HU230120B1 - Szubsztituált oxazolidinon-származékok kombinációs terápiához - Google Patents

Description

Szobsztituált oxazoiidioos-szársmzékok: kombinációs terápiáim:

A találmány A) (1) á kaiánus képlett! o^dMiáfe^sxtoaaéhök· és D) más hatóanyagok komhtnáeióira, ezek. előállítására szolgáló eljárásra és gyógyszerkészítményekben való alkalmazásukra vonatkozik, különösen fmmimemhóiiás rendellenességek megelőzésébeu és/vagy kezelésében.

Az ö) általános képlett; ovazolidinoroszérmszékok kftW&se» az Xs kaassdáelós faktor szeietóv inhibifomíkésí és sníikoagrdánskérd hatnak.

Lehetővé vált az Xa faktor inhibitorai aníhrombotlkus hatásának állattnodellekhen (lásd: WO^: 99/373S4: Wö99Ö)o37í lbyptnia«n 1., Sttirzebecher J„ Ffc&mhexis j?«se«rsfc, $3:283 (1999): A!~ööe!d! F„ Östrem 1 A.: „fach a Xa inhtbttOFS. íöm Dpi.» Éter. Eommy 9:931. ()999): Zhu Β>Ύ., Scarb<?rough R. fel,, öwt Ömm Ο©©/. Pkök. to·, /w„ £ög\. í< 11:63 (1999); Ssmairo M., Walengu X Ml, Xaiser B-, Fareed: A: SpetíSc Facíor Xa hshibitors, Cardiöv&scmat Thromtels, ?7íromő<v:£srdlrífögp mm’ IDíro.vrtxnmuosfogy (2. kiadás, szerk,: Yerstraete M, Pasiét V.» Topol E. A. Líppirseoií-Rnven: Publisfeers, Wlsdelphia, 1998)], 'valamint klinikai vizsgálatokban betegeken történő bemutatása [The Ephesus Stuoy. b.lood, 96. kötet, «8öa (2090); The Eenfhilra SükIy, blood. 96. kötet, 490a (2090); The Fenfamerfcs stuöy, blood, 96. kötet, 490a-49)8 (2900); The Eentathlon 2009 Stady, blood, 96. kötet 49;a (2000)];. .Az Xa faktor inhibitorok előnyösen: aikafemahátők testebnetnböllás rendellenességek megelőzésében ésivagy kezelésében gyógyszerként,

A tromboembóllás érrendéllsnességek az iparosodott országokban a betegségek ős a halálozás legeliíeriedíebb okozói [Tbletnes Innsrc Meds/m, Georg Tbleme Verlag' Stuttgart, New York; American ifeart Aszódat;©;;, 2909 hean and síroké stai.Pttcnl apdsíe, Dallas,.TX:: Ámenem; Oearí Assoelation, 2000), Khnuttuiák, hegy .az anttkoagulátmal végzett kezelés hatékony az ómenáeí tettességek kezelésében a :tató»w én-d záródásak megelőzésében és & írombózlsos elzárődott erek újra megnyitásában, továbbá nagyon fontos a köszörűéi·-., perifériás és agyi érrendellenességek megelőzésében és kezelésében, valamint a vénás trombózisok és rtídőSírtboliák megelőzésében es/vsgy kezelésében.

A tromboembóllás komplikációkat az érfai aíoroszklerózisos leziói, különösen az eodoteliábs funkció zavarai okozhatják, ami akut trombözisos elzáródáshoz vezethet Az; ateroszklerózss több tényező által okozott rendellenesség, amely a szív-érrendszeri kockázati tényezők nagy számától ittgg. Kíimkai vizsgálatok azt mutatták, hogy sntikoagulánssal végzett szeaelőzés nem befolyásolja határozottan az artériás érrcndelletiesség lefolyásét. Előnyös tehát a kockázati tényezők célzott kezelése az aatitrömhoiikus kezeléssel együtt

A koszöAiér, perifériás' és agyi errendeitenességek kockázati tényezői például a: magas koieszteriuszlnt, artériás magas vérnyomás, dohányzás, diabétesz malllttssz: (Allgemeine und spezielle Eharmscolögle and Toxíkoiögie, Forth W., Benschler D,, Bűmmel W,, Slarhe K.,, Spektrum Akademisehsr Verbg Heiselbcrg Derűn Oxford; Thiraes tnnsre Medizin, Gsorg Thíeme Verlag Stuttgart, New Vorkj. A megelőző gyógyítás alapslvel a kockázati tényezők megszűntetésén alapulnak. Az életmód megváttoztutssa mellett; gyógyszerészed eszközökéi ÍS: alkalmaznak, ilyenek példán! a magas vérnyomás elleni kezelés, lípidszurt-osSkkemö gyógyszerek és a trombózis megelőzése, Emellett koszorúér terápiás ágensekkel való kombmáli kezelés is alkalmas: olyan: esetekben, amikor koszoróeres szívbetegség előjelei állnak fenn.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy az (fi általános képlett· osazohdlnon-származékok és b;zonvos más hatóanyagok kombinációi érdekes tulajdonságökat mutatnak: és előnyösebbek a kttlönbözó betegségek msgelózésében á<dvagy kezelésében, midi az. egyes: hatóanyagok önmagokban.

A ialáhnány tehát

A) (0 ákaláws képlet» exíomtidfooö-szhrmazékok és

B) más haíéanyagök, különösei! vérlömezke aggregáeíős inhibitorok, antlkoagnláosak, dbrlmdltikamok, iipidszrní-esökkeníö ágensek, koszoráér terápiás ágensek ésrvagy értágltó ágensek kombinációjára vonatkozik.

A ...konihinácto” klfoiezésen - találmánymikkai kapcsolatban ~ a dózisformákeak semmit: az olyan kombinációit érijük, amelyek az összes komponenst tartalmazzák (ögy nevezeti fix kombinációk), valamint az: ol vas kotubioációs csomagokat, amelyek a komponenseket egymástól elválasztva iarhílnKizzák, hanem az: olyan esetet is, amikor a komponenseket párhozamostm vagy egymás alán. adagoljak, amennyiben ezeket ugyanazon betegség: megelőzésére és? vagy kezelésére alkalmazzak. rtasosléképpen az is lehetséges, hogy két vagy' több hatóanyagot kombinálunk egymással,: és így a kömhináeiók az egyes esetekben: kettős vagy többszörös komblnációk.

A találmány szerinti kombíháeiőkhan példán! előnyösen (1) általános képfetö. oxazolidmom -származékokat vagy gyégyszerészetíieg elfogadható sóikat, hídrátjaikat vagy elöhatoanyagaikat alkalmazzak, a képiéiben

R¹ jelentése adott esetben benzolgyűröveí kondenzált tioténesoport: (tíoailesoport), amely adod esetben egyszeresen vagy többszörösen szobszranátvá lehet;

R? jelentése szerves csoport

R\ R⁴, R⁵, írt, R' és R^h jelentése Ménes- vagy kblönhözM és lehet hidrogénatom vagy l-A szénatomos aiki lesöpört.

Előnyösek az olyan φ általános képlstű vegyüljelek» győgyszerészeítleg elfogadható sóik, bidfátjaik és elöhatóanyagmk, amelyeknek képletében

R^! jeisoíese adott esetben benzotgs úbivel kondenzált tioíéncsoport (tismlcsoport)., amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szohvtíto&iva lehet a kővetkező szabsztítaensek valamelyikével· halogérsatom; elaho-; nitro-; amin©»; sn-mnnwui-; adott esetben egy vagy több haiogénatommsi sznhsztltaált 1-S szónatomosaik;!-; 3-7 széhatomos ukloalkil-;: 1-8 széoatomos: alkosi-; imidazoliníl-; -ΟίΒΙΙΟΝΉχ: ksrbamei!-; ntono- és dií 1 -4 szénafonros alkiliaminokarfeameil-csíiport.

R² jelentése a következő általános képlett! esoptwk valamelyike;

A-bí-,

D-A-M-.

R-, ahol

A jelentése b~ld szénatomos arilesoperh előnyösen ó-ld szénaforöös arilesopori, különösen Fenti- vagy naShícsopoft, még közelebbről előnyösen fonücsöperb

S jelentése .6- vagy b-tagtí aromás heíerndklusos csoport, amely legfeljebb 3 héteroatömot és/vasgy heterolánctagot, különösen. legfeljebb 2 hetetoaíomot és/vagy hsteroláímiogottartalmazhat, amelyek lehetnek S, N. NO (N-exkt) és/vagy O;

D jelentése telhet· vagy részlegesen tetette mono- vagy biciklasos, adott esetbe» benzolgyűrüvel kondenzált 4-9 -ágú beseroclkhísos csoport, amely legfeljebb 3 heíeroaíomoi és/vagy heíerolsnctagöt tartateashst, amelyek tehetnek S, SO, Sö>₅ ÍR, NO (IR-oxM) és/vagy O;

M jelentése -NR-, -Cf-RCHr, -Oy. -NH-CH_:r, -OH_;:-Nd-, -ÖOf,-, -CONH-, --MHCÖ-,

-CíXK -OÖC-, -S- vagy -SO_r képletű csoport, vagy pedig kovalens kötés, ahöl a lent megfeatározott A, B, 0 esoportök egymástól függetlenül adod esetben egyszeresen vagy többszörösen sznbsrtltnálva lehetnek a következő szobsztlhsensek valamelyikével: halogénatom; trtlfcónaeíí!-: ovo-;: ciano-; nitro-; karbamoi!-; pirídtl-; t-6 Anátömes alkanod-; 3-7 szénatoums elkloaSkanot!-;: b-14 szénatomos asAafbonil-;. 5-10 szén-atomos heteroarílkarbonil-; (1-6 szénatomos alkanoiljoxímetiloxl-:; (1-4 szénatomös hidroxíAíl)k<nbomi-e5oport; -COOR'^-; -iXhR²'; -C(XR^2?R^2í>A^2:;; -CÖMR^2SR²6 -SCbXR^R²⁹; -OR^js; -NR*V⁵ általános képletű csoport; 1-b szénatomos alkil-; 3-7 szénatomos cikio AHssoport;

ahol az 1-6 szsnatomes alkif- és a 3-7 szénatomot, eikloalktiesoport tidoR esetben szabsztitöálva lenes s következő csoportok valamelyikével: elanscsopört; -GR²'; -NR^R²⁹; -€O(NH)_v(NR^:íR^2<íp ~C<NR²⁷R²>NR^ általános képleté csoport, ahol v értéke^ 9 vagy 1, és

R^?·⁷, R^5S és R²² jelentése azonos vagy eltérd, és egymástól· Bggefaal leket hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szésatomos ciklealki!-, 1-4 szenafomos Aanoil-, karhsmoli-, tríRaortnel»-, fen ti- vagy plridilcsoport, és/vagy

R^J/ és R²\ vagy R^i? és R²⁵’ a nitrogénatommai együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy részlegesen telítetlen St-7 tagé heterociklusos csoportét képezhetnek, amely legfeljebb három, előnyösen legfeljebb két azonos vagy különböze heteroatomof, éspedig nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, és

M^5S és R^;!i jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet hidrögéttaföm, 1-4 szénatomos alkií-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szemaomos alkilszolloni?-, 1-4 szénatomos hldroxialkil-. 1-4 szésstojsos ammoalkil·, difi-4 szénafontos ídkti)~mmno-(!~4 szénafomns aikilj-csoport, vagy·· pedig -CH/QNR² R^k NK.'’ vagy -COR'' általános képiért· csoport, ahol

R?’ jelentése 1-6 szésatomos alkod-, (1-4 szénatomot; slkoxi>(l~4 szénáim» AH)-, (1-4 szénatontos Aoxi)~karboml-(M szénatomos AH)-, 1-4 szémdomos amhwlkiA (1-4 szénatomos alkexij-karboníl-, (1-4 szénatonms alkanoilj-C 1-4 szénatomba alkll}-, 3-7 szésaiömos cikloslklf-, 2-6 szénatomös Ácsul-, l~® szénatömes All, amely adott esetben férni- vagy aceíilcsoporttaf lehet szubszdtuálva, vagy pedig 6-14 szénatomé* srsk 5-fb sz^natomos beterearii-, irifloormetif-, felrahidroRtranll- vagy bntfrölakton-csoport,

R'j R*, Rj R\ R^: és R* jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénaíemos slkdcsoporí.

Előnyösek továbbá az olyan <i> .általános képtó vegyülitek, gyógyazerészetfleg elfogadható sóik, fcidrátjaik és elöhatóanyagaf'k, amelyeknek képletébe»

R^s jelentése tloíenesopori (ílerdlcsoport), kblőnösen 2-tleféncssgörí_f amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szshsztteálva lehet a kővetkező szttattaensek valamelyikével: balogésatem, előnyösen klór- vagy fetómaíem; amin©-;. asnlaometíl-; 1-8 szenatomos Ab-, előnyősön meiliesogprí; ahol az 1-k szénstötnos: altólesoport adott esetben egy vagy több hslögénstötwáh előnyösen öoeraíomma! szobsztitoáU.

följelentése a kővetkező általános képletb csoportok valamelyike;

A-,

A-M-,

D-M-A-,

8--M-A-,

B-:

B-ŐÍ-,

Ö-M'-B·,

A jelentése 6-14 szénaíomos ári lesöpört, előnyösen 6-l ő szcoatömos arilcseport, különösen férni- vagy nabílcsoporí, még közelebbről előnyösen íénilesoperí;

B jelentess 5» vagy 6-tagó aromás beteroeíklasos csoport, amely legfeljebb 3 heíeroatomot és/vagy heiertv lánctagot, különösen legfeljebb 2 heíeroatomot éstvagy heteroiánstagoí tanahsazhat, amelyek tehetnék S, N, NO fN-oxid) és/vagy O;

D jelentése telített vagy részlegesen telítetlen 4-7 tagú heteroclklpsoa csoport, amely legföljebb 3 heteroatomoí és/vagy heteroláretagot tartalmazhat, .amelyek lehetnek S, SO. SO.-, N, NO (N-oxld) és/vagy O;

M jelentése -Nib, -CHjClfö-, -0-, -NH-CH_a-, -CÍ8AIÍ-, -ÖCtk »CH₃O-, -CONH-, -ö®Cö-₅ -COO-, -GOC-, -S- kápletS csoport, vagy pedig kovalens kötés, ahol a fönt meghatározott A, 8, D csoportok egymástól ISggetlentrl adott esetben egyszeresen vagy többszörösen .sznhsztíhiálys lehetnek a következő szobsztitoebsék: vátóelyíkével: balögésalom; triflnormetl;-; oxo-í cíano-t átíró-; knrbamoll-; piridd- 1-6 szónatomos alkanoib; 3-7 széostomos dklöalkanoil-; 6-14 szénaíosnos artlkarboníl-; 5-10 szénatomos heteroarilkarbomi-; (1-6 szénatomos, alkanoíljoximeoto-v-: -COOfö²⁷; -SO₂fö³⁷; -QNiK^R^h»²⁹; -eONR^?sR'“; -SO,NR^2SR“’; -OR⁵®; -NR’^R!R·” általános kepletü csoport; 1-6 szérmíomos alkil-; 3-7 széKatonios clkloaikilcsoport; ahol az l-ő szénaíomos alfcíl- és a 3-7 szénatomos dkbalkilcsoport adott esetben szbbsztiíoáiva lehet a következő csoportok valamelyiké vei: ctahoesoport; -Ofö²'; -NR²fö^2y; -CO(N3íkfNli⁷R:^íS}; -C(NR^;7fö^2íí)-NR^2!í általános képlete csoport, ahol v értéke 0 vagy .1, és

R\ R^a és R² jelentése azonos vagy' eltérő, és egymástól függetlenül lehel hidrogénatom, 1-4 szénatomom Ail~ vagy 3-7 .szénatomos- clkloalkilesöport, étvágy

R*' és R’l vagy pedig R²* és R^í& a tetrogenatotnmai egyíilt, amelyhez kapcstdődoak, egy teltek. vagy részlegesen telítetlen S-? tagú heterossktesos csoportot képezhetnek, weiy legfeljebb három, előnyösen fegfebebb két -azmss® vsgy különböző teteroateour,: éspedig nitrogén-, osigéö- éstvagy tóiaísnte tartalmazhat, és

H és H jelentése azonos vagy éteré, és egymástól RtggeílesSl lehet hategéngtetó, 1-4 szénarémos alktl-, 3-7 szséaatomos ctk ioalkíh, M szénatomos alkilsznlfönll-, 1-4 szénatemos hifexsaikík M szénatömps aminoalkil-, di< M szénaíomos alW>amfe<H'M szénaíomos: alktl}-, :M szénatotnos alkanoíte (6-14 szénstotnos aríükarboníh. (5-10 szeoatomos beteroardíkaré-ond-, i 1-4 szénatomos alktOarnhtokarboniksoport, vagy pedig -é.'ll_:C(NR“ R.^sY==\R^ráltalános képleté csoport.

R.% R^?, R⁵, R⁶, R' és R^a jelentése azonos vagy különböző, és leket hidrogénatom vagy 1-h szénsrémos sít·: besöpört ktllönősen előnyösek sz olyan (f) általános képlete vegyítetek, gyégyszerészetifeg elfogadható sóik, hídrátlsik és előhatóasyagaik, amelyelmek. képletében

R* jelentése tloféncsoport (tiemlesöport), ktllönősen 2-t5ofénesoport, amely adok esetten egyszeresen vagy többszörösen szofesztitnálva lehet a következő szttbaztlteettsek vabttelyikévek halpgésatem, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy pedig 1-S szénaíonms alkllcsoport, előnyösen metilesoport, ahol az 1-8 szématotrtos alkilesoport szőtteseiben egy vagy több bafegénsíömraal, előnyösen fínoratommsl szubsztlttelk

R* jelentése a kővetkező éltteanos képleté csoportok valamelyike;

A-,

A-M-,

B-,

B-M-,

D-M-B··.

ahol

A jelentése feni?- vagy saftílcsoport, különösen fenlfcsoport;

B jelentése 5- vagy ó-tagü aromás teteroeiklnsos: csoport, amely legfeljebb 2 heíeroatomot és/vagy teierolánétagot tartalmazhat, amelyek letettek S, N, KÖ (N-oxtd) és/vagy Ö;

jelentése telített vagy részlegesen telítetlen .5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely legfeljebb két heteroasomot és-'vagy heterolánetsgot tartalmimba!, amelyek lehetnek $„ Sö. S£k, N, NÖ íbl-oxíd) és/vagyO;

M jetentése ~W~, -0-, -NE-CH_r? -GHj-Μ-, -OCH--, -GH₂O-, -CÖNÍ1-, -OTCO- képlete csoport, vagy pedig kovoleos kötés, ahol a fent meghatározott A, B, D csoportok egymástól függetlenül adok esetben egyszeresen vagy többszörösen szsfesztltnálva letetnek a következő szte&ztiteensek valamelyikével;: halogénatom:; teffeormeiik exo-í ciaao-;; pirtdil-; 1-3 szértatomos alkanolte ó-iö szénatnntos arjlkarbosil-; 5-ó szénatomos heíeroarilkarbonll-; 11-3 szénatomes alktmöll)osimefíloxte -C(MR.²⁷R^2ÍÍl^:::hi_:Rⁱ⁹; CONR^R⁵⁹;

>.18j}5i jQO; -NSnRk* általános képleté csoport; M szémrtosnos alkíi-; elklopíopi!-, eiklopenilí- sng> < iklohexilesoport;:

aholaz 1-4 szenatoosos alteil- és a cíklopropil--., cikfopshltl· és cihlehextlesöpoct adott esetben szshsatiíaafoa lehet a következő -es&poítók valamelyikével: cíaoöesoport; -Öli; -00¾ -NR^R^í -CCXNHXÍNR^R²^; -C<NR-R^j-NR²⁹ általános képlefo csoport, ahol v értéke ö vagy 1, előnyösen ö, és

R‘, R'^?s és R²⁹ jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól ítiggetlenöl lehet hidrogénsíom, 1-4 szém áfomos alkíl-, eíkíopropil·-, cikiopentil- vagy ciklohevifosoport.

és/vagy

R²⁷ és R^ÍS, vagy R^2? és R²⁹ a rtiíFögénafommai együtt, amelyhez kapesolédnsk, egy telített vagy részlegesen telítetlen 5-7 ingó heíerodkiasos csoportéi képezhetnek, amely legléliebb két azonos vagy különbőzé heíeroaiomol, éspedig nitrogén·:, oxigén- és/vagy teénatomot Matathat, és

R^!Íi és R⁵* jelentése azonos vagy eltérő, és egymástóífUggeitesfo lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos állok ciklopropik, eiklopeotii-, ciklohexi!-, 1-4 széoaiofnos: alklisznlfonll-, M- szénatomé® hidroxlalksl-, 1-4 szénatomot; atninoaikil·, di(l-4 szénafotnos: alklij-aminofeM széoatotsos alkil)-, 1-3 szénatomos atkaaoil- vagy íenilkarbomicsoport.

R'¹, R*, Rfe S⁶, R^/ és Rí* jelentése azonos vagy különböző, és leltet hidrogénatom vagy l~b szénáfomos alkilcsoport.

Még előnyösebbek az olyan 0) általános képiéin vegyületék, gyegyszerészeiileg elfogadható sóik, hidrátjaík és előbaíőanyagaik, atnelyekoek képletében

R^} jelentése z-tteíéncsopork amely adott esetben az: S-helyzeíhee sznbsztttnálva. lehet: klór- vagy brdmaiöímsal, vagy pedig metil- vagy trifloormetifesoporttal,

R* jelentése a kővetkező áhalátios képlein csoportok valamelyike:

A-,

A-M-,

D-M-A-,

Β-.Μ-Α--,

R-M-, ahol

A jelentése fotók vagy ttafófesopört,küldnéseö. féadcsopott;

jelentése 5- vagy Ó-tagn aromás fceteroeihinsos csoport amely legfoliehb 2; hsteroaiomoi és/vagy heterolánclagot iazíahnazbsh amelyek lehetnek &, bi, NO (N-oald) és/vagy 0;

D jelentése telített vagy részlegesen telítetlen 5- vagy b-tsgó heforecikloses. csoport, amely egy sitrogénatotnoí adóit esetben egy további heforoatomoí és/vagy heteroláneiagoi isttáimázfeat, amelyek lehetnek S, SO, :Söj, és/vagy ö; vagy legfeljebb két heíeroatomot és/vagy heíeroláncfogoi, amelyek lehetnek S, SO, Sík és/vagy O;

M jelentése -ΜΗ~, -Ο-, -NH-CH₂-, -CB₂-NB-, -CO1₂-, -O%P> COW-, -HHCO- WfetS. csoport, vagy pedig kovalens kötés, ahol a fent megMMrwott A, B, I> csoportok sgymáslol fegeífesB adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szöbszíkoáiva lehetnek a következő szubsztitoénsek valamelyikével; haíogénalöng tttíluormeü!-; oxo~; ciano·-; pirióíí-; 1-3 szénatomos álláséi!-, 6-1Q szénatotsos arílkarbonU--', S-b széoutomo- hetenva dkarhoí jí , (I » azenatomo-aik uwjDox rseoíov- -CONR'’R ^v ©ΚΝΝΚΑΑ -(dl, -WAX általános képlete. csoport; 1-4 xzeastemos alkh- mkloprosil-, cíklopeati!- vsgy ciklohexilcsopofí;

ahol az M szénatotnos alkil- és a elklopropíb, eiklopenbl- és elklohextlcsoport adott esetben szsbszömálva lefeet a következő csoptsriok vaiame-lytkável: eianoesoport;: -OH; -<X%; -NR'^R'B -COCNBKÍNrt²⁸); általános képiéin csoport, ahol v értéke: Ö vagy í, előnyösen Θ, és

R^Jí, íX és: iXjelentése azonos vagy eltérő, és egymástól htggetleattl lehet hidrogénatom, M sséhátomos alkil-, elklopropll-, ciklöpentil- vagy' elkl&hexílesojxíri.

és/vagy

R^í7 és S’^3S, vagy R^3; és ΐΑ a nitrogéoaíommal: egyítii, amelyhez kapcsolódnak, egy telített vagy részlegesen telítetlen 5-7 tagú hc-teroeikhssös csoportot: képezhetnek, amely legibijebh két azonos vagy ktllönböző heíeroatomoi, éspedig nitrogén-, oxigén- ésAasgy kénatomot tartalmazhat, és íA és R'^! jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól löggetlettől lehet hidrogénaíonr, 1-4 szénatomos slkil-, cikíopropi!-, eiklopeotll-, eiklohexll-, 1-4 szénslotnos: alkilsrf&sd-, M szésahwos hhirox:iaIkiI-, I -4 szénaíontos ammoalkil-, dl{ 1.-4 szénoiomes: aikil}mmtno~(í-4 szénatomos alkil)·, 1-3 szénatomos alkanoil- vagy lenilkajísooilesoipori,

R© R⁴, R\ R⁶, Rl és R^s jelentése azonos vagy kíjtöofeözÖ, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szésatomos alkllcsoporí.

Nagyon különösen előnyösék az: olyan (í) általános képierű vegyítetek, gyögysze.részetíleg .elfogadható sóik, hidráljatk és elöhatósnyagaik, amelyeknek képletében

R^l jelentése 2-íloiönesogorí,. amely S-helyzethes sznhsmíhtálva van klór-, brémaiam, met.il- vagy írlhaormettlesoport közöl ki választott szttbsztítensssl,

R* jelentése D-A- általános képlet» csoport, ásol

A jelentése lénüéncsoport;

D jelentése 5-· vagy 6©pg& telített heteroeíklnsos csoport, amely egy rtitrogénaíotpon keresztöl kapcsolódik az A csoporthoz, amely egy karbonllesöportöt tartalmaz a kapcsoló niírogénatom közvetlen szomszédságában, és amelyben egy győrüszénaíom egy heteroatommal lehet kieserélve, amely lehet S, N vagy O, ahol a lépt meghatározott Λ csoport az ö.xazölídmöncsőgöttfeoz való kapcsolódáshoz képest meta-helyzetben adott esetben egyszereseit vagy kétszereset; szobsztitnálva lehet a. kővetkező sztíbsztiSoensek: valamelyikével: flaor-, klóratom; nlíro-, nmtno-, triflaormetii-, metil- vagy·· eiaooesopert;

&

R^;’, Βίζ K* R\ R^? és Árjelentése hidrogénatom, .Egémá különöseit előnyös a (44) képletS vegyidet, aonak győgyszerészeóleg elfogadható sőt hidrátjai és elöhalóanyagai,

Míaáeááíg az oxspüöítdfoos-saá'nna^kcfeaf lényegében véve csak antibiotikumokként és néhány esetben MAO inhibitorokként és ftróagéa arsagonistákként Írták le (lásd Rfedt B. Eodenwsn. R. Exp. Öpin, Thsr, Patent», 9(5), 625 (1999 jj, és e vegyíSetek egy kis esöportja az S-seilometikszárínazékok, előnyösen az S-acetilamir.ometll-szórnsazékok esetén látszik lényegesnek az anfibakfetiálís tatás,.

Az ÜS-5 929 248, US-5 881 246, US-5 ?S6 732, US-5 654-435, US-3 654 428 és US-5 565 57! száma Itatok olyan szubsztirtíáit árit és heteroaríl-foniiovazölldinön-szármnzékokat valamint ezek astitbskíeriáiis alkalmazását ismertetik, amelyekben az oxaasoliditton gyűrű jíitrogéaatomjához egyszeresen vagy íölfoszörőseti sznbsztiíoáit fonilgyiirs kapcsolódik, és amelyek az. oxazohdls S-belyzetében egy nermszóbsztifoá!t H-metÜ-2-tioíen-:karbexmnid-m3ra.dékoitartalmaznak,

Ezenkívül a WÖW31Ó92, EF-6236I5 betótnidin-ésopottöt fartalötazó oxazoiidimm-szfomazékokat ismertet szintetifers internsedíerekkénf Xa-íaktor Inhibitorok vagy flhrtnogén antagonlsfák szintéziséhez.

Az fi) általános képletű vegyüleiek a szubszíüáefotő! függően szfereoizomeí· formában létezhetnek, amelyek kép és tükörkép rokonságban vannak egymással (enaníiometek), vagy pedig nincsenek kép és tükörkép rokonságban fdiasztereomerek). A. találmány tárgykörébe beletartoznak mind az enanltotnerek vágj.' a dí&sztéreoraerek, ntmd ezek keverékei. A racém ibrnták. a díaszlereometekhez hasonlóan ismort módon a szlereolzomer szempontból tiszta komponensekre bonthatók.

Egyes fi) általános képleté vegynleíek tautnmer formában Is létezhetnek. Ee a jelenség szakember számára nyilvánvaló;, és az ilyen vegy öletek színién a találmány tárgykörébe tartoznak.

A találmány szerinti vegyültek fiziológiásán elfogadható, azaz gyogyszerészetileg elfogadható sói szervetlen és szerves savakká! képezhetők. Előnyösek az olyan sók, amelyek szervétlen savakkal képezhetők, ilyenek példán! a sósav, bidrogén-bromid, foszforsav. kénsav, továbbá szerves karbonsavakká! vagy sznlfonsavakksl képezhetők, ilyenek példán? az ecetsav, iriílooreeetsáv, propionsáv, maielnsav, fomársáv, sírássá*·, cítronmv, borkősav, tejsav. benzoesav, mettezzdfonsav, etánszulion&av, beozolszsffossav, toíaoisznlfonssv, nahalinszalfónsav, öyógyszerésxetííeg elfogadható sók továbbá a szokásos bázisokkal átkötött sók. Ilyenek példán! az alkálifémekkel (példán! nátriummal,, káli ómmal), sikál ifoldfotttekkel (példást kaielnmmal vagy magséznstmoalj képzett sók, továbbá az ammóniával vagy szerves nmínokkai, például dietilamlnnal, írietliárnómah etil-áilzöproptl-amihhal, prokámhal, dlbenzliatnfottal, N-metlimorfolirmal, díhídroabáetií-amionai vagy metllpiperídinnel képzett sők>

lEdráiok: alatt az (?) általános képistö vegyületek azon formáit: értjük, amelyek szilárd, vagy folyékony állapotban vízzel hidratálva egy moleknls-vegydlefot (szolvátot) képeznek. A hidrátokban a viztnolekidák istermoleknláris erők által képzett szekunder kötéseken, különösen hidrogénkötéseken kérésztől kapcsolódnak, A szilárd hidrátok. a vizei ügj nevezett kristályvíz formájában sztöehlomeírikos arányban tartalmazzák, és a vizmolekuláksak nem kell azonosnak lenniük kötési állapotokkal. A hidrátok léheteek szeszkvlhiáráfpk, mouöhidráfok, dihidrátok vagy írifetáráíok. Hasonlóképpen előnyösek á találmány szerinti yegyületek sornak hidrátjai.

Az «elöh^óanyag’' kifejezésen· az (?) általános kápfetö yegyületek olyan formáit értjük, amelyek Ónmagokban lehetnek biológiailag: aktívak vagy inaktívak, azonban a megfelelő biológiailag aktív barmává alakíthatók (például meíabohkas, szolvohtíkas vagy más módon):.

A halogénstom kifejezésen íbzor® klór-, hrém- és jődatomoi érdfek, előnyös a klór- és-a fluoraíotn.

Az 1-8 szénatoméi alkdesoport lehet egyenes vagy elágazó szón láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó aikífesoport, ilyenek péláánl a. meol® ebi-, n-propd® ίζηρηορΙΙ-, n-hntlb, izobnííl® tere-Wíi® B-pendl- és n-hexiicsoport, A megfelelő, kevesebb szénatomot tartalmazó alkilesoportök hasonlóképpen levezethetek a meghatározásból, ilyenek példőni oz l-ő szénafemös aikilesoportpk és az 1-4 szénatomos akkífeseportók. Általánosságban az 1-4 szénatomos alkifcsoport előnyös.

A lenti meghatározásból szintén levezethetők a bonyolalfehh sznhsAsfeensek megfelelő koxnponessei, igy példád a kővetkezők: alkdszsjifomi-. tddroxkdkd® hidroxialkli-karbonli® alkoxlalkil® afaxskathond-glkd® afkanoslalkb® ammosíkil- vagy tdkdammoalkdcsoportok.

A 3-7 szénntomo» cikioatkücsoport kifejezésen 3-7 szénaíomos elklnsos alkítesopstAO! értünk, Ilyenek példád a eiklopropd® eikfebnhl® eiklopentii-, cikiobexil- és eikiobepblesöport, A megfelelő, kevesebb szénatomot tartalmazó csoportok hasonlóképpen levezethetők a fenti meghatározásból, ilyenek példán! a 3-5 szénatomos cikloalkllesopörtok, ezek közöl a eíkioprogil® mklppestil--és cikióhexllcsöport előnyös.

kiás összetettebb szabsziiíaessek megfelelő komponensei vagy összetevői hasonlóképpen levezethetők, ilyenek például -a csk loaíkánódcseportok.

A 2-ő szénatomot; aikeollcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláueá szénatomot: tartalmazó alkénliesoportot értőnk, Előnyösek a 2-4 ssénatomot tártabnazó egyenes vagy elágazó szénláncá széaláncó Aenifespportok. Ilyenek példáid a vitdl® add® Izopropenil- és n-bm-2-en- 1-íÍ-csoport.

Az 1-S szénafettios alkoxfesoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú 1-b szésatomos slköxiesopörtot: értőnk. Ilyenek példán! a rnetoxl-, emi© n-proposo-, tzöprogoki-, u-huíoxi-, Izabutoxi® terc-bidosi® n-pentoxl® n-hexoxi®_: n-beptoxí- és o-oktoxiesoport, A megfelelő, kevesebb szénatomot tarítdmaző aihöxxsöporíok hasonlóképpen levezethetők a fenti meghatározásból, ilyenek példáid az l-ó szénaíomos alkosd- és 1-4 széoatomos alhoxfesoperiöfc. Általánosságban az 1-4 szénatomos alkoxfesoportek előnyösek.

Az összetettebb szabsztimensek megfelelő összetevői hanoidéképpen levezethetők a fenti meghatározásból, ilyenek példáid u dsoxlaikil-, alkpxjkarbondalkil- és alkoxikarbonlfesoport,

A mono- es dt{l-1 szénatomon alkíijarsdnokarboúil-esoport kifejezésen olyan andnocsopottöt értőnk, amely egy karboniiesoporton kérésztől kapcsolódik, és amely egy vagy két azonos vagy különböző egyenes vagy elágazó szétdáncú 1-4 szenafomos alkilcsoporttal van szobszdínálva.- Ilyen csoportok például a. metdamino® eiilammo®, n^ropllami-so® tzopropilamino-, iere-buttlarmno® R,N~dimetdammo~, fe,fe-d:leidamino® N-etil-N-metilammo® N-metd-bf-n-propiiandusf-, bi-feopropibN-n-propilamlaö~, N-tere-botd-fe-metdaminocsöport.

Az :l-ü szénatomos alkanoilcsopörtklfejezésen egyenes vagy elágazó szésláncó l-ő szénsíomós: csoportot értünk, amelyben az egyes helyzetben levő szénatomhoz feeíióskőtésen keresztül egy oxlgénatem kapcsolódik, és amely az egyes helyzetet keresztül kapcsolódik. Ilyenek példán! a förmíl® seeíti® preploml® n-hntlril® izolRíhril® pivaiod- és n-hesanoilcsoport, A megfelelő, kevesebb szénatomot tartalmazó sdkasídiesoportok hasonlóképpen levezethetők a fenti meghatározásokból, ilyenek példáid az 1-5 szénaíomos aikanoti® 1-4 szénatomos aikanoil- és 1-3 szénatomos aSkanoticsöportok. Általánosságban az 1-3 szénatomos alkanoiksoportok előnyösek.

Az összetettebb szubszhtoensek megfelelő összetevői hasonlőképpen levezethetők.» festi megbatárdzasbol dvcnek peiJd. 1 ~ui>lo,ilk,5»tQíi ere³' ívrs ‘afed-cmpojtiK

A 3-7 szénaíomos cíkíoalkanoíicsoporí kifejezésen olyas 3-7 széjMeraes eikloalkilcsoportot értitek,

Az 1-6 szénatomos aikaaolíovimetiloxicsoport kifejezése® egyenes vagy elágazó széniátísá, l-Ő széoatomos alkímoíioxlmetrloxlesoportőt értünk, ilyenek például az aceioxrnmtlioxi-, pröpiónomraeutoxi-, «-batlroximetiloxi-, lzo®tu-oxímefiloxl-, pivalolloximettiosi-, n-hesasoilntetdoxiesoporí, A megfelelő, kevesebb szénatomot tartalmazó alkasol!oslmefiíoxfcso|5©rtok: géldátt! .az 1-3 szénatönw alkanolfeslmetiloxiesoptet fsasmiiöképpen levezethető a fenti meghatározásból Általánosságban az 1-3 sxénatomos aikanoiioximteiloxsesoportsk előnyösek.

A. 6-14 szénatomos arlteseport kifejezésen 6-14 szénatomos aromás csoportokat értőnk. Ilyenek például a festi,, nafeib, fenaterenü- és anh-acealtesoport. A megfelelő, kevesebb szénatomot tertaimzó csoportok példán! a 6-18 szésaíosnos árucsoportok hasonlóképpen tevezethelők a fenti meghatározásból Általánosságban a 6-18 szénatomos árucsoportok előnyösek.

Az: összetettebb szubszttteensek megfelelő összetevői hasonlóképpen levezethetők a fenti meghatározásból, ilyenek például az arilkarbonslcsoportok.

Az 5-10 szénatomos heferoarifesopotl. Illetve az S-IÖ-fagá aromás heterociklusos: legfeljebb 3 heterostomet és/vagy hetetoiánetsgoi tartalmazó aromás hefesxígyürős csoport kifejezésen mono- vagy bieikfesos heteroarooíás rendszereket ériünk, amelyek a heteroaroteás rendszer egy szénatomján keresztöl, valamint adott esetben egy gyűrt! nitrogénatomon kérész® kapesolódnák. Ilyenek példás! a plridik pindii-M-oxid-, ptrimidi;-, pirsdazim!-, pimzirtil-, tteníl-. hall-, ρητοί!!-, phazoiíi-, Imidszolit-, hazölll-, oxazolil-, izoxazohl-, máölizlail-, indolil-, benzo[bjtienil-, benzojbjfuril-, hrdazold··, kinő®-, izokmoh'l-, uafeindinö-, ktnazolinfíesopört. A. megfelelő, kisebb gyürüméretis heterociklusos csoportok példán! az 5- vagy ő-íagő aromás beteroeikfesös csoportok hasonteképpen levezethetők a fenti meghatározásból. Általánosságban óz 5- vagy 6-tagú aromás heferoeikhisos csoportok előnyösek, Ilyenek a piridii-, plridil-ői-oxid-, pirimidll-, plrl-dazlnil-, feni- és tieoilesoport

Az összetettebb szabsztitnensek megfelelő összetevői hasonlóképpen levezethetők a fenti meghatározásból, Ilyenek például az 5-18 szénatomms heteroarlikarbon ilcsoportok.

A 3-9-tagó telítsd vagy részlegesen telítetten mono- vagy feielklssos, adod esetben: bepzpigyőrüvél kondenzált heterociklusos, legfeljebb 3 heteroatomoí és/vngy heterolánetagot tartalmazó csoportok kifejezésen olyan bcferociklnsos csoportokat értünk, amelyek egy vagy főbb kettős kötést íartalmszhamak, lehetnek mehdvagy bislkfesossk és amelyek két szomszédos «yfeúszénatsmhoz kondenzált benzolgyőrőt tart&tetazbamak és amelyek egy szénatomon vagy egy gyűrő nitrogéna-omon kérésztől kapcsolódnak. Ilyenek, pél-áátd & temfeidrefertl-, prtrolidutil-, pirroM-, piperidinü-. 1,2-díbidropiridirsil-. Í,4~dlhiáröpir!dtail-,_: piperaziml-, morlblinil-, morfolmlí-M-oxld-, tlömorfeől-nii··, azeplnil-, 1,4-dtazeplnil- és eikiöhexifesögoFt. Előnyös a pipertdinll:-, morfeliml- és pitTolsdtellesopört, A megfelelő, kisebb gydrtlmérető, példán! 5-7-tagü győrőrendszerek hasonlóképpen te vezethetők a fenti otegfeafározásbök

Á találmány szerinti t I) általános képiető vegySletek az alábhiakbán ismertetett eljárásokkal vagy azok változataival állíthatok elő.

[Aj egy (II) általános képlett! vegyülelet, ahol R¹, Κ^?, fe³, RÁ R⁵. RÁ R⁷ és R^s jelentése a fenti, egy

Η (íll) általános képlett karbonsavval ahol R^:jelentése a fend, vagy a megfelelő karbonil-halogeulddel, előnyösen ksrbonll-klorlddál vagy pedig a (Π1) általános képleta karbonsav megfelelő szimmetrikus vagy vegyes auhiártdjével reagáltaímík inért őldészerben, kívánt esetben aktívdlószer vagy kapcsolószer és/vagy egy? bázis jelenlétében, így egy (I) általános képiéin vegyhfetet kapunk, almi RÁ R^!, RÁ, RÁ RÁ. RÁ IV és R* jelentése a fenő, vagy j'Sjcgy (IV) általános képleté vsgylíletet, ahol RÁ R?’, RÁ RÁ RÁ R^? és R* jelentése a fenti, mert oldószerben egy alkalmas szelektív oxidál ősze rrel reagáltatusk, így a megfelelő (V) általános képied! epoxiddá alakítunk, ahol IÁ, R\ RÁ RÁ RÁ ló és R* jelentess a? fedi, és egy inért oldószerben kívánt esetben kaialízálor jelenlétében: egy (VI) általános képiéin anrínoal rssgállutunk, ahol RÁ jelentése a fenti, így először egy (VII) általános képletö vsgvöletct kapunk, ahol RÁ RÁ RÁ -RÁ RÁ RÁ RÁés R* jelentése fenti, amelyet mert oldószerben ioszgén vagy foszgén-ekvivafen», például karbonil-dtmrtáazol (CDI) jelenlétében (I) általános képiéin vegydlettá fekhzáfenk, almi RÁ RÁ RÁ RÁ RÁ RÁ R⁷ és R* jelentése: a festi, ahol mind az {Aj, mind a [B{ eljárás esetés, lm RÁ jelentése 3-7-lagh felfed? vagy részlegesen telítettel! gyért!, amely egy vagy több azonos vagy killőuböző heteroatomoi, így hl és/vagy S atomot tartalmaz, lehetőség van egy szelektív exidálószcrfe végzett oxiőálásra a megfelelő szaííonttó, szolfezlddá vagy N-oxtddá, és/vagy ahol mind az: [Aj, «ásd a {&] eljárás esetén, ha az: előállított vegyidet eiaoöesopörtöi tartalmaz, lehetőség van a eiamxsoport ismert módon történő; amldálására, és/vagy ahol mind az: [Aj, mind a fB j eljárás esetén, ha az előállítod vegyüfet egy BOC amme-^édöesoportot tartalmaz. lehetőség van a BOC atníno-védöesoport Ismert: módot?!? történő előállítására, és/vagy ahol :tui»d az (Áj, mind a |Bj eljárás esetén, ha az előállítóit vegyidet egy amimé- vagy benzilsmin-esoportot tartalmas, lehetőség van az amlnoesöport különböző reagensekkel, így karbonsavakkal, karbonsav-aobidríáekfcei, karboíijl-klorídokkai, izoelanamkksl, szul&mi-fciörtdokkai vagy nlk?ll-halogenldekfcei történő taagálístásars a megfelelő származék eíoailiíasához, és/vagy ahol mind az: [Áj, mind a [B| eljárás esetén, ha. az: előállított vagyaiét íenligyhrtií tartalmaz, lehetőség van klómul foosavval, majd ammokkal történő resgálistásrs a megfelelő szolfosamidok előállításához,

Áz eljárásokat azΆ. és B reakelovázlaítal szemléltetjük?. A /fent említett: adott esetben végzett nxídáíási lépést: a C reakciővázlslon tnutaíjúk be,

A fenti eliárásokban alkalmazható alkalmas oldószerek szerves oldószerék, amelyek az adod reakdőkSrtíhnéíiyek között semlegesek, ilyenek például a halogénezett szőnbidTOgéuek, például dlkkhrneíáa, foklótioeiáu,. fetraklórmstá!® I?,2-íhk.lóíetárt, iríkloréíam tetraklóretáu, 1,2-diklórettIén vagy diklőrefílén, éterek, például a dietiléter, álozán, teöfeldroturát!, gltkol, dimstlléter vagy dfetiléngbkol-dlmetlléter, alkoholok, például metanol, elanol, n-propánol, Izopropanol, s-buíanol vagy fere-butanol, szénhidrogének, például benzol, xilol, tótok hexán vagy clklohexán, dimetilíbrmajnid, óimeíOszulfedb, aeetonhrit pinám, hexametll-íoszfe-sav-irktmid vagy víz.

Az említett oldószerek keverékét is használhatják.

A fenti eljárásokban alkalmazható sktiválö vagy kapcsolószerek léhsínék olyan reagensek, amelyeket normálisa© ilyes célra alkalmaznak, Ilyenek például N’-(3:-dlmetlhm«'n<spropil)“TI-ő(í!karbodíinnd.-bidroklortd, N,hl^!-dieikkdies!lk3rbndüuód, j-hsdmxi-líl-benzorriazol-lndráf stb.

Alkalmas bázisok a szokásos szervetlen ás szerves bázisok:, Ilyenek például «2 alkálilétubidroxidök, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-katbonálök, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy sábún»- vagy kálinm-metanoiát vagy nátrium- vagy kálmm-etanolát vagy kálium-tere-butoxid vagy az asudok, például nátóumamid, lltium-blszítrunetilszíltljajníá vagy Ihium-dllzopropllamid: vagy az aminek, például trielilamin, dnzopropil-etilamln, ánzopropd-aunrí, 4-N,őí-drmeti!asn!nopindln vagy púidits.

A bázist 1 mól (11) általános képlet© vegyütetre számítva 1-5 mól, előnyőse© 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk,

A reakciói általában—7£ °€ és visszaiplyaiásl hőmérséklet, előnyösen 0 és v&szafolyatás! hőmérséklet közöd bajijuk végre,

A reakciókat végezhetjük artnoszlerikns, emelt vagy csökkentett nyomásos {póidsnl (1,5-5 bar nyomáson} általában ahnísszlenkns nyomáson dolgozunk.

Az epoxldok és az adott esetben, szállón, szalámid vagy N-oxld előállítására végzett oxidálás esetés alkalsnas szelektív oxidáíoszerok például a m-klór-perbenzoesav (MCP8A), sátrlum-metaperjődák N-meíilmetfblln-N-oxid (NMO), monoperoxilláisav vagy ozsratm-ieírexld.

Az epoxidok előállításához az ilyen eljárások esetén: szokásos körülményeket alkalmazzak,

A .kivárd esetben szulíoxld vagy' bí-oxld előállítására, végzett oxidációs lépés körülményeit lásd a következő irodalmi helyen' M,R. Barbaebyn et ah, A. &foA Cőem., 39, 6SÖ (199Ő) és WÖ-Á-9?/l:Ö223.

'További részleteket a kísérleti részben Ismertetett 14-lS. példa tartalmaz.

A kívánt esetben; végzett anbdáfeí a szokásos körülmények között hajtjuk végre,. További részleteket a 31-35. és 148-147. példa tartalmaz.

A (11), (IH), (ÍV) és (Ví) általános képlet© vegyületek. ismertek, vagy pedig ismert eljárásokkal előállíthatok, .Az oxazídídirion-szíírtnazékokhoz, különösen az. S-(amlnoíp8tih-2-oxooxazelítlín-szarámazékok szükségesek, lásd: WÖ 98/01446: WO 93/23384; WÖ 97/03072: szásná Íratni, valamint X A. Tücker eí aZ, A MvZ Otm, 41::3727 (1998); S. χ Bdckner et < A AfeA Otezu,, 39:673 (1996); W. A. Gsegory ef < A AAvZ C-v;.. 32:1673 (1989),.

A találmány szerinti kombinációban az A) komponens esetén előnyős (1) általános képiéin vegyület a 44, példa szerinti: 5-klór-AM 1 (5ő)-2-oxo-3~(4-(3-oxo-4'tnör&lmil}:(eriitj-I _>3^>xaax>iádm~5-l:S$TRS$iÍ>42-tí©fén~ karboxamld,

A találmány szermii kombináció különösen koszorúér szívbetegséggel, az agyér-véráram gyengülésével és a perifériás artériás vérárain: gyengülésével kapcsolatos artériás trombózisok és embóliák megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas. Az (1) általános képlett! vegyületek verlemezke-aggregéé ió ínbibitorokkal, npbkösgttlánsokkal és/vagv llfermolitikeokkal komfemaíva. ezenkívül különösen a vénás trombózisok, és iíidöemhóliák megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmasak,

A kombinációk egyes: hatóanyagai ismertek a. szaklrodnlornból és a legtöbb esetben kereskedelemben hozzáférhetők. Ahol ez megfelelő, sgyanőgy érint az (1) általános képlető oxazolldinou-szártnázékok, a terápiásán hatékony dózisnál alacsonyabb dózisban alkalmazhatók.

Artériás: érreadellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmasak, az (1) általános képlett! öxazcóidlmm-szártnazékök llpidszint-esökkéntö ágensekkel, különösen .l-.!MG-CoA (3-hidfox!-3-metiglüt&rll53

-coenzlm A) reduktáz-inhibitorokkal kombinálva, ilyenek például a eerívastatrn (Kiwsttób Bsycoí; US-3 177 080), lovasra?In (Mevacor; US-4 231 938). siravastónn (Zocor; US-4 444 784), pmvlstatin íBravachek US-4 .546 227): fluvastatin (Leszól; ÍIS-5 354 72); atorvastalin {tspitor; t.;S-5 273 995); vagy koszorúér terápiás ágensekkel/értágltókkal. különösen ACE faagseúmzm konvertáló enzim) inbibitorokka!, ilyenek például a captoprií, lismopril, enalapnk ramipril, edazapril. benazeprd, fostnopriL quinapril, perisdoprll; Aí! (anglotenzin 11) receptor antagonlstákkah ilyenek példán! az: emhusartan :('L;S-5 863 S3Ö), Isssrtan, vnlsartan, irbesartan, eandessrtan, cprosartstn, temisarísn; β-adrenoeeptor antágomstúkkak ilyenek például a carvedilek alprenotó, bisoprfel, acebatólrií, atenotoh beaxolol, cadcoloL metögrokd, nadokd, psúbfeM, ptndolok propunoiol, feöiök áife-i-adrenoceplorsfíiúgesmstákka!, ilyenek példán! a prazssln, bunszosin, dósázosh?:, teraxmdm dhtretikamokkal, ilyenek példáid a hídreklófezid, feosemid, bometanid, plreíanld, lorasertúd, a«Arid, dlhldraiazin; kalelúm-csatorúa blokkolókkal kombinálva, ilyenek például a verapamö, dtlíSazsm;. vagy dihidropiridin-szárm&zékokkal ilyenek példán! a slfelpm (Adalat} vagy· rfeenáipia (Bsysdenxin}:; vagy olyan, anyagokkal kombinálva, amelyek a ciklikus gnínmzin-minotószl'át (cöW) szintjét emelik, ilysmk példán! az oldható guandáí-eikláz stimufáwrok (WO 98'1622:5, WÖWMSD7, WO98/23Ó19, Wö Ö0/Ö6567, WOöö.(í6568. WO 90.06569, WO 00/21954. WO 00/66582, WO ölB?9te WO 01/19370. WÖ 01/19355, WO 01/19780, WO 01'19778 >.

A már fönnálló koszorúér szívbetegség kezelésének femikoterápiss «ólja, hogy megszüntessük az iszkémia által érintett szivizotn területé?·» az oxigénéi látás és a?, oxigénszúkséglet közötti egyensúlyhiányt. Ezért a már ténnádó koszorúér szívbesegség kezelésére különösen olyan kombinált terápia alkalmas, amelyben egy (1) általános képiéin oxazokfeon-származékoi. koszorúér terápiás ágensekkel) különösen p-adrenocepíor antagonlstákhtl; ACE fegiotenzm konvertáló enzim) mfelbltorokkai; Adl (anglotenzm 11) receptor anlsgontsíákkal; nitrátokkal, például ízoszorbid-5-ntonondráttsi, izoszorbid-drnfeátíaL ghcerm-trlnlfetáh a. ciklikus gnanozin-motiöfezíái (eGMF? szintiét emeld ágensekkel; k&ieium-esáíorna blokkolóikéi kombináljuk, E tcgyületek legtöbbjét magas vérnyomás kezelésére is alkalmazzák,

A pfazmlnogőn-oktivátorokkn! (jtranssbofiÖkusZöbriaolilökm ágensekkel), Így példáéi szöveti pbzfeiögsti: sktiváletvai (t-PA), síreptokmázte, reíeplázzai vagy «rokmázzal végzett tromboliiikus: terápia hatékonynak bizonyult a tromboilbkusan elzáródott véredények, ujramognyitúsában, A plazmmogén aktlvgíorok önmagokban történő adagolása azonban nem akadályozza meg a vérrösök további növekedését. A piszífeögéo aktivátorok nagy dózisa ezenkívül a vérzés kockázatának növekedésével jár. Egy tromfeoliíiküs ágens (I) általános képleté oxazo!ldir<on~szárm;tzékokkal kombinált adagolása a koszorúér szívbetegséggel, tranziens iszkénnás rohamokkal, stroke-kak perifériás .artériái.* elzáródásos betegségekkel és íüdöembóliával kapcsolatban elzáródéit véredények trőmfeölhikus megnyitására a. íro>nbi?r képződésének gátlásával megelőzi a vérrösök további növekedésdl, és így esőkként! az újtaelzaródás kockázatát. Emellett egy iromhcbtlke.s ágens és egy (!) általános képfetd oxszoildinöJr-származék kombinál!: alkalmazása esetén lehetőség van arra, hogy csökkentsük a terápiában szükséges trombolltikus ágens dózisát, tűni a vérzéses komplikációk kockázatúnak csökkenését hozza, és Így a monferáplával szemben jelentés előnyt képvisel.

Az (1) általános kspie-ü oxazoudtnon-származékok artériás, tndakardtális és vénás iromboemböhús rendellettessécek megelőzésére é»/vagy kezelésére adagolhatók más, antikoagulátts -aktivitással rendelkező anyagokkal (amikoagulánsokkaí) kombinálva is. .Az (I) általános képien) ovazolidlnon-szdrmazékok kombinál: alkalmazása különösen heparisna íüHtk kis ntoltőmegő hepáríóokkai (LMWHl példáid bmaaparlunai.

eeríoparirmal, pamaparinnai, aaásö^atí«m^ ardsparmnal, enoxaparinnal reviparinnal, dalteparmnal, vagy pedig kőzvetleíí íróibb inhibitorokkal. például hlrodmnal egytitt eredményez fokozott antitrömbotíkus hatást.

Az (í) általános képlett! oxazolidintm-szánttazákok adagolhatok továbbá vériemezke aggregáiődást gátló anyagokkal (vérismezke-aggregáció inhibitorokkal) kombinálva is, artériás,. intrakardiálís ós_: vénás tromboembéhás rendel lenesscgck. megelőzésére és/vagy kezelésére, Egy endotélíás lé/ióta a vérlemezkék ériáihoz való tapadása és aktiválódása és ezzel párhuzamosan a koaguláció stímulalasa kapcsolódik. Ez a véríemezke- és SferiJhartalmú rögök képződéséhez Vezet, és a vérlemezkék liozzájárufeáh a febrin-mátríx stabilizálásához |X Hlrseh, E. W, Salznlafe V, I Mánfet, M. W, Cöfetári: „OverView of ihe Thrombotie Frocess and its Therapy, Z7eí»a$ra?/y ztod 7&am»&»/$·.· #αν> Princtptes osd Címfoad Pfocrica, 3, kladáSj. 1151-1103. oldal (szerk,: R. W. Coliam .1 llirseb, VJ. Mardcr, E, W. Sataawt;:í B. Eippíncoít Comp&ny, Hriúladsíphin, iWJJ. Ezért a koaguláció és a verlemezkék aggregálódásánsk párhuzamos gátlása: fokozott antíribröiíkus hatást .eredrstényez, A kombinációs terápiához különöses alkalmasak as (1) általános képfetn ozuzolldmos-származékok vérfomezke-aggrsgsciö inhibitorokkal, például aspirinnel. ticfopidinnd (Tididdel), elopldogrelfeí (Fíavlxszaí); Ebrioogén receptor sníagonistákknl (giükoprittmn Ilb. Illa :miagonisíákkal), például abeirimabhal, eptiSbatide-dal, tíreílbanhal, lamiíibannal, iefradaílbannal kombinálva.

A találmány szerinti kombinált adagoláshoz mindért szokásos adagolást forma alkalmas, .te adagolás előnyösen orálisan, helyileg vagy paremerálisas (azaz az eufesztőtraktus elkerülésével, Így intravénásán, iniraartétiásah, íőirakardiábsan. inirakutás, szubkutáa, feánszdurihális, intmperifoneáhs vagy mtraomszknláris ötön) fortétthet.

A találmány továbbá ölya® gyógyszerkészífmérsyekre vonatkozik, amelyek ~ uem-fozikns, inért, győgyszerészsóleg elfogadbsfo exeipiessek és/vagy vtvőapyagok mellett - egy «agy több találmány szerinti kombinációt: tariateazhak, vagy pedig amelyek a találmány szerinti kombinációból állnak. A találmány tárgya továbbá eljárás az Ilyen készítmények előállítására.

Az: említett: gyógyszerkészítményekben a találmány szerion kombinációk mmtegy 0,1-99,5 töm.%, előnyóseu mintegy' 0,5-95 tőm,% koncentrációban vannak. jelen, a keverék egészére számítva.

áz említett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti kombináció mellett további aktív gyógyszerészeti komponenseket Is tartáhnazbainak.

Az említett győgyszerkészitméttyek istúsri módszerekkel, például: a hatóanyag vagy hatóanyagok és a yivőaayag(ok) összekeverésével állíthatók elő,

A kívánt eredmény eléréséhez általában előnyősnek bizonyult, ha a tttlálusárty szerinti kombinációt naponta (24 óra alatt) összesen mintegy O,ÖÖ1-1ŐÖ mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-íÖö^: mg/kg, különösen mintegy 0,1-10 mg/kg mennyiségben adagoljuk a beteg testtömegére vonatkoztatva, alkahnas esetben több részletben,.

Míndazsmálíal. szükség lekét árrá, hogy ehérjüsk az. említeti menstyiségektől, különösen a: beteg testtömegétől, az adagolási mód természetétől, a rendellenesség típusától és: sdlyosságáíót a gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedéstől, a készítmény foritmíálásának természetétől, valamint az adagolás idejétől és időtartamától függően. így egyes esetekben elegendő: lehet az említett minimális mennyiségnél kevesebb is, míg más esetekben az említett felső batári Is meg keli haladni. Tanácsos lehet például - viszonylag nagy mennyiség adagolásakor - sz adagot & nap: folyamán; több részletben, különösen sok dózisban vagy folyamatos rnfoziő formájában adagolni.

A tálálmány tehát továbbá a fsat meghatározott kombinációkra vonatkozik, az említeti rendellenességek megelőzésére ésAagy kezelésére,

A találmány tehát továbbá olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek legalább egy teái meghtórozott kosnblnácíót és alkalmas esetben további aktív gyógyszerészeti komponenseket tartalmaznak .

A találmány továbbá a fent említett komblnáctők alkalmazására vonatkozik, olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amelyek a fent említett rendellenességek, előnyösen íromboemböliás rendellenességek, különösen szívízomintarklus, angina pektöbsz (beleértve az: Instabil anginát Ab hirtelen szívhalál, ójraetzárődás és restónózb érpíaszílka vagy aotta-bypaas tón. síroké, tranziens iszkémtás roham, perifériás artériás elzáröássos betegségek, teáöembólíu és nteíyvésás trombózis, megelőzésére és/vagy kezelésére afahnazhatók,

A, találmány szerinti megoldást a követted példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül, A példákban megadott százalékos értékek tömegszázalékok a „részeként megadott értékek tömegrésA időinek.

1, Aas általános képteiS vegyültetek fiziológiás aktivitása

Az 0) általános képleté vegyítetek kíllönösen az Xa koagnláeiós faktar szelektív inhibitoraiként hatnak, és más szerm-proteázokat, például a tembsnt, pbzmísogsst és írlpsziht nem, vagy pedig csak lényegesen magasabb koncentrációnál gátolják.

Az Xa feoaguláeiós faktor whsbaorait akkor nevezzék „szelektlv’Msek, ha 1C_5$ értékük, az Xa faktor gátlására nézve 100-szor, előnyösen 5őö~szor. különösen előnyösen pedig íÖOíbszer kisebb, mint 1C_5Bértékeik más proteázohra, különösen trombmra, plaznnnogénre és sripszinre nézve, ahol hl.vaíkoztmk: az: alábbiakban: ismertetek A.) példa mi, és a.2, fejezetei szerlníi, a szelek·ivitás vizsgálatára szolgáló teszimődszerekre.

A találmány szerinti (1) általános képied! vegyültek különösen előnyős biológiát tulajdonságait a következő módszerekkel állapítbaljnk meg.

&.L Xa. faktor gátlásának mérése

A humán Xa faktor (FXaj enzimaktivítását egy hXa-speeífíkus kromogén szöbsztrát átalakulásán méijük.. Ebben az esetben áz_: Xa faktor p-uitroamlmt eíimínál a kromogén szabsztrátból. A meghatározást mlkroíhráíó lemezeken végeztek a kővetkező módon,

A tesztelendő anyagot különböző koncentrációkban: oldottuk DMSG-baa, és 25 ^c'C-en 10 percig bűmén EXa-val ínkubálíak (0,5 «mobil 5S3 mmobl-es Trísz-puftérhen :jA,C,C-ír5sz(bidroximetií}-aarinömeíásbanj oldva, amely 150 mmol/í: hfeCl-t és 0,1 térlAA szarvasmarha szénunaihmnínt (BEA) tartalmazott, pkMy}. Kontrollként tiszta DMSO szolgáik Ezután hozzáadtuk a kromogés szsbsztrátoí (ISO pmol/i Eeláehromí®· FXa Eentaphmm-töl). Az elegye! 25 AH-os 2Ö páréig inkubáltnk, majd az extinkeiői: 4Ö5 nm-nei meghatároztok. A tesztelendő anyagot tartalmazó tesztkeverék esetén mért extinketókat összehasonhtotíuk a tesztelendő: anyagot nem tatealmszó kontrdlkeverékek esetén mértekkel, és ebből számoltuk az ICse értékeket.

a.2, A szetekbvitás meghatározása

A. szelektív PXa gátlást égy igazoltok, hogy a gátlást más barnán szenn-proteázokkai, például íromblnnal, trípszlnnel, plazzumnal összevetve vizsgáltuk. Az enznsaktivhásoka.t trombín (75 mE/mlj, trlpszln (500 tuE/rnl) és plazmán (3,2 nmok!) esetén úgy határoztak meg,. hogy az enzimeket Trisz-ptóerhen flŐÖnunoEl, 2Ö mmoí/1 GaGb, pbAÓj oldottak, és a tesztelendő anyaggal vagy oldószerrel 10 percig infcubáítnk, Az enzimreakciót azután ágy indítottuk, hogy a megfelelő kromogén sznhsztrátot adagoltok (Chromozytn ThrotnbinA>, Eoehrlnger hfeunbeítn; Cbromozy®r I'rypsnteó, Boehrínger .Mannheim; Cbromozym Plasmih®, Buehriríger Mamhetm), és 2Q pere máivá 405 n®~nél mértük az stakeioí, A meghatározásokat 37 Aton végeztük, A tesztelendő anyagot tartalmazó tesztkeverek extínkcíálát összevetettük a tesztelendő anyagot nem tartalmazó tatnál mirhákéval, és az íC_5ö értekeket ebből számoltak.

A tesztelendő anyagok antíkoagnláns hatását ín viíro tomá® plazmában határoztak meg. Ebből a célból várt veütok R! 1 nwl/l-es nátriom-chrát-oidatba, a nátrinín-cltfái-oldst és a vér tértbgataránya l::9 volt. Vérvétel tton a véti alaposan elkevertük, majd kb. 2000 g o el 10 percig centrifugátok. A telülüszót pipettával eltávolítótok, A protrombm-idöt (Ff, szinonima' Qmek-ÍeszS) a tesztelendő anyag különböző koncenteáslótnái, illetve a megfelelő oldószer jelenlétében határoztak meg, kereskedetonbe® kapható teszt készlet (Neoplatem®, Boehrísger Masehesest segítségével. A tesztelendő vegyüietet a plazmával 37 Aton 1Ü percig latobáltök. Ezután: inddkátok a koagulációt trombopbston adagolásával:, és meghatároztuk a koagnlálás megindulásának idejét. Megállapítottak a tesztelendő anyag ata koncentrációját, amelynél a ptötentbin-idő megduplázódik. bf Antitrombotikus hatás ategh a tározása ísn vívó)

b.l. Artetevénós sünt modell fpntkámü

2Ö8-25Ö g testtömegé koplaltatett lám patkányokat ®SÖ CPBtWU törzs) RömptaRKetavet oldattal <12 nrgZkg; SÖ tng/kg) anesztetízáhntsk. A. tfombösképzSdést artertovénás sö®t segítségével sndttkátok (a módszer: lásd;: Chrssispher N. Berry e? üt, gr. J, PfafrtneeoÍ;,, 1.13:1209-1214 E célból a baloldalt nyak:

vénái és a jobboldalt nyakí verőeret feltártuk. Testen kívüli sóntöt alakítottunk ki a két véredény között egy ÍÖetn-es polietilén eső (EE 6©i alkalmazásával, A polietilén csövet középen: biztosítotok,: egy további 3 csn hosszá polietilén csővel {PB 160) kapcsolva, amely tombogén felület képzésére egy bürköt fotrnáiö, érdesített nylon szálai íatoima/oü. A testen kívüli keringést 15 percig tartotok lton. Ezután eltávolítótok a süntől, és a nylon szálas a tromtossaí együtt azonnal toséflüL Az, üres nylon szál tömegéi a kísérlet megkezdése előtt határoztak meg. A tesztelendő anyagokat intravénásán, a farok-vénán keresztül, illetve orálisán gyontörszondá® kérésztől adagoltuk az eszméletnél levő állatoknak, a testen kívüli keringés megindítása, előtt, Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

I. táblázat

Aniíteösnhobkiis hálás arteriovénás són? modellben (pal&ány), orális, illetve Intravénás adagolás után

Példa	Bős, |mg/kg| p.o.	Kfiy.-j (mg/íigl Lv,
t		10
...................		: 6
..................................M	3
25		3
114		3
115		3
123	2
1Ó2		............................3...............................

bX.Agtto^trombó^nnde(Lteífefeí

Eoplatofett kim patkányokat (HBP €EB: Wü törzs): aneszteiizítkünk a fenti módon. A patkányok át17 hgos testtömege: W, 2Ő0 g volt A baloldali nyaki ütőerei feltártuk (kb, 2 w hosszan), A« artériás trotnhus képződését az ér mechanikus megsértésével Indukálták (á mérteit lásd: Mmg &, <?? oh, -Sdsmfetfebeog k Arab. PhsrmaeoL, 381:115-119 <1977)]. E célból a feltárt nyak; ütőeret csipteíővel elzártok a véráramtól, egy fent csatornában 2 percig -12 ^öC-ra hütöttük, és a. ttombus méretének staodardizálásár» egyidejűleg 208 g tömeggel összenyömíak. Ezenkívül a véráramot csökkentettük egy az ütőér köré, az ér megsértett helyétől távolabbi részére helyezett csipteio segítségével. A közelebbi cslptetöl eltávnihotmk, és a sebet zártuk, majd 4 Óra múlva újra megnyitottuk, hogy eltávolítsákaz, ér megsértett részét Az eret hosszában nyitottak meg, és a trombnsí kiérnétek az ér megsértek részéből, A trombosok nedves tömegét azonnal megmértük. A tesztelendő anyagot a kísérlet megkezdésekor intravénásán a ferokvénáh kérésziül, illetve orálisan egy gyomorszondán keresztül adagoltak azeszméletüknél levő állatoknak.

Koplaliafott hím patkányokat (HSD CPB:WU törzs) anesztetízútenk a lenti módos; A patkányok átlagos testtömege kb. 200 g volt. A baloldali nyaki vénát feltártok (kb. 2 cm hosszan). A vénás írombns képződését az ér mechanikus megsértésével indukáltuk [a módszert lásd; Meng K, er m'., AotííívpH'ámiedehifrg k /Írná, 381:115-119 (187?)]. E célból a feltárt nyak! vénát edptetóvel elzárták a véráramtól, egy fém csatornába® 2 percig -12 ^cC-ra kötöttük, és a trombus méretének sisttdardiZiUásám egyidejűleg 2öö g tömeggel összenyomtak; A véráramot ólra megindítottuk, és a sehet zártak. 4 őrá múlva a sebet újra megnyitottuk, hogy eltávolítsák a úombasokat az ér megsérted részéből. A trömbnsok nedves tömegét azonnal megmértük. A fesztelendő anyagot & kísérlet megkezdésekor Intravénásán a farokvénán keresztül, illetve orálisan egy gyomorszondán keresztül adagoltuk az eszméletüknél levő állatoknak.

2, Az 10 általános kápiető vagy Sietek ktmt btstábtőláÍtak ffesnlúgiás aktivitása

a) itt vivő vizsgálatok patkány trombózis modellben

Anesztedzák patkányok (HSD CPfkWU törzs) rsyaki ütőerét feltártúk. A feltárt ér alá óvatosan egy, tüzes lő tömsg%~os FeCl_s oldattal ( I. ®obl-es vizes sósavoídaiban oldva) átitatott szűrőpapír darabot nyomtunk fa módszert lásd: Kurtz. «? n/,, „Rat Afodel of Artériái Tferorabosis Induceá hy Ferrfe Chlortde, Mroetats Rereofch, 60:269-288 (1990 sj. 3 perc múlva a szürőpttpir darabot ellávoiiloltuk. A nyaki ütőeret 15 perc múlva eiíávoiito-iak, a írombost leválasztottuk, és azonsai megmértük. Az áliamknak (esópörtonkém 18 patkányt) előzőleg 82 egyes hatóanyagokból 1 mgfkg dózist [az (1) általános képlete ísxazolidinon és a kombinált hatéanyagk illetve 1 mg'kg (1) általános képlett) oxazoiídlxton és 1 mglfeg kombmáit hatóanyag kombinációját adagoltuk. A kontroli csoport állatai a megfelelő oldószert kapták. A statisztikai sziguífíkanciát Smdcní-iele t-leszltel számoltak. A p<8,0? értékkel rendelkező adatokat tekintettük statisztskosan szigniEkánsnák [Medicál Statísbes, Μ. X Campbell, D. Maehin, 2, kiadás John. Wlley & Sons). Az eredményeket a 2, táblázatban: foglaltuk össze.

i§

2. táblázat

Az (I) általános kápíetá srsazoifslinott-szármnzákölt: és vérlesíezke sggregácisó inhibitor kesabináclójánsk szinergiszliktot a»f iírömborikes hatása

Trombus tömegének csökkenése orális kezelés után a következő anyagokkal:
44. példa vegyhiete f i	Cíopsdogre; |i utgdsg]	44 példa vegyülefc f f tug/kg] és cíopodogrel P mg/kg] kombinációja
22%	23%	3*%
nincs hatás	nincs hatás	hatás
(p>0,05)	(p>Ö,Ö5)	(p<W)

Amint a 2.. táblázathól lálható, a találmány szerinti (1) általános képiéin oxuzoltdinon-számsazékok, példáéi a 44, példa szerinti vegyníc· és egy vérlemezke aggregjeié inhibitor, például clopldogrei kombinációjával szlnerglsztikas hatás érhető el, azaz a két komponens kölcsönösen felerősíti egymás hatását. Külön-küíön adagolva mindkét vegyidet Inaktív volt a vizsgált dózisban, Ezzel szemben a két vegyidet kötnbtnáciőju szigtnfikáhssn csökkentette a írombas tömegét. Az (1) ákslános képiéin oxazoltötnon-szármaaskok és egy vérlemezke ággnégsefó inhibitor kombinációja tehát képes jelentősen javítani az atoitrstPböíikns kezelést.

Ól A végzőietek előállítása

1. Kiindulási vegyítetek előállítása

A 3-töorfőlinoíí előállítását az ÜS-5 349 ©45 számú irat ismerteti.

Az: N-(2,3~epoxiproptl)tl:álitnííl előállítását a J.-W. Cbens. sí al., 'létrakedros kelt., 39, '8483· (131911) helyes ismertetik. A szttbsztttoált miieteket példán! 4-flttomitrobenxek 2,4-diflaomitrobeszö! vagy 4-klőrnitrofeenzöl és a megfelelő aatínök bázis jelenlétében történő reagálbdásávai állühaíjak elő. A reakciót példán! pshádmm-kamibátör, például P:d(ÖAc)₂/ÖPPFrN80t8u f jétrahedrsn Lelt, 40, 2§35 (1999)] vagy réz (Renger, Syntbests, §56 (19S5), Aebisoher et ah, Oeíerocyeles, 4R, 2225 (1908))1 jelenlétében hajthatjuk végre, A uttroesoportot nem tartalmazó halogénezett aromás vegyüleleket először agyamlyen módos a megfelelő ahndőkká alakítjuk, tnajd a 4-heiyzeíhen nitrátjuk 1115-327 988Q>

202 g (2 mól) worfolin~3-oní (F Pfesl, ü. Harder, Angew, Cbets., S 188 (Í967sf ieioldonk 2 liter N-mesilpirrolidorsban (NMP), Ezután kei óra alatt részietekben hozzáadunk 8§ g (2,2 tnol'í náiritun-bidődet (óö/á-os paraffinban). Miután a hidrogén feiszsbarittfás megszűnik, az eíegyhez egy óra alatt szobahőmérsékleten, hűtés közben eseppenként hozzáadunk 282 g (2 mól) 4-riuor-niteobeuzolt, majd az elegyet egy éjszakán át keverják. Ezután 76 °C-on 12 tubsr nyomáson 1,7 liter folyadékot IedesztiHálunk, és a maradékot '2 liter vízbe öntjük, msjdls í liter éílf-acetártái éxtrabáHuk, Az egyesített szervés fázisokat vízzel mossuk, nátrittoí-szofiafon szárítjuk, és az oldószert vsfotutnhttn ledeszílHáljók. Á maradékot szthkagéfen. kromatográfiásan tisztítjuk, elnálőszer hexán és etil-acetát Irt térlhgaíarányü elegye, majd etíl-aeeíáího! kristályosítjuk,. így 78 g (17,6%) terméket kapónk színtelen vagy enyhén barnás szilárd anyag formájába?;. Í-1-NMR (300 MHz, CDCk) 6: 3,86 (m, 211, CíbCHrt, 4.0$ (m. 2H, Ctbí’lb), 4,49 (s 2H, ClRCOs, 7,6} td, 2,1 í, \1-á 9? Hz. C11C1Í). S,2k (d, 211. ^:>§,95 Hz, CHC.H). M$ ír.í.%) -222 <74, M'X (93 (Í0Ö), 164 (2§), 150 (21), 136 (61), 117 (22), Híb(24), 90 (37) ?6 (38),63(32), 50 (25),

A köveíkező vegyieteket hasonlóképpen áilitínk elő;

3- fi iior-4-(4- u or íc 1 i n-3 -on 11 )n ít robenzo I,

4- (hi-piper':domi)ínírobenzo;,

3- 0;Íor-4-(N-piperidnníi?nitrobenzoh

4- ihi-psrr&lidonlbs',lrtobenzok

3-iltÍnr-4-(N-plrt<didon.il)mtroben2:oi.

Π. 4-(4-Mnrt'<slisv.3-<r«ií}aoíl5n (lásd E reakeiovázbfot) g <0,275 míj- 444-snonbbn-3-osín)Hjírobeiwít egy· autokiávbáa felölitek 280 hő Jetebidroförátfoan, hozzáadunk 3,3 g 5 tbmegH-os szénfeoríkvós palládiumot, és az. elegyet 8 óra hosszat ?ö °C~on 50 bar nyomáson hidrogénezzük. Bzaíán a katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztílláljnk, és a terméket etíl-aeetáfooi kristályosítva tisztítjuk. így 20 g (37,654} terűteket kapunk szintefon vagy kékes szinti szilárd anyag fermájáfean.

A tisztítást végezhetjük sziHkagéte kromatográfiásan; is, eittáióvzer hexán és. etíl-aeetát elegye. ’H-NMS.(3ÖÖ:MH2, -CDCb) δ: 3,67 (m, 211. CHjCH?», 3 tó* (m. 21 k CHtól-h), 4,27 (s, M CH₃CO), 6,68 <á, 2H„ >8,71 WÖlClík 7,03 (d, 2H. 0(8,71 Hz, CHCIO Ms o í 'V> » 192 <100, kí), 163 {48}, 133 (26), 119 {76}, i06 {49}, 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).

A. kővetkező vegyületekm hasonlóképpen ál Htjuk elő:

3- íluor-4-(4-mf>rfoHo~3-tíníllaính’;5.

4- (N'-pipertdonil}anjlm,

3-0üöf“4~(N-pípeFÍdöníl)aratio,

44Νφ>ί®ο«0)3η4ΐη,

3- ífoor-O-fv -pírroisdon d tani hu

Ili, Általános eljárás 4-sznhsztitrsáU snilmefe előállítása rs |-tluor~4-nitrobenzoi-szára!tazél<jík és l-kior-4~

-atoBnaztőj^nnazékofc primer vagy szeterfe «nmokkal történő reagáitatásávah k»«|ő redukálással

Ekvhnoi&rts mennyiségű fínörtiítrobeuzoií vagy klőrniítöbenzöh és amint: fololdnak dlmetilszulfoxidbau vágj·· aceimúiriihen (0,1-t mol/l-es oldat előállításához}, és az elegye! 100 ^cC«®h egy éjszakán ;át keverjük, Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és díetiléterrei blgiíjök, majd vízzel mossuk, Á szerves fázist magnóAum-szulíáton szárítjuk, szűrjük és hepsroljuk. 14a a reakeióeiégyhen csapadék képződik, azt leszűrjük, és diedfoterreí vagy aeetoahríllet mossuk. Ha az önysíéghan termék vas, akkor ezt a lenti módon dleíiíéierrel és vízzel iéidoigozzuk. A kapón nyets terméke· szilikagélen krotnötográfiásan írtzt-ihatjuk., ehtálószer dikiörmetán és clklohexáa vagy diklónnetáo és elásol lehet,

A redpkáíásboz a nitroszármazétet metanolban, síauölbao vagy etauol és diklérmetán elegyében oldjuk (0,01 -0,5 moi/l-es oíáaí eiöáiiííásáhozX 10 tömeg%-os szénbordozós palládiumot adunk hozzá, és aímössforikns hidrogsnnyomáson egy éjszakáit át keverjük. Ezután az elegye! leszűrjük és bepárnljuk, A nyers tertrséket szíhkagéten kromatográfiásan, elaálószer diklormeián és eted elegye, vágy pedig fordított ftósó preparatív MftíC fiiján. tiszííthíttjukv etöáfoszer acetenifrii és víz elegye,

Redukáiőszetként alkafotazhatuttk vasport is, ilyen esetben a nitroszdnnszéköt eeetsavban oldjuk (0,1-0,5 moEi-es oldat előállításához), 90 °C-on hozzáadunk 6 ekvivalens vasport, majd: 10-15 pere alatt részletekben vizet (az eeets&v térfogatára számítva 0,3-f ,5-szörós mennyiségben). Az; «legyet 30 porcig 90 °C-on tartjuk, „asajd feszíírjhk, és s szőrfoteí betároljuk, A maradékot eíil-aeetáttal exítahélütk, az extraktsusst 2 moVt'<·& uátriam-bidrosld-oldahal mossuk. Ezután a szerves Szlst amgnéziern-szölfeíött szárhpifc, szikjük és .betároljak. A nyers terméket szílíkagéleo krömasográEúsas, etuálószer díklörmetán és eíaoth elegye, vagy pedig fordított lazisó prepsratlv OFLC útján tisztíthatjuk, eiuáloszer-.áeetOHÍtní és víz elegye.

A fent) nttxta állítjuk elő a következő vegyieteket:

MS (ESI): ηΕχ(%)-304 <M~M4-;MeCN, i00), 263 (Μ-Φ, 2Ö);:IIEEG{4.módszer): rt-2,79perc.

MS (ESI); m/z (%> 220 <M-í< 108); HPEC (4. módszer); rí - 0,59 pere.

MS (ESI): ovz (%>- 220 (M< 1 OOg HREC (4. módszer): rí - 8,57 pere.

MS ii SI)' rc'z <%}^!: 191 (M-ll. 100); tíEkC (4. módszer}*rt~ Ő;64 pere,

MS (ESI): m/z (%r 286 (M+H, 100); I1PLC (4, módszer}; rt “ 8,72 pere,

MMS') η?('<.) l· Í0O. HHCU nxds e-t rt OoOpem

IHdHblirdM

MS (ESI): tn/z pro}- 2Ö7 (MMl, 1GOg OPEC (4. módszer): rí - 0,50 pere,

MS (ESI): m/z (%}···· 240 (M+U 35), 175 000); HPEC (4.. módszer): A “ 2,43 pere,

MS<FSb m/(%) i03tM'H,45'>:HHC(,4 nvxfezer); π 0.70 _purc.

2~Meí;lbexahidro-2ll-pirrö)o[3,4-djlxazölbóI kiindulva [Ziegler Cár) B. el at, J, Efeí r>\ t, ·’ GAm, 25; 2; 71.9-723 (19Wj, MS (ESI): mfe0Ó>220(M-HH, 50}, 171 000); HPLC <4. tnőta): rí: 0 5* perc.

MSiíSl) mzt°<ó 23ΠΜ0Ι 50(9, Híd C C medret'> sí 3 _w pete

MS (ESI): m/z (óim 197 (M+H, 100); BPEC (4, módszer): rt “ 0,78 perc.

lIId&JsAa>iafc2-££^^

MS (ESI): xn/2 <%r 222 <M+H, W); IIPLC (4, módszer): rí - 077 perc.

WdcLX-.Md<^^

MS (ESI); m/z (%«)~ 209 iMrlI, 100); HPEC (4,,mődsze0; rí 0,67 pere.

MS (ESI); m/z (%> 221 (M+H, 100)* ®EC (4. módszer);.« - 0,77 pere.

j3E.iyMánt^gjÜár^.4~safo^kuáfa

Az anudoí DMF-fe» oldjuk, és hozzáadunk 1,5 ekvivalens kálimmíere-hatoxídot. Az «legyet szofcahőmérsékleten egy óra hosszat bevetjük, majd fesztetekben hozzáadunk 1,2 ekvivalens 1 -Eaur-4-nhrobenzoh. A mkeióeíegyeí egy éjszakái! át szohahőmérsékletesr keverjük, majd dietiléterreí vagy etíi-sceiáttai hígítják, és telített vizes nátríomdtidrogáo-korbonát-oláaítsü mossak. Á szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. szűrjük és bepereljük. A nyers terűteket szlhkstgélen kretnaíográfíásá,rt tisztítjuk, eluálöszer díklőrmetán és etanol

A redukáláshoz a nítroszárÍúazékot etamdban oldjuk (Ö,ŐÍ-Ö,5 mol/l-es oldat előállításához), hozzáadunk 18 tőmeg%-os széohordozós palládiumot, és atmoszférikus hidrogéanyomás alatt egy éjszakán át keverjük, Ezután az elegyes leszűrtük és bepároguk. A nyers terméket szílíkagéten kromatográfiása® ekiáldszer díkíermefáa és eíaoel elegye, vagy pedig; fordított felső preparatív HRLC átjár tisztrthsíjuk, eiuáíőszer acetomtrli és víz elegye,

K.edakálőszerkéni alkalmazhatunk: vaspört Is. Ilyen: esetben a hhroszármózékot ecstsavbuo oldjuk (0.1-0,5 rnol/l-es oldat előállításához), 90 *C-on hozzáadunk 6 ekvivalens vasport, tnajd lö-lá perc alatt részletekben vizet (az eeetsav térfogatára számítva 0,3-0,5-szörős menny hegben) .Az elegye! 31) pereig 90 V-on tartjuk, majd leszűrjük,, és a sznrletet betároljuk. A maradékot etil-aertáífal evtr.iháljuk, az extraktnmoí 2 moll-es náiríons-oidroíád-oldattai mossuk, hzntán a szerves fázist mognézlom-szulfátors szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket szil ik&géles kromatográfiásan, tksáioszer diklórmeián. és etanel elegye, vagy pedig fedifott fázisúprsparatív 11FI.C utján tisztíthatjuk, eluálószer scelonitrii és víz elegye.

A festi módon a kővetkező vegytüeteket állítjuk elő:

MS:(BSí):m/zfeM 245 (M-H, iOő); HPÍ.C (4. módszer); rt - 2,98 pere..

.MS (BSí): tn/z (%j~ 261 (M+H, 1Ö0); HPLC (4, módszer): rt ·» 2,54 pere,

MS (ESI): »'ζ|Μ 227 ί,Μ+Η, íöö);FÍELC(4. módszer); rt1,9b pere.

iV^4;fchAmm^

MS s ESI): m/z (%}····· 2Ö7 ÍM-d-í, IOÖ); BPí,C (4. módszer): rt -0,71 pere.

iy-§:.^Apimp-2-y^m^£mprfolminheuzmdtrd (FSA n; z (<)- ?(8 (Μ- H, tdh). ΗΠ C14 módszer): rt ~ 1,85 pere.

MS (ESI): m/z (%}^;;; 2t I (M+H, !ÖÓ); HPLCÍ4. módszer): rt ~ 2,27 perc.

1V-7. 4-í4-Ammo-2,6-ditmeitHfenH>-3-morfbR»o«

2-Fluor-í.S-dimetil-á-núrobenzoíhói kiindulva (Bártól! el al., .köre;. Cbem., 4Ö, Ő72 (Í975)j. MS (ESI): ohz t°«)“ 221 íM-tíd, Idő); RPLC <4, módszer): rí ~ Ö,?7 per® )-Fiaor-2,4-dínííroöenzoíból kiindulva, MS (ESI): nvz !°«) 298 (M-tíí, föö); HFLC (4. módszer): rt -- 0,60 perc.

2~hfetd~3-mörfoijnonból kiindulva (Emil E., íförtte Eh, Angw, Ctom.., 79, 18§ (1967)]. MS (ESI): míz (%)-241 (M -rt-L löö):HPLC(4. nsódszor): rt - 2,27 pere.

IV-19.444-A t»m o-2Mórfeuií)femef!§-3-mortohst ot!

ó-Metil-ő-moríidírmből kiindulva (EF 359 002). MS i 1 Al) m/z (%·>- 241 (M+Fl, ÍŐÖ); 1-ÍEEC (4. módszer): rt

--2,43: perc.

2. Szmtézsspétdók

Αχ alábbi 1-13 ., 17-1,9.. és 36-57, példákban ismertetett edjátesoksí az A rsakcióvsiteaí szériát; mádon végezzSk, kfiéhh togySM

9,45 g ('1,52 mmai) (5S)-S~(amíncnnetíi>te-(3-flaor-4-mo,nölinofénil)-1,3-oxazoHd«J-2-ont [S..L Brickper et ni,, A Med, Chem,, 39, 673 (1996)), 0,25 g (l,52 mmol) .ó-klór-tiofes-S-karhc-nsíivíU és 0,3 g (1.3 ekvivalens ? l-l'sidroxi-iH-benz.otriazoi-lddráfot {ΗΟΒ'Γί feloldunk 9,9 n;l DMF-ben és hozzáadunk 0,31 g(1.98 mmol, 1,3 ekvivalens) N'-lu-dinxítslarmnopropirpN-etilkíjrtednmldet (EDGíg majd szobahómérsékleíen cseppenkóst 0,39 g (0,53 ml, 3,9? trortoi, 2 ekvivalens) diwprepR-etdamlnl:(DIBA). Az elegye! szöfeakőmérséktelén egy éjszakán át keverjük, majd hozzáadnak .2 g szilíksgelk és az «legyei vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szdikagélen kromatográfiásan tisztítsuk, efoálószor toiuoi és etd-aeetál ©legyének gradiense. így 9,412 g (613%> cím szerinti vegyOletet kap ttok, ορ.: 197 ^a€> te (S Kló, toluolietil-acetát 1:1) = 9,29 (prekarzor ~ 0,0); MS (DCI) 449,2 (M-iW), Cl mintázat; Ή-NMR (d_rHMSÖ, 300 MHz) δ; 2,05 lm, 4H), 3,6 ít, 2H), 3,72 Őrt 4H\ 2.8 (dd, 1H), 4,12 (t, Hd), 4,75-4,85 (m, 11¾ 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dó, iüi, 7,68 (d, 1 Hl, S.«5 (L ÍH).

vegyidet

A termeket az 1, példa szerűit! módon berszíl-ó-morfókuoteniikarbautáíbói és ('5S)-5-(gminomedl)-3~(3~t)uor-4-morföhnofénil3-l,3-oxázoÍidin-2-:onbái állitlak elő. Op.: 198: °C, ICss ~ 43 ntnoi/I te <$J0:, toluol/ei d-aeeíáí 1:1) ~ 0,24:.

3. példa

A terméket analóg módon (3:S)-5-(amteomet8)~3:-p-fluer-4-(iyt-íiazín<mM-iÍ}fente-l,3-e>xazohdin-3-onból alhrptk elő, amelynek előállítását lásd: MA Harbaehyn et &t, 2, Méá. öm, IS, 689 (1999). Op.: 193 te. Hozam; 8236. R_f (SiÖ₂, töinöl/eld-seetáí 1:1) = 9,47 (prekurzor M),9k teHrónvN-fKSS)-;te;Y-tesor-4-{1,4~tla£ma«-4-idfenílI-2OS3>1,3~nxazohdm~5-dlm£@-2-fkdénkafbox&ndd ; vég»Siet

A terméket smsdóg: módón 5-brómtiotén-2-karboosavből áll Ójuk eló. Op.: 200 te.

niSSM-i3-gltror-4-(l.i4-ttazlnnn~4-d)f£mii-2-nxo-l<3-nxazoiiidld-5-dlmetsl)-5-mefd-2-fjofénkgrhaxamld

A termékei analóg módon S-metikloíefi-S-karbönsavból átüljük sió.. Öp.; 167 te.

A terméket analóg módon (^^VS-tnfRínonH'p'D-S-lé-meWepólS, -önből állítínk elő(előáll Aát ’asd LP-A-7S5 200) Op,: 24? '£.

7, nékla

A terűteket analóg módón 6-|(5S)-5~(ammosnetíl)-2-oxo-l,3-óxázelldm-3-lil-3-metít-l,3-benzetíazo!-2(3í?)-otil)öl állltgik dó (előálílíásst lásd: EP-A-73S 72b). Op.: 217 XX tearboxasdd (8) képiető vegyidet

A terméket analóg módon ·<5§·)·54 wm©meöl>3-P-Srí©y-44[4-<4~^srültnihpiperaz»«<?j lenn) ~ 1.,3-exazoiidln-X-ímfeöf áBtjufc «ίδ (analóg eljárás J.A. Tueher atal., 1 .Med, Chern,. 44, 3727 (-998)1. MS (ESI) 5 ló íMrH), Cl mintázat.

S-Kiöf-N{jl5SKXj3-npör~4-iX-8n&thmperazh8<i)fe»8H“2~oso-l,3~esszoEd8n-5-ánmyfdte2imfénkarboxamád ¢91 képletül vágy óiét

A terméket analóg módon (SSj-S^wtometífjrS-íCS-StJoM-C^-mettlp^erazlaolfénfi'l-1 J-oxazelidim -2-önbői állitptk elő.

S-Klőr-N-(R3E)-3-13-Eney-4rtaCnkarboxandO i Mi képlet a veavafel

A terméket analóg módoa (5S)-5~(aípn3nmeíd>3-|3-Euor-4~(4-feiV-iyísí:oxikarbosllpíperazin-l-!l)lbnil]:-l,3-oxa- zolidin-2-e6ból álltítök elő (sibállifását lásd; WÖ-A-93/233k4). Opx 184 XXéRf (Stöj, íöbolrebl-acetáí 1:1) “ 0,42.

A terméket a 12. példa szerinti vegyblei és íriűuorecetsav melUés-klondbsm történő reagáltatasával álltjuk «ló. fC₅₀ = 148 mootek 'H-NMA (dx-DiteSO! §: 3,01 -3,25 <ro, 8H>, 3,5-3,65 tro, 3Ή), 3,7-3,9 (ss, 1H), 4 OS-4,2 PH, 1U\ V-M.RtA ΠΠ. AO?-7,25tm.3fl'_t, 7.5tdd, 111> M «szeles s, ÍHtckOft, 111)

13. példa *μ*α*λ*Λ***<*άμλ*λ vegyidet

A temeket analóg módon (5S)-3~amlnömetil-3-(2,4’-blplridinil-5-il)-2-oxí>-l,3-oxazo!iáln-2-o®ből átlíígik elő (előállítását lásd: EP-Á-7S9826), Rí (SiCte, etll-aeetábetanól IC) ~ 0,6; MSt'BSI) 513 (M+H), Cl mintázat.

~2-»xo-3-(4'-pipmáiaofeRl3~S-ljH.3-»x:aTOlldm-5-íSintetíll-2-*k?fé«k8rbowakl (13) képle24

A fenéket S-(bidröxim8til)-3~(4-píperídinoíeín·)- t ,3-oxmteldiu-2-ohhdi dOltjnk ei§ (eíőálblását lásd DB-27Ö8236 sz. iratban) meziiálással, majd: kálium-ftetl tiniddel reagáhatva Kdrazinolizíssel, és végül 5-kíó?4iöférs-2-karbonsavval reagálhatva. Rf (SiCA, etji-aeetáídöluöl fel) - 0,3 fe ópg 205 ^ÖC,

Ilg*l feÓ>MlX££vS|fii

3-K)ór-_;N-({{5S )-2~oxö--(4-(2 -oxo-1 -pl rrolldiniljiésh j-1,3-oxazxí lldin-5 -11} met il)-2-tiöféukarboxamidot H4-sww&nj|}ptrro{ídín-?.-«xthói («lőáliltását lásd Rsppe et al,_s tetős tiéblgs Ám. Chsrn., 59b, 200 (1955)]! állítunk elő ismert módon [lásd S J. Brískner et ah, I Med, Chern,, 39» 673 (1996)1 benzlloxikarboml-kfeíddál végzett reakció, orajd R-gllcidii-iferátsal történt reagsllatás, uteziiálás, káliw-űálőniddel végzett uaga'íaiás, metanolban hidrsziooíizas és vsghl S-klörtíóféu-S-karbonsavval végzett reagáUate áíáo, Az így Mpot, 5-kiór-bi-«(5S}-2-o:xo '4 C xn 1 porcdd n tfenij-l W^,-» sd o 7 tⁿ rd lí 2 t ofenfehovuintu K\ értéké: 4 o stol/1 (a feliekben ismerteteti Á-l. á.i példa: ^!fXa faktor gátlásának mérése” szerinti mádon vizsgálva). Op.: 229 ‘C. R_t- tSiö₂, töluol/ettl-acetát 1:1) ~ 9.05 (prekorzor -·- O.Öt. MS (ESI): 442,0 /2fes. Vfe-Na, Cl mintázat), 420,0122%, M-t-.H, O mmtázst). 3ts23 (12%), 215 í520\ 145 (100?»}. ’l-i-MMR te-DMSÜ, 390 MHz) S: 2,05 fen. 2Hy 2. -15 (m. 2i 1). kő fe, 2H), 5 ~7~3,85 lm. 3H), 4,í 5 fe„ i 11 í, 4,?M,85 (m, H-í), 7,2 (d, fel), 7,5 (d,.211), 7,65 ok ?í 0. 7,o9 fel. ÍH), 8«& fe, 1H).

A fenékben rövidén ismerteted szintézis egyes lépéseit a. megfelelő prekurzorokkal a kővetkezőképpen haitink végre:

4.27 g (2.5,03 tnutoi) i.xmzii-klorfdórmátet -20 tefeött lassan hozzáadnak 4 g »22.7' mmol) l-<4-3minofent})pirrolidin-2-on és 3,6 ml (28,4 mmol) N,N-disnetihtnihn 102 ml teSuiitidroínmnnai készült oldatához, Az «legyet -29 A~-on 39 percig keverjük, majd hagyják szohaltbmérsékiétre melegedni, gzufe hozzáadunk 0,5 liter mii-acetátot, és a szerve* tetet 0,5 iker telített nátriuátelorid-eldaítsl mosstík. A szerves; fázist elkdlőnlljük, inagnézmm-szteáfe szat unó tr oldószert váksamfean ledesztilláljok. A maradeköt dietiiéterrei trilfeijtik, és szívatással leszűrjük. Így 5,2 g (73,80) benz3l-4-(2-oxo-i-pirÍX)ÍtdiniÍ}tesíikarböááíoi kapunk halvány bézsszmü kristályok formálában, op.: (24 ^SC,

7.27 ml 2,5 mol/l-es bexánas n-fettdl-lidomtedatst argíWte.oszi:érába8 -10 teors eseppeuként hozzáadunk 1,47 gt 16,66 mmol) izoutntl-alkohöl 200 mi tctrahidrofáránnal: készült oldatához, További § mi hutil-iitium-oidat szükséges ahhoz, hogy az 'Nfoenzilláén-benAlamln indikátor színe megváltozzék. Az elegye* -lő teoo 10 percig keverjük, majd -78 ^öÜ-na lehűtjük, és lassan hozzáadják 4,7 g_: (15,14 mmol) iret5Zii:-4-t2-oxö-l-pt?TölídlPd}fonílkarbamát oldatát. Ezután további 4 srtl n-hntil-littum-oldatoi adagolunk, mm az Indikátor színe rózsaszínre sem: vált, .Az «legyet -78 Oteon 19 percig keverjük, majd hozzáadtad: 2,S2: g (18,17 sutte) ifegbeidiibuíkétot, és az elegyeí -78 Öten 30 percig keverjük.

.Ezután az elegye! szobahőmérsékleten egv éjszakán át hagyják reagálni, majd hozzáadunk 2.ÖÖ utí vizet, és a tefeahidrofeást vúlíáumh&n tedeszííllsijrtk. A vizes maradékot eirl-aeetáttól exirahitljuk, a szerves ferst magnézlam-szztliátön szárhjnk és váknomban bepárolják. A maradékot 59® mi dietiléierrei tritaráljok, a kristályokat vákuumban szívatással ieszdrjhk, így 3,Tő g (9(1%) (5R3~5-(hídroximeiii)-3-(4-(2-oxe-i-mrroitdmifehndj.s 3-oxazohdin-2-out kapunk on 148 T. R (teA. telnol etil-aeeiát 1:1} á,og (prtktr/or 0,3>,

3,6 g <43,03 műtői) (5R)-5-(hidróxÍmet!l)-3-(4-42-öxo-i-pírröiidmh)le:rsíl)-13-ovazoÍidin-2-oni és

2,9 g (39,67 mmöl) Irletilasnínt © “C-on keverés közben bemérünk 168 ml diklőrnteíánfea. Keverés közben hozzásdunk 5 ,79 g <15,-64 mnsoi) meeteaíMmtlí-ltlwrldel, és ez elegyet b X-on másfél őrá hosszat, majd szobahőmérsékleten 3 óta hosszat keverjük.

A reákeiőelegyet vízzel mossuk, a vizes lázisí melllén-kloríddal extrsháijuk. Az: egyesített szerves fezísokái öíagnézlum-szsílíahso szárítjuk és bepároljok. A kapott 1,9? g maradékot 78 ml aoetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 2,82 g (14,1 8 mmoí) kálmm-báhehbet, és az «legyet egy lezárt: edényben l$8 “C-ott mikrobáiiámé készülékben 45 percig keverjük. Az elegyfeoi ezután az oldhatatlan maradékot leszűrjük, a szárletet vakítómban bepároijuk, a kapott 1,9 g maradékot metanolban oldjuk, és hozzáadunk 8,47 g (9,37 mmöl) hldrazln-•hidráíot. Az elegyet 2 óra hosszai forraljuk, majd lehűtjük, telített nátrlmn-hidrogén-karbonát-öldatot: adunk hozzá, és összeses 2 liter metsiétt-kloriddai hatszor exlmháljuk. Az egyesített, nyers (5S)-5-(am:mome:td)-3-{4-(2-ο:χο-1 -pirrol!d:in:il)fem:l]-13-oxszoiídin-2-em terialmazé szerves exiraklmsokat magnézium-szaliáton szárítják és vákuumban bepároljuk.

Az utolsó lépésben 5-klór-X-(|(5S!-2-oxo—-:[4-(2~oxe-Í~pl:ríOlid:ísfí}feiíi]-l,3-oxazolidin-S-tl)metH.}~ -2diofenkurboxanud előállítását úgy végezzük, hogy 8,32 g (1,19 mmol) a fenti módón: elódllftoít (5S)-5-(aminomeill}-3:-{4-(2-ono~i-pírroÍidmi5)fersllj-l;3-oxazolídm-2-ont, ÖU9 g (1,18 mmol) 5~klóriíofem3-karbonsavat és 8,23 g (1,51 mmol) l:-hferföxl-lH-benzotelazoi--lndrstot feloldunk 7,6 mi DME-beu, majd hozzáadunk 8,29 g (t ,51 mtnolj :N'-(3-d:ímeíilaml:nö|P'öpil)-í4-etdkarbodhmidet (EDO), azután szobahőmérsékleten csépienként 8,3 g: (8,4 ml, 2,32 mmol, 2 ekvivalens) dűzopropll-etlíantint (DÍEA). Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.

Ezután: az. elegyet vákuumban szárazra pároljuk, s maradékot 3 ml: DMSO-bsa oldjuk, és RF-M8I..C álján kremaíográdásan tiszt ltjuk. elnálószer aeélomtrii, víz és 8,5 téríogalM TFA elegyesek gradiense. A megfelelő irakmókbol az acetomtnh ledeszdUnljak, és a kivált csapadékot szívatással leszűrjük. így 8,19 g (399¾) eélvegyüleret kapunk.

A fenti módon álhitek elő a kővetkező vegyületekeí:

n-tvmramídoi módon

Az S-klór-N -(((3 S)-2-oxo—3~jd~(t-pirroÍ!djml)mml]~ 3,3-oxazoí iáln-S-íl j meílíj-2 -döfenkarbov4-pírmlkb0l-il-anllinböl [Reppeeí ak, Jártás Lteblgs Ann. Chem., 131.399 <1855)] a 17. példa szerinti állítják elő. ICj®™ 49 sámlii; op.: 216 “C; IC (SsO^. toíuoifeíli-aceíát hl): “8,31 (preknrzor - 0,8).

-tmfénkarlnmamid

Az 3-kiór-N-( j:(5S>-2-oxo—-o-(4-(8tel^sm®o)leníl]-i₍3-ox:azoh81n-5-ilj:metí1)-2-íiöfekarboxamidot hasonló módon N,N~dleílífen8-l,4-dlamlnból (ÜS-A-2 áll 955 (1955)) állítjuk. elő. IC^ ™- 278 nmotel; op.: 181 ^CC) (SiÖ- tniuoketíl-áéeíáí 1:1) ~ 8,23 (prekurzor “ 8,8).

S-Klér-N-t {(5S)-3~j2~metil-4-<4-niorfolhtd)fenilj-2-uvo-h3~r>saz<Íjidin-S-ihmeiii)-2-ttefénkarbrma.nrid

A terméket 2-meííl-4-(4-nm>rfeimíl)auilmból [ΙΕ Lu Vslle eí ak, A dm. Cte»;. Xoe., 78, 2223 (19411)] állítjuk elő, MS (ESI): m/z (%) - 4.36 ((M-U-ff, 180s, Cl mintázat. HPkC (1. nsödszer): A {%) -3.,77 |9§). lC<y h29umol/l.

2δ

A terméket P,R, Snyder ét ál,,«/. R/m«n. Sö.,00, I2Ű4 (i9?7jj állítjak elő, MS {ESI): m z 0' oí 45ő , 1IXA €%_; mlnúízaf, HPLC (2.. módszer); rt {%)4,31 < 100), 1C<_Ö:

nmot h

38, példa

A terméket 4-{4-m<írfolmil:szatfönil)aaihítböl [Adams et ah, J. .-lm. CAéw. 5oe.. 6.1., 2342 <1939)] ál·· liljA: elő. MS {ESI): míx {%) = 4S6 «Μ©{< l-ÖÖ y Ci mintázat.} 1 H..C (3. módszer); rt (%) - 4,0? (100), IC_S«; 2 pntol.l.

A terméket 4-(I -azetminUszalfoaíDantHnbőJ állítjuk elő. MS tDCl. NH_?): ró(%) - 473 tiMvNHX 1ÓÖ), Ö mintázat. BPtC {3. módszer); rt {%) ~4d 0 {: ÜC) IC, 0,8© úrnőid.

40. példa

5-Kldr-N-(0SS)-3-Í4-ji'4imetsbsntno)szoifoas§lfend)-2-oxo-t3-oáaz&lldln~5-ű)mefdj-2-tsalénkarbtmátsitid

A terméket 4-3ínmo-N,bl-dimetdbenzolsznlfbnamldből jkK. K&atm et ah, J. Afer/ t Aon; 40, 161$ (1097)3 állítják elő. MS (ESI): tn/z (%) - 444 (jWI4f_? 1Θ©χ Cl mintázat. iHPtC (3. módszers. rt {%} '4,22 (100), IC»; 90 nmol/í.

Általános eljárás 5-{amiaomeül)-3-|4-C2-qx<?-l-pirroiídtBÍUfeBíiH3-oxazpSMt»~2-o» aedgzésérc karbonű-kforidokkal (H reakeióvázlat)

A 45. példa szerint előállított 5-íam!nometll)-3-:14~(2~őxo-I-plrröll£lisí:i3tomj-lJ-osáaőHd!n~2-on körüíbelúl Ö,j: mol/l-es oldatát {1,0 ekvivalens) és körttihelöl 6 ekvivalens abszolút pirídln abszolűí dskíórtnetánnal készült oldatát nrgonatmoszl'érában szobahőmérsékleten eseppenként hozzáaájstk: 2,.S: ekvivalens megjelelő savkiorídhöz, Az elegyek szobahőmérsékleten körülbelül: 4 óta hosszat keverjük, majd hwáadúök 5,5 ekvivalens- PS-friszamint (Argonam: Teehaologies).- A kapott szsszpenziőt két óta hosszai óvatosan keverjük, majd dlMórnaetás és DkíF 3:1 iérfogstarányú elegy éve· hígítjuk, szórjak tagyantát dlklórmetán és DMF elsgyével nfánamossuk) és a szűrfetet öepárolgtk. A kapott terméket prepáraftv RP-tíRLC útján tisztítják, ha szükséges.

A lenti módon állítják elő á következő vegyúletet:

EC-MS <ő. módszer): m/z {%) - 386 (M+W. 100), LC-MS:rt{%} - 3,04(100), 1C₅₈: 1,3 gmol/k Ílsa&sMjái&ai.gd»jBlBsa^^

Körülbelül 2 ekvivalens megfelelő karbonsavat és abszolút íllklórmeíáo és DMF körülbelül 0:1- térfb·· gatarányú «.legyét hozzáadjak 2,9; ekvivalens -gyaötáboz kötőit: karhödőmidhez {PS-Cadsodílmlde, Argopapt: Technologies). Az elegyet korslbelül 15 percig szobahőmérsékleten óvatosan rázatjak, majd höxzáadtmk 1,1) ekvivalens a 45. példa szerint előállított S-CmísamettiyS^^-oxp-l^WiKliBiljfésiill-l3-oxazoiídm-2-ont, és az elegye; -egy éjszakán át rázaíjnk, majd a gyantás leszúrják (diklórmeíármal nPnmmossnk}, és a szűrletet bepsroljok. A kapott terméket preparativ RE-t-iPLü útján őszthjstk, ha szükséges.

A fenti módos állkj ók elő a következő vegyületeket:

S.-Mgti.{-N-(12-nxo-3-{4-{2-oxo-S-pirmi;dre{l)fej»li-M-oaazoBdia-S-BitBgül)-2-í»ofénkarb»s«re{d

1..C-MS: χη/'κ. (%) - 400 (h%-l-i, 100), LC-felS (Ő. módszer): Ft (%> ~ 3,23 (106), ÍC_5O:: Ő.16 proold.

S-Bróm- N412^w^£(lOw-l^ílr

LC-MS: «mz (%! - *tö6 (Μ · 11, 1Ö6), LC-MS (5, módszer): rtt%) - 3,48 (78), 1(1^: Ö,Ö14 p:nol/í.

S“&for-N-íl(5Sy2-ovo~3-i4-i3-OKo-4-morfohml)f«Ídll-1'3~osazoiid8n--%0)Engt8B~2-ífeíeokarbo;iamiO (K reakclóvázbt)

s)2-(12R>-2’l?Bin)K}-3-n-í-<3-o\o-4-síorfoísaH)f«n{0ami»oipropt?)-5H-feoísdoPM(2H)-dsost

5,68 g (27,9 stnuol) jj2S)-2-oxkas(hset(lj-l H-izomdol-l ,3{2bí)-dksn (A, Guicait et al„ Tetrahedroít Asym., 7, 1641 (:1996)) és 5,37« (27,9 tstmol) '4-(4-ami)tofenll)-3-morfelinon {40 ml 9:1 térfogatarányó etastol-víz eieggyel készült szuszpenziőjfe 14 óra hosszai visszafoiyafó hűtő alatt forraljak (a csapadék feloldódik, és kis idő után újra csapadék képződik), A kapott csapadékot (kívánt termék) leszűrjük, dieóiéíerrel háromszor mossuk és szárítjuk. Az egyesített anyagokat vákuumba® hepároljnk, és egy második adag, 2,84 g (34,9: mmol) ((2S)-2-oxi5-n5ti5i)5etslj-lO-izoindol-l,3(2H>dionf adunk kozza 20 réí 9:1 térfogatarányá etanol/viz: efegybesy ás a kapott szíxszpeoziőr 13 óra hosszai visszafolyató bőtö alatt fertályuk (a csapadék feloldódik, és kis Idd után öjra csapadék képződik), .A csapadékot (kívánt tennék) leszűrjük, dletilétesTel hóroiisszsr mossuk és szárítjuk, Teljes kihozafei 10,14 g (92%). MS (ESI): re.·?. f%> 418 (j'M-Naf, 84.5, 396 (j'M/llf, 93); IfltC (3. módszer): rt (%) ~ 3,34 (1Ő0).

{5)2-(p:.5S)-2-Oxo-3-H-(3-t5so-4-morb:dsni{)feíul)-i3~!)!Íaz<_Í!úiin-5-d)mcí.íl)-{H~ízofodo!-{3(2HHb05t

2,94 g. (18,1 uttupl) N,N'-karbonildiimldazolí és katalitikus mennyiségű dmsítiíanauopúidmt argontemoxzfofebas: szobahőmérsékletmt hozzáadunk 3,58 g (9,05 turnéi) amiuoálkohoí 90 ml tefeáblds-öfotánnai készüli sznszpenziejához, A reakeióelegyet 12 óra hosszat 60 *€~on keverjük (a csapadék feloldódik,, réajd kis idő után űjra csapadék képződik), ezután második adag, 2,94 g (18,1 nuuol) N,N'~knrl>omldiímldazolt adunk hozzá, és a? elegyer további 12 Őrá hosszát 60 *C-ou keverjük. A esapadékoi (kívánt termék) leszűrjük, tetrshídrofixrannal mossuk és szárítjuk. A. szűrletet váknu-uban bepároljuk, és gyorskrontafogrónával további tenuékei Tisztítunk í eluálószer dikiornufefe és s»efe::oi elegye). A teljes kihozatal 3,32 g (83%). MS (ESI): re/ss ~422 ([ΜΗ·η·, 1.00); 1-1ELC (4. módszer): rt 04)- 3,37 (100).

e) 5-Kfor-k-( ((55)- 3-oso-3-(4-(3-ovo-4-morfnii®5l)fen s 1 j -13-ozazn41dm-S-il ) metiftőMfofon kmrboxe útid

16,2 í:d (6,(42 mól) 46 tömeg%~os vizes meíilantirs-oldafei szobahőmérsekfeten cseppenként bnzzáadstsk 4,45 g (16,6 nrmoi) oxszölidinon 162: ml «fenollal készült szuszpetíziójáltoz, Az «legyet egy óra hosszat visszafoiyafó hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepótoljuk. A kapott terméket tisztítás nélkül Sélhasználjnk a következő reakcióban..

2,29 g (12,7 ntmoi) 5-klŐríioís:n-2-karboml-klorjdóf argonntmoszfejaban 0 *€-on eseppenkéiít bozzáadtsik. 96 rei piridfees amm-oldafhoz. A jeges hűtést eifevöliijuk, majd az elegyet szobahőmérsékfeie® egy óra hosszat keverjük, azután vizet adunk hozzá. Eznaán az: «légyhez dlh!őrme:ont adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist d A lerwíáw! extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat, nátriuns-szoifeten szárítják, szűrjük és vákuumban Itepároijak. A kapott terméket gyorskroiuatógráfiávai tisztítjuk, eluálószer diklórmoián és metanol elegye. A teljes kihozattd 3,92 gÖp.: 232-233 «C. ’lbNMR tDMSO-d_f;, 200 MHz) 6: 9,05-8,90 (t, j-5.8 Hz, 1Hí, 7,70 <d, >4.1 Hz, Hl}, 7.56 td, 3-9.0 Hz, >H}, 7,41 {d, >9,0 Hz, 211), 7,20 <d. 3MJ Hz, Hl). 4?H-4 ’> im, HH, 4 27-4,12 (m, 3H), -1/2 3 «1 (m, 2H), 3,91-VO (dű, 5 6,1 Hz, « ? Hz, Ut}, 1 > 3,öh <n, _'H\ 3,66-3,54 fm, 2H). MS (ES?); m/z 09) - 436 100, Cl mintázni); HPLC (2, módszer): rt {%} - 3,60 (100); laf’₀- -38° {e - 0,2985, DMSO); ee; 99%, Kb₀: Ö.7»&

A következő vegyületekeí basonló módón állítjuk Ho.

45, példa

5-Meti)-H-n'j'5SI-2~nvn-3?-j4-(3-nxo-4-mnrfokniBfeidlj-1.3-qsaz<didm-S-iHmedl)-2-dníéRkarbosamid

MS (ESI): néz }%) -- 83! (jCM-H]'. 100), 416 {[M-í-Hf, 66). HPLC (3. módszer): rt {%) -- 3,65 {i 00). IC,..: 4,2 nmok'í.

46. példa ΐΛΛ4ΛΜΛνΛ*Λ*Λ*ΛΜ-.

MS {ES?}: m/z {%) - 480 (t M-i-H ]* 100), Br mintázat): HPLC (3. módszer); rt (%) ~ 3,83 (100), ICj©

O.3 nmn' I

47, pHrfa

200 mg {0,61 nrme!) 6-[{5S}-5-{amiriomedi)-2~eixo-!:,3-exaznlí<bn~3-dj-?-íznpiz>pd-!,3-be;)zoxazíd-2{3H).....íín-ldárőkíoridot (EP 738626) szuszpendábtnk 5 ml: tetralddroferánbim, és hozzáadunk 0,26 m) (1,83 mmo!) irietdammí és 132 mg (0,73 mme!) S-klórííCífén-z-karbortii-klöndot, A reakeióeiegyst szobahőmérsékfetes egy éjszakás át keveribk, majd bepáföjjtrk, A terméket szlllkagél oszlopon krömatqpáíiásao választjuk el, eluáiószer medlén-klprid és etaáol 50:! 20:1 térfbgátarányd elegye, így ? ló mg (43%) etm szériád terméket kapunk. MS (ESI): m-'z (%} ~ 436 (M+H, 100); HPLC (4. módszer); rt -3,78 pere.

Példa száma	Szerkezet	Op.: pCj	IC« (pmoi/l]
49.	“,is	234	0,074
50,.	Ö hl -'X kiíáffo M	195	©•5
54.	Z.C“X,e ·	212	1,19
52.	kiráfss	160	0,19
53.		MSÍEW tó (%) ~ 434 O.MGÍl'4 : 400© Cl mintázat	0.74
54.	_'© ···:-- 5-8íBjao-2-pt«»íiáiHa-feen20“»{tólbŐf (GreO W.., Htímans R,,: Gnss G„ Saoter R.., Raporecht E. eí G„4. AW. í'Awf., 4 ·, 5219 p W)]	221	9,13

Példa szá ma	Szerkezet	Op.: {°C1	1CSÖ [pmol/lj ,
55.	C’~. :;	256	0,04 ?
	3-{4~3mbmfmm}~oxazQtldim2~onbbl ÍÁrtlco M. et ab, .Fooíkkkö áké &:·!.. 24. 179 (1969)1
Sík	kírábs	218	0,004
57.	klrábs	22b	0,58
58,		228-230:

Az alábbi 20-30. és; 58-139._: példa a [B] eljárásvákozatet szemlélteti, ahol a 20, és a 21. példában a px-ekm-zorek előállítását ismertetjük,

7,6I g. (42 rumol): 5~kiór-tiofén-2-karbímdk?orídöt cseppenkén- hozzáadunk 2,63 ml (35 mmol) allbamm 14,2 ml abszolút piriőin és 14,2 ml abszolút THF elegyével készült jéghideg oldatához, A jeges hűtést ebávölltjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óm hosszat keverjük, majd vákuumban hepáreljúk, Á marádákhoz vizei adunk, és a szilárd kos-ípenensi fesz&jük. A nyers terméket wiikagélen gyorskrómatográbával tisztítjuk, eluáibszer díkímwtán, így 7,20 g (99%) terméket kapónk. MS (DCL Ml): ϊηίζ(%) -219 (M+NHt, 1Ö0), 2Ö2 (Wl, 52); HPbC (I. módszer): rt <%) - 3,90 pere (98,9).

IkfeMa

5,83 g (körülbelül Oh-os tisztaságú) meta-klórperberszoesavat: hozzáadunk 2,0 g <9,92 mmol) N31

-ailil-SAlór-E-tioferikarbostíiríííi 18 ml dsklórmetánttal készüli jéghideg oldatához. Az «legyet egy éjszakát? át szsbahőtnérsékleten keverjük, inaid fö főme^Ws nátrlum-kidrogeu-sznltát-oldsítel háromszor mossriL A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldalai kétszer, majd telített uáőium-klortá-olduttel mossuk, magnézium-szylf&on szárítjuk és bepároljuk. A termékei sztliksgélert kromatográiáson tisztítjuk, elöálöszer elklobexáo és éti; -acetáf 1:1 térfbgaíarányú elegye, így Ő37 mg (39%) terméket kapunk, :ΜΕ (DCf, Nlfek tűi (%t - 253 (M+NH._}, 100), 218 (M+IÍ, Sö); HPLC (1, módszer: rí (%j - 3,68 pere tkb, 88).

Általános eljárás sztsbsztiítsáh N~(.3-aswbio-2-hklrosipropf:l)~S-klőr-2~t:íofénkurboxsmíd~szár5sazékok éÍüáHftá^r»5.kfór^2^8ÍFa»i?w^íH“Öö<ó»&arbexst:jnláböl <ö mteióvázfat)

1,8 ekvivalens 5-kfőr-hi-(2-oxir<íuiln?«id)-2-tt(óPk3J-6oxatutdoí szobahőmérsékleten 88 ^aC-ig terjedő· hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 1,5-2,5 ekvivalens primer amin vagy osfhn-származék 1,4-dtoxárt és víz elegyével, etanollai vagy eranol és víz «legyével készült körülbelül 8,3-1,8 mokl-es oldatához. Az eiegyet 2~6 óra hosszat kavarjuk, majd bepároljuk. A terméket szilíkagéíen kromatográftdsao választjuk: ei, ehtáiószer cíkíóltexáa és etíl-acelát elegye, dlklortneíáu és metanol elegye vagy dlkfőrmetán, maiim»! és toetílamlrs elegye,

A létül módon állójuk elő a kővetkező vsgyítleískeh:

MS (ESI): m/z (%) -- 325 (MM4, 168); WLC (1. módszer): rí.(%)- 33? pere íW).

MS ti;SÍ); trt/z (%} ·- 336 íM-H, 100):fíPLC(2. módszer): rt (%).»4,84pere (188),

MS (ESI): mfz (%) - 336 (M<1,188); HftC (I. módszer): rt (%) - 4,12 pere (lŐÖ),.

S-<16r~N-13-j4Aelastomefd|anilhrol-2-bíd;roxioreoh)-2-flofénkarbosum8d

MS (ESI}: m/z C rt 258 (M+«, 100); 148143 (4, módszer): rt {%) - :3,68 pere (85,4),.

MS (ESI): m/z(%) - 358 WH) 108); MEEG (4. módszer)- rí (%} - 3,76 pete (94,2).

A terméket terc-feutlM-aminobenzllkarbamáíböl (Atoorg, AfeÁ Cőe®, léte, 1921-1926 (1987)) átütjük elő. MS(ES-poz): mlz (%) ·'·'·' 440 (Μ·;·Η, 108); (Es-seg): ns/z <%) - 438 (M-H, lOíŐ; HPLC(1. módszer): rt 1%)4,88 pere: (1:80),

58. példa

A terméket jM-ttere-butílj-öxikarbetől-ká-fenllénáiajnmfeói állójuk eló, MS (ESI): m/z (%) » 426 (Μ -11.45), 3/8<:Crt) PPlXtl módszert rt pkO 4,8o perc ('80) (4^2-0^

A terméket l-(4-;rmi.^fmten0p3.p5rrol5dmö8ból $/«ste Emőigs ,)«»·. C&mí., 59§_s 204 (1955)) álliíjuk Λ MS TO. NHfe m/z (%) - 350 (M+H, 100); 11PEC (1., módszer): rt (34) - 3,57 perc (97).

000 mg (3,8 tntnol) 4-(4-amlfte-2-Euörfenil)“3-miöí'ldlm és 700 mg (3,22 mmol) S-ki0r-N-(2-öxIrnnfinietíDfe-íiofénkarboxíímid elegyét 15 ml etanoi; és 1 ml víz ©légyében 6 óra hosszat vissaatolyatő hűlő alatt ferab.uk. Ezután az. ©legyet vákímmbas bepótoljuk, a kivált kristályokat etll-aeetáíial kezeljék, majd szívatással leszűrjük, és az anyalúgot kromatográfiásan tisztájuk, így 276 mg (17%) cím szerinti vegyülateí kapunk. Rffetll-aceiá;: 0,25), ílsjE*!^ iA2A:A;ÍÍÖkfe7:0jd24i;AáíOl)fe-kíór4-i.jofe«karlS)^i«j0

A. temókei amimből állítjuk elő. MS (DCI, feH₃): m(z fed) -311 ((M H)j'\ 100); Cl mintázat; HELC (5. módszer); rt fed) - 3,79 perc (100). hA.péida \t n ék < - (4 'tn öntet 0 ' ^erfo í m lót mimé.··, c υ MS «> SÍ <v).' 110 fel J'j *Os s mfeiazaí; HPLG (3. módszer); rt fed) - .3,5 S pere (100),

09. példa

A terméket N-H-awnőfettl>N-eiklopropfeeetw3dbói állítjuk elő. MS (ESI): mfe. fed) -- 900 (jMróíf, 100); Cl mintázat; 11H..C (3. módszer): rt fed) - 3,77 pere (100).

rójyfefe

BlfefefezAcedkmmmammöHM^^

A tertrséket N~(4-ammo;lenil)>-N -metilacetamidböl állítjuk elő. MS (ESI): m/z fed) 3S2 (MAI), 100); 13EEC (9. módszer): rí fed) ~ 3,31 pere.

A terméket 4-(114-:1,,2,3-íriazöl:-t-íl)-an0inből (Boaehet ét al„ J. Cőezs, 54©., Perkm Trüxs 2, 449 (1974)1 állítjuk elő. MS (ESI): ;a/z fed) - 3?8 (M+H, 100); HPI.C (4, módszer): rt fed) - 3.55 pere. áLdiéiét

MS (ESI); mfe fed) 4S0 (»< I0Ö); WtC {4. módszer): rt fed) - 2,40 pere.

MS (ESI): mfe (%} -437 (Wl-l, 100); EÍPLC (4, módszer):: rt fed) - 2,39 perc.

-14-jt3-l)j'5-Klór-2-tsenij)karbön;Íl|ammn)-2-)

MS (ESI); m/z fed? == 437 (MM),1 00); WP1..C (4. módszer): rt (%l -2,43 pere

5-K}ór-NR2~hídrőn-3-tt4-{4-Q3O-l-ptflendÍBÜ)feK8na«M«o)pr»p8Íh24á»féBkarboiiijarotá

MS Π-lSl): m/z(%) - 408 (MHL 100); HPLC (4. módszer): rt (A) - 2,43 perc.

1(3-4 P'5-K.lór-2-j:8etBsl)E8rbotjiljas888tsol-2-hidros,8pror8d)a:saboHeo8ll-L-ora§8nam8d:

MS (ESI): - 423 (Μ·Η·ζ 100); HPLC f'4. módszer): rL(%) ~ 2,51 perc,

5-&lór-N-j2-hldro:H-3-(LH3~(h3dreMmetilEi-pipeHd8«BSifeBdBa(O8B8>)propíil-2MS u $1) r,/ PH) 424 tM+H KPlí (4 naaEzcO σ (“») ?,-P pe'C

73. példa

5-Klór-.N-i2-l8jd8-ox8-3-(i4-j2-(l88dTOxl«8erlb-l-p8oerBdÍ888Üfe888n988BÍBO8propdí-2-Eftteokark8x MSffSn ob/í%) -1?H <M H, IpsE HPl C (-* íb.íxHzcí) H(M) 2,49 pem

3ST

ΙΗ13τ1ΙίΟ16£&^

MS(ESI): ra/z{%> - 466 (M-j-H, 100); HPLC(4,módszer); rí (%) “3,02:perc.

75, példa

WMMWMWWMWWW

5~Klór~N-|:2-Eld:roxL3-H4-12-(h8drasmiatdEt-pirfadd8al:Efeíd)aoÍílt8ö)op8ipgl-2-iíófénkarbr MS (ESI): s«M (%) ·- 410 (MH-L 108); 1ÍH..C (4. tttódszsr): ti <%) - 2,45 perc.

76, oélila

S-Klór-N-ll-hidrou-J-lid-ÍZ-mstSlhezshidro-SH-girroto^d-dlrzgsazcl-S-infeadl

-dofénkarkomtold

MS (ESI): Wz (%)- 437 (M+H, 190); HPLC <5. «: (%) - 1,74 pere.

77, példa

MS (ESI):}«/?. (%) ~ 448 (M-i-H, 1.80); HPLC (4, tsrödszer): rt:(¾) ~ 3,30 pere.

S-KEír-H-O-fesdroxI-^lH-fl-oxö-l-pIrrolhllstdEg-dridaorBteElWeBdlatómolóroosH-S-Hoi'ónkaj MS (ESI):: irtó (%} - 462 (MML 180); HPLC (4. ötödszer): st (%> - 3,50 perc.

74. példa

5-Klór-H-i'3-(13-M08~-4-( 3-48X48-4-80orfoÍ888lj)feninaai8BO)2-b8dr48X8|8r4jpji)-2-r8ftl4^<ok.t8rb4ÍX8:p8Íd

MS IES1): ebV'z (%) - 444 (M+E. 100); HPLC (4. snófer): H pH) - \?6 jw

5-Klór-N-j2-p.idrÍ>8Íj-3-E4-(3-ex48-4-rt808'follod~8-3-É:8'ÍOi8ar;88erí(lfe88ÍEaoi88801s8r480Ín~2-l:8sréoiosrÍ MS (ESI): εϊΕζ (%) ~ 4?8 (MML, 180); HPLC <4. snódszer):; 87 (%) - 5,37 perc,

SÍ. példa

MS (ESI)' ra/z (%) - 424 (MHL 100.8; HPLC (4, módszer): rt (%) - 2,86 perc.

S-Klór-H-(3-1l3-4;jao48-4~l'3-48S48-4-merE8:jmd)fea8temra48)-2-bÍ4lrosBptOoO)2-íÍ48teaEarb48xam8d

MS (ESI): m/z: {%) - 435 (M-HÍ, 100); HPLC (4. módszer >: rí (%j “ 3.10 pere.

MS (ESI): m/z (%) = 414 { a,s-zmK3roxh?nu?d|-2-tiohlnkarl:mwnid 30Ő); kíPLC (4. módszer): rí (H) - 2,49 pem.

S-KIór-N-l'3~113-klór~4-(2-o^o-t-84rrohd8oIl’denllfo;mliaal~2-bidrozmrop8l)-2-tfo<ónkarbozumld

MS (ESI): m#z (%) - 428 (Mfe-t, ISO); HPLC (4,. módszer):: rí (%) - 3,39 pere.

ő-&lór-N-<3-fi3,5-direein-4l3~o%o~4Swrfeljnd)fcmljam8mri-2~iddrawnmib-2-i8ofé8ikarlis>sa;riad

MS í LSb: m z ífe) -- 43« (Mfel, 100): HE1C (4 módszer): rt ($«>«2,§4 pere.

Só. példa

M~ j * ; 3-< A $n in nkarbo ss i l rmot

Ϊ-1-2·? iotén kn rb« x nmld

MS (ESI): m/ttfel) - 439 (ΜΑΗ, 100): I1PI..C (4. módszer): rí (fe) - 2,32 pere.

S-KÜ)r-N-(2-fe;iám^í-3-(|3-metoxMfe4>-moyfoOkW<gj:

MS (ESI): m/z (fe) -- 426 iMdl 100); HPLC (4. módszer): rt fel ' 2,32 pere.

2-taoféakarbsiiamld MS (ESI); jtó(%);= 43« (M-Ht 100); HPI..C (4. módszer): n (%) « 2,4d pere.

.MS (ESI) m zfeo) ~ 425 (M-ril, 100); IIPLC <4, módszer): rí fed)-2,45 pere,

5-Kk>r-N~t3-U3-lrió

Í-3-OW-4» !norfobnsi)íe?sii

-2~M

MS (ESI): mfe (fe) — 453 (M~H, 100): (IPEfe (4, módszer); rí (fe)- .3 ,44 pere,

-(3-jj3-klór--l~12-metíI-3-nxe-4-m<irfol!nil)fe'n!Í|ati!Íni>i-2hsdrosiprop8l)~2-ísoféi MS (ESI): m/z feli - 453 (ΜΉ 1Ö8):, EÍEEC (4. módszer): d feli *= 3,4« perc, pék g-f£lór-N-12-Mdr«xh-3-(14-í(3-O!ttn-4-morío0psi)meülIfet8ÍÍIaoti«o)propllj-2-ífoféiÍtkarbókamid

A terméket 4-(4-afijinobeazti)-?-nsorfojwfeó^f. [Surrey ei ai., ,Z «(w. Cfe», ó’oe., 77, 633 (1955)) 51Kijakcío MSOSh-m/CO--PsUVEH EX0,IIÍHC(4 módszer) rt fedi 2,6ónere zéhok előállítására szuirsztirnójt N-tŐ-amirin-S-kidroxlurooilt-ő-klór-S-tmféukarliovamid-szdranizékokhói ÓF reakdővázhO

1,2-1,8 ekvlvafess karhodümidszolí vagy a megfelelő ibszgén-szároiazékot szobabősíérsékletet! hozzáadjuk. 1,0 ekvivalens N-(3-ammo-2-hldrosipropil)-5-kIór-24lofér5kai-boxamld-$zárOjazek abszolút etanóllsl kószált kóralhelál 0,1 mcdO-es oldalához. Az elegye! szobahőmérsékleten, vagy pedig szükség esetón emelt bomersO ete ük» a beiu o\ sg u e,o homorú \leie 12 i 4 óra so-iszat fe ver? sk na d vak’unbar deréről o'- \ tej nőket ^{«[έ’,'ί k oí \ \gruií wn * szopok e.udoszci· dlkiötmetán és metanol elegye vagy óiklöteáíí és etíl-acetát elesve.

A fenti módost állítjuk elő a következő vegyBtetetot

N-((3--Btójl-2-oxr>-E3-osazo1tdia-5-0)med§l~5--k1őm2-tfofénkarboxamsd

MS (£04, NH,© ró <%) =“ 372 (M+Wa, »>, .351 (ótól 45); HPLC (I. módszert: rt (%) - 4,33 perc (100),

S-Rlór-fe~(í3-(3-daHO:feR8R-2-Qxo-13-axagohdin-5-dhnetih-2-tiofés

MS(DC©m©):tóW-3é2(M 11.4?.}, K íl99), H'FLC(2.módszer): rt(%)-4,13 pem(!86© ospeísírtensu-z-oso-t MS(ES)>: m/z(%) ~3?ŐfMM© MM>);HPLC(4. módszer): rí (%) 4,i2pere.

M óéi

MS (ESI); író (34) ~ 376 (MM© 100); HPLC <4. módszer); rt (%) ~ 4,1? perc.

92.

3amliamiO8)met8h-2-8xo-?,3-8sazo1idm3-djbenztlkgrtemát

A terméket az 58, példa szerinti vegyidéiből állítjuk elő. MS (ESI): író (%) 488 (M-fNa, 23), 349 ((00): HPLC <I. módszer): rt (72) - 4,51 (90,5).

A terméket az 59. példa vsgyöletböl állítjuk sá& MS (ESB: tó (%) M50 <M<Sld, 78), 452 íM ?< 10). (100\ 11Γ11 0 módszert rt CG <11 i 190)

A terméket a 60. példa szerú-ti vegyüktből állítjuk elő. MS (DC1. Ml;): rn z C¹») ^:: 593 (Μ^;Ν1Ί_:. 180); HPLC (3, módszer): rt (%) - 3,97 (100).

5-K1őr-AM'13~(3-Eu8r-4-(3mxo-4»amrfogmd)fe8ílj-2-oaH-1^-osa?a>ii4in»S-lllmettl)2->tkiféskstrb8xamid 1í95) kéjíldő vegyílleO

260 mg (0,608 ínmel) a 61. példa szerint előállított 5-klót~N-(3-(|34K«h-4a?-o\o-4~m&ffeEfdl)fe!íil);ímítto)-2foidröxtpröpt?)-2--tto&kgí-lwai4tő, 197 mg (1.22 mmol) karbont iimidazoi cs 7 mg diPtetílamtsítspiridm elsgyét 20 ml dioxánban 5 őrá hosszat visszafelyatö hűtő alatt forraljuk. Ezuiáo ©azzá· adunk 2b tni seetonlírilt, és az elegyet egy lezárt edénybe» orikrehullámá készülékben 180 °C-ö» 30 percig keverjük, a kapott oldatot forgóbepárióbao bepároljuk, és a maradékot RP-1-1PLC oszlopos kromatográfiásan tisztítjuk. Így 53 mg 0^ο%ί cím szerinti, terméket kapunk. NMR (308 MHz, d_;,~l7MSO.s Ő: 3,6-3,7 (rn, 4H< 3.85 (dd, i H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 114), 4,21 (s,2H), 4,85 <m«. 4,18 (s, 2H© 7,19 íd, 11-1, tlofén© 7,35 (dd, 1H© <45 (t. Hí), 7,55 tdd, 1Π), ©6? >d. Ili. tmléas, S/rt í© ;H, COMK

A terméket a 62. példa szerinti vegyidéiből állítjuk elő. MS (ESI): tró (%) - 359 (jM-í-Na)'', 71), 335

3§ iöO);Cl mintásé; BJFtCp, módszer); rt (%)- 4,39 (fÖÖ).

Sljwláa

A termákéba 63. példa szerinti vegyidéiből áilitjuk elő. MS (ESI): ;s/z (%) ·«· 458 (fM-í-Nn)*, ő6), 43ő ((ΜΑΕ)ζ 100); Cl mnróal: HPLC (3, módszer): rí í%) ” 3>W (löd). ICs«:: 1,4 nmní/l.

Mis

M~j(3~(4~jÁceBUdktoprond3amsnnjfeniB-2-n\i>-b3~n\nznhőm-SsBmeíni-S-klót-2-tbfé«knrb«zamió

A terméket a ¢54. példa szerin! i veg> öleiből ál Híjuk élő. MS (ESI): ró (%) ~4S6 ((MAŐkif, 55), 434 MAI f, 1ÖŐ); Cl mintázat; IIEI.C (3. módszer): rí (%t ~ 4,05 (KsÖ), IC_Xf: 5őmn<?14.

MS (ESI): ró (%) - 4 08 {M * H. 30 !, 419 (M-AÉMeCN, 1 ©0); MEEC (4. módszer): rí - 3,öő pere,

5-XIó r-N-(|2-nxo-3 ró (Eb-i m z 5%) 404 <M H, 4<X445 <MMl· ró<N. S< PPLC i4. módszert rí 35 _|X»_fC

ΙΕ «Áti-s

MS (ESI): mA(%) “ 450 (MvH-56,25), 5Öí> (M-B-l, Ws; HPLC í4, módszer): rt ~ 5,13 pere.

l-(4-(5-()((S-KlÓ8--2-tfead)ka:rfeontl(amfee)metO)-2-oxn-l3-oxaz8Hdis-.

MS (ESI): ró (fos --· 463 (Μ·>II, WÖ); HPLC < I módsró rt - 2,5 i pere.

riO-ó-mnernímnarnnür

MS (ESI); ró..(%> = 463 (Μ+Ή, 100); HELC (4. módszer): rí- 2,Ó7pere.

5-KlÓ8‘-iS-02-<ixn-3-|4-(4-esí?l~mperidb0)fendl-E3nsaznHdÍ!íi-5-íhnjetdE2'-Eorenkarfeoxamid ró {E ró η ró<0 454 (Ab Η. 40). 452 {MAI 910 10», -rótM ll'MeCmóé) ΗΡΪ C {4 módszer): rt - 3,44 pere..

fetOXÓéaMíróőilfénsU -L-nfotnniÍimd MS(ESl): ró<%} - 449 (MM-I, 100);. HP.LC (4. módszer): ti 3,54 pere.

:níidnií-őü)sKetiÍ(-2“t íofénIróliróróiá

MSIESI): ró<%) - 450 (MAE 1ÖÖ); I1PLC (5, módszer); rt ~ 2,53 pere.

107, példa

5-Kiér-N-l(3-t4-i2-(h(driiS.ímetd)-I-ohx;ndiodU'es?íB-2-esíte-E3-nxóz$>Hdssr--5-j.t)metűM-2-ttftfénkar·· hexamid

MS(ESI): ró(%) -45Ö (MAI, Elő): EPLC (5.módszer): rt-2,32 perc.

MS (ESI): m/z (te) - 492 (tetei, 100); HPLC (5. módszer); rí - 4,35 perc.

S-Kfe-N-líS-id-ÍSdhülroxímgíib-l-oirroHdmiBfesíOte&xo-iteoxszoödb-S-í!)

MS (ESI):tó(te)- 456 <M te, W); tePEC te módszer): rí - 2,98 pere.

MS (ESI); tez <%>- 474 (Mteí, 400); HPLC (4. módszer); rt -4,63 perc. lö. Példa

MS i 1 $14: m z (te) - 403 (tetei, 100): HPLC (4, módszer): rí - 2,56 perc;

MteteEte

Oosassted

Mteteií-m/CJ tefeMteí, i00),UPU\4 mrcteer) rí 3,64 perc.

Itete

MS .(ESI): tó (te) » 470 (Mteh (06); MPEC (4, módszer); rí - 3,41 perc.

IKjj^da

SdKI»lis^ja^X2^1dÍá^S2^áSS!lalbU^ fessél

MS (ESI): tó (te) - 504 (M-tel. 100); EPLC (4. módszer): rí - 3,55 perc.

MS (ESI): tó (te) - 450 (Mólí, W0); HPLC (4. módszer): * - 3,23 perc.

itejtete

MS (ESI): tó. (%) - 46) (MrR, 100); HPLC (4, módszer): rí - 3,27perc.

MS (ESI): tó(te) -440 (Μtel, 100): tePEC(4, módszer): rí - 3,72 perc.

MS (ESI): tó (te) » 454 (M-M3, W01; BP.LC (4. módszer); rí,- 3,49 perc.

Hó geida

5^\|ór4W({_;3j5_;>dsmer5í-'í-<.3-o!iís-4-mftrfftíís?;íOfösh5~2.nsí>-í »3-í!ixa7A§8fOn-5-íOf«áí05-2·

MS (ESI): tó (te) - 464 (Mtel, WO); HPEC (4.. módszer): n - .5,:59 perc..

120. példa

hoxasmd

ÖL

MS (LSI): Wz (%)« 465 (MOH, 100); .HPLC (4. módszer): rt - 3,07 pere.

dló-iŐ-metorf-d-id-mm-fojitoOfenjnö-oxO'Ul-osazoHdla-S-inmefiDÖ-fh: MS (ESI): m/z :%) - 452 (MCI 100); HPI..C (4. módszer): rí -2,86 pere.

MS (ESI): m/z (%) «464 (Μ·>Ή, 100): HPI..C (4. módszer): rt« 3.32 perc.

MS (ESI): tn/z (%) “ 45 i (Μ·:Ή, 100): HPLC (6. módszer): rí« 3,lé perc. 124. példa bgxamM:

MS (ESI): m/z (%) «484 (MCI, löS); HPLC <4. módszer): rí« 3,59 perc.

^Kiór-N^j.H^kiór-4 -l2-m:eíiL5-Qs:ft-4°;iftfírfóímOlfen8E-2~extr-l,3-evnzgOdla-54IlmeOO-2-tmKnksr hlSamid

MMFSO m z «%'' 484 (V¹ H, ©10), HPK (4, modsxr) n v>3 p^n.

.^-^UU-c^lrtl.kfeHfeiferxp.J-suprtojmy.tedílÍfeüiÍtr.l

MS (ESI): rníz (%) «45© (M>óH, 10©); HPLC (4, módszer)::«:« 3,25 pere,

Bzesátív® az alábbi vegyületekeí egy amin segítségéve! végzett epovtd-nydássa!, majd mklízálással díjak eíó.

Példa		Szerkezet		Op.. (eC)	iC w (uinold)
f 26.		fF°1		229 bembk	0,013
127,	I cOm™ o	Μ K CMXj	FKsr	159	6,6007

Példa	Smtaset	Op. (aCí	íCie (pmukl)
134.	1·(4· -am:moféö:il)piperídH!-3-olbíSl állítjuk élő {Iőug L.KJ„ et ak, ,Z dsw. Λ» feu, §2, .1968 (1088)3	207	0,48
135,	0	202	u
136.	<Ao	23<>	1,2
137,	öAs	219	0,044
138,		95	0,42
139.		217	1.7

Az alábbi 1.4-16. példával az adod esetben végzett oxidációs lépést tnutaduk be.

bbteóióg

O.s g ti5,22 tnmoll n 3, példa szerint etoáilítoít 5-klor-\-i;75¾3-(?-tmot-4-(í.4.íia.zitian-4-d}tcmlΐ~ -2-05eo-1.3-ox3zohdm-5-ii)me:tii)-2-ttofenkatboxamid 8,77 nd metanollal készüli oldatát 0 tetem hozzáadjuk Ö.Ö5 g <0.23 tmnoi) náhlnm~peri<sdáí 9,54 ml vízzel késztet oldatához, és az: «legyet 8 te-on 3 óta hosszat keverjük, Ezután hozzáadunk 1 ml DMF-et, és az elegyel szobahőmérsékletea további 8 óra hosszat, keverjük. Ezután további SS mg uákíum-petjodatoi adnék hozza, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegeihez 59 rul vizet adunk, és az oldhatatlan komponenseket szívatással leszűrjük, viszel mossak és szárítjuk, így 68 ing (58%) óim szerinti termékei: kapunk kristályos femáfcan. öp: 257 te, Ry (szil ikagél, toiuoi et; ,xcUí 11 ü '» tn ekub o 0,-0 s it „ ,t\>, \bt ílX 11 189 «V. \lt<> v > *~f tavi

15, példa

5-Klór-te? p5St-5-M-j 1,1-diovo-l j la labda j\4-tiazíaan-4-jj)-3-fía.&rfen>il-2-oi:»-13~ovazoiidm~5~íUnieti9•3-la>fé«karboxafflid eiSáihtása (OS) kénfetü vesvuiet) ing (9,6ő mmöl) 14-meíllmorlahn-bí-osid (NMOj és 9,1 ml 2,5 tóín«g%-os 2-metil-2^propasofcp oztasmít-tepoxid-oldal elegyét: hozzáadjuk 0,1 g: (8,22 mmoi) a 3. példa szerint előállított: S-klor-\-í ít?S)-3-p^&K^'^í₄4^ta?ihsn-4-ilj:reaRj-2-öSö-l_f3-ox»sol}dín-5-í;lj»ielíl)-2tiofönkaHx>x.mt5á 2,32 tol, egy rész vízből és három rész acélosból álló oldószereteggyel készük oldalához. Az eíegyet szöbahömérsákleten egy éjszakán át keverjük, majd további 49 mg NMO-t adunk hozzá. Az elegye! további egy éjszakán át keverjük, majd 58 tte vízhez adjak és etil-acetáttal háromszor mmháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároijuk, így 23 ing maradékot kapunk, a vizes fázisból az oldhatatlan rész leszűrésével további 18 ing terméket kapunk, az összes kihozatal 3286. Op,: 233 te. _;R_f (tolnolmiií-seetál: 1:1) ^;;: 9,14 (preknrzer -- 9,46), 212 nmoll, M8 ^pCh >p?

(M+NH₄). Cl mmtázat.

ló. példa

5rKfór^JK5SíO-(3-flupr-4rmorfollnofenffi-2-nx<t-l^pxazohdm-S-ni:jnetO)42-ttelig:nk:arbpxpmld-NroyÍd

A terméket az 1, példa szerint előállított 5-kiór-N-{[(5S:>3-(3^t)uoMvmorlblmoléhíl)~2-oxo-l,3-osazolidis-5-ií jineti Q -C-tloféttkarboxamídbői áll ltjuk elő mouoperosihálsnv-magiteztutnsó segítségévei. MS (ESI): 45Ő (MM 2196, Cl mlnfenr 430<1 6Ö%).

Az alábbi 31-35. és 149-147, példa az adott esetben végzett amídalásl lépést szem lékeik Alfahshős eljárás amin- és amid-származékők előállításúra eianometdferillesooortfal senbsztif nőit S-kfór-N-Kfepyo-U-oxazniidiifi-ő-iDmetlll-S-tifoéaarbosaistsid-szúrmazékőkbói

1,9 ekvivalens adod danometilfenilcsoporttal szobsztintáli 5-klór-N-i(2-oso-L3-í>xazoiid;n-5-ll)!r!eííij-2-tioi'énkarÍx>\anií<l-származék és 8,0 ekvivalens tríetilamin telített Mdrogénszniijd-oklattal és piriómuel készük körülbelül 9,85-8,1 ntobl-es oldatát, szxrbahőmérsékieíen 1-2 napig keverjük, A teakcióelegyet eíil-aeetána; hígítjuk, és 2 mokl-es sósa voldaöal mossuk. A szerves fejsi magnézimn-sztefáhm szárítjuk, szűrjék és vákutimbau bepótoljak.

A kapott nyers termékei acélosban oldjuk (0,01-8,1 rsol/l-es oldatot állítunk elő), és 46 ekvivalens msiii-jodldet adónk hozzá. Az elegyes szobahőmérsékleten 2-5 óra hosszat bevetjük, majd vákuumban bepártejok.

A kapott maradékot metanolban oldjuk <8,81-8,1 mold-es oldatot kŐpezSnk), nsajő a sem-szuhszíimáít amidok előállítására 3 ekvivalens ammóníam-aeetátot és 2 ekvivalens ammőrskmr-kíoridot adunk hozzá, A szobsztítuáh mmáoka; úgy állítjuk elő, hogy a metusoiós oldathoz 1,5 ekvivalens primer vagy szekooder amist és 2 ekvivalens ecetsavat adunk. Az elegye», 5-30 óra hosszat .reagálójuk, maid az oldószert vákaumhas. eltávolítjuk, és a maradékot RP8 sziilkagéloszlopon kromatográfiásan tisztítják, uíoalószsr 0,1 íérfógsí% hdláor-ecetsat. a; tartalmazó víz és aeetomtril 9:1 - i: I téríogsuu-ányu elegye..

A feÖWOtezÓ vegyölereket a teáit módot» állítjuk elő.

MS (ESI): m/z (%} - 393 tWH, 180); HPLC (4. módszer: rt - 2,63 pere,

32. példa tekarbösaissd

M^fSI) nzí',1 4Í9 öt' E. iOOí.HPl Cí4 módszer -í < pert

3X sóid a :x^£Í~$£&SiS5i

MS (ESí): m/z {%) « 463 (M-éH, /60); WtC (4, módszer: rt - 2.78 pere.

5d£&»d&li*Jás|3dS»ga^:UrBjrMiM

MS i LSb: m »<%} - 44? (M-tAÍ, 18Ö); 6ÍPIC (4., módszer, rt -2,82 pere.

ΜϋέίιΜ t r:X-tX-i'2-Ámíái->-2-iniimnetÍBfen8l|-2-oxo-l,3-oxazolsáitt^S-íllmetííl-g-klór-2-tlrdénknrlmxat8r}d

MS (ESI); m/z ·(%) - 393 188); HPEC (4. módszert rt 2,00 pere.

1.40, példa

5-Kiór-AM13-í4-(4_<S-d8hhlrp-l41-8h8idazoíi-2-ife8etlhfeu8.il-2-oxo-E3-dxágPÍIdíP-g-8EPtetíl)-2-f8ófé88karboxassíd

MS (ESI); m/z (%)···=“ 419 (hfo B, I OÖg HPLC (4, módszer: rt « 2.,65 perc.

ME (ESI): m/z <%) - 463 (ΜΑΗ, 100); HPEC (4. módszer: rt - 2,65 pere.

5-KIÓ8--N-h3-t4-i2-imáno-2-B~níperídh?llkrtljfen8U-2-<no-l .3»<8xaz8Edht-S-iEntet0l-2~rtdfértkarfonxamsid

MS (ESI): m^;'z (%}^::: 461 (MAO, 186); HPl.C (4. ínédszer: rt ™ 2,83 pere.

143. példa

MSI EST): m/z (%}^;rí 447 (ΜΑΗ, 180); HPLC (4, módszer; rt ~ 2,76 pere,

5-HÍőr-H-l(3-(4-i2-(dkiOÍ>eHt:8lam8rio>2~8U8jÍ88oetsltleu8Íl-2-rmo-É3-pzazolÍdm-S-íilmetíll-g-t8afáakarimamid

MS (ESí): m/z (^ÖA)» 4ő | (M «· í-y f 00>; HPLC (4, módszer: rt ~ 2,89 perc.

MS (ESI): m/z (%) - 475 (ΜΑΗ, 108); HPLC <4. módszer: rí - 2,79 perc.

MS (ESI): m/z (%) - 469 (M+H, 500); HPLC (4. módszer: rt - 2,0 pere. l£jAs

MS (ESI): m/z (%) ~ 470 (Μ U1,I00); B PS..C (4.. módszer: « - 2,84 perc.

Az: alábbi 148-I51. példa a Bee amkio-védőesoport eltávolításának módszeré; mutatja be, /bídlbSMiíiiáSLBlLAéd^^

Vizes, körülbelül 90 tömeg%-os trifia<$r-ecetsa\-oldat<4 adnak eseppenként a tercfeutozíkarboniircsoportiaí .védett vegyidet jéghideg, kloroformmal vagy d-ídot metánnál készük, körülbelül 8.1-8,3 moi.-'i~es oldatához. Kórülbelhl S S perc múlva a jeges hűtést eitávolísjuk, és az elegyet szofeahömérsékie-eu körülbelül 2-3 óra hosszai keverjük, majd az oldatot bepároijök és nagyváktanahan: szárítjuk, A maradékot diklórmetánnal vagy diklórmetás és etasol etegyóvol tél vesszük, és telise?· mírisÍíS's-hsdrngeo-kaj'feonái-oláaííal vagy 1 snol/l-es natríam-fektexiá-oldatiai mossak, A-szerves tázisi lelked nátrium-«dóriddal mossak, kis jneonyíségb magnézism-srclSáíoa szárítsak és hepárolSók. Kívánt esetben djeíiléterból vagy dietiléter és őikiórmetán «legyéből krlsiályosstva tisztítjuk.

Az alábbi vegyülsteket a festi módon állítjuk elő.

JzEkdtkiilé

A terméket a 92. példa szerinti vegyüietbői állítják elő. MS (ERI); m/z (%) = 349 (M -Ní-E, 25)_s 305 (100); BP1..C (1. módszer): rí (%) - 3,68 (98). IC«: 2.2 psnol/l.

W, példa

19-(M-í4-.4rn:inofe?«íi3-2-e«vö-Í,3-asazolldsn-5~lllm:etlti-5-kiór-2-t8öfóitkarlmvaniiÍó

Á terméket a *' peid. srcrmv v-gvalesbo al st es elő Ws (ívrí r ? «%) fe^-' íM h M :B:P1X (í. módszer): rí (%)3,58 (188). IC_SS; 2 usuei/k

A. termek eoantioomr szempontból tiszta változatának elóállísását az R rcakeióvázlat szemléket! (lásd ínég Delakmde S.A., DE: 2836305; Chesn. Absír. 90, 186926 s 1979)].

ÍSb, nékla ^febRÖ^^RlfedgjRikRlfejígör^oynrí^OjíagalMgarSríjluiériih^rííplfekarbosamld

A terméket a 152. példa szerinti vegyöietböl állítjuk elő. MS (ES-poz): m/z (%)^::: 48S (188): HPLC (3. módszer); rí {%) ⁵ 5» í<)7) R -₀; 2 pmoi/l.

A terméket a 68. pólós szerinti vegyidéiből állójuk elő, MS (ESI): m/z (%) - 276 (M+H, 189); HPLC (3. módszer); rí (%) ~ 2,99 (108). KW 2 pmel/t.

Az alábbi 1.52-lóé. példa az amim- vagy benriiamiu-szubsztttuált ösnzölidíuost-szás-ixsazékok külöu-44

ISLusIÉs

754 mg (2,1 mami) a 149, példa szerint eleáditod bi-(:[3-(4-ammefénll:>2~oxo-l,3-oxszölidm-5~ -djíneliil -5-kiór-24lofénkari5Oxamsdot 0 °C-on hozzáadunk 751 mg. (4,3 mmoí) Boe-gbein, §70 mg (0,4 tmnol) HŐST (l-hídroxí-lH^benzotriazrd-hídrái:), 1790 mg (4_:7 mmo-l) HBTO (Ö4beríZOtria2el-l-il)”:N,:19,19',N'4«teaeti1^:urtotosi4íS3sa8wf®rfQ és 1,43 ml < 12,9 mmolj N-meíllmorfclin DME és diklórntón 1:1 aráttyú 15 ml elegyével készült oldatához. Az elegye! szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjék, majd vízzel hígítjuk. A kivált szilárd csapadékai leszűrjék és szárítjuk, így 894 tag (79,799) ierméket kapnak, MS (ÖCp PlOj): mlz:09) - 526 (M4AW löd); HPLC (3. módszer): rt 09) -4,17 (97).

iSXföSk®

OlMAcetÉ»ÉIS*ÉtlMh^^

Wetjyeayiileti

6,015 ml (0, 164 ratgoi) ecetsav-anhiáriáe! 0 °C-on hozzáadunk 30 mg (0,082 mmol) a 148. példa szerre! előállítóit: N'i(3-H-(am:hH?metii)íéeílj-2-oso-l,3-e%azelitiin-5-5l)meí!l}-5-klór-2-tlofé8karboxamid 1,5 ml abszoláí THP, 1,0 ml abszolüt diklórmetán és 0,92 ml abszeld! paklin «legyéhez. A rsakciöelsgyet sznbahömérsékleten egy éjszakán át keverjük, A reshclőelegyhez: difiidéiért adunk, tatád a terméket kristályosítjuk. igy 30 mg (0734) cím szerinti terméket kapónk. MS (ESI): m/z.(%) - 408 (M-tí), lg), 305 (85); IIPLC (1. módszer): rt í%) - 3,78 (97). lC₅y 0,6 umoi/l.

11134) kérdett) y egy illet j

0,19 ml (0.82 iüisoí} triníeíiíszslii-izocianátoí szobahömérsékteten esepgenkéni hozzáadunk 30 mg 10,082 rnrnol) a 148. példa szerint előállítóit N-((3-j4-íaminometil)té!rin-2-oxo-l,3-oxazolidja~5-jl)met;í)~5-fcl&r-2~tlöíéskarboxamld 1,0 ml dlklórmeíánna! készült elegyéhez. A resskcióelsgyeí egy éjszakán át keverjük, majd diedlétert adnak hozzá, és a terméket szűréssel választjuk el. így 21,1 mg (5259) termékei kapank. MS (ESI): m/z(%) - 409 (M-H3, 5), 3:05 (72); H01..C (1. módszer): rt (99) - 3,6? (83). )C₅<>: 1,3 pmal/l,

1,0 ekvivalens a 148. példa, szerint előállított 8í-((3-;j4-(amiuoínel0)0ísílj-2-O5to-i:,3-tníazolÍdjn-5·-ll)mei:il:)-5~kíór--2áíoíésksrboxsmi:d körülbelül 0,1 mnlü-es:, abszolút diklórmetán és pirídín 19:1 térfogatarányá «legyével készül! oldalához: argonatmeszlerában cseppenkén! hozzáadunk 2,5 ekvivalens megfeleld sgvkloridot. Az elegye! egy éjszakán; át keverjük, majd hozzáadunk 5 ekvivalens PS-tríszamtnt (Árgonaut Technologies) és 2 ml abszolút diklónnetánt, Az «legyet egy őrá hosszat óvatosan keverjük. m&já szűrjük és a születet bepároijak. A terméket kívánt esetheti preparafív RP-HPEC útján tisztítjuk.

A következő vegyületekeí a lenti módón állítják elő.

155, nélda

Í..C-MS:: m/z 09) - 394 (MAH, 10O); 1,C· MS tő. módszer): rt (%) - 3,25 (100).. KAy 1,2 gmeld.

LC-MS: tn/2 (%) - 462 (M4:B, 180); LC-MS (6. módszer); rt (%) - 3,«7 (100)._: lC_ie; í,3 gíppH,

157. példa t€~MSc - 424 (MrH, 100); I..C-MS (6. íFióílszíír); Ft í v ö) ” 3 >3$ í WO). 0/73 puKsl/L ^j4dS4jK§_rKbry2Aíepn)tor|mPÍlbmm&i^eti|E2-pxo-13^mpijdip<14)jlepi(j-3,5-dimetjU-ikn_?

LC-M5: w/z (%} - 475 (MCI, 100); ÍC_iö;: 0,46 gmel/l.

mg (0,1 mmnl) a 144 példa szerint előállított N-([3-(4-ammoÍ'eniÍ)-2-oxo-l,3-oxazohdb-5-iib-sólÍ~5-klőr-2-boiérbarboxamk.bí hozzaadntsk 26,4 mg (0,15 m»f) z-kbr-l-prtgjáríszuibídl-klorid és 0,03 ml (0,2 míBol) trietiíasrihi 3,5 mi a&szöföt diklóntsetánnal készült jéghideg oldabbsz, A jeges hűtési 30 perc múlva eltávolítjuk, és az «legyet sznbahdotérsékietett egy éjszakás át keverjük, majd hozzáadunk 150 mg (körülbelül 5,5 ekvivalens) PS-hiszambt (Argonsat Texhnelogfes) és 8,5 mi diklónneiárií, A kapott szaszpenzic-í két óra hosszat óvatosan keverjük, mjd leszűrjük (a gyámét diklúrmetáa és metanol etegyéveí utánamossak), majd a xz&letet heparoljak, A terméket prepsrativ RIMIFLC árján deztkjuk, így 19,6 mg. (4046) terméket kapunk. h:C-MR: m(z (%> « 492 (O4K 108); LC-MS <5. módszer)· rt (%) - 3,32 (01). 1C_SS: 17 urnol/l.

160, példa

13,5 mg (8:,027 mtöóí) a 158. példa szerbi előállított 5~klór-14-{)3-í4-{i(3-kló:propd)szídfbíd)j“ arntej'feníl^-exö-l^'óxazöítátP-ó'-iljmetlO^'^Qtetefeöxaimt^ és 7,6 mg (0.855 mától) kálbmkartxmát 2 ml DMF-íel készült «legyét két óra hosszat 1.88 ΧΊ-οη hevítjük. Bzuiát? a reakeióeiegyet lekötjük, diklérmeíánasl hígítják és vízzel mossuk. A .szerves: tézist szárítjuk é bep^rolpl . Λ nuudAot s-zsbkageler preparativ vékonyrétegkromoíográfiávai ílszííijök, ebálószer dsklórmehm és metanol 95:5 terfogatarányu elegye, Így 1.8 mg (i k i%) terméket kapunk. hüS (ESI): máz (%) ^::: 456 15), 412 (100); LC-MS (4. módszer): ®<%)·- 3,SÍ (96), IC₅₀; 6,14 pmoil.

tál, példa

0,5 g (1,29 mmol) a 148, példa szerbi előállított N-{((5S>3-C4-aniiuofenil}-2'UXO-l,3'OxazoHdin-5-il)metil)-5-klör-2-t>of'ér,karhexamidát feloldunk 27 mi íeírahidrolüráöban, és hozzáadunk 8,2 g (1,29 mmni) 5-klórvaterii-kluridot és 8,395 m) (2,§3 mmol) áletílamint. A reakeióeiegyet vákuumban hepároljnk és sztiikagéisn kromstográhásau tisztítjuk, eleálószer tóból és eth-seetát 1:1 térfegaíaránys elegye eth-aeeiút gradiens, így 3 SS mg (52%) terméket kapunk szilárd formában, Öpí 211 XX

162. txdda

MÉstassM mg 68 íömegOfoos, folyékony paraffinnal készült üátriuín-hídridet inért kórülmények között taszáadank 5 ml DMSO-hoz, és az etegyef 38 percig 75 “C-on melegítjük, amíg a gázképződés meg nem szűnik. Ezután cseppeskéat hozzáadjuk 290 ing (8,617 mond) a 161. példa szerint eioállitmí 5-klór-N-ji't5S)-5-144t,5-klórpentao©il)3i!rjRojfoml(-2-o}íö-í,3-oxazsltdfn-5-n)mdiÍj-2-riofonkarhoxamid 5 ínl tneliten-kloriddal kés/tdí oldatát, és az elegye! szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk, es az elegye! 180 mi vízhez adjak, és dll-aedáttal exírabáljak. A szerves fázist bepároljtsk, és a rnmudekm RP-8' oszlopon krumaíográSásan tisztítjuk, elttálószer aedouitril és víz etegye,. Így 28 mg £7,5% 1 dm szerinti vegyül éld kapunk, op,: 285 ^SC. NMR (300 MHz, fo-DMSO) Ö. 00 (m, 40), 2,35 (m, 2H), 3,58 £m. 4H), 3,85 (m, Í H), 4,2 8, Ub, 4.82 un. Hí), Ή8 (d, 1H, bólén). 7,2o td, 2Hi, 7,5 (d, 2H), 2,68 « 1H, Sióiéit), 9,8 (t, 1H, CÖI9H), ?i\ 3.8 nmei i

A tanéket a 149, példa szerinti módon álliguk éld.

A iermékd a 183., példa szerinti nyílt láncú hffimpropiouil-vegyülsfoői állítjuk efo nátriutn-hidrid: segítségével ÖMSO-ban. MS (ESI): méz (%) 486 ((M+Hj', 106), Cl mintázat,. 1C_5Ö: 388 omold.

tere-BoSijl-4-(4-IS((i(S-kfo;--2-tÍen:il)karhnn:s1|amteo(tnéfilE2^o^l,3-<osazolhjdm-3^0jteffi-3,5-dfaxo-l-omeraziofosifhmsiláf i( 165) képfeSű vagy üld 1

308 mg: (8,85 mmol) N-(:[3-(4-aminofenn}-2-oxo-l,3-o5íazolidin-5-;í]metii)-5-kl6r-2-íioféak&rboxamid 6 ml BMF és díklormetsn 3:1 arányú eiegyével készült oldatát hozzáadjnk 1:99 mg (8,85 tntnol) Boc-immo-dieeutsav, 380 mg (2,2: -mmel) Í4Ö8T, 8,66 mi (8 mmoi) N-mdiimoríolm és 847 mg (1,7 mmol) HBTU elegyéhez, A reakcíoelegyeí egy éjszakán át keverjük, majd dikformeiáimal hígítjuk, és vízzel, telheti ammónfomkinrid-óklsttak felitelt náiritan-hidfosén-ksnhonáí-oidattaí, vízzel és végül telített tsátrimnkiorid-ol· dattal mossuk. A szerves fázist :magnézínm-s;mlíáton száriíjuk és bepárolmk, Á kapott nyers terméket sztlikagéten kTomatográfiásan tisztítjuk, eteáleszer díkiónseián és metanol 98:2 lérfógatarányá elegye, így 134 mg (20%) terméket kapunk, MS (ESI): ifoz (%) - 571 (WW, 82), 493 (108); HBLC (3. módszer):: rt(%) 4,39 (98). 1EW 2 gmel/l.

Mlkgiílit

N2-(íerd8»tösikstfficniíffiNí-d4-j(5S}-5-(jj(S-kíő:r~2-tieníí)kssrhöníi(amm©)metd)-2~exo-í,3-osaz<dSdtis-3

-lijítmilj-D-merimtíastmid

429 mg (1,72 mmoi) N-Boe-D-metíoms, 885 mg (1,72: n-mob N - j fi ^SÍC-td-iimmotéullES-oxo-Eo47

-©xtóHáin-5-Íl]ft»enH-5-kkyr-'24íe.ferdcatboxaintd és 527 mg (3,44 mmol) BÖBT-hldsúi 35 mi DMF'-fd készült oldatához hozzáadunk 669 mg (3,441 ®mol) EDCl-hidroklorldöt, majd eseppetskésss 689 mg (5,334 mmoi) N-etlMilzoproplIanum. A renkeióelegyet szobahőmérséklete» 2 napig keverjék. ’Bzután a kapón szaszpenziót szívatással seszíiriök. és a maradékot DMF-fei mossuk. Ag egyesített szőrieteket kevés szilikagéllel keverjük, vákuntnban bepáreljnk és sziltkagélen kromatográfiásan tisztítjuk, elaátószer toluoí T1ÖEA7 gradiens, így I7Ö mg (1736) dm szerinti terméket kapunk, op.: 183 %?. R,· (SIO₂, tolnobelil-aeetál - 1,:1:) - 9,2- 41-14MR (3íM;MHz, d,-DxMSÖ)_: S:: í/(s:, 1K, BOC), 1,88-1,95 (m, 2B), 2.08 (s. 3H, SMá), 2,4-2,5 <m_s.2¾. részlegesen DMSO-v&l borított), 3,6: (sn, 2B), 3,8 ím, IB), 4J5 (m. 2Hs, 4,8 ím, Bí), 7,2 (!H,tinién), 7,42 (d, Alrendszer tagja, 2H), 7,6 (d, AB rendszer tagja, 2H), 7,7 (d, 1B, dóién), 8,95 (í, 1B, CBteégCO), 9,93 (hs, 1B, NB), Ure-Bötíl-(3R)-í-{4-H5S>5-(H{5-kió{--2-t!e8ÍI)kzí-bo8j5ia8njoo}H»eHÍ)-2-«xo-U«Z8Zo5jd»s-3-ílífeH}i}-2-ííxo-3“pirrefidóji8lktírííantát

179 mg (4.292 romot) NE-íterc-butosikarbondí-B l-{4-í(5S>5-f {[(5-kíór-2-tienil)karboniljam:tuojmesjl)3-oxö-l,3-oxazolidm-3-lli&niíj-D-snötioíunannd 2 mi DMSO-val készölt oldatához hozzáadunk

178.5 mg (9,S7S marsi) trimetilszuliősuam^odídöí és 69,4 mg (9,437 mmot) kátlgm-karbonátoí, és az elegyes 89 %3-on 3,5 óra hosszat keverjük, Ezután az elegyek nagyváknnmhan hepároljnk, és a maradékot stsnöllal mossuk, így 99 mg cím szerinti terméket kapunk. WblMR (399 MHz, d_s~ÖMSO) S; 1,4 (s, !H, HOC), 1,88-2,95 int, ím, 2,3-2,4 (m, ÍR), 3,7-3,8 fim 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, IH), 4,25-4,45 (m, ÍH), 4,75-4,95 (m. IID. 7,15 {Hí, uofen), 7,25 (d, Bl), 7,52 íd, AB rendszer tagja, 2H). 7,65 (d, AB rendszer tagja, 2B), 7,65 sd. íB, tíotén), 9,9 vp-téles s, Hl).

N-[((5S)-3~{4-j<3R)-A-Am:mo-2-oxo-l-pirroÍ5dít!ítjfen!;fi-2-ös«-í,3-osa'zoBdhs-5-iÍ3H?et:ít}-S-kíór-2-tíoiánkarbífxamtd-iriílnoraoeíát mg. (9:, 181 íuíool) íerc-featií-<3R)-1 -;4--jt5S)-5-( ([(5-klör-2-fienii jtorhorallasmnö}metíl}-2-oxs>-!,3-exszobdín-3-djfentl)-2-űxo-3-psrrohdini!karbamáíot sz.uszpendálnnk 4 ml meíllén-kíorldban, hozzáadunk

1.5 mí írlfiaoreeetsavat ás az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Ezután az eiegyet váktjumbun bepároljuk, és RP-BfikC útján tisztítjuk, etoáíőszeraeetaniöál, víz és 9,1 terfogablA TEA gradiens,. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, Így 29 mg (37%) cím: szerinti terűteket ur rnk ορ % I ’C (bömbk). R_f (SiOjEtOB/TEA- 1:7:1) 9,19. Ui-BMR (3öö MHz, ik-ÖMSO) Ö: 1,92-2,2 Hm 11B, 2,--2/5 tm, 1H, DMbO-csucesal részlegesen takarva), 3,55-3,65 lm, 2H), 3,75-2,95 (tn, 311), 4-W 3 ₅m ?1I) -1 7^ 4 9 (m, 1H), 7,2 f i H, tiöi'én), 7,58 (d, ÍR, tisten), 8,4 (széles s, 3H, NR?), 8,9 (t, IB, HBCO).

A következő 167-179. példa a femícsoportta! helyettesített oxazoudmou-szármnzékokba törtesd szulfönarrhdoesopöttök bevitelét mutatja be.

Általános eljárás szubsztituált szullmsamld-szátmazékok előállítására 5-klbr-A-j(2-oxo-d-terdSl,3~

A 96. példa szerint előállított 5-klór-'b:-l{2-oxo-3~teníl-l,3-oxazöbdm-541)metri]-;i-í)oféríkarboxamido; argonatmoszférában 5 ‘'C-on hozzáadunk 12 ekvivalens któr-szulföösathöz. A feakcióeiegyet: szobaltőmérsekletea 2 óra hossza: keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük,. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossak és szárújuk

A maradékot argonatusoszférában szobahőmérsékleten teteahidrofiaónban oldjak (Ö, 1 mohl-es oldal előálihásához), hozzáadunk 3 ekvivalens megfelelő mmtsí, 1,1 ekvivalens tríelilaminf és 9,1 ekvivalens dimetíianrino-piridlnt. A reukeióelegyeí 1-3 éra hosszas követjük, majd vákuumban bepótollak. A kívánt termő48 'fest gyorskromsíográftáva! tisztítják, einálószer dikiórmetásr és metanol elegye. A. fenti módon áflitjök el© a következő vegyületeket:

S-Kfór-NMfXeveMS (ESI): ntó {%} - 492 (ÍM-Na]\ 106), 470 (ΜνΗ)ζ ók);: Cl mtózak ««£ (X módszer): rt (%} ^::: 4,34 (100). Kk_;>: 0.5 gmol/k ll;8. példa

5-Κ1ό·Γ-Ν-«3-ί4-ί(4-;ηΠ0-Ε·οΰ;>όΓ8?.ίη11)8ζη1ίοη10ίί^>η111~2-οχη-!.5-όχ^ζ&1ίόίη-5-ί08υυΟΗ~2-11&ί0ηkartus vamid

MS (ESI); srvz (%>« 499 CiMWx Wl Cl mintázat, HE1..C (2. módszer)::«:(%) « 3,3 (188).

g-Klór-N-íö-osoMS (ESI): miz (%) « 484 {(M-J-Hf„ l©0); Cl mintázat, BEÉG (2, módszer): rt {%) « 4,4 (ISO).

__mswiszúin>mri5eríií5--z-osí8~LáíöM8Z karbovamfd

MS: (ESI): néz (%) « 500 (fM-llfT, 10©); Cl mintám,. HPLC (X módszer): rt (%) « 3,9 (1©0),

78o mg í ©5<; mmol) tere-büt-j-l-pl-j^Alh'' klór·,?-tiend>karbsmi:)amino)meti!}-2-oxt>-,3-<»\3Z0ndiu-3-djfenii:)prelináí 6 ml díklőrmetánsal ás 9 snl frif moreeetsövvat készüli oldatát 48 HNon 2 napig keverjük. 1'· zmán a reakcióelegyeí bepárotjnk,. és drebléterrel és 2 mol/i-es nátrlum-bldrcmld-ekiattal keverjük. A ylzes fázist bepótoljuk, és dletiléterrel, és .2. mel/l-es sosavnldaltal keverjük. A. szerves fázist spagnézium-sztiiláton szárítjuk, szűrjük és bepótoljuk. A kapott nyess terméket szilikagélen kromatográfiássá őszüljük, efoálöszer óikfórmetán, elásol és koncentrált vizes ammónlaoláat 180:1:0,1 íérlógsti arányul 20:1:0,1 térfogatarásvra változó elegye. így 28© mg (40%) etet szerinti terméket kasunk.

Az előző példákban alkalmazott HFLC és LC-MS ntódszeirek paraméterei (HPLC sfb. pasa mese; el;) (I j oszlop: KromasH Cl8, 1,-42. hőmérséklet; 30 “C, átfolyási sebesség: 6,75 rnkpere, etuem:: A « 6,61 mokf

HCIÖ4, B ^::: CÍX.CN, gradiens: 0,3: pere. 9840 A -> 4,5 perc 1:8% Á ~v 6,3 pere 18% A (2) oszlop; Kromasíl Cl© ó©*2,_: L-fe ísömérséklef; 38 “C, átfolyást sebesség « 0,35 mkpete, eíuens: A « 6,61 móló ΒΑΡό,ί, E = CiECN. gradiens: -·> ©,5 pere 98% A 4,5 pere 16% A ---> 6,5 pere 18% A |3j oszlop: Kromasil € i8 60*2, L-R hőmérséklet: 38 ®C, átfolyást sebesség^::: 0,75 ml/perc, eluess: A « ©,©Ö5 mol l HClüb B CHAIN, gradiens: --> 0,5 perc 98%' A ···» 4.5 pere 10% A -> 6,5 pere 36% A [4] oszlop: Symmefry €18 .2,1x150 mm, oszlpp-hőmérsékleí: 50 *C,_: átfolyási sebesség ~ (1,6 «jl-'perc, etess: A « ©,6 g: 36% ífClíbter-vfz, B« C1XCN, gradiens: 8.8 perc ©8% A --> 4,6 pere 10% A © perc 10% A (51MHZ-2Q, Micromass Quattro CCZ berendezés oszlop: Synmteby €18 2,íx5© mm, 3,5 sm, kömérséfdet: 46 A3, átfolyási sebesség ··· 6,5 mÉpere, efucnsí A --49

CB_;CN a 8,1% hangyasav, S víz: Α· β,ί%_: hangyasav, gradiens; 8.8 pere 10% A 4 pere 90% A —> 9 pere 98% A [6] MK2-28, Mierotnass Platform I.Ü2 berendezés oszlop; Synmaetry C1S 2,%50 mm, 3,5 gm, hőmérséklet: 48 ^CC, átlblyási sebesség- 0,5 ml/psre, elusns: A'·*¹ CHjCN a 0, í %· hangyasav, B - »fe- A 8, 1 %. hangyasav, gradiens: 8,8 pere 18% A -a 4 perc 98% A a 9 pere 90% A (7j MH2-2Q, Mlerofsass Quattro í.,C2 berendezés:

oszlop: Svmmetfy CM 2J>50 mm. 3,5 gm, hőmérséklet: 48 ¹⁵C. átfolyás! sebesség ~ 8.5 mi pere, elnens: A ~ C1ECN a 8,1% hangyasav, B ~ víz a 8,154 hangyasav, gradiens: 0.0 perc 5% A -> I pere 5% A -·> 5 pere 90% A ~z ó-pete 90% A..

A kdlönhőző gyaatahaz kötött termékek reakcióját egy sor különálló reakeioedényben végezzük.

1,28 g (3,75 mmoll (A) képlettt 5“(brótnme!tÍ)~3-(4-8uor-3-nifoefonli)-i,3:-oxazolidm-2-om. (az ö§>-4128654 szánra irat 2, példája szerint módon, «pibrémhldrin és 4-8uot-3-5tltrdféml~ízöemnát xíiotbaa UBőBmPO-val végzett reakciójával előállítva) és 1,91 ml (4,1:3 mmol) etíiéu-dilzopropilamínt (D1EA) lélek dunk 78 ml DMSO-baa, hozzáadunk 1,1 ekvivalens szekunder amint (1, amin konrponens), és 5 óra hosszat 55 C-on reagálíatjak. Ezután hozzáadunk 5,88 g. (8,25 matokg) TemaGei SAM gyantát, és 75 X-ea 48 óra hosszal reagáitstjuk. Ezután a gyantát leszárjllk, és ismételten mossuk metanollal, dimetlUdrmantsddal, metanollal. diklőnnetámral és diettléterrel, majd megszáríigsk, 5,80 g gyantát szuszpsttdátak S6 ml díkíómtetánban, .hozzáadunk 18 ekvivalens D?EA-t és 5~klértiö!en-2-karhonll~klorídot (amelyet 5 ekvivalens 5-kiÖrttofsn-2~ -karbonsav és 5 ekvivalens l-klÓr-l-dimeíilamlno-2-metilprrspő» 28 ml DCM-ben szölsahömérsékíeíen 15 pere alatt állítnnk elő), és az elegye! szobahőmérsékleten 5 óra hosszat reagálta)juk. A kapott gyantát leszűrjük, és ismételten mossak metanollal, DCM-mel és dlettléterrel, majd megszárítjuk. Ezután a gyantát DMF és víz 9:2 térfogatarányú 8S mi elegyében szuszpendáljuk, hozzáadunk: 5 ekvivalens SnCEGlEO-l, és az elegye! szobahómérsékleten 18 éra hosszat reagáhatjuk. Ezután a gyantát ismételten mossuk metanollal, DMF-íéi, vízzel, metanollal, DCM-mel és. díeiiiéterrel. inául szántjuk. A kapuit gyantát DCM-ben szuszpemláljoh, hozzáadunk 10 ekvivalens DiEA-r, majd 0 C-on 5 ekvivalens savklorkfctt'I. savs/Ármazék), és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagáliatjuk. .A reakció előtt a karbonsavat megfelelő savkloríddá alakítjuk úgy, hogy 1 ekvivalens l-dimfiíliamfso-l-klőr-2-meíllpropénnel reagáltalak DCM-ben szobahőmérsékleten 15 petéig. A gyantát Ismételten mossuk DMF-fel, vízzel, DME-fel, metanollal, DCM-mei és őietliéterrel, majd mpgszárrtjuk. Ha az: 1. savszármazékként Ernőé-védöcsoporttal védett aminosavaí aikalmaztrnk, az Fnum-védőosoptmot az utolsó rsakcióiépésbes szobahőmérsékleten 15 pere alatt pipettáin és DMF 1:4 térfegaiarártya «legyével végzett reagáltatássai tavolítlnk el, majd a gyantát DMF-fél, metanollal, DCM-mel és dietiléterrel mossak, majd meg.szárítjuk. A terméket a szilárd fázistól írttluoreeeísav és ÖCM 1:1 íérfogalarányő: «legyével lehasitjuk, a gyantát leszűrjük, és a reakcioefegyei: hepároljuk, A nyers: terméket szilikagéleu tisztítjuk, elaálószer DCM ős metanol 9:1 térfogíitarányú elegye, majd bepároljak, és így a (8) képlett! termékei kapjuk.

A lenti módszert a 2 reakeiövázlat szemlélteti.

Szilárd fázisú szintézissel állítjuk elő a következő vegyűfetékek [Íj oszlop: Krom&sii Cl8, L-R hőmérséklet;: 38 *C, átfolyás! sebesség - 8,75 mltpere, eloess: A ~ 0,81 mold i-lCiCk, S —CHyCM, gradiens; ···> 0,5 pere 4g% 5 r 4fe mre '8^ή .Λ r «G pere '0*' A (2) oszlop; KranasH CIO 60*2, HR hőmérséklet: 38 te, átlblyást sebesség - 8,75 mkpere, etess; A » 8,01 mol'í Η·(ΡΟ<, B == CH.-CN, gradiens: -* 0,5 perc 98% A ···> 4.5 perc 10% A -» 6,5 perc 18% A [31 oszlop: Kromastl ClS 60*2, L-R hőmérséklet: 30 te, átíblyást sebesség - 0,75 tnkpere,efeens:: A -0,085 mól'1 HCiOj, B - CibCN, gradiens: ···> 0,5 perc 9S% A —> 4.5 pere Í9% A ---» 6,5 pere 10% A.

[4] oszlóp: Symsuetíy CiS 2,1x158 mm,. oszlop-hőmérséklet: 50 te, átfolyást sebesség - 0,6 mkperc, etess: A - fi,fi g 30%· BCiZhíet-viz, B ------ CH₃CN, gradiens: 0.0: pere 98%: A ._j> 4,0 pere )036 A 9 pere 16% A [5j MHZ-2Q. MicrensassQuáíIro LC2 berendezés oszlop: Symmetíy ClS 2,1x38mm, 3,5 pm, hőmérséklet: 48: te:, átfelyásl sebesség ^:: 0.5 ml'perc, eluens: A €ft;CN t- 0,1% bangyasav, B - víz * 8,150 hangyasav, gradiens: 0.0 perc 1035 A -s- 4 pere 9036 A -> 9 perc 98% A |6] MHZ-2F, b&romass Platform: LCZ berendezés oszlop: Syrnrneiry Cl 8 2,1x58 min, 3,5 gin, hőmérséklet:: 48 te) átfelyásl sebesség ~ 8,5 ml/perc, eluens: A CHjCN ·'· 8,1% hangyasav, R víz -r 8,1% haugyasav, gradiens; 8.0 pete 10% A. 4 pere 98% A -» 9 perc 90% A.

(?) MHZ-2Q, Mieromass Qnnttíu LCZ berendezés oszlop: Symmeíry C1Ő 2,1x58 sxm, 3,5 pm, hőmérséklet: 40 te, átfolyási sebesség « 8,5 mlípere, eluens: A CII3CN A 0_si% h&ngyssay, g » víz: v 8,1% feangyasav, gradiens: 8,0: perc 5% A -> 1: perc 5% A % 5 perc 98% A -> fi: pere 9836 A,

kénlet 11 vegyülte

5: g (1,25 tntnoi): lőttedéi: SAM gysnfái a fenti általános eljárás szerinti módon pírról; dinnel és az L ammszáruiazskka! reagáltatok. Az ősukteidd&l végzett redukció után kapott anilint ekávöhífek a szilárd fázisról, és további scllezés: lépés nőikül bepáröljuk, A kapott nyers terméket etíi-aeetát es sáfrium-hidrogénAmbonát-öidai között megosztjuk. A szerves (test náírtemklöriddal kisózzuk, óekaniálittk és szárazta pároljuk, Az így kapott nyers: terméket vákuumban szüikagéte gyotskremafegráliával tisztítjuk, eluálöszer diklórmetán és etibacetát 3:1 - .1:2 térfegatarányá elegye. ^!íl~N'MR (300 MHz, CFtek) 5: 1,95-2,88 (széles, 4Hk 3.15-3,38 (széles, «X 3,65-3,SÍ (m, 2H), 2,39 (ddd, ÍB), 4,85 (dd, Hí), 4,g| (dddd, IHs, p,4ó (dd, Hl), fs.72 (dd. IH), 6,98 (dd, i HX 6,89 (dd, 1H), 7,03 (dd, Hl), 7,29 (d, 1H).

§ (1,25 mmotj TeniaGsl SAM gyantát a fenti áií&iánös eljárás: szerint azoíidinhei (1, atn inszármazék) és: Pmoe-p-alaninnal (1. savszármazék) reagáltatok, A. gynmáröí eltávolított nyers terméket metanollal szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott nyers terméket ferdített felső HFLC utján tisztítjuk, eluálöszer víz, IFA ős aeetositrií «legyének gradiense. ^sH-bíMR (480 MHz, CD,CD) ő: 2,5 i (tt, 2H), 3,3ő (t, 2H), 3,54 C, 21-1), 3,62 (t, 214), 3,72 (dd, IH), 3,79 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,2« töd, 2H), 4,43 (t, 3H), 05-4,95 (?n, Híj, 7,01 (d, !H), 4_s4&-?4S Μ 2B), 7,61 (d, IH)_S 7,.84 (Ó, IH$.

174. tteófe

N~P3~j 4-j'g-A mim?- l-plrrobidin il)-3-r

-2-rit?íénkarfeo«amld

0174) kérdett! venvdletl

1.30 mg (32,5 uniói) I'entaGel S.AM gyantát a fenti (B) általános képlett! vegyöletek elóállltására szolgáló általános eljárás szerűn tere-butil-i-plrroildinií-karbamáttal (1. amlnszárntazék) reagáltatok, Az 5AlórAlefen-karbonsawal végzett asilezés teán kapott oltrebeítzol-száríuazéköí eltávolítják a szilárd fázisról és bepároíjyk. Az: így kapott nyers terméket fbrdltöb fázisé OPEC iáján tisztítják, elnúlőszer víz, IFA és acélodtól elegyének gradiense. tó-NMR (400 MHz, CDjOÖ) Ó: 3,07-2,17 (m, 04), 2,39-2,49 lm, 10), 3,21-14opr 2Hj tó dd 01) 3S«'.'ó8(n 00 ?o <íd ÜO 5 ⁷ (ed ÍOt 88-4 00 r 2Rs 1 11- 31 (t, 10), 4,85-4.95 (fe₅.10), 7,01 (d, 111),7,11 (d, O4),7,52(d, 514), 7,óótdd, 10X7,93(4, 10).

ÍTSjgéida aerf d htlDleaill-S-gso- l^-asazniMin-S-í 11 me ts1)-S-klé r-l-tiolésferbovamld j(175)

13(1 mg (32,5 ptnol) leteaGel S.AM gyantát a feli, (B) általános képleté vegydtetek előállítására szolgáló általános eljárás szerint pipersdhmei (I. amfezármazéfc) reagállatunk. A redukálás után kapott aoilsní további acijezés! lépés nélkül eltávolítjuk a szilárd fázisról, A. kapott nyers_: terméket fedifei fázisé OPEC tejes te< 1 l, )k rluáiészer víz, TEA és acélomtól Hegyének gradiense. ’O-NMR (400 MOz, CD-jOÖ) Ó: t,é5-1,75 (sn, 20), . ,81-1,95 (m, 40), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,68 tód, 1O), 3,73 idd, 04), 3,99 (dd, ÍR), 4,17 (dd, IR s. 480-4,90 (m, !O), 7,00 (d, 1O), 7,95 (dd, 04), 7,39-7,38 (m.„ 20), 7,51)« 04).

176, példa

•3-<ísn-k3-osazolidhí-5-0'lmetj0-S-klór-2-finfenkarbosamíd

139 tng (32,5 urnni) TenfaGel SAM. gyantát a fenti, (S) általános képlett! vegyülitek előállítására szolgáló általános ellátás szeri»! ptóolídmuel (1. ammszártsazék) és asetlfkktóddaf <1, sawármaék) reagáltatok. A kapott nyers tersnékeí etil-acetáí és nátóute-hsdrogén-ksrbanáfeidaí között tnegöszíjak, és a szerves: fázist sátóumklortddai kísózzak, dékateáljuk és szárazra párolják. Az így kapott nyers terméket vákuumban szillkageien gyorskremafegraflával tisztítják, dnálószer dikfemeíán és etil-aeetát El - Oíi térfegatáfeyd elegye. ⁵R-RMR(áoO MHz. CB Oltó ó 1,93-3.03 <szdes. 40), 3.,16 (s, 30), 3,20-3,30 (széles, 40). 3,70 (A 20k 3,8t> pfe. OO. t 10 (dl. 00 t.M (Jv, 10?, a &> 4 ‘tó tm, GR. ~00 (d. 10), 7 0 _vö, !O\ ⁷ 3 idd. O) 7 (d, ÍR), 7,99 (d, 1O).

Az alábbi táblázatban íz gádoít vegyüieteket a fenn általános eljárás szerinti módon állítják elő.

i Példa

:......177.

Szerkezet

Retemi&s aj (perc)	6 i HP1..C : {'·> -· * : ··'<*£
2,62	ί 79v7

O $

Ö=<

Példa	Szerkezet	Rstenctós lelő (pere)	HP1.C M
183,					2,7	i 1(8)
	1 A	γ-θ
				ΨΑ
	N	j
184	KZZa o	Ό =< 0~	0 ~N / s .7 Y—Ö S—y Ö Ö	3,9:	41
185.					2,72	75,2
		'Ά z	AhA^n M W
		>0	0	Cl
186.	gA	o rxn	oA oAA I	o4 M (Ao	5J7	46 ;
187.	€ sA	SA	°W3 ~A * Ιγ~ά	γ/~ i4	4,61	5ÖxZ
			%..~Y N~
W, 5	C		ÖyO		3.89	56,5
	sA	,	νά Vjs«	A-A^) V-N
	qAA		v.	A

Példa	Szerkezet	Reíenciás ide (perc)	HPLC mi
194.	Q		0^/		3,25	71J
	te—/		' V^v-N
		k/
: H5.				0^	2,6S	67
	M Ato-0 β j o, r S-/ s’ 3---N V-4	Θ
			O-N V/
			T ή
Hő.	%		z°Y0 °U		2,4	52,1
	) H	—N
	C,/V		S'
			N
: 197,	0			~f~ r	3,13	<9
			Vd ο, Γ~
	CI-^J		yís*****\, / / / N
			\-“~\
			M-~^
			N
19Ő.	o	~~H	-f'f0 %-J Ui, „ T	Γ	2,6?	75<S
	Jl
	Ci--to		X ^Λ
			N

S9

Példa

228.

229.

w

231,

Szerkezet

Reteneiós idő tperes

Példa	Szerkezet	Retendós idő (perei	iipiz: | (A |
248.	0	p^°	o/	355	59,6 : :
			0
			N \		•
246.			hi	2.4!	60,3
	~ .0 / 5 O / Vkv,/' V-N Γ	0γΚ ,n
	s-4
	cr
250, I				3,31	65,2
	o	p~^° 0-0
	f4
	Q|AW		0/
			h 0^
251.			H A /-~1	2,86	36,5 ;
		ΊΜ'Υ^Η~ί 0	0^
252.	0 s—(Z er'K/	/~~~A f ~N Vnk Ass^ K-	0 0 V\> V·^ A	2.69	89,8 :

A szilárd fázisú szintézissel előállított terméseket LC-MS útján jedemsztök, Erre s célra a következő el-vfezfási rendszert alkalmaztak: I-IPHOO üV-detektorral (208-400 sm), berendezés hőmérséklete 49 “C, Waíers Symmetry Cl § oszfop (50 u x 2,1 ram, 3,5 gm). mobil fázis A: 99,9 íétf.% aeehmkroi/O,! térfl% Isangyasav, mobil fazfs B:; 99,9 téri;% vlz/0, J íórő% hangy&sav, gradiens;:

1ŐÖ	A(%)	B {%>	Átfolyási sebesség
9.99	10,0	90,0	8,50
4.99	90.0	10.0	0,50
6.09	90,0	10,0	8,50
6.10	10,0 90,0	1,00
7.59	10,0 90,0	0,58

Az anyagokat Mlkrootass Quattre LCZ MS detektorral detektáltuk, ionizáció; ESI pozitiv/negadv. A fed képletekbett az -bí-, -Kés—O szimbólumok mindig -KH-, -NH₂ és-ESI funkciót jelölnek.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1 Kombináció, a méh tartalmazza 4 kivetkezőket;

   A) legalább egy (1) általános. képlete vegyidet, a képletben

   R’ jelentése 2-tíoféncsoport, amely 5-beiyzetben szubszóiuálva van kiér-, brómatom, merd- vagy trillnermetilesonor! közül kiválasztott szabsztitneíissel,

   R“ jelentése D-A- általános: képleté csoport, ahol

   A jelentése fenilénesoporí;

   D jelentése S- vagy S-tagá telített heterociklusos csoport, amely egy mtrogémnetnon keresztül kapcsolódik az A csoporthoz, amely egy kardost'lese xn mi tártafeaz a kapcsoló oitrogénatóm közvetlen szomszédságában, és amelyben egy gyűri'szeníuom egy heieroatomroal lehet kicserélve, amely lehet S, N vagy Ö, ahol a fost meghatározott A csoport az oxazoHdtnoncsoporthoz való kapcsolódáshoz képest: méta-helyzetben adott esetben egyszeresen vagy kétszereset) szohsztitaálvs lehet a következő wbxzbmewk valamelyikével: iluor-, klóratom; mire-, amibe-, ttiffeormeiík tóeni- vagy elanoesopoft,

   R^s, R* Rfe R, R és R' jelentése hldfogéntdorö, annak gyógyszerészetiieg elfogadható sója, Indrátja vagy ezek keveréke és

   B) csrivastaíisr (Rivastatm, Rayeal) levasíaím (Mevaeon, shnvesí&tm íZocor), pravasísrtn ÍPravaehol); íluvaststin (Lesedl); atoryastailn (típlío?)» oapteprik llsínoprll, enalaprlk waipril, eíkizaprík benszeprik foslnoprii, qutuapok perindopril, embusarisn, kísartan, valsari&o, ifoesarían, eandesartan, eprossrtan, temisartao, carvedilol, aiprenolol, blsoprölöh acebntoloi, atenoioi, beszolol, carteolol, meioproiol, nadoioi, peubatolel, pindoioi, propánotok fonóiéi, prszesio, bttsazosin, doxszosin, terazosim hidroklöröazid. forosenrid, brsmetemd, ptmí&nid, torasemiá, amilorld, bihldralazm, verspsísd, dlkiazem, orfekpitt (Adalat) vagy nhrendípm (Sayotensín), izöszorbid-ö-inononkrát, izoszorbsd-dmrtmí, gheerin-tthforái,_: szóveti plaztntnegén-aktivátor ít-PA),_: sb'eptökmáz, retepiáz. tuokmáz, hvparin s LiiTi), iinzapario, certoparln, ptsmapario, nadroparm, ardeparin, eooxspsrin, reviparin, dalteparsn, hlrndin, asptrin, isclopidin (Ticlld), olopldogrel (Hávix); atelmab, eptdlfeídíife, th’öfíhan, kanífifean vagy iefradaflbao.
2. 2. Áz L Igénypont szerinti: kombináció, amely A) komponenskésí (44) képletd S-klór-A-j (¢55)-2-oxo-3-(4-(3-oxo-4-mor:ólínl))ienll)-l4-o:s;rzohdlp-5-jl) o5etii)-2-íÍofénkarboxafnidot, ennek gyógyszerészen lég eiíogadhafo sóját, hsfeátpt vagy ezek keverékét tartalmazza.
3. 3. Eljárás az í, vagy 2 igénypont szerinti kombináció eiőállóására, öKzmyerfesíezvp, hogy az A komponettst és a R komponenst alkalmas módon kombináljak vagy előállítjuk.
4. 4. Az 1, vagy Ά igénypont szerinti kombinké le rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére.
5. 5. Gyógyszerkészítmény, -amely egy, az 1, vagy 2. igénypont szerinti kombináciét és kívánt esetben: további gyógyszerészeti hatóanyagot taitalmaz.
6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy:, az L vagy 2. igénypont szerinti kombmáóíöí és egy vágy több gyógyszerészetíleg elfogadható segédanyagot ós/vagy vivóatryagoi tartalmaz.

   ?. Az í, vagy 2. igénypont szerinti kombináció alkalmazása iromboemhéliás rendellenességek: megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazható: gyógyszerkészítmény előállítására.

   & Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti kombináció alkalmazása szívizominlás'ktas, angina pestoris (beleértve az instabil anginát), hirtelen szivhalál, émrütéi vagy aorte-keszeróér bypass-mátét utáni hjraelzárődások és reszténózisok, síroké, tranziens tszkénriás rohamok, periforlás artériás elzárédásos betegségek, íhbóonibólia és mély vénás trombózis megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására,