CN102762553B - 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用 - Google Patents

含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102762553B
CN102762553B CN201180004791.XA CN201180004791A CN102762553B CN 102762553 B CN102762553 B CN 102762553B CN 201180004791 A CN201180004791 A CN 201180004791A CN 102762553 B CN102762553 B CN 102762553B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
methyl
triazole
oxazolidine
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180004791.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102762553A (zh
Inventor
黄振华
周广连
宋运涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING TIANXINYUAN PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Beijing Ao He Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN201180004791.XA priority Critical patent/CN102762553B/zh
Publication of CN102762553A publication Critical patent/CN102762553A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102762553B publication Critical patent/CN102762553B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的含有并环稠合双环的唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、和‑Y‑的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。

Description

含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及含有并环稠合双环的唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐以及它们的立体异构体，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和／或预防感染性疾病的药物和治疗和／或预防感染性疾病方面的应用。
背景技术
唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后开发的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
利奈唑胺是第一个上市的唑烷酮类抗菌素，
它对革兰氏阳性菌具有较强的抑制作用，与其他抗菌药无交叉耐药性。其作用机制独特，能抑制细菌蛋白质合成的早期阶段。利奈唑胺主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，也可用于外科感染性疾病的治疗。
然而，临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重，唑烷酮类抗菌素的临床用药品种单一，不能满足临床需求，且利奈唑胺的耐药情况也不断出现。因此，急需开发出对耐药性细菌高度有效的抗菌药物。
发明内容
本发明提供一类新的具有较好抗菌活性的抗感染化合物，具有下述通式(I)所示的结构：
其中：
R1选自乙酰氨基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢，卤素或C1-6烷基；
为A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，但条件是：A环与B环的两个共享原子均为碳原子，
其中A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环或6元杂芳基基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-CH(R7)-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-NH-CH2-，-(CH2)n-N(R7)-CH2-，-(CH2)n-(CO)-，-O-，-S-，-C(O)-，-SO-或-SO2-，其中R7选自C1-6烷基、羟基或氨基，且n为1-4的整数；以及
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-6烷基。
本发明还提供含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体的药物组合物及药物制剂。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体以及含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体的药物组合物作为抗感染药物的应用。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体以及含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体的药物组合物在制备治疗和／或预防感染性疾病的药物方面的应用。
本发明还提供治疗和／或预防感染性疾病的方法，包括给予有治疗和／或预防感染性疾病需要的对象有效量的所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体或含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体的药物组合物的步骤。
在本发明的一个实施方案中，所述通式(I)化合物中的R1选自乙酰氨基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢，卤素或C1-6烷基；
A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述 R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环、吡啶或吡嗪基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-CH(R7)-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-NH-CH2-，-(CH2)n-N(R7)-CH2-，-(CH2)n-(CO)-，-O-，-S-，-C(O)-，-SO-或-SO2-，其中R7选自C1-6烷基、羟基或氨基，且n为1-4的整数；以及
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-6烷基。
在本发明另一个实施方案中，所述通式(I)化合物中的R1选自乙酰氨基，羟基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的5-6元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-(CO)-，-O-或-S-，其中n为1、2或3；
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被氟取代的C1-4烷基。
在本发明通式(I)化合物的一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被1-2个R5所取代的下列基团：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、2，3-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2，3-二氢噻吩、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2，3-二氢呋喃、呋喃、4，5-二氢唑、唑、4，5-二氢异唑、异唑、苯环、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、4，5-二氢嘧啶、嘧啶、 3，6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-2个R4所取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-或-(CH2)n-(CO)-，其中n为1、2或3；
R6选自未被取代的或被R8所取代的下列基团：吡咯、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3，4-四唑、吡啶或吡嗪基团，其中所述R8选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本发明通式(I)化合物的再一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被1个R5所取代的下列基团：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、2，3-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2，3-二氢噻吩、噻唑、4，5-二氢噻唑、四氢呋喃、2，3-二氢呋喃、呋喃、唑、苯环、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、4，5-二氢嘧啶、嘧啶、3，6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5选自氢、氟、甲基或甲氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1个R4所取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4选自氢、氟、甲基或氟甲基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-或-(CH2)n-(CO)-，其中n为1或2；
R6选自未被取代的或被R8取代的1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑或1，2，3，4-四唑基团，其中所述R8选自甲基或乙基。
在本发明通式(I)化合物的又一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自环戊烷、环戊烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、2，3-二氢吡咯、吡咯、苯环、哌啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶或吡啶基团；
B环为苯环基团；
R4、R5均为氢；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-或-(CH2)n-NH-，其中n为1或2；
R6为1，2，3-三氮唑基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物具有下述通式(II)的结构：
其中：
R1选自乙酰氨基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢，卤素或C1-6烷基；
为A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，但条件是：A环与B环的两个共享原子均为碳原子，其中A环选自未被取代的或被1-3个R5所取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环或6元杂芳基基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-CH(R7)-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-NH-CH2-，-(CH2)n-N(R7)-CH2-，-(CH2)n-(CO)-，-O-，-S-，-C(O)-，-SO-或-SO2-，
其中R7选自C1-6烷基、羟基或氨基，且n为1-4的整数；以及
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，所述通式(II)化合物中的R1选自乙酰氨基，羟基，氨基，C1-6烷基氨基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢，卤素或C1-6烷基；
A环选自未被取代的或被1-3个R5取代的3-8元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-3个R4取代的苯环、吡啶或吡嗪基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-CH(R7)-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-NH-CH2-，-(CH2)n-N(R7)-CH2-，-(CH2)n-(CO)-，-O-，-S-，-C(O)-，-SO-或-SO2-，其中R7为C1-6烷基、羟基或氨基，且n为1-4的整数；以及
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被卤素取代的C1-6烷基。
在本发明另一个实施方案中，所述通式(II)化合物中的R1选自乙酰氨基，羟基，1，2，3-三氮唑基或异唑氧基；
R2、R3独立地选自氢或卤素；
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的5-6元环状基团，其中所述R5独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基，羟基C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷基氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-，-(CH2)n-(CO)-，-O-或-S-，其中n为1、2或3；
R6选自未被取代的或被R8取代的5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团，其中所述R8选自未被取代的或被氟取代的C1-4烷基。
在本发明通式(II)化合物的一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被1-2个R5取代的下列基团：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、2，3-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2，3-二氢噻吩、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋 喃、2，3-二氢呋喃、呋喃、4，5-二氢唑、唑、4，5-二氢异唑、异唑、苯环、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、4，5-二氢嘧啶、嘧啶、3，6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5独立地选自氢，氟，甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1-2个R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4独立地选自氢，氟，甲基，氟甲基，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基，甲氨基，乙氨基，甲氨基甲酰基或乙氨基甲酰基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-或-(CH2)n-(CO)-，其中n为1、2或3；
R6选自未被取代的或被R8取代的下列基团：吡咯、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3，4-四唑、吡啶或吡嗪基团，其中所述R8选自甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
在本发明通式(II)化合物的再一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自未被取代的或被1个R5取代的下列基团：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1，3-环己二烯、四氢吡咯、2，3-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2，3-二氢噻吩、噻唑、4，5-二氢噻唑、四氢呋喃、2，3-二氢呋喃、呋喃、唑、苯环、1，4，5，6-四氢嘧啶、1，6-二氢嘧啶、4，5-二氢嘧啶、嘧啶、3，6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1，2，3，4-四氢吡嗪、2，3-二氢吡嗪或吡嗪基团，其中所述R5选自氢、氟、甲基或甲氨基甲酰基；
B环选自未被取代的或被1个R4取代的苯环或吡啶基团，其中所述R4选自氢、氟、甲基或氟甲基；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-，-(CH2)n-NH-或-(CH2)n-(CO)-，其中n为1或2；
R6选自未被取代的或被R8取代的1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑或1，2，3，4-四唑基团，其中所述R8选自甲基或乙基。
在本发明通式(II)化合物的又一个优选实施方案中，
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
A环选自环戊烷，环戊烯，1，3-环己二烯，四氢吡咯，2，3-二氢吡咯，吡咯，苯环，哌啶，1，2，3，4-四氢吡啶，1，2，3，6-四氢吡啶，2，3-二氢吡啶或吡啶基团；
B环为苯环基团；
R4、R5均为氢；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-或-(CH2)2-NH-，其中n为1或2；
R6为1，2，3-三氮唑基。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
在本发明中，术语“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。
在本发明中，术语“3-8元环状基团”是指3-8元饱和或不饱和碳环基团或含有选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和杂环基团，包括3-8元饱和碳环基团和不饱和碳环基团，以及3-8元含有选自N、O和S的杂原子的饱和杂环基团和不饱和杂环基团，其中：
“3-8元饱和碳环基团”指3-8元环烷基，选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷基团等；其中，优选环丙烷基、环戊烷基、环己烷基等，更优选环戊烷基、环己烷基；
“3-8元不饱和碳环基团”指3-8元环烯基，选自环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯基团等；其中，优选环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯基团等；更优选环戊烯基、环戊二烯基；
“3-8元含有选自N、O和S的杂原子的饱和杂环基团”选自例如下列基团：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、 1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、唑烷、吗啉基团等；其中，优选氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、唑烷、吗啉基团等；以及
“3-8元含有选自N、O和S的杂原子的不饱和杂环基团”指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、4，5-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯，1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、4，5-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、4，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯， 唑、4，5-二氢唑、2，3-二氢唑、异唑、4，5-二氢异唑、2，3-二氢异唑、1，2，3-二唑、1，2，5-二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、2，3-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-嗪、4H-1，2-嗪、6H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、4H-1，3-嗪、5，6-二氢-4H-1，3-嗪、6H-1，3-嗪、2H-1，4-嗪、4H-1，4-嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、唑、4，5-二氢唑、异唑、4，5-二氢异唑、2，3-二氢异唑、1，2，3-二唑、1，2，5-二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、 异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-嗪、4H-1，2-嗪、6H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、4H-1，3-嗪、5，6-二氢-4H-1，3-嗪、6H-1，3-嗪、2H-1，4-嗪、4H-1，4-嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、1，3，4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、唑、4，5-二氢唑、异唑、4，5-二氢异唑、2，3-二氢异唑、1，2，3-二唑、1，2，5-二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑基团等。
在本发明中，术语“6元杂芳基”基团是指含有选自N、O和S的杂原子的6元杂芳基，包括，但不限于，例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪基团，其中，优选吡啶基和吡嗪基。
本发明所述“5-6元饱和或不饱和的氮杂环状基团”包括，但不限于，例如吡咯基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、咪唑基、吡唑基、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三氮唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3，4-四唑基、1，2，3，5-四唑基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基等。
在本发明通式(I)和(II)化合物中，代表A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，且A环与B环的两个共享原子均为碳原子；该并联稠合双环体系包括，但不限于，2，3-二氢-1H-茚基、吲哚啉基、萘基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、2，3-二氢-苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并唑基、1，2，3，4-四氢-萘基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、3，4-二氢-喹唑啉基、2H-苯并吡喃基、6，7-二氢-5H-环戊烷[b]吡啶基、3H-咪唑[4，5-b]吡啶基、噻唑[4，5-b]吡啶基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、异喹啉基等，优选2，3-二氢-1H-茚基、吲哚啉基、萘基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异吲哚啉基等。
特别优选的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：
本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的、非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、2，3-二羟基丁二酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等，特别优选苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。无机酸盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，特别优选氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐。有机碱盐包括胺盐，包括与伯、仲和叔胺、环胺和碱离子交换树脂形成的盐，可以选自与下列有机碱形成的盐：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇等。无机碱盐包括与氨、碱金属、碱土金属形成的盐，例如铵盐以及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐、铝盐、铁盐、铜盐、亚铁盐、锰盐、二价锰盐，特别优选铵盐以及钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物以及纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非另作说明，应包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物均包括在本发明化合物范围内。
例如本发明式(I)所示化合物及其在制备过程中的中间体，R6代表 时，会发生互变异构，在制备了其中之一时，相当于制备了其互变异构体。所有涉及上述情况的本发明化合物及其制备中间体，视为等同，均包含在本发明范围中。
即：
例如制备了化合物1，相当于制备了化合物1’：
化合物1’。
本发明发明还提供本发明通式(I)化合物的制备方法：
反应方程式：
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、和-Y-如前文所定义；
所述方法包括下列步骤：
A：使原料1和原料2于极性有机溶剂(例如1，4-二氧环己烷、四氢呋喃等)中在无机碱(例如醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠等)和钯催化剂存在下反应形成中间体1；以及
B：使中间体1和原料3于含水和／或醇的极性有机溶剂(例如1，4-二氧环己烷／EtOH／H2O或1，4-二氧环己烷／H2O等)中在无机碱(例如Cs2CO3、Na2CO3等)和钯催化剂存在下进行偶联反应生成式I化合物。
本发明化合物可以通过例如以下具体步骤来制备：
步骤1中间体1的制备
于干燥的反应瓶中加入1，4-二氧环己烷、原料1、原料2、无机碱(例如醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠等)，并向其中通入惰性气体(例如氩气、氮气等)，然后加入钯催化剂，继续向反应液中通入惰性气体(例如氩气、氮气等)，70-120℃搅拌反应过夜，冷却至室温，并用硅藻土过滤，向滤液中加入有机溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙醚等)和盐水进行萃取，有机层用干燥剂干燥，浓缩，析出固体，得中间体1。
步骤2式(I)化合物的制备
于干燥的反应瓶中加入含水和／或醇的极性有机溶剂(例如1，4-二氧环己烷／EtOH／H2O或1，4-二氧环己烷／H2O)，然后加入中间体1、原料3、无机碱(例如Cs2CO3、Na2CO3等)，溶解后，在惰性气体(例如氮气、氮气等)保护下，加入钯催化剂，反应液加热反应完毕后，过滤，有机溶剂萃取， 有机相用干燥剂干燥，减压蒸除溶剂后，硅胶柱层析纯化，得固体。
将该固体溶于有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸等)中，加入三氟乙酸搅拌，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得式(I)化合物。
本发明还提供药物组合物，它含有上面所述的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体和一种或多种药用载体和／或稀释剂。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂和注射剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体可以经口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或直肠)、局部等给药等方式施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的用量范围为大约0.1-100mg／kg体重／天，例如为3-50mg／kg体重／天。
用于肠胃外给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体配制成注射剂，包括用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注、皮下注射等的无菌溶液型、乳液型、分散液型或混悬液型制剂，以及供临用前配制或稀释成溶液、分散液或混悬液的注射用无菌粉末或浓溶液。
所述注射剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，例如供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液等。配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。
所述药物组合物也可以采用常规方法配制为经直肠或局部给药的剂型，包括栓剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、散剂、喷雾剂、吸入剂等。
用于口服给药时，可将本发明化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体采用常规方法配制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、 颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂可分为可溶颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。
在制备口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
另一方面，本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。
再一方面，本发明还提供治疗和/或预防感染性疾病的方法，包括将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体给予需要此治疗或预防的哺乳动物，例如人。
实验证明，本发明化合物对革兰氏阳性菌具有良好的抗菌活性，对革兰氏阳性耐药菌也具有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防各种感染性疾病。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于例证本发明，不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例中，缩写
DCM为二氯甲烷，
DIBAL为二异丁基氢化铝，
DMF为二甲基甲酰胺，
LDA为二异丙基胺基锂，
MeOH为甲醇，
THF为四氢呋喃，
TMSN3为三甲基叠氮硅烷，
TsCl为对甲苯磺酰氯，
TFA为三氟乙酸，
NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，以及
eq代表当量。
I.化合物制备实施例
实施例1：(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯 基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥的反应瓶中加入30mL1，4-二氧环己烷，3.31g(10mmol)(5S)-N-[[3-(3-氟-4-溴苯基)-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，2.54g(10mmol)双戊酰二硼烷，和0.98g(10mmol)醋酸钾，并向其中通入氩气，然后加入0.3g Pd(PPh3)2Cl2，继续向反应液中通入氩气，于90℃搅拌反应过夜。将得到的反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤，乙酸乙酯和盐水萃取，有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，析出灰色固体，过滤得3.22g产物，收率85.2％。(以下实施例用到的(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺均采用实施例1的方法制备)
实施例2：N-[[(5S)-3-[4-[1-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氨基]-2，3-二氢-1H-茚- 5-基]-3-氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物1盐酸盐)的制备
(1)5-溴-N-(2-丙炔基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺的制备
将6.6g(0.12mol)炔丙基胺和22.9g(0.109mol)5-溴-1-茚酮溶解于1，2-二氯乙烷(300mL)中，在冰水浴冷却下，向其中加入30.02g(141mmol)NaBH(OAc)3，加毕后将混合物在室温下搅拌反应40小时，有机相依次用水(50mL×2)和NaCl(150mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，得目标产物8.9g。
(2)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基(2-丙炔基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
将8.9g(0.036mol)5-溴-N-(2-丙炔基)-2，3-二氢-1H-茚-1-胺溶解于50mL甲醇中，加入7.2g(0.071mol)三乙胺和9.3g(0.043mol)二碳酸二叔丁酯，将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应液倾入到200mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相后以NaCl(50mL×2)洗涤并用无水硫酸钠干燥，经减压蒸除溶剂后，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=25∶1)纯化，得到8.8g棕色油状物，即5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基(2-丙炔基)氨基甲酸叔丁基酯。
(3)(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-氨基甲酸叔丁基酯的制备
将14.0g(40mmol)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基(2-丙炔基)氨基甲酸叔丁基酯溶解于DMF和甲醇(9∶1)混合溶剂中，在氮气保护下加入6.9g(0.06mol)TMSN3和0.4g(0.002mol)CuI，反应液在100℃下反应12小时，冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋转蒸除溶剂后，得到10.2g油状物(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基-5-溴-2，3-二.氢-1H-茚-1-氨基甲酸叔丁基酯。
(4)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基甲酸叔丁基酯的制备
将15.7g(0.04mol)(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-氨基甲酸叔丁基酯溶解于DCM(115mL)中，加入12.4g(0.123mol)三乙胺和22.3g(0.08mol)三苯甲基氯，室温下搅拌2小时，反应 液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩去除溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=1∶3)纯化，得22g白色固体5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基甲酸叔丁基酯。
(5)N-[[(5S)-3-[4-[1-[N-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-N-叔丁氧羰基氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷/EtOH/H2O=36mL/12mL/12mL)，然后加入1.51g(0.004mol)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺、2.54g(0.004mol)5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基甲酸叔丁基酯和6.5g(0.02mmol)固体Cs2CO3，溶解后，在氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(0.46g)，反应液加热至80℃反应过夜，过滤，滤饼用200mL水和乙酸乙酯萃取(100mL)，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到1.90g黄色固体N-[[(5S)-3-[4-[1-[N-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-N-叔丁氧羰基氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
(6)N-[[(5S)-3-[4-[1-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备
于室温将48.4g(60mmol)N-[[(5S)-3-[4-[1-[N-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-N-叔丁氧羰基氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺溶解于50mL二氯甲烷 的溶液中，加入5mL三氟乙酸和5mL水，室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，.将得到的粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇=100∶1)纯化，得白色固体，即N-[[(5S)-3-[4-[1-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。将该固体溶解于HCl的甲醇溶液中，搅拌2小时，减压旋转蒸除溶剂，得660mgN-[[(5S)-3-[4-[1-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐。
分子式：C24H26FClN6O3 分子量：500.95 质谱(M+H)：465
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.0(br，1H)，8.33(t，1H)，7.86(d，1H)，7.41-7.63(m，5H)，4.79(br，2H)，4.32(s，2H)，4.16(t，1H)，3.781(t，1H)，3.25-3.45(m，6H)，2.90(m，1H)，2.434(m，1H)，1.84(s，3H).
实施例3：N-[[(5S）-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3- 氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(化合物2)的制备
(1)3-丁炔基甲磺酸酯的制备
于250mL反应瓶中，用80mL二氯甲烷溶解0.5g(7.13mmol)3-丁炔-1-醇和2.17g(21.4mmol)三乙胺，经冰水浴冷却后向其中缓慢滴加1.06g(9.23mmol)甲磺酰氯，大约用时10分钟。移除冷却浴后于室温搅拌反应5小时，有机相依次用1M HCl(水溶液)和氯化钠洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压蒸干溶剂，得到0.93g油状3-丁炔基甲磺酸酯，收率88％。
(2)5-溴-1-(3-丁炔基)吲哚啉的制备
向4.95g(25mmol)5-溴吲哚啉的甲苯溶液(50mL)中加入5.3g(50mmol)Na2CO3以及5.3g(35.8mmol)甲磺酸3-丁炔酯，将混合物在氮气保护下室温搅拌24小时，过滤除去无机盐，母液减压蒸除溶剂后得粗产物，该粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶20)纯化，得2.5g产物 5-溴-1-(3-丁炔基)吲哚啉，收率40％。
(3)1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉的制备
于100mL反应瓶中用63mL DMF和7mL甲醇溶解1.7g(15mmol)三甲基硅基叠氮和2.5g(10mmol)5-溴-1-(3-丁炔基)吲哚啉。通入氮气，迅速加入0.38g(2mmol)CuI，使反应液升温至110℃，反应4小时，反应液加入冰水并用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压移除溶剂后得到的油状物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得1.8g1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉，收率61％。
(4)1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉的制备
将2.93g(10mmol)1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉和1.5g(15mmol)三乙胺溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴冷却下滴加3.3g(12mmol)氯化三苯甲烷。于室温反应4小时后，加水，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋转移除溶剂后得到油状物，将其经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，得5g1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉，收率93％。
(5)N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷/EtOH/H2O＝50mL/4mL/4mL)，然后加入3.8g(10mmol)(5S)-N-[[3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺、5.3g(10mmol)1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴吲哚啉和16g(50mmol)Cs2CO3，溶解后在氮气保护下，加入500mg Pd(dppf)Cl2，加热至回流反应6小时，TLC检查反应结束，将反应液冷却至室温。过滤，剩余固体溶于水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得3.5g N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，收率50％。
(6)N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
室温下向706mg(1mmol)N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺在20mL二氯甲烷中的溶液中加入3.3g(30mmol)三氟乙酸，反应液室温下搅拌过夜。LC-MS检测反应至原料全部消失，加入10mL水，搅拌30分钟，用饱和碳酸钠调至pH＝9，过滤，将得到的固体用乙醚洗涤，减压旋转蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得186mg N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，为白色固体，收率40％。
分子式：C24H25FN6O3 分子量：464.49 质谱(M+H)：465
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.28(t，1H)，7.73(s，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.34(d，1H)，7.16-7.21(m，2H)，6.59(d，1H)，4.75(m，1H)，4.15(t，1H)，3.76(m，1H)，3.37-3.44(m，6H)，2.92-2.97(m，4H)，1.85(s，3H).
实施例4：N-[[(5S)-3-[4-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基胺)萘-6-基]-3-氟苯基]-2- 氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(化合物3)的制备
(1)1-(2-溴萘-6-基)-3-(腈甲基)三氮烯的制备
将7.32g(0.033mol)6-溴-2-氨基萘溶解在HCl(30mL)中，冰水冷却下滴加2.28g(0.033mol)亚硝酸钠的水溶液，0℃下搅拌至反应溶液变澄清，然后向其中加入2-氨基乙腈盐酸盐(3.05g，0.033mol)，于0℃ 搅拌30分钟，向反应混合物中加入5.8g(0.07mol)乙酸钠，继续搅拌3小时，过滤收集粗产物。将粗产物溶解于DCM中，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得3.2g1-(2-溴萘-6-基)-3-(腈甲基)三氮烯，为深红色固体。
(2)N-(2-溴萘-6-基)-1H-1，2，3-三唑基-5-胺的制备
将3.2g(11mmol)1-(2-溴萘-6-基)-3-(氰基甲基)三氮烯溶解于30mL无水乙醇中，80℃下反应过夜至TLC检测反应结束，减压蒸除溶剂后得粗产物，该粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3.5)得0.9g红色固体N-(2-溴萘-6-基)-1H-1，2，3-三唑基-5-胺。
(3)N-(2-溴萘-6-基)-3-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-胺的制备
将0.67g(2.3mmol)N-(2-溴萘-6-基)-1H-1，2，3-三唑基-5-胺溶解于THF中，滴加1.05g(10.4mmol)三乙胺和2.56g(9.2mmol)三苯甲基氯，室温下搅拌反应至TLC检测反应结束，向溶液中加入水，用DCM萃取(3×20mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂得1.1g N-(2-溴萘-6-基)-3-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-胺。
(4)N-[[(5S)-3-[4-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑基-5-氨基)萘-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷/EtOH/H2O＝30mL/10mL/10mL)，然后加入0.5g(1.32mmol)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺、0.6g(1.13mmol)N-(2-溴萘-6-基)-3-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-胺和1.1g(3.39mmol)固体Cs2CO3，在氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(0.06g)。将反应液加热至90℃反应3小时，过滤， 滤饼用200mL水和乙酸乙酯萃取(100mL)，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析纯化，得0.36gN-[[(5S)-3-[4-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑基-5-氨基)萘-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，为灰色固体，收率65％。
(5)N-[[(5S)-3-[4-[2-(1H-1，2，3-三唑基-5-氨基)萘-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
将0.48g(0.7mmol)N-[[(5S)-3-[4-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑基-5-氨基)萘-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺溶解于16mL二氯甲烷和2mL TFA中，滴加水(1mL)，将所得混合物于室温搅拌5小时，减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠调至pH为8-9，过滤，滤饼用DCM洗涤，得0.15g N-[[(5S)-3-[4-[2-(1H-1，2，3-三唑基-5-氨基)萘-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，产率47％。
分子式：C24H21FN6O3 分子量：460.46 质谱(M+H)：461
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.11(br，1H)，8.329(m，1H)，7.437-7.93(m，10H)，4.77(m，1H)，4.20(t，1H)，3.78(m，1H)，3.44(t，2H)，1.85(s，3H).
实施例5N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-喹啉- 6-基]-3-氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物4盐酸盐)的制备
(1)2-甲基喹啉的制备
将10.0g(107mmol)苯胺溶于20mL醋酸和100mL浓盐酸中，在室温下滴加7.5g(107mmol)巴豆醛，滴加完毕后加热回流反应5小时，浓缩后加入300mL水，然后用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1-10∶1)，得到3.5g2-甲基喹啉，为黄色油状物，收率22.7％。
(2)2-(喹啉-2-基)乙酸乙酯
将3.5g(24.4mmol)2-甲基喹啉和10.7g(90.4mmol)碳酸二乙酯溶于35mL四氢呋喃，然后在-78℃和氮气保护下滴加LDA2M(34mL)，滴加完毕继续反应1.5小时，然后加入10mL水，升温至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(2×150mL)，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)得到4.7g2-(喹啉-2-基)乙酸乙酯，为黄色油状物，收率88.8％。
(3)2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯
将2.7g(12.5mmol)2-(喹啉-2-基)乙酸乙酯溶于16mL醋酸，分批加入2.7g(43mmol)氰基硼氢化钠，室温下继续搅拌过夜，然后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(2×40mL)，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到1.8g2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯，为浅黄色油状物，收率65.5％。
(4)2-(6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯
将1.2g(5.47mmol)2-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯溶于10mL DMF中，在冰水浴冷却下滴加0.97g(5.47mmol)NBS在5mL DMF中的溶液，冰水浴冷却下搅拌反应2小时，加入80mL水，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.56g2-(6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯，为黄色油状物，收率95.7％。
(5)6-溴-1，2，3，4-四氢-2-炔丙基喹啉
将1.3g(4.36mmol)2-(6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)乙酸乙酯溶解于26mL二氯甲烷，在-78℃和氮气保护下滴加1M(10.9mL)DIBAL的甲苯溶液，低温下继续反应3小时，然后加入6.5mL甲醇，使反应液升至0℃，向反应液中滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯1.26g(6.54mmol)的甲醇(9mL)溶液，然后再加入2.41g(17.4mmol)碳酸钾，升至室温反应过夜，加入100mL水，用二氯甲烷萃取(2×60mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得1.31g6-溴-1，2，3，4-四氢-2-炔丙基喹啉，为浅黄色油状物。该粗产物不需提纯直接用于下一步反应。
(6)2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉的制备
将1.27g(5.1mmol)6-溴-1，2，3，4-四氢-2-炔丙基喹啉、0.812g(6.1mmol)苄基叠氮、抗坏血酸钠(0.3g)和硫酸铜(0.3g)溶解于5mL乙醇和5mL水中，在50℃下反应30分钟，然后加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1-2：1)，得到1.29g2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉，为黄色油状物，收率66.2％。
(7)N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷/H2O＝10mL/5mL)，然后在氮气保护下加入0.82g(2.14mmol)2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉、0.97g(2.58mmol)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺、碳酸钠0.54g(5.13mmol)和 Pd(PPh3)4(100mg)，反应液加热至90℃反应5小时，过滤，滤液经减压旋转蒸除溶剂后用硅胶柱层析纯化，得到0.52g N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，为灰白色固体，收率43.7％。
(8)N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备
室温下向0.52g(0.94mmol)N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的乙酸(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C50mg(20％)，混合物于40℃氢气氛下搅拌过夜，过滤，母液经减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1-0：1)，得白色固体，即N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。将该固体溶解在DCM/MeOH(5mL/2mL)中，用5小时时间滴加HCl的1，4-二氧环己烷溶液(20mL)，滴完后将溶剂减压旋转蒸除，所得残余物依次用乙醚和氯仿洗涤，得260mg灰色固体状N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐，收率55.3％。
分子式：C24H26FClN6O3 分子量：500.95 质谱(M+H)：465
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(m，1H)，7.76(s，1H)，7.49(m，2H)，7.34(d，1H)，7.18(m，2H)，6.79(d，1H)，4.74(m，1H)，4.14(t，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，1H)，3.42(m，2H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.76(m，2H)，1.89(m，4H)，1.58(m，1H).
实施例6：N-[[(5S)-3-[4-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物5盐酸盐)的制备
(1)1-(4-溴苯基)-N-(2，2-二甲氧基亚乙基)甲胺的制备
将对溴苯甲醛27.75g(0.15mol)与氨基乙醛缩二甲醇15.77g(0.15mol)混合，置于80℃加热反应4小时，核磁监测反应结束，得40.8g目标产物。
(2)N-(4-溴苄基)-2，2-二甲氧基乙胺制备
将40.8g(0.15mol)1-(4-溴苯基)-N-(2，2-二甲氧基亚乙基)甲胺溶于700mL乙醇，室温下，向其中分批加入5.67g(0.15mol)硼氢化钠，于60℃反应24小时，TLC检测反应完全后，向体系中加入水淬灭反应。然后减压蒸除约三分之二的乙醇，再向其中加入水，用乙酸乙酯萃取(3×400mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得13.7g无色透明油状液体。
(3)N-(4-溴苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺酰胺制备
将13.7g(50mmol)N-(4-溴苄基)-2，2-二甲氧基乙胺和7.6g(75mmol)三乙胺溶于150mL DCM中，在0℃下滴加14.3g(75mmol)TsCl的二氯甲烷(150mL)溶液，TLC检测完全反应后，将有机相用10％氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得22.88g腊状固体状目标产物。
(4)6-溴异喹啉的制备
将6.67g(50mmol)无水三氯化铝加入到30mL DCM中，向所得悬浊液中滴加4.28g(10mmol)N-(4-溴苄基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-4- 甲基苯磺酰胺的DCM(50mL)溶液，室温反应20小时，TLC监测反应结束后，将反应液倒入碎冰中，用1N的氢氧化钠溶液、饱和食盐水依次洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得目标产物，黑色为油状液体。
(5)6-溴-N-(2-炔丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
将6-溴异喹啉104g(0.5mol)溶于适量干燥的四氢呋喃中，冰浴冷却下，向其中滴加1mol/L的三乙基硼氢化锂的四氢呋喃溶液125mL，室温反应，TLC监测反应结束。向其中加入甲醇淬灭反应，用1N的盐酸调至pH至2，加入大量的水，用乙醚洗涤水相，然后用1N的氢氧化钠溶液调节水相的pH至8，水相用二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发至干。将所得粗产物溶于300mL二氯甲烷中，加入101g(1mol)三乙胺，冰浴冷却下，滴加59.5g(0.5mol)溴丙炔的二氯甲烷(150mL)溶液，室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和食盐水洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂后用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得目标产物。
(6)2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
将60g(0.24mol)6-溴-N-(2-炔丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉和41.5g(0.36mol)三甲基硅叠氮溶于30mL DMF：甲醇＝9：1的溶液中，在氮气保护下加入4.6g(0.024mol)碘化亚铜，于100℃下反应至TLC检测原料完全反应，将溶剂减压旋转蒸除，加入水，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸干，得到2.3g2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉，为黄色固体，收率40％。该产物不需经过提纯可以用于下步反应。
(7)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
将23.45g(0.08mol)2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉和16.2g(0.16mol)三乙胺溶于15mL DCM中，然后加入2.78g(0.01mol)三苯甲基氯甲烷，反应3小时后，将溶剂减压旋转蒸除，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)，得到6-溴-2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，将该产物溶于混合溶剂(1，4二氧环己烷/EtOH/H2O＝3：1：1)中，加入5eq碳酸铯和1eq(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，在氮气保护下加入0.05eqPd(dppf)Cl2，于100℃下反应直到TLC检测原料完全反应，将溶剂减压旋转蒸除，剩余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得到1.2g黄色固体状(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
(8)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备
将14g(0.02mol)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺溶于HCl的1，4-二氧环己烷溶液(2mol/L)中，搅拌反应2小时后，将溶剂减压旋转蒸除，剩余物用乙醚洗涤得到400mg白色粉末状(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐。
分子式：C24H26ClFN6O3 分子量：500.95 质谱(M+H)：465
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.01(br，1H)，8.30(d，2H)，7.60(dd，2H)，7.29-7.41(m，4H)，4.76(br，1H)，4.60(s，2H)，4.20(s，2H)，4.16 (m，1H)，3.80(m，1H)，3.68(m，1H)，3.30(m，4H)，3.06(m，1H)，1.84(m，3H).
实施例7：N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-1，2，3，4-四氢-喹 啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物6盐酸盐)的制备
(1)6-溴-1-(3-丁炔基)-1，2，3，4-四氢-喹啉的制备
向6.8g(32mmol)6-溴-1，2，3，4-4H-喹啉的乙腈(60mL)溶液中加入Na2CO36.8g(64mmol)以及7.2g(48mmol)甲磺酸3-丁炔酯，混合物回流反应过夜，冷却至室温，过滤移除无机盐，母液减压蒸除溶剂后经柱层析纯化(乙酸乙酯／石油醚＝1：20)得到2.2g化合物6-溴-1-(3-丁炔基)-1，2，3，4-四氢-喹啉，收率26.1％。
(2)1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-6-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉的制备
于100mL反应瓶中用9mL DMF和1mL甲醇溶解2.1g(8.0mmol)6-溴-1-(3-丁炔基)-1，2，3，4-四氢-喹啉和1.8g(12.0mmol)三甲基硅叠氮，在氮气保护下快速加入0.3g(1.6mmol)CuI，然后加热至100℃反应10小时，TLC检测反应结束，加入20mL水，用乙醚萃取(10mL×6)，合并有机相，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，得到1.1g1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-6-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉，为黄色油状物，收率45.1％。
(3)6-溴-1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉
将1.1g(3.6mmol)1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-6-溴-1，2，3，4-四氢-喹啉和0.6g(5.4mmol)三乙胺溶于8mL二氯甲烷中，冰水下滴加1.2g(4.3mmol)三苯基氯甲烷的二氯甲烷(8mL)溶液，保持反应温度低于5℃，滴完后升至室温继续反应2小时，反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋转蒸除溶剂，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到1.3g白色固体状6-溴-1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉。
(4)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷／EtOH／H2O＝9mL／3mL／3mL)，然后加入1.2g(2.1mmol)6-溴-1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉、1.0g(2.7mmol)(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺和碳酸铯2.0g(6.2mmol)，在氮气保护下加入0.30g(0.40mmol)Pd(dppf)Cl2，加热至90℃反应2小时，LC-MS检测至原料完全反应，冷却至室温，过滤，滤液减压旋转蒸除溶剂，将剩余物倒入冰水中，用DCM萃取(4×20mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。所得粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3：1-1：0)，得到810mg白色固体状N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，收率54.6％。
(5)N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐 的制备
室温下向810mg(1.13mmol)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[1，2，3，4-四氢-1-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]喹啉-6-基]苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸1mL和水0.5mL，于室温搅拌过夜，LC-MS检测至原料完全反应，反应液用饱和碳酸钠调到pH＝9，减压旋转蒸除二氯甲烷，过滤，滤饼用乙醚洗涤，减压旋转蒸除溶剂，得白色固体，即N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。将该产物溶于甲醇0.5mL和DCM1mL中，1小时内滴加1mL氯化氢的饱和1，4-二氧环己烷溶液，将溶剂减压旋转蒸除，得220mgN-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐，收率37.8％。
分子式：C25H28FClN6O3 分子量：514.98 质谱(M+H)：479
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.28(t，1H)，7.72(s，1H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，7.20(d，1H)，7.10(s，1H)，6.71(d，1H)，4.74(m，1H)，4.14(t，1H)，3.76(m，1H)，3.56(t，2H)，3.42(t，2H)，3.25(m，2H)，2.91(t，2H)，2.72(t，2H)，1.84(m，5H).
实施例8：N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-异吲哚啉基]- 3-氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物7盐酸盐)的制备
(1)5-溴异吲哚啉的制备
将4-溴邻苯二甲酰亚胺(56g，0.25mol)溶于四氢呋喃(1000mL)中，于室温加入硼氢化钠(96g，2.53mol)，将反应液冷却到-10℃，向其中 加入三氟化硼乙醚溶液(200mL，1.6mol)，然后使反应液在70℃回流反应3小时，其间每隔1小时滴入三氟化硼乙醚溶液(100mL，0.8mol)。冷却至室温，在0-5℃下加入水(50mL)淬灭反应。将反应液pH调至10，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂。将所得浓缩物溶于乙醚，用盐酸调节pH至2，将水相分离出来，用氢氧化钠调节pH至10，加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂，得粗产物，将其用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得32g目标产物。
(2)甲磺酸-3-丁炔酯的制备
将3-丁炔-1-醇(105g，1.5mol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入三乙胺(300.5g，2.97mol)，在冰浴冷却下，滴加甲基磺酰氯(260g，2.27mol)，室温反应18小时，将所得反应混合物用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂得粗产物，未经纯化直接用于下步反应。
(3)5-溴-2-(丁-3-炔基)异吲哚啉的制备
将81.2g(0.41mol)5-溴异引哚啉溶于乙腈(750mL)中，依次加入碳酸钾(113.33g，0.82mol)和甲磺酸-3-丁炔酯(121.5g，0.82mol)，加毕后回流5小时。过滤，将滤液旋转蒸发至干后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得39g目标产物。
(4)2-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴异吲哚啉的制备
将5-溴-2-(丁-3-炔基)异吲哚啉(44g，0.176mol)溶于DMF和甲醇中(9：1)混合溶剂(400mL)中，氮气保护下加入TMSN3(30.6g，0.266mol)和碘化亚铜(7.3g，0.038mol)，反应液于90℃下反应12小时后，冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到油状目标产物，未经纯化 直接进行下一步反应。
(5)5-溴-2-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]异吲哚啉的制备
将2-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-溴异吲哚啉(2.3g，7.87mmol)溶解于二氯甲烷(115mL)中，加入三乙胺(1.58g，15.6mmol)和三苯甲基氯(2.62g，9.4mmol)，室温下搅拌2小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋转蒸除溶剂，所得粗产物用硅胶经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得0.8g白色固体。
(6)N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制备
于干燥反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷／EtOH／H2O＝300mL／100mL／100mL)，依次加入5-溴-2-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]异吲哚啉(20.5g，38.3mmol)、(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(11.2g，29.6mmol)和Cs2CO3(48g，147mmol)，在氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(4.5mg)，将反应液加热至100℃，反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤液减压旋转蒸除1，4-二氧环己烷和乙醇，残余物用乙酸乙酯溶解，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，将有机相合并，用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到10g黄色固体。
(7)N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备
于室温将N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(2.2g，3.1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入1.42mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，减压旋转蒸除溶剂，将所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得白色固体，即N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。将该固体溶解于氯化氢的甲醇溶液(3mol/L)中，搅拌2小时，减压旋转蒸除溶剂，得1g目标产物。
分子式：C24H26FClN6O3分子量：501.0质谱(M+H)：465
1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)：δ14.89(br，1H)，8.30(t，1H)，7.78(d，1H)，7.39-7.61(m，6H)，4.76(br，1H)，4.6(s，4H)，4.16(t，1H)，3.784(t，2H)，3.41-3.53(m，5H)，3.16(m，1H)，3.12(m，1H)，1.84(s，3H).
实施例9：N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-异吲哚啉基]-3- 氟苯基]-2-氧代- 唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐(化合物8盐酸盐)的制备
(1)5-溴异吲哚啉的制备
将4-溴邻苯二甲酰亚胺(56g，0.25mol)溶于四氢呋喃(1000mL)中，室温下，加入硼氢化钠(96g，2.53mol)，将反应液冷却到-10℃，向其中加入三氟化硼乙醚溶液(200mL，1.6mol)，然后将反应液在70℃回流3小时，其间每隔1小时滴入三氟化硼乙醚溶液(100mL，0.8mol)。冷却至室温，在0-5℃下加入水(50mL)淬灭反应。将反应液pH调至10，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂。将所得浓缩物溶于乙醚，用盐酸调节pH至2，将水相分离出来，用氢氧化钠调节pH至10，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相， 用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂得粗产物，将其用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得32g目标产物。
(2)5-溴-2-(丙-2-炔基)异吲哚啉的制备
将5-溴异吲哚啉(4g，20.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(3.08g，30.5mmol)，在冰水浴冷却下，滴加溴丙炔(3.63g，30.5mmol)，期间保持反应液温度在0℃以下，室温搅拌4小时。将反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂得粗产物，将其用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得1.93g目标产物。
(3)2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-溴异吲哚啉的制备
将5-溴-2-(丙-2-炔基)异吲哚啉(1g，4.26mmol)溶于DMF和甲醇(9∶1，10mL)中，在氮气保护下加入TMSN3(0.735g，6.39mmol)和碘化亚铜(0.081g，0.43mmol)，使反应液在100℃下反应12小时后，冷却至室温，加入水淬灭反应，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩后得到0.8g油状物。
(4)5-溴-2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]异吲哚啉的制备
将2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-溴异吲哚啉(0.8g，2.88mmol)溶解于二氯甲烷(115mL)中，加入三乙胺(1.31g，12.95mmol)和三苯甲基氯(1.2g，4.32mmol)，室温下搅拌2小时，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得0.8g白色固体状目标产物。
(5)N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺的制 备
于干燥的反应瓶中加入混合溶剂(1，4-二氧环己烷/EtOH/H2O＝30mL/10mL /10mL)，依次加入5-溴-2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]异吲哚啉(0.82g，1.577mmol)、(5S)-N-[[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(0.596g，1.577mmol)和Cs2CO3(1.542g，4.731mmol)，氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(34.8mg)，将反应液加热至100℃反应过夜。过滤，滤液减压旋转蒸除1，4-二氧环己烷和乙醇后加入乙酸乙酯溶解残余物，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，将有机相合并，用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到0.65g黄色固体状目标产物。
(6)N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备
于室温将N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺(0.65g，0.94mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌过夜，将溶剂减压旋转蒸除，所得粗产物经硅胶柱层析纯化，得白色固体，即N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基]-5-异吲哚啉基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。将该固体溶解于氯化氢的甲醇溶液(3mol/L)中，搅拌2小时，减压蒸干，得300mg目标产物。
分子式：C23H24FClN6O3 分子量：486.93 质谱(M+H)：451
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ15.4(br，1H)，11.9(br，1H)，8.28(t，2H)，7.43-7.62(m，5H)，7.41(m，1H)，4.69-4.76(m，7H)，4.16(m，1H)，3.80(m，1H)，1.836(s，3H).
参考上述制备方法，还制备了以下化合物：
II.本发明化合物的体外抗菌活性测定
下面通过抗菌活性实验进一步例证本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
供试菌种：以下临床分离菌株购自第三军医大学西南医院。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、肺炎链球菌。
供试品：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法：琼脂稀释法，依据National Committee for Clinical LaboratoryStandards.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；Approved Standard--Seventh Edition M7-A7。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的抗菌活性
表2本发明化合物的抗菌活性
实验结果表明，本发明化合物对以上供试菌株都有较好的抗菌活性，与利奈唑胺相比，本发明化合物具有更好的抗菌活性。

Claims (9)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R1为乙酰氨基；
R2、R3独立地选自氢或氟；
代表A环与B环共同组成的并联稠合双环体系，且A环与B环的两个共享原子均为碳原子，
A环选自环戊烷、四氢吡咯、哌啶；
B环为苯环基团；
R4、R5均为氢；
-Y-选自-(CH2)n-，-NH-或-(CH2)n-NH-，其中n为1或2；
R6为1,2,3-三氮唑基。
2.下列化合物或其药学上可接受的盐：
N-[[(5S)-3-[4-[1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，
N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基]吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，
N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，
N-[[(5S)-3-[4-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，
N-[[(5S)-3-[4-[1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺,
N-[[(5S)-3-[4-[2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基]异吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺,和
N-[[(5S)-3-[4-[2-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基]异吲哚啉-5-基]-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5-基]甲基]乙酰胺。
3.如权利要求1～2任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐，铵盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
4.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、和-Y-的定义与权利要求1中的相同；
A：使原料1和原料2于极性有机溶剂中在无机碱和钯催化剂存在下反应形成中间体1；以及
B：使中间体1和原料3于含水和/或醇的极性溶剂中在无机碱和钯催化剂存在下进行偶联反应生成式I化合物。
5.权利要求4的通式(I)化合物的制备方法，其中所述无机碱为Cs2CO3或Na2CO3。
6.药物组合物，包含权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体和/或稀释剂。
7.含有权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
8.权利要求7的药物制剂，选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或注射液。
9.权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。
CN201180004791.XA 2010-02-11 2011-01-30 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用 Active CN102762553B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201180004791.XA CN102762553B (zh) 2010-02-11 2011-01-30 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101238521 2010-02-11
CN201010123852.1 2010-02-11
CN201010123852 2010-02-11
CN2010102017403 2010-06-08
CN201010201740.3 2010-06-08
CN2010102017403A CN102153547A (zh) 2010-02-11 2010-06-08 含有并环的噁唑烷酮抗菌素
CN201180004791.XA CN102762553B (zh) 2010-02-11 2011-01-30 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用
PCT/CN2011/000159 WO2011097946A1 (zh) 2010-02-11 2011-01-30 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102762553A CN102762553A (zh) 2012-10-31
CN102762553B true CN102762553B (zh) 2016-10-19

Family

ID=44367235

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102017403A Pending CN102153547A (zh) 2010-02-11 2010-06-08 含有并环的噁唑烷酮抗菌素
CN201180004791.XA Active CN102762553B (zh) 2010-02-11 2011-01-30 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102017403A Pending CN102153547A (zh) 2010-02-11 2010-06-08 含有并环的噁唑烷酮抗菌素

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN102153547A (zh)
WO (1) WO2011097946A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102153547A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮抗菌素
KR101629115B1 (ko) * 2011-09-29 2016-06-09 수안주 파마 코포레이션 리미티드 바이아릴 헤테로고리로 치환된 옥사졸리디논 항균제
CN103030634B (zh) 2011-09-30 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮类抗菌素
CN103709085B (zh) * 2012-09-28 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 截短侧耳素类抗生素
MX2015006156A (es) 2012-11-20 2015-08-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de endolamina 2,3-dioxigenasa.
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
CN105524008B (zh) * 2014-10-21 2018-09-07 山东轩竹医药科技有限公司 噁唑烷酮抗菌药中间体的制备方法
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
CN110776429B (zh) * 2018-07-30 2022-12-02 齐鲁制药有限公司 一种雷沙吉兰消旋中间体的改进制备方法
CN109053566A (zh) * 2018-09-13 2018-12-21 江苏师范大学 一种2-甲基喹啉的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
EP1358185A2 (en) * 2001-02-07 2003-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
WO2006035283A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2009157423A1 (ja) * 2008-06-24 2009-12-30 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
CN102153547A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 山东轩竹医药科技有限公司 含有并环的噁唑烷酮抗菌素

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011097946A8 (zh) 2012-07-26
CN102153547A (zh) 2011-08-17
WO2011097946A1 (zh) 2011-08-18
CN102762553A (zh) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762553B (zh) 含有并环稠合双环的噁唑烷酮化合物及其制备和应用
JP6367421B2 (ja) 二環で置換されたウラシル類およびそれの使用
KR20220141328A (ko) 소분자 sting 길항제
JP2019522628A (ja) 置換されている５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン類及び２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール−３−オン類、並びに、それらの使用
AU2014366940B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2023132208A1 (ja) 心不全の予防および／または治療用医薬組成物
EP3455224B1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2h)-one und 2,5,6,7-tetrahydro-3h-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-one und ihre verwendung
WO2012130153A1 (zh) 喹啉酮衍生物及其作为抗精神分裂症药物的应用
TW202321232A (zh) 小分子sting拮抗劑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190709

Address after: Room 101113, Room 301, 3 Building East, Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.)

Patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.

Address before: 250101 No. 2518 Tianchen Street, Jinan Hi-tech Development Zone, Shandong Province

Patentee before: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191127

Address after: No. 1888, Wutong Road, Meihekou City, Tonghua City, Jilin Province

Co-patentee after: Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee after: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co., Ltd.

Co-patentee after: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.

Address before: Room 101113, Room 301, 3 Building East, Qishanzhuang Village, Zhangjiawan Town, Tongzhou District, Beijing (in Beijing Sihuan Pharmaceutical Co., Ltd.)

Patentee before: Beijing Aohe Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd.