CN112159402B - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以对硝基苯胺和(S)‑N‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经加成反应、环合反应、水解反应、酰胺化反应、还原反应、加成反应、环合反应七步高效合成利伐沙班，本发明提供的利伐沙班的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班(rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-[[( 5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是拜耳和强生公司联合研发的高选择性凝血因子Xa抑制剂，2008 年9 月以商品名Xarelto 首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
目前合成利伐沙班的合成路线有多种，例如：EP1261606,WO00147919,US07157456,CN01262551,WO03000256,US07767702,CN100577162等，主要合成路线有A、B、C三条路线，如下：
（1）A路线如下：
该路线第二步涉及硝化反应，选择性差，存在安全隐患，三废多。整体路线存在收率低，成本高，三废多，合成得到的产品含有基因毒性杂质，而且较难除去。
（2）B合成路线如下：
该方法合成出来的产品利伐沙班颜色较深，杂质较多，开发合成工艺以及控制利伐沙班的质量均较为困难。
（3）C合成路线如下：
该路线存在的问题是收率低，杂质多，手性纯度差，纯化需多次用到柱层析，不便于工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经加成反应、环合反应、水解反应、酰胺化反应、还原反应、加成反应、环合反应七步高效合成利伐沙班，是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。
反应方程式如下：
本发明具体反应步骤如下：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ。
（2）将溶剂Ⅱ加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入缩合剂，控温反应。反应完毕后，加入水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。
（3）将溶剂Ⅲ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得中间体Ⅲ。
（4）将溶剂Ⅳ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅲ，然后加入碱，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得中间体Ⅳ。
（5）将溶剂Ⅴ加入高压釜中，加入中间体Ⅳ，然后加入催化剂，氮气置换后通入氢气，控温反应，中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ。
（6）将溶剂Ⅵ加入反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷，滴加完毕后，保温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，得中间体Ⅵ，直接进入下一步反应。
（7）将乙醇和水加入反应瓶中，加入碘化钠，然后加入上一步反应得到的中间体Ⅵ，升温至50-60℃，同时缓慢滴加氯乙酰氯和45%氢氧化钠溶液，滴加过程维持pH=10-12。滴加完毕后，保温50-60℃反应，中控跟踪。反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得产品利伐沙班。
步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述控温温度为30℃~90℃；所述对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.2：1-1：1。
步骤（2）中所述控温温度为0℃~20℃；所述溶剂Ⅱ为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述缩合剂为N，N’-羰基二咪唑、二（三氯甲烷）碳酸酯；所述缩合剂与中间体Ⅰ的摩尔比为：1：1-2：1。
步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述升温温度为40℃~70℃；所述甲胺与中间体Ⅱ的摩尔比为：3：1-10：1。
步骤（4）中所述溶剂Ⅳ为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、丙酮中的一种；所述溶剂Ⅳ的体积为中间体Ⅲ的3-15倍；所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾中的一种；所述5-氯噻吩-2-甲酰氯与中间体Ⅲ的摩尔比为：1：1-2：1。
步骤（5）中所述控温温度为20℃~60℃；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述溶剂Ⅴ体积为中间体Ⅳ的5-10倍；所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种；所述催化剂用量为中间体Ⅳ质量的1%-10%。
步骤（6）中所述溶剂Ⅵ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述保温温度为30℃~70℃；所述环氧乙烷与中间体Ⅴ的摩尔比为：1：1-6：1。
步骤（7）中所述乙醇和水的体积之和为中间体Ⅵ的5-15倍；所述乙醇和水的体积比为1：3-2：1；所述氯乙酰氯与中间体Ⅵ的摩尔比为：1.5：1-6：1；所述碘化钠的质量为中间体VI质量的2%。
本发明一种利伐沙班的制备方法优点：
1）成本低，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种利伐沙班的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在1L反应瓶中加入600ml乙醇，加入69g对硝基苯胺和99.5g(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温50℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得154g中间体Ⅰ，收率91%。
（2）将500ml甲苯加入1L反应瓶中，加入80g中间体Ⅰ，控温0-10℃，均分十批加入40g N，N’-羰基二咪唑，控温15℃反应。反应完毕后，加入300ml水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得70g中间体Ⅱ，收率87%。
（3）将400ml乙醇加入到1L反应瓶中，加入70g中间体Ⅱ，加入60ml 40%的甲胺水溶液，升温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得37g中间体Ⅲ，收率82%。
（4）将500ml二氯甲烷加入到1L反应瓶中，加入37g中间体Ⅲ，然后加入29g三乙胺，控温0-10℃，滴加36g 5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得69g中间体Ⅳ，收率95%。
（5）将600ml甲醇加入1L高压釜中，加入69g中间体Ⅳ，然后加入6.9g雷尼镍，氮气置换后通入氢气，控温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得58g中间体Ⅴ，收率92%。
（6）将400ml乙醇加入1L反应瓶中，加入58g中间体Ⅴ，滴加8g环氧乙烷，滴加完毕后，保温60℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，得到中间体VI 62g，直接进入下一步反应。
（7）将200ml乙醇和200ml水加入反应瓶中，加入1.24g碘化钠，然后加入62g上一步反应得到的中间体Ⅵ，升温至50℃，同时缓慢滴加23g氯乙酰氯和30g 45%氢氧化钠溶液，滴加过程维持pH=10-12。滴加完毕后，保温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得59g产品利伐沙班，两步收率82%。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.99(t,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),4.87～4.83(m,1H),4.22～4.17(m,1H), 4.20(s,2H), 3.98(t,J=4.5Hz,2H), 3.88～3.84(m, 1H),3.72(t,J=4.6Hz,2H),3.61(t,J=4.6Hz,2H)
实施例2
（1）在1L反应瓶中加入600ml异丙醇，加入69g对硝基苯胺和100g(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温50℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得150g中间体Ⅰ，收率89%。
（2）将400ml二氯甲烷加入1L反应瓶中，加入80g中间体Ⅰ，控温0-10℃，均分十批加入42g N，N’-羰基二咪唑，控温20℃反应。反应完毕后，加入300ml水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得73g中间体Ⅱ，收率91%。
（3）将400ml异丙醇加入到1L反应瓶中，加入73g中间体Ⅱ，加入60ml 40%的甲胺水溶液，升温50℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得41g中间体Ⅲ，收率88%。
（4）将500ml丙酮加入到1L反应瓶中，加入37g中间体Ⅲ，然后加入41g碳酸钾，控温0-10℃，滴加38g 5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得67g中间体Ⅳ，收率92%。
（5）将600ml乙醇加入1L高压釜中，加入67g中间体Ⅳ，然后加入5g雷尼镍，氮气置换后通入氢气，控温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得56g中间体Ⅴ，收率91%。
（6）将400ml异丙醇加入1L反应瓶中，加入56g中间体Ⅴ，滴加10g环氧乙烷，滴加完毕后，保温60℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，直接进入下一步反应。
（7）将300ml乙醇和200ml水加入反应瓶中，加入1g碘化钠，然后加入上一步反应得到的50g中间体Ⅵ，升温至60℃，同时缓慢滴加26g氯乙酰氯和32g 45%氢氧化钠溶液，滴加过程维持pH=10-12。滴加完毕后，保温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得58g产品利伐沙班，两步收率83%。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.99(t,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=3.6Hz,1H),4.87～4.83(m,1H),4.22～4.17(m,1H), 4.20(s,2H), 3.98(t,J=4.5Hz,2H), 3.88～3.84(m, 1H),3.72(t,J=4.6Hz,2H),3.61(t,J=4.6Hz,2H)
实施例3
（1）在1L反应瓶中加入600ml甲醇，加入82.8g对硝基苯胺和 100g (S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温30℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ。
（2）将400ml三氯甲烷加入1L反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入二（三氯甲烷）碳酸酯（其中二（三氯甲烷）碳酸酯与中间体Ⅰ的摩尔比为2:1），控温20℃反应。反应完毕后，加入300ml水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。
（3）将400ml甲醇加入到1L反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液（甲胺与中间体Ⅱ的摩尔比为3：1），升温50℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得40g中间体Ⅲ。
（4）将500ml四氢呋喃加入到1L反应瓶中，加入40g中间体Ⅲ，然后加入41g吡啶，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯（5-氯噻吩-2-甲酰氯与中间体Ⅲ的摩尔比为1：1），滴加完毕后，恢复室温反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得60g中间体Ⅳ。
（5）将600ml异丙醇加入1L高压釜中，加入60g中间体Ⅳ，然后加入钯碳6g，氮气置换后通入氢气，控温20℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ。[L1]
（6）将400ml甲醇加入1L反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷（环氧乙烷与中间体Ⅴ的摩尔比为1:1），滴加完毕后，保温30℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，直接进入下一步反应。
（7）将300ml乙醇和200ml水加入反应瓶中，加入1g碘化钠，然后加入上一步反应得到的中间体Ⅵ 50g，升温至50℃，同时缓慢滴加氯乙酰氯和45%氢氧化钠溶液（氯乙酰氯与中间体Ⅵ的摩尔比为1.5:1），滴加过程维持pH=10-12。滴加完毕后，保温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得产品利伐沙班。
实施例4
（1）在1L反应瓶中加入600ml四氢呋喃，加入69g 对硝基苯胺和 100g (S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温90℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ。
（2）将400ml二氯乙烷加入1L反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入二（三氯甲烷）碳酸酯（其中二（三氯甲烷）碳酸酯与中间体Ⅰ的摩尔比为1:1），控温0℃反应。反应完毕后，加入300ml水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ。
（3）将400ml甲醇加入到1L反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液（甲胺与中间体Ⅱ的摩尔比为10：1），升温70℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得中间体Ⅲ。
（4）将500ml三氯甲烷加入到1L反应瓶中，加入40g中间体Ⅲ，然后加入41g二异丙基乙胺，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯（5-氯噻吩-2-甲酰氯与中间体Ⅲ的摩尔比为2：1），滴加完毕后，恢复室温反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得中间体Ⅳ。
（5）将600ml四氢呋喃加入1L高压釜中，加入60g中间体Ⅳ，然后加入6g钯碳，氮气置换后通入氢气，控温60℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ。
（6）将400ml四氢呋喃加入1L反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷（环氧乙烷与中间体Ⅴ的摩尔比为6:1），滴加完毕后，保温70℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，浓缩至干，直接进入下一步反应。
（7）将300ml乙醇和200ml水加入反应瓶中，加入1g碘化钠，然后加入上一步中间体Ⅵ 50g，升温至60℃，同时缓慢滴加氯乙酰氯和45%氢氧化钠溶液（氯乙酰氯与中间体Ⅵ的摩尔比为6:1），滴加过程维持pH=10-12。滴加完毕后，保温40℃反应，HPLC中控跟踪。反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得产品利伐沙班。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。
Claims (8)
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，加毕控温反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤，滤饼合并洗涤，烘干，得中间体Ⅰ；
（2）将溶剂Ⅱ加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温0-10℃，分批加入缩合剂，控温反应，反应完毕后，加入水，搅拌1小时，分层，有机相浓缩析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅱ；
（3）将溶剂Ⅲ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅱ，加入40%的甲胺水溶液，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，洗涤，烘干，得中间体Ⅲ；
（4）将溶剂Ⅳ加入到反应瓶中，加入中间体Ⅲ，然后加入碱，控温0-10℃，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯，滴加完毕后，恢复室温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩反应液，降温析晶，过滤，滤饼用水打浆，过滤烘干，得中间体Ⅳ；
（5）将溶剂Ⅴ加入高压釜中，加入中间体Ⅳ，然后加入催化剂，氮气置换后通入氢气，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，压滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤烘干，得中间体Ⅴ；
（6）将溶剂Ⅵ加入反应瓶中，加入中间体Ⅴ，滴加环氧乙烷，滴加完毕后，保温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩至干，得中间体Ⅵ，直接进入下一步反应；
（7）将乙醇和水加入反应瓶中，加入碘化钠，然后加入上一步反应得到的中间体Ⅵ，升温至50-60℃，同时缓慢滴加氯乙酰氯和45%氢氧化钠溶液，滴加过程维持pH=10-12；滴加完毕后，保温50-60℃反应，中控跟踪，反应完毕后，降温析晶，过滤，水洗，乙醇洗涤，烘干，得产品利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述控温温度为30℃~90℃；所述对硝基苯胺和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.2：1-1：1。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~20℃；所述溶剂Ⅱ为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述缩合剂为N，N’-羰基二咪唑、二（三氯甲烷）碳酸酯；所述缩合剂与中间体Ⅰ的摩尔比为1：1-2：1。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述升温温度为40℃~70℃；所述甲胺与中间体Ⅱ的摩尔比为3：1-10：1。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂Ⅳ为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、丙酮中的一种；所述碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾中的一种；所述5-氯噻吩-2-甲酰氯与中间体Ⅲ的摩尔比为1：1-2：1。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述控温温度为20℃~60℃；所述溶剂Ⅴ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述催化剂为雷尼镍、钯碳中的一种。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所述溶剂Ⅵ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种；所述保温温度为30℃~70℃；所述环氧乙烷与中间体Ⅴ的摩尔比为1：1-6：1。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（7）中所述氯乙酰氯与中间体Ⅵ的摩尔比为1.5：1-6：1。
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| GR01 | Patent grant | ||
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