KR100670704B1 - 2-옥사졸리디논유도체의원포트합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 화학식(III)의 카바메이트를 형성하는 단계; b) 화학식(III)의 화합물을 환원시켜 화학식 (IV)의 화합물을 생성하는 단계; c) 화학식(VI)의 화합물에서 메틸 에테르 그룹을 환원시켜 화학식(V)의 화합물을 생성하는 단계; d)화학식(V)의 화합물의 고리 형성에 의해 화학식(VI)의 화합물을 생성하는 단계; e) 화학식(VI)의 화합물로부터 디아조늄 염을 형성시킨 후 이를 환원시켜 화학식(VII)의 화합물을 생성하는 단계; f) 화학식(VII)의 화합물의 피셔 반응으로 (S)-4-{[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논을 생성하는 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-(2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.

Description

2-옥사졸리디논 유도체의 원 포트 합성{ONE POT SYNTHESIS OF 2-OXAZOLIDINONE DERIVATIVES}
본 발명은 편두통의 치료 및 예방에 유용한 치환된 인돌 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 편두통의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있는 5HT1-유사 수용체 작동제 (S)-4-{[3-(2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.
선택적인 5-HT1-유사 수용체 작동제는 유용한 치료제로 알려져 있다. 5-HT1-유사 수용체는 혈관 수축을 매개하여, 경동맥 혈관상(血管床)내의 혈류를 변형시킨다. 유럽 특허 명세서 0313397호는 경동맥 혈관상에 혈관 수축이 나타나는 증상, 예컨대 경동맥 맥관계의 과도한 팽창과 관련된 상태에 있는 편두통의 치료 및 예방에 유익한 특정 부류의 5-HT1-유사 수용체 작동제를 개시하고 있다.
국제 특허 명세서 WO91/18897호는 탁월한 "5-HT1-유사" 수용체 작용과 경구 투여 후에 우수한 흡수 작용을 갖는 추가 종류의 화합물을 개시하고 있다. 이들 특성으로 인하여, WO91/18897호에 개시된 화합물은 일부 의학적 용도, 특히 편두통, 군발성 두통 및 혈관 장해와 관련된 두통(이하 총괄적으로 "편두통"이라 부름)의 예방 및 치료에 특히 유용하다. WO91/18897호에 개시된 특히 바람직한 화합물은 (S)-4-{[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논으로도 알려져 있는 (S)-N,N-디메틸-2-[5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일-메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민이며, 화학식 (I)로 표시할 수 있다.
[화학식 I]
화학식 (I)의 화합물은 (S) 또는 (R) 거울상 이성체로 존재할 수 있으며, WO91/18897호에 구체적으로 예시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 다수의 가능한 경로는 WO91/18897호에 제안되어 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 신규 공정이 발견되었다. 이 공정은 최종 생성물을 원 포트(one pot) 절차를 사용하여 고 수율로 대규모에서, 순수한 형태로 제조할 수 있어서, 시간과 비용이 많이 소요되는 중간체 분리 과정을 생략할 수 있다는 점에서 WO91/18897호에 개시된 공정보다 유리하다. 또한 신규 공정에서는 포스겐과 같은 위험한 시약 또는 염화주석과 같은 환경 유해 시약이 필요하지 않다.
본 발명의 제1 측면에서, 하기 a) 내지 f) 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-[2(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조 방법이 제공된다:
a) 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 n-부틸 클로로포르메이트를 첨가하고 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 카바메이트를 형성하여, 화학식 (III)으로 표시되는 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트를 얻는 단계;
[화학식 II]
[화학식 III]
b) 화학식 (III)의 화합물을 환원시켜 화학식 (IV)로 표시되는 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노 페닐알라니네이트를 얻는 단계;
[화학식 IV]
c) 화학식 (IV)의 화합물에서 메틸 에스테르 기 -CO2CH3을 환원시켜 화학식 (V)로 표시되는 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올을 얻는 단계;
[화학식 V]
d) 화학식 (V)의 화합물을 폐환시켜 화학식 (VI)으로 표시되는 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 얻는 단계;
[화학식 VI]
e) 화학식 (VI)의 화합물의 디아조늄 염을 제조한 후에 이를 환원시켜 화학식 (VII)로 표시되는 히드라진 (S)-4-(4-히드라지노벤질)-2-옥사졸리디논 히드로클로라이드를 얻는 단계;
[화학식 VII]
f) 화학식(VII)의 화합물의 피셔 반응으로 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계.
원 포트 절차를 사용하여 단계 a) 내지 f)중 하나 이상의 단계를 수행하는 것이 적절하다. 바람직하게는, 원 포트 절차로 단계 a) 내지 d)를 실시하고, 이어 화학식 (VI)의 화합물을 분리한 다음, 단계 e) 및 f)에 대한 제2의 원 포트 절차를 실시한다.
단계 a)는 용매(예, 수성 에틸 아세테이트 또는 디옥산)의 존재하에 편리하게 수행된다. 수성 에틸 아세테이트가 바람직하다. 탄산수소나트륨보다는 탄산나트륨이 사용되고, n-부틸 클로로포르메이트 보다 먼저 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 극단이 아닌 온도, 적절하게는 5∼60℃의 온도에서 편리하게 수행된다. 바람직하게는, 반응은 15∼35℃에서 수행된다. 특히 바람직한 구체예에서, 탄산나트륨은 약 20℃의 온도에서 첨가하고, N-부틸 클로로포르메이트는 약 30℃의 온도에서 첨가한다.
환원 단계 b)는 유기 용매(예, 에틸 아세테이트 또는 에탄올)의 존재하에 편리하게 수행된다. 단계 a)로부터 생긴 화학식 (III)의 화합물의 에틸 아세테이트 용액을 사용하여 원포트 절차로 단계 b)를 수행하는 것이 바람직하다. 단계 b)는, 바람직하게는 팔라듐 목탄과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가에 의해 수행되는 것이 적절하다. 이 반응은 질소의 대기하에, 수소를 사용하여 표준 기압 및 실온에서 수행할 수 있다. 수소 첨가는, 바람직하게는 약 20 psi의 수소로, 고온(예, 30 내지 0℃)에서 실시하는 것이 바람직하다. 결과로서 생긴 화학식 (IV)의 화합물의 에틸 아세테이트 용액은, 단계 c)에서 원포트 절차의 일부로서 직접 사용될 수 있는 부탄올 용액으로 전환시키는 것이 바람직하다. 상기 전환은, 에틸 아세테이트 용액을 부분적 증류시킨 후, 부탄올을 첨가하고, 분별 증류시켜 에틸 아세테이트를 제거하여 편리하게 수행된다.
단계 c)의 메틸 에스테르 환원은, 용매(예, SVM 또는 n-부탄올)의 존재하에 편리하게 수행된다. 단계 c)는 원포트 절차의 일부로서 화학식 (IV)의 화합물의 에틸-아세테이트 용액으로부터 n-부탄올 용액을 제조한 다음, n-부탄올 용액을 직접 환원시켜 수행하는 것이 바람직하다. 환원은 수산화붕소나트륨을 사용하여 실시하는 것이 좋으며, 극단이 아닌 온도, 적절하게는 20∼40℃에서 간편하게 수행한다. 바람직하게는, 환원은 2 단계로 실시된다: 제1 단계는 질소 하에 약 25℃의 온도에서 수행되고; 제2 단계는 약 30℃의 온도에서 수행된다. 이어서, 결과로서 생긴 화학식 (V)의 화합물의 n-부탄올 용액은 염산 및 암모니아를 사용하여 건조시킬 수 있다. 건조 n-부탄올 용액은, 원포트 절차의 일부로서 단계 d)에서 직접 사용할 수 있다.
단계 d)는 화학식 (V)의 화합물의 건조 용액(예, 건조 부탄올 용액)에서 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 건조 부탄올 용액은 단계 c)에 의해 생성된 n-부탄올 용액을 건조시켜 제조하는 것이 유리하다. 폐환 반응을 수행하기 전에 목탄을 사용하여 건조 n-부탄올 용액을 탈색시키는 것이 바람직하다. 폐환은, 적절하게는 알코올성 용매(예, 메탄올)중에서 나트륨 메톡시드를 사용하여 편리하게 실시할 수 있다. 가장 바람직하게는, 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30％ 용액을 사용하여 폐환 단계를 실시한다. 반응은 적절하게는 50 내지 120℃ 범위의 고온에서 바람직하게 실시된다. 바람직하게는, 반응은 약 85℃에서 실시된다. 이어서, 결과로서 생긴 화학식 (VI)의 화합물을 분리한다. 표준 원심분리, 여과 및 건조 방법을 사용하여 분리를 실시할 수 있다.
단계 e)는 화학식 (VI)의 분리된 화합물에서 실시하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 공지된 원심분리, 여과 및 건조 기술을 사용하여 분리시킬 수 있다. 디아조늄 염 형성은, 바람직하게는 진한 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨 용액을 사용하여 저온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 염 형성은 저온(예, 0∼5℃)에서 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 환원제로서 아황산나트륨을 사용하여 디아조늄 염 용액에서 히드라진 형성을 수행한다. 아황산나트륨은 수용액 형태인 것이 적절하다. 반응은 2개의 단계로 수행되는 것이 유리하다: 제1 단계에서 아황산나트륨을 첨가하고; 제2 단계에서 염산을 첨가한다. 바람직하게는, 제1 단계는 10℃ 이하의 온도에서 수행한다. 제2 단계는, 바람직하게는 고온(예 55∼60℃)에서 수행한다.
단계 e)로부터 생긴 화학식 (VII)의 화합물의 용액은 원 포트 과정으로서 단계 f)에 직접 사용하는 것이 바람직하다. 단계 f)는 피셔 반응이다. 최종 생성물의 순도를 최대화하기 위해서, 이 반응은 상대적으로 높은 희석율로 수행하는 것이 유리하는 것을 발견하였다. 따라서, 단계 e)로부터 생긴 용액은, 바람직하게는 물로 희석한다. 이어서, 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을, 적절하게는 질소 대기 하에서 첨가하므로서 피셔 반응을 수행한다. 바람직하게는, 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 첨가하는 경우, 희석된 용액은 고온이다. 적절한 온도는 75℃ 내지 105℃의 범위이며, 약 90℃가 바람직하다. 환류 하에 반응을 진행하는 것이 바람직하다.
반응이 완결되면, 표준 기술을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 추출할 수 있다. 적절하게는, 환류된 반응 생성물을 냉각하고, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 약 pH 7로 조정한다. 이어서, pH 조정된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성층은 수산화나트륨을 사용하여 약 pH 10으로 조정한다. 이어서, 생성물을 약 50℃에서 추출한 후, 표준 탈색, 여과, 증류, 원심분리 및 건조 기술을 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 특히 바람직한 반응 계획은 하기 반응식 1a 및 1b에 제시되어 있다.
[반응식 1a]
[반응식 1b]
본 발명의 제2 측면에서, 하기 a) 내지 d) 단계를 포함하는 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논의 정제 방법이 제공된다:
a) 에틸 아세테이트 중 에탄올의 환류 혼합물에서 미정제 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 용해시키고 고온 용액을 여과시키는 단계;
b) 여과된 용액을 약 5℃의 온도로 서서히 냉각시키는 단계;
c) 단계 b)로부터 생긴 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시키는 단계; 및
d) 아세톤으로 처리하여 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하는 단계.
환류 혼합물은 에틸 아세테이트 중 10％ 에탄올인 것이 바람직하다. 고온 용액은, 적절하게는 여과 조제를 사용하여 여과하기 전에 탈색용 목탄을 사용하여 탈색시킨다.
단계 b)의 냉각 여과된 용액은, 적절하게는 원심 분리하기 전에 장시간에 걸쳐, 바람직하게는 약 18 시간 동안 교반한다.
단계 c)의 건조 단계는, 바람직하게는 진공하에서 수행한다. 적절하게는, 생성물은 극단이 아닌 고온(예, 40∼60℃), 바람직하게는 약 50℃에서 건조시킨다.
단계 c)의 건조된 고체 생성물은 극단이 아닌 온도, 바람직하게는 15∼30℃(예, 실온)에서 수중 20％ 아세톤 혼합물로 편리하게 처리한다. 이어서, 결과로서 생긴 현탁액을 극단이 아닌 저온, 바람직하게는 약 5℃의 온도로 냉각시키고 교반한다. 이어서, 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 바람직하게는 진공하에 약 45℃의 온도에서 건조시킨다.
결과로서 얻은 생성물은 고순도의 비용매화된 고체이다.
본 발명의 제3 측면에서, 본 발명은 비용매화된 순수한 (S)-4-{[3-(디메틸아미노 에틸)-1H-인돌-5-일]-메틸]}-2-옥사졸리디논을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 바와 같이 화학식 (III), (IV), (V) 및 (VI)의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음와 같은 화학식 (III), (IV), (V) 및 (VI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화합물(III): 본 발명의 제1 측면의 공정 단계 a) 및 바람직하게는 3쪽에 기재된 화합물;
화합물(IV): 본 발명의 제1 측면의 공정 단계 b) 및 바람직하게는 3쪽 내지 4쪽에 기재된 화합물;
화합물(V): 본 발명의 제1 측면의 공정 단계 c) 및 바람직하게는 4쪽에 기재된 화합물;
화합물(VI): 본 발명의 제1 측면의 공정 단계 d) 및 바람직하게는 4쪽에 기재된 화합물.
본 발명은 하기의 실시예들에 의해서 추가로 기재된다.
실시예 1
(S)-4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 대량으로 제조하는 공정
단계 1; 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드의 제조
[반응식 2]
재료 양 몰
4-니트로-(L)-페닐알라닌 100.0kg 475.8
메탄올 599.0ℓ
염화 수소 45.3kg 1241.6
메탄올(세척) 66.8ℓ
절차
온도를 25℃ 이하로 유지하면서, 염화수소 기체를 메탄올을 함유하는 반응기에 통과시켜 염화수소의 메탄올 용액을 제조한다. 반응기에 4-니트로-(L)-페닐알라닌을 투입하고 약 1 시간 동안 환류시킨다. 약 0℃로 냉각시키고 생성물(메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드)을 원심분리한다. 생성물을 메탄올로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
단계 2: 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 제조
[반응식 3]
재료 양 몰
메틸-4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드 45.0kg 172.7
탄산 나트륨 20.1kg 189.6
n-부틸 클로로포르메이트 24.0kg 175.8
에틸 아세테이트 248.0kg
물(탈염된 것) 100.0kg
물(세척용) 50.0kg
절차
탈염된 물, 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드, 탄산나트륨 및 에틸 아세테이트를 반응기에 투입하고, 내용물을 교반하면서 약 20℃로 냉각시킨다. 약 30℃의 온도를 유지하면서 n-부틸 클로로포르메이트를 반응 혼합물에 첨가하고 약 30분 동안 교반한다. 수성층을 분리하고, 물로 에틸 아세테이트 용액을 세척한다. 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액은 다음 단계에서 직접 사용된다.
단계 3: 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 제조
[반응식 4]
재료 양 몰
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트 56.0kg 172.7
에틸 아세테이트 252.0kg
5％ 팔라듐 목탄(55％ 습윤) 5.0kg
에틸 아세테이트(여과 세척) 18.0kg
탄산 나트륨 12.5kg
물(탈염됨) 100.0kg
여과 조제 3.5kg
수소 필요량
부탄올 247.1kg
절차
5％ 팔라듐 목탄 촉매, 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액을 반응기에 투입하고, 30℃ 내지 50℃의 온도를 유지하면서 수소 약 20psi에서 수소 첨가한다. 완결시, 여과 조제를 통해 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 탄산나트륨 수용액으로 에틸 아세테이트 용액을 세척한다. 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 에틸 아세테이트 용액을 부분적으로 증류하고, 부탄올을 첨가하고, 혼합물을 분별 증류하여 에틸 아세테이트를 제거한다. 이 부탄올 용액은 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 4: (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올의 제조
[반응식 5]
재료 양 몰
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트 50.8kg 172.8
n-부탄올 305ℓ
수소화붕소나트륨(전체) 6.5kg 172.8
진한 염산 20.2ℓ 300
물(탈염됨-산 희석용) 20.2kg
물(탈염됨) 150.0kg
진한 암모니아 용액(d=0.88) 14.6ℓ
절차
단계 3으로부터 얻은 메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트의 부탄올 용액을 반응기에 투입하고, n-부탄올로 희석하여 소정의 용적으로 한다. 반응기 내용물을 약 25℃로 냉각시킨다. 질소 대기하에서 반응 온도를 약 25℃로 유지하면서 수소화붕소나트륨 양의 1/2을 첨가한다. 3시간 동안 교반한 다음, 수소화붕소나트륨의 남은 1/2을 첨가한다. 5시간 동안 혼합물을 교반하고 35℃로 가온한다. 이 후, 반응 혼합물을 약 12 시간 동안 교반하고, 약 30℃에서 온도를 유지하면서 수성 염산을 서서히 첨가하여 임의의 과잉 수소화붕소나트륨을 분해한다. 물을 첨가하고, 약 35℃로 가온하고, 암모니아 용액을 첨가하여 약 pH10으로 조정한다. 수성층을 분리하고, 약 35℃의 온도를 유지하면서 물로 유기층을 세척한다. 동시에 공비시키면서 일부 부탄올을 증류시키고, 그 용액을 건조시킨다. 건조 부탄올 용액은 다음 단계에서 직접 사용한다.
단계 5: (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논의 제조
[반응식 6]
재료 양 몰
(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올 91.9kg 345.0
n-부탄올 260.0ℓ
나트륨 메톡시드(메탄올 용액중 30 중량％) 7.5kg 4.7
목탄 2.0kg
n-부탄올(필터 세척용) 20.0kg
n-부탄올(생성물 세척용) 30.0kg
여과 조제 2.0kg
절차
단계 4로부터 얻은 n-부탄올 중 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올 건조 용액을 반응기에 투입시키고, 탈색용 목탄을 첨가한다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 천천히 첨가하면서 건조 용액을 약 85℃에서 처리한다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 서서히 첨가하면서 85℃에서 반응 혼합물을 가열한다. 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 85℃에서 가열한 후, 여과 조제를 통하여 고온 여과시킨다. 용액을 5∼10℃에서 8시간 이상 동안 냉각한 후, 혼합물을 원심분리하고, 여과된 생성물을 n-부탄올로 세척하며, 약 50℃에서 진공중에 건조시킨다.
단계 6A: (S)-4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조
[반응식 7]
재료 양 몰
(S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논 19.2kg 100.0
아질산나트륨 6.9kg 100.0
아황산나트륨 37.8kg 300.0
진한 염산 66.6kg
4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민 19.0kg 100.0
32％ w/w 수산화나트륨 용액 60.0kg
에틸 아세테이트(총 추출물) 303.0ℓ
목탄 2.9kg
물(탈염됨) 412.8kg
에틸 아세테이트(세척용) 10.0ℓ
여과 조제(사용된 총량) 2.0kg
절차
진한 염산, 탈염된 물 및 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 반응기에 투입한다. 반응기 내용물을 약 0∼5℃로 냉각하고, 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 아질산나트륨 수용액을 첨가한다. 약 30분 동안 교반한 후에, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 디아조늄염 용액을 냉장된 아황산나트륨 수용액에 첨가한다. 15분 동안 교반한 후에, 생성 혼합물을 약 55∼60℃로 서서히 가열한 후, 염산을 서서히 첨가한다. 용액을 약 18 시간 동안 약 60℃로 유지한다.
반응 혼합물을 물로 희석하고 약 90℃로 가열한다. 질소 대기하에서, 4,4-디에톡시-N,N-디메틸부틸아민을 서서히 첨가하고 약 3 시간 동안 환류하에서 가열한다. 냉각시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 약 pH7로 조정한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 다시 수산화 나트륨 용액을 사용하여 수성층을 약 pH10으로 조정한다. 에틸 아세테이트를 사용하여 약 50℃에서 생성물을 추출한다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물(생성물 포함)을 탈색용 목탄으로 처리하고, 여과 조제로 여과한다. 대부분의 용매를 증류시키고, 현탁액은 약 5℃로 냉장한다. 미정제 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 50℃에서 진공 건조한다.
단계 6B: (S)-4-{3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 정제
재료 양
에틸 아세테이트 109.4ℓ
에탄올 12.3ℓ
목탄 2.4kg
에틸 아세테이트(생성물 세척용) 5.0ℓ
아세톤 11.8ℓ
물(탈염됨) 47.3kg
물(탈염됨)(생성물 세척용) 10.0kg
여과 조제 2.0kg
단계 6A의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중 10％ 에탄올의 환류 혼합물에 용해시키고, 탈색용 목탄으로 처리한 다음, 여과 조제를 통하여 고온 여과시킨다. 용액을 5℃이상으로 서서히 냉각시키고 18시간 동안 교반한다. 이어서, 정제된 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시킨다. 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하기 위해서, 상온에서 수중 20％ 아세톤의 혼합물에 건조 고체를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한다. 생성물을 원심분리하기 전에 현탁액을 약 1시간 동안 약 5℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 약 45℃에서 진공 건조시킨다.
실시예 2
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트(화학식(III)의 화합물)의 별도의 제법
1,4-디옥산(1000 ㎖)중 메틸-4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드(40.00g, 0.153 몰) 및 탄산수소나트륨(73g, 0.870몰)의 혼합물을 무수 조건하에 약 10℃에서 교반하였다. 1,4-디옥산(200 ㎖)중 부틸 클로로포르메이트(23.12g, 21.52㎖, 0.169몰) 용액을 10분 동안 첨가하였다(반응 온도 약 13℃). 생성 현탁액을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물(1600㎖)에 서서히 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3×650㎖)로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수(1000㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 오일을 얻었다. 잔여 용매는 50℃에서 오일 펌프를 사용하여 제거하여 시럽(51.34g, 103％ 수율)을 얻었다. 이는 정치시키면 점차로 고화된다.
TLC[SiO2, EtOAc]는 균일하였다(Rf=0.59).
1H NMR(60MHz, CDCl3)는 카바메이트의 구조와 일치하였다.
실시예 3
메틸 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라니네이트(화학식(IV)의 화합물)의 별도의 제법
실시예 2에 의해 제조된 화합물[45.00g, 0.139 몰]의 에탄올(845㎖) 중 용질소 대기하에서 탄소상 습윤 10％ 팔라듐(타입 87L, 61.1％ H2O)[약 4.5g]에 첨가하였다. 반응을 정상 대기압하에, 실온에서 수소첨가를 위해 설정하였다. 9시간에 걸쳐 안정하게 수소(∼9700㎖)를 취하였다. 촉매를 하이플로(hyflo)상에서 여과하고, 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고(수욕 온도〈40℃), 오일 펌프를 사용하여 최후에 남아 있는 미량의 용매를 제거하여 갈색 검(41.70g, 101％)을 얻었다.
TLC[SiO2, EtOAc]는, 미량의 더 신속하게 이동하는 불순물과 함께 필요한 생성물(Rf=0.49)을 보여주었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3)은 생성물의 구조 및 잔류 에탄올과 일치하였다.
실시예 4
(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올(화학식(V)의 화합물)의 별도의 제법
SVM(150㎖) 중 수소화붕소나트륨의 교반된 현탁액에, 실온에서 SVM(460㎖)중 실시예 3에 의해 제조된 화합물[76.40g, 0.260몰]의 용액을 적하하였다. 반응을 밤새(∼18 시간) 교반하고, 그 후에 TLC(SiO2, EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을, 약 10℃의 온도로 얼음 냉각시키면서, 2M 수성 염산으로 약∼pH4로 산성화시킨다. 결과로서 생긴 생성 혼합물을 고체 잔여분으로 농축하고, 포화된 수성 탄산수소나트륨 (2000㎖)을 서서히 첨가하였다. 수성 혼합물(pH∼8)을 에틸 아세테이트(2×750㎖)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물 건조(황산마그네슘) 및 여과시키고, 농축하여 연분홍색 왁스상 고체(64.56g, 93％ 수율)를 얻었다.
TLC[SiO2, EtOAc]는 미량의 불순물과 함께 소정의 생성물(Rf=0.33)을 나타내었다.
1H NMR(60MHz, CDCl3)은 알라닌올의 구조와 일치하였다.

Claims (19)

  1. (S)-4-{[3-2(디메틸아미노 에틸)-1H-인돌-5-일]메틸}-2-옥사졸리디논의 제조 방법으로서,
    a) 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 및 n-부틸 클로로포르메이트를 첨가하고 반응시켜 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 메틸 4-니트로-(L)-페닐알라니네이트 히드로클로라이드로부터 카바메이트를 형성하여, 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-니트로페닐알라니네이트를 얻는 단계;
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    b) 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 메틸(S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노 페닐알라니네이트를 얻는 단계;
    화학식 Ⅳ
    c) 화학식 (Ⅳ)의 화합물에서 메틸 에스테르기 -CO2CH3을 환원시켜 하기 화학식(Ⅴ)로 표시되는 (S)-N-부톡시카르보닐-4-아미노페닐알라닌올을 얻는 단계;
    화학식 Ⅴ
    d) 화학식 (Ⅴ)의 화합물을 폐환시켜 하기 화학식 (Ⅵ)으로 표시되는 (S)-4-(4-아미노벤질)-2-옥사졸리디논을 얻는 단계;
    화학식 Ⅵ
    e) 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 디아조늄 염을 제조한 후에 이를 환원시켜 하기 화학식 (Ⅶ)로 표시되는 히드라진 (S)-4-(4-히드라지노벤질)-2-옥사졸리디논 히드로클로라이드를 얻는 단계;
    화학식 Ⅶ
    f) 화학식(Ⅶ)의 화합물의 피셔(Fischer) 반응으로 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 Ⅰ
  2. 제1항에 있어서, 단계 a) 내지 f) 중 하나 이상의 단계가 원 포트(one pot) 절차를 사용하여 수행되는 것이 특징인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a) 내지 d)가 원 포트 절차로 실시되고, 화학식(Ⅵ)의 화합물을 분리한 다음 단계 e) 내지 f)에 대한 제2의 원 포트 절차가 실시되는 것이 특징인 방법.
  4. 제1항 내지 제2항에 있어서, 단계 a)는 탄산나트륨을 사용하여 수성 에틸 아세테이트 용매의 존재하에 수행되는 것이 특징인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 a)에서 탄산나트륨은 20℃의 온도에서 첨가되고, N-부틸 클로로포르메이트는 30℃의 온도에서 첨가되는 것이 특징인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 수소첨가에 의해서 수행되는 것이 특징인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)의 환원은 수소화붕소나트륨을 사용하여 실시되는 것이 특징인 방법.
  8. 제1항 내지 제2항에 있어서, 단계 d)는 화학식(Ⅴ)의 화합물의 건조 부탄올 용액에서 수행되는 것이 특징인 방법.
  9. 제1항 내지 제2항에 있어서, 폐환 단계는 50～120℃ 범위의 온도에서 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30％ 용액을 사용하여 수행되는 것이 특징인 방법.
  10. 제1항 내지 제2항에 있어서, 단계 e)는
    (i) 화학식(Ⅵ)의 화합물을 아질산나트륨과 반응시키고,
    (ⅱ) 상기 (i)에서 형성된 디아조늄 염을 아황산나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 수행되는 것이 특징인 방법.
  11. 제1항 내지 제2항에 있어서, 단계 (f)의 피셔반응이 비교적 높은 비율의 희석 반응용액에서 수행되는 것이 특징인 방법.
  12. (S)-4-{[3-2(디메틸아미노 에틸)-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논의 정제 방법으로서,
    a) 에틸 아세테이트 중 에탄올의 환류 혼합물내에서 미정제 (S)-4-{[3-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]-메틸}-2-옥사졸리디논을 용해시키고, 고온 용액을 여과시키는 단계;
    b) 여과된 용액을 5℃의 온도로 서서히 냉각시키는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻은 생성물을 원심분리하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시키는 단계; 및
    d) 아세톤으로 처리하여 용매화된 에틸 아세테이트를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 하기 화학식(Ⅲ)의 중간체.
    화학식 Ⅲ
  14. 하기 화학식(Ⅳ)의 중간체.
    화학식 Ⅳ
  15. 하기 화학식(Ⅴ)의 중간체.
    화학식 Ⅴ
  16. 탄산나트륨 및 n-부틸클로로포르메이트와 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
  17. 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 화학식(Ⅳ)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
  18. 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
  19. 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물의 폐환 단계를 포함하는 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
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