CN112500403B - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，属于医药领域，具体涉及以5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班((S)-Rivaroxaban, 5-Chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]-2-thiophenecarboxamide, 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺), 是拜耳和强生公司联合研发的一种口服的，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以发挥活性。2008 年9 月以商品名Xarelto并首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
目前合成利伐沙班的代表性的专利有EP1261606、WO00147919、US07157456、CN01262551、 WO03000256、US07767702、CN100577162等，主要有三条合成路线，（1）线路一的合成路线的缺点有：路线比较长；第二步的硝化反应的选择性比较差，难以提纯，有一定的安全隐患；产生三废比较多；整体路线收率偏低；并且最终的产品中含有较难除去的基因毒性杂质。
（2）合成路线二相对较短，它的主要缺点有：最终产品颜色较深；最终产品中杂质较多且难以纯化。
（3）合成路线三：
该路线比较短，它的主要缺点有：整体产率比较低；杂质多而且难以纯化；手性纯度差，难以工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以5-氯噻吩-2-酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
反应方程式如下：
本发明具体反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺。在0℃下滴加草酰氯，加毕控温反应1h，然后加入叔丁醇，中控跟踪，反应完毕后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ；
(2) 在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，苄基三乙基氯化铵，碳酸钠。控温反应20 h后，滴加(S)-环氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇钾，反应完毕后，浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ。
(3) 在反应瓶中加入溶剂Ⅲ，溴化锂和三丁基氧磷，溶液加热到回流。然后加入中间体Ⅱ和化合物4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮，在回流条件下反应。中控跟踪，反应完毕后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。
本发明步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述控温温度为30℃~60℃；所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩尔比为1：1 - 1：2。
本发明步骤（2）中所述5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ：苄基三乙基氯化铵：碳酸钠的摩尔比为10：1：10。
本发明步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~40℃；所述溶剂Ⅱ为异丙醇；所述Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为2：1 - 1：1。
本发明步骤（3）中所述溴化锂：三丁基氧磷：中间体Ⅱ的摩尔比为1：1.1：10。
本发明步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种；所述中间体Ⅱ与4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为1：1 - 1：1.5。
本发明制备方法的优点：
1）步骤少，收率高；
2）三废少；
3）该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种利伐沙班的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(10.2g, 80mmol)。加完后，反应混合物加热到60℃反应。反应1h后，混合物冷却到0℃，加入叔丁醇（38 mL, 400 mmol）的二氯乙烷（100 mL）溶液，然后在常温下反应2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.38 g，产率80%。
（2）在150 mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g, 30mmol) 以及异丙醇(30mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在40℃以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ 7.15g，产率75%。
（3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮（2.18g, 10mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到目标产物利伐沙班2.66g，产率61%。
实施例2
（1）在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后，反应混合物加热到60℃反应。反应1 h后，混合物冷却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯乙烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.90g，产率85%。
（2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g，30mmol) 以及异丙醇(15mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(1.39g, 15mmol)，反应温度保持在40℃以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(2.3g)的异丙醇溶液(13ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ3.43 g，产率72%。
（3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮（3.27g, 15mmol）。在回流条件下反应10 h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到目标产物利伐沙班2.84g，产率65%。
实施例3
（1）在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后，反应混合物加热30℃反应。反应1h后，混合物冷却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，白色粉末7.86 g，产率75%。
（2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g，30mmol) 以及异丙醇(22ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.09g, 22.5mmol)，反应温度保持在20℃以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(3.45g)的异丙醇溶液(20ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ 4.37 g，产率65%。
（3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的氯苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮（2.62g, 12mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到目标产物利伐沙班2.70g，产率62%。
实施例4
（1）在5-氯噻吩-2-酰胺(9.69g, 60.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(11.5g, 90mmol)。加完后，反应混合物加热到30℃反应。反应1h后，混合物冷却到0℃，加入叔丁醇（43mL, 4500mmol）的二氯乙烷（150mL）溶液，然后在常温下反应2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，白色粉末12.7g，产率81%。
（2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(9.42g,36mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.82g, 3.6mmol)，碳酸钠 (3.84g, 36mmol) 以及异丙醇(30ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在0℃左右。反应20h以后，然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ6.01g，产率69%。
（3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g, 1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g,1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮（2.4g, 11mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到目标产物利伐沙班2.40g，产率55%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，都应覆盖在本发明的覆盖范围内。
Claims (6)
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺，在0℃温度下滴加草酰氯，加毕控温反应1h，然后加入叔丁醇，中控跟踪，反应完毕后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ，苄基三乙基氯化铵，碳酸钠；控温反应20 h后，滴加(S)-环氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇钾，反应完毕后，浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ；
（3）在氮气条件下，在反应瓶中加入溶剂Ⅲ，溴化锂和三丁基氧磷，溶液加热到回流；然后加入中间体Ⅱ和 化合物4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮，在回流条件下反应；中控跟踪，反应完毕后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种；所述控温温度为30℃~60℃；所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩尔比为1：1-1：2。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ：苄基三乙基氯化铵：碳酸钠的摩尔比为10：1：10。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~40℃；所述溶剂Ⅱ为异丙醇；所述Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为2：1-1：1。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溴化锂：三丁基氧磷：中间体Ⅱ的摩尔比为1：1.1：10。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种；所述中间体Ⅱ与4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为1：1-1：1.5。
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| 利伐沙班合成工艺研究;戴川 等;《化学研究与应用》;20160131;第28卷(第1期);第129-133页 * |
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