NO311690B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 2-oksazolidinonderivater og mellomprodukter - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 2-oksazolidinonderivater og mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO311690B1 NO311690B1 NO19980522A NO980522A NO311690B1 NO 311690 B1 NO311690 B1 NO 311690B1 NO 19980522 A NO19980522 A NO 19980522A NO 980522 A NO980522 A NO 980522A NO 311690 B1 NO311690 B1 NO 311690B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- carried out
- compound
- methyl
- approx
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 6
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-(butoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N butyl n-[(2s)-1-(4-aminophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](CO)CC1=CC=C(N)C=C1 OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 5
- BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- UBBXXLZDYWUASJ-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-(methylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UBBXXLZDYWUASJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[butoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTHMRXRBXYHLRA-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling
av substituerte indolderivater som kan brukes for profylakse og behandling av migrene og mellomprodukter. Mer spesielt, angår foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstillingen av den 5HTi-lignende reseptor-
agonisten (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]metyl}-2-oksazolidinon,
som er kjent for å være effektiv ved behandlingen av migrene.
Selektive 5-HTrlignende reseptoragonister er kjente for å kunne anvendes
som terapeutiske midler. Den 5-HTrlignende reseptoren styrer åresammen-
trekningen og vil således modifisere blodstrømmen i de karotide årer. Europeisk patentsøknad 0313397 beskriver en gruppe 5-HT-i-lignende reseptoragonister som er fordelaktige ved behandlingen eller profylakse av tilstander hvor åre-sammentrekning i de karotide årer er indikert, f.eks. migrene, en tilstand som er forbundet med sterk utvidelse av de karotide årer.
Internasjonal patentsøknad W091/18897 beskriver en annen gruppe
forbindelser med eksepsjonell "5HTrlignende" reseptoragon isme og med utmerket absorpsjon etter oral dosering. Disse egenskaper gjør at de forbindelser som er beskrevet i W091/18897, er spesielt godt egnet for visse medisinske formål, da spesielt profylakse og behandling av migrene, hodepine og hodepine forbundet med vaskulære lidelser, i det etterfølgende kollektivt betegnet som "migrene". Én spesielt foretrukket forbindelse beskrevet i W091/18897 er (S)-N,N-dimetyl-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4-yl-metyl)-1H-indol-3-yl]etylamin som også er kjent som (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl]metyl}-2-oksa-zolidinon og som har formel (I):
Forbindelsen med formel (I) kan eksistere som sin (S) eller (R)-enantiomer
og er spesifikt eksemplifisert i W091/18897. Det er i nevnte W091/18897 antydet en rekke forskjellige synteseveier for å fremstille forbindelsen med formel (I).
Man har nå oppdaget en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen
med formel (I). Denne fremgangsmåten er fordelaktig fremfor de fremgangsmåter
som er beskrevet i W091/18897, ved at man får fremstilt sluttproduktet i høyt utbytte i stor skala og i ren form ved en én-satsmetode, hvorved man unngår behovet for en tidkrevende og kostbar isolering av mellomproduktene. Den nye fremgangsmåten unngår også behovet for å bruke farlige reagenser som fosgen og miljøskadelige reagenser som tinnklorid.
Et første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl]-metyl}-2-oksa-zolidinon, med følgende formel
kjennetegnet ved følgende trinn:
a) dannelse av et karbamat fra metyl 4-nitro-(L)-fenylalaninathydroklorid,
representert ved formel (II)
ved å tilsette natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat og n-butylklorformat, hvilket gir metyl-(S)-N-butoksykarbonyl-4-nitrofenylalaninat, representert ved formel (III) b) reduksjon av forbindelsen med formel (III), hvilket gir metyl-(S)-N-butoksy-karbonyl-4-aminofenylalaninat, representert ved formel (IV)
c) reduksjon av metylestergruppen -CO2CH3 i forbindelse med formel (IV), hvilket gir (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninol, representert ved
formel (V)
d) ringslutning av forbindelsen med formel (V), hvilket gir (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oksazolidinon, representert ved formel (VI) e) fremstilling av diazoniumsaltet av forbindelsen med formel (VI), fulgt av en reduksjon, hvliket gir hydrazin-(S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oksa-zolidinonhydrokloridet, representert ved formel (VII) f) utførelse av en Fischer-reaksjon av forbindelsen med formel (VII), hvilket gir forbindelsen med formel (I). Foreliggende oppfinnelse vedrører videre mellomprodukter, kjennetegnet
ved formel (III)5 med formel (IV) eller formel (V)
Egnet kan ett eller flere av trinnene a) til f) utføres ved å bruke en én-sats-10 fremgangsmåte. Fortrinnsvis blir trinnene a) til d) utført som en én-satssyntese, fulgt av en isolering av forbindelsen med formel (VI), hvoretter man utfører en ny én-satsmetode for trinnene e) og f).
Trinn a) kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et løsemiddel, f.eks. vandig etylacetat eller dioksan. Vandig etylacetat er foretrukket. Natriumkarbonat 15 foretrekkes fremfor natriumhydrogenkarbonat og blir fortrinnsvis tilsatt før man tilsetter n-butylklorformatet. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en ikke-ekstrem temperatur, egnet i området fra 5-60°C. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført mellom 15-35°C. I en spesielt foretrukket utførelse, finner tilsetningen av natrium-karbonatet sted ved en temperatur på ca. 20°C, mens man tilsetter N-butyl-klor-2o ormatet ved ca. 30°C.
Reduksjonstrinn b) utføres hensiktsmessig i nærvær av et organisk løse-middel, f.eks. etylacetat eller etanol. Det er foretrukket at trinn b) utføres ved hjelp av en én-satsmetode hvor man bruker etylacetatløsningen av forbindelsen med formel (III) fra trinn a). Egnet blir trinn b) utført ved hydrognering, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator som palladiumtrekull. Reaksjonen kan utføres under en nitrogenatmosfære ved å bruke hydrogen ved normalt atmosfærisk trykk ved romtemperatur. Hydrogeneringen blir fortrinnsvis utført ved ca. et hydrogentrykk på 1,5 kg/cm<2> og ved en forhøyet temperatur, f.eks. 30-50°C. Den resulterende etylacetatløsningen av forbindelsen med formel (IV) blir fortrinnsvis omdannet til en butanoløsning som så kan brukes direkte, som en del av en én-satsmetode i trinn c). Denne omdannelsen kan hensiktsmessig utføres ved en delvis av-destillering av etylacetatløsningen, hvoretter man tilsetter butanol og fortsetter fraksjoneringen for å fjerne etylacetatet.
Metylesterreduksjonen i trinn c) kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et løsemiddel, f.eks. SVM eller n-butanol. Trinn c) blir fortrinnsvis utført som del av en én-satsmetode, ved å fremstille en n-butanolløsning fra etylacetatløsningen av forbindelsen med formel (IV) og deretter direkte redusere n-butanolløsningen. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke natriumborhydrid og hensiktsmessig utført ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. 20-40°C. Det er foretrukket at reduksjonen utføres i to faser, den første fasen utføres under nitrogen ved en temperatur på ca. 25°C, mens den andre fasen utføres ved ca. 30°C. Den resulterende n-butanolløsningen av forbindelsen med formel (V) kan så tørkes ved å bruke saltsyre og ammoniakk. Den tørre n-butanolløsningen kan så brukes direkte i trinn d) som en del av en én-satsmetode.
Trinn d) blir fortrinnsvis utført med en tørr løsning, f.eks. en tørr butanol-løsning, av forbindelsen med formel (V). En slik tørr butanolløsning blir fordelaktig fremstilt ved å tørke n-butanolløsningen som ble fremstilt i trinn c). Den tørre n-butanolløsningen blir fortrinnsvis avfarget ved å bruke trekull før man utfører ringlukningsreaksjonen. Sistnevnte kan hensiktsmessig utføres ved å bruke natriummetoksid, egnet i et alkoholisk løsningsmiddel, f.eks. metanol. Det er mest foretrukket at ringlukningen utføres ved å bruke en 30% løsning av natriummetoksid i metanol. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en forhøyet temperatur, egnet i området fra 50-120°C. Det er foretrukket at reaksjonen blir utført ved ca. 85°C. Den resulterende forbindelsen med formel (VI) kan så isoleres. Denne isoleringen kan utføres ved hjelp av standardsentrifugering, filtrering og tørking.
Trinn e) blir fortrinnsvis utført på den isolerte forbindelsen med formel (VI). Isoleringen kan som nevnt, f.eks. utføres ved å bruke velkjent sentrifugering, filtrering og tørkingsteknikk. Diazoniumsaltdannelse kan utføres ved å bruke en vandig natriumnitrittløsning, fortrinnsvis i nærvær av konsentrert saltsyre ved redusert temperatur. Det er foretrukket at saltdannelsen utføres ved en redusert temperatur, f.eks. 0-5°C. Hydrazindannelsen blir så utført på diazoniumsalt-dannelsen ved å bruke natriumsulfitt som reduksjonsmiddel. Natriumsulfittet blir egnet brukt i form av en vandig løsning. Reduksjonen blir med fordel utført i to faser: den første er å tilsette natriumsulfitt; hvoretter den andre er å tilsette saltsyre. Det er foretrukket at den første fasen utføres ved en temperatur under 10°C, mens den andre fasen fortrinnsvis blir utført ved en forhøyet temperatur, f.eks. 55-60°C.
Løsningen av forbindelsen med formel (VII) som er et resultat av frem-gangsmåtene i trinn e), blir fortrinnsvis brukt direkte i trinn f) som en del av en én-satsmetode. Trinn f) er en Fischer-reaksjon. Man har funnet det fordelaktig å utføre denne reaksjonen ved en relativt høy fortynning for å maksimere renheten på sluttproduktet. Følgelig blir løsningen som er fremstilt i trinn e), fortynnet med vann. Fischer-reaksjonen blir så utført ved å tilsette 4,4-dietoksy-N,N-dimetyl-butylamin, egnet under en nitrogenatmosfære. Fortrinnsvis blir nevnte 4,4-dietoksy-N,N-dimetylbutylamin tilsatt den fortynnede løsningen ved en forhøyet temperatur. En egnet temperatur ligger i området fra 75-100°C, og fortrinnsvis omkring ca. 90°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved koking under tilbakeløp.
Når reaksjonen er ferdig, kan forbindelsen med formel (I) ekstraheres ved å bruke standardteknikk. Egnet blir reaksjonsproduktet fremstilt ved koking under tilbakeløp, avkjølt og justert til pH ca. 7 ved å bruke natriumhydroksid. Det pH-justerte produktet kan så ekstraheres med etylacetat, hvoretter det vandige laget justeres til ca. pH 10 med natriumhydroksid. Produktet kan så ekstraheres ved ca. 50°C, fulgt av standardavfargings-, filtrerings-, destillasjons-, sentrifugerings-og tørke-teknikk.
Et spesielt foretrukket reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsen med formel (I) er
Det er mulig å rense (S)-4-{[3-(dimetylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl]-metyl}-2-oksazolidinon som innbefater følgende trinn a) oppløsning av urent (S)-4-{[3-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]-metyl}-2-oksazolidinon i en kokende blanding av etanol i etylacetat og filtrering av den varme løsningen; b) langsom avkjøling av den filtrerte løsningen til ca. 5°C; c) sentrifugering av produktet fra trinn b) og vasking med etylacetat og så tørking; og
d) behandling med aceton for å fjerne solvatert etylacetat.
Kokingen under tilbakeløp bør fortrinnsvis skje i 10% etanol i etylacetat.
Den varme løsningen kan egnet avfarges ved å bruke avfargende trekull før filtrering og ved å bruke filterhjelp.
Den avkjølte filtrerte løsningen fra trinn b) kan egnet røres over en lengere periode, fortrinnsvis ca. 18 timer før sentrifugering.
Tørketrinnet i trinn c) bør fortrinnsvis utføres i vakuum. Egnet før produktet tørkes ved en forhøyet ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 40-60°C, fortrinnsvis ca. 50°C.
Det tørkede faste produkt fra trinn c) kan hensiktsmessig behandles med en blanding av 20% aceton i vann ved en ikke-ekstrem temperatur, fortrinnsvis mellom 15-30°C, f.eks. ved romtemperatur. Den resulterende suspensjonen kan så avkjøles til en ikke-ekstrem redusert temperatur, fortrinnsvis omkring 5°C og røres. Produktet blir så sentrifugert, vasket med etylacetat og tørket, fortrinnsvis under vakuum ved en temperatur på ca. 45°C.
Det resulterende produkt er et ikke-solvatert faststoff med høy renhet.
I andre aspekter, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formlene (III), (IV) og (V) som definert tidligere.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formlene (III), (IV), (V) og (VI) er som følger: Forbindelse (III): prosesstrinn a) i det første aspekt av oppfinnelsen, fortrinnsvis som beskrevet på side 5;
Forbindelse (IV): prosesstrinn b) i det første aspekt av oppfinnelsen, fortrinnsvis som beskrevet på side 5;
Forbindelse (V): prosesstrinn c) i det første aspekt av oppfinnelsen, fortrinnsvis som beskrevet på side 5 og 6; og
Forbindelse (VI): prosesstrinn d) i det første aspekt av oppfinnelsen, fortrinnsvis som beskrevet på side 6.
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-4-[2-(dimetylamino)etyl]-1H-indol-5-yl]metyl}-2-oksazolidinon som løs masse.
TRINN 1: Fremstilling av metvl 4- nitro-( L)- fenvlaninathvdroklorid
REAKSJON
FREMGANGSMÅTE
Det ble fremstilt en metanolisk løsning av hydrogenklorid ved å føre hydrogenkloridgass inn i en reaktor inneholdende metanol, mens temperaturen ble holdt under 25°C. Reaktoren ble så tilsatt 4-nitro-(L)-fenylanin, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den ble så avkjølt til 0°C, og produktet, dvs. metyl 4-nitro-(L)-fenylalaninathydroklorid, ble sentrifugert. Det ble så vasket med metanol og tørket i vakuum ved 50°C.
TRINN 2: Fremstillingen av metyl ( S)- N- butoksvkarbonvl- 4- nitrofenvlalaninat
REAKSJON
FREMGANGSMÅTE
Reaktoren ble tilsatt demineralisert vann, metyl 4-nitro-(L)-fenylalaninat-hydroklorid, natriumkarbonat og etylacetat, hvoretter innholdet ble avkjølt til ca. 20°C med røring. n-Butylklorformatet ble tilsatt reaksjonsblandingen mens temperaturen ble holdt på ca. 30°C, hvoretter blandingen ble rørt i ca. 30 minutter. Det vandige laget ble utskilt, hvoretter etylacetatløsningen ble vasket med vann. Etylacetatløsningen av metyl (S)-N-butoksykarbonyl-4-nitrofenylalaninat ble brukt direkte i neste trinn.
TRINN 3: Fremstillingen av metyl ( S)- N- butoksvkarbonvl- 4- aminofenvlalaninat
REAKSJON
FREMGANGSMÅTE
Reaktoren ble tilsatt 5% palladium på trekullkatalysator, etylacetat-løsningen av metyl (S)-N-butoksykarbonyl-4-nitrofenylalaninat og hydrogen ved et trykk på ca. 1,5 kg/cm<2>, mens man holdt temperaturen mellom 30°C og 50°C. Etter av hydrogeneringen var ferdig, ble katalysatoren filtrert gjennom et sjikt av filtreringsmiddel og vasket med etylacetat. Etylacetatløsningen ble så vasket med vandig natriumkarbonatløsning. Etylacetatløsningen av metyl (S)-N-butoksy-karbonyl-4-aminofenylalaninat ble delvis destillert, butanol ble tilsatt, og blandingen fraksjonert for å fjerne etylacetatet. Butanolløsningen ble brukt direkte i neste trinn.
TRINN 4: Fremstillingen av ( S)- N- butoksvkarbonvl- 4- aminofenvlalaninol
REAKSJON
FREMGANGSMÅTE
Reaktoren ble tilsatt butanolløsningen av metyl (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninat fra trinn 3, og fortynnet med n-butanol til det forønskede volum. Reaktorinnholdet ble så avkjølt til 25°C. Under nitrogenatmosfære tilsatte man så halvparten av natriumborhydridmengden mens man holdt reaksjons-temperaturen på ca. 25°C. Etter røring i 3 timer, tilsatte man så den andre delen av natriumborhydridmengden. Ytterligere røring ble fortsatt i 5 timer ved 35°C. Deretter ble reaksjonsblandingen rørt i ca. 12 timer, og så langsomt tilsatt vandig saltsyre, mens temperaturen ble holdt på 30°C for å dekomponere et eventuelt overskudd av natriumborhydrid. Vann ble tilsatt, løsningen ble oppvarmet til 35°C og tilsatt ammoniakk til en pH på ca. 10. Det vandige laget ble utskilt, mens temperaturen var 35°C, hvoretter det organiske laget ble vasket med vann. Noe av butanolen ble avdestillert, samtidig som man opprettholdt azeotropiske forhold for å tørke løsningen. Den tørre butanolløsningen ble brukt direkte i neste trinn.
TRINN 5: Fremstillingen av ( SM-( 4- aminobenzvl)- 2- oksazolidinon
REAKSJON
FREMGANGSMÅTE
Reaktoren ble tilsatt den tørre løsningen av (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninol i n-butanol fra trinn 4 og ble så tilsatt avfargende trekull. Den tørre løsningen ble så ved ca. 85°C, tilsatt natriummetoksid i metanol. Blandingen ble holdt ved 85°C i ytterligere 0,5 timer, og så filtrert varmt gjennom filtrerings-hjelpemiddelet. Etter avkjøling til mellom 5°C og 10°C i minst 8 timer, ble blandingen sentrifugert, det avfiltrerte produktet ble vasket med n-butanol og tørket ved ca. 50°C i vakuum.
TRINN 6A: Fremstillingen av ( SM-( 3- r2-( dimetvlamino) etvll- 1 H- indol- 5- vllmetvl)-2- oksazolidinon
FREMGANGSMÅTE
Reaktoren ble tilsatt konsentrert saltsyre, demineralisert vann og (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oksazolidinon. Innholdet ble avkjølt til mellom 0-5°C og tilsatt vandig natriumnitrittløsning, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Etter røring i ca. 30 minutter, tilsatte man diazoniumsaltløsningen til en avkjølt vandig løsning av natriumsulfitt, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Etter røring i ca. 15 minutter, ble blandingen langsomt oppvarmet til mellom 55-60°C og så langsomt tilsatt saltsyre. Løsningen ble holdt på 60°C i ca. 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og oppvarmet til ca. 90°C. Under en nitrogenatmosfære, tilsatte man langsomt 4,4-dietoksy-N,N-dimetyl-butylamin, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter av-kjøling, ble pH justert til ca. 7 ved hjelp av natriumhydroksidløsning. Blandingen ble så ekstrahert med etylacetat, hvoretter det vandige laget ble justert til ca. pH 10 ved å bruke en natriumhydroksidløsning. Produktet ble ekstrahert ved ca. 50°C ved hjelp av etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter som inneholdt produktet, ble så behandlet med avfargende trekull og så filtrert gjennom et filtreringshjelpemiddel. Mesteparten av løsemiddelet ble avdestillert, hvoretter suspensjonen ble avkjølt til ca. 5°C. Råproduktet ble sentrifugert, vasket med etylacetat og vakuumtørket ved 50°C.
TRINN 6B: Rensing av ( SM- m2-( dimetvlaminoteWn- 1H- indol- 5- vnmetvl)
2- oksazolidinon
Råproduktet fra trinn 6A ble oppløst i en kokende blanding av 10% etanol i etylacetat, behandlet med avfargende trekull og filtrert varmt gjennom et filtreringshjelpemiddel. Løsningen ble langsomt avkjølt til 5°C og rørt i 18 timer. Det rensede produkt ble så sentrifugert, vasket med etylacetat og vakuumtørket ved 50°C. For å fjerne solvatert etylacetat, ble det tørre faste produkt tilsatt en blanding av 20% aceton i vann ved romtemperatur og rørt i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til ca. 5°C i 1 time, før produktet ble sentrifugert, vasket med etylacetat og tørket i vakuum ved ca. 45°C.
EKSEMPEL 2
Alternativ fremstilling av metyl (S)-N-butoksykarbonyl-4-nitrofenylalaninat (forbindelse med formel (III))
En blanding av metyl-4-nitro-(L)-fenylalaninathydroklorid (40,00 g, 0,153 mol) og natriumhydrogenkarbonat (73 g, 0,870 mol) i 1000 ml 1,4-dioksan, ble rørt ved ca. 10°C under vannfrie betingelser. En løsning av butylklorformat (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 mol) i 200 ml 1,4-dioksan, ble tilsatt i løpet av 10 minutter (reaksjonstemperatur ca. 13°C). Den resulterende suspensjon ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så langsomt helt over i 1600 ml vann og ekstrahert med 3 x 650 ml etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble så vasket med 1000 ml saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje. Gjenværende løse-middel ble fjernet ved hjelp av en oljepumpe ved 50°C, noe som ga 51,34 g av en sirup (utbytte 103%) som gradvis stivnet ved henstand.
TLC (Si02, EtOAc) var homogen (Rf = 0,59).
<1>H NMR (60 MHz, CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen til karbamat.
EKSEMPEL 3
Alternativ fremstilling av metyl (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninat (forbindelse med formel (IV))
En løsning av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 2 (45,00 g, 0,139 mol) i 845 ml etanol, ble tilsatt fuktig 10% palladium på karbon (type 87L, 61,1% H2O) (ca. 4,5 g) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved romtemperatur under normalt trykk, og det var et jevnt opptak av hydrogen (ca. 9700 ml) i løpet av 9 timer. Katalysatoren ble frafiltrert på hyflo og vasket med 100 ml etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum (vannbadtemperatur <40°C), og de siste spor av løsemiddel ble fjernet ved hjelp av en oljepumpe som ga 41,70 g av en brun gummi (101%).
TLC (Si02, EtOAc) viste det forønskede produkt (Rf = 0,49) med spor av en raskere, løpende urenhet.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) var i overensstemmelse med produktets struktur og gjenværende etanol.
EKSEMPEL 4
Alternativ fremstilling av (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninol (forbindelse med formel (V)).
En rørt suspensjon av natriumborhydrid (14,80 g, 0,390 mol) i 150 ml SVM, ble dråpevis tilsatt en løsning av forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 3 (76,40 g, 0,260 mol) i 460 ml SVM ved romtemperatur. Blandingen ble hensatt over natten (ca. 18 timer), og på dette tidspunkt viste TLC (SiC*2, EtOAc) et full-stendig forbruk av utgangsforbindelsen. Reaksjonsblandingen ble surgjort til ca. pH 4 med 2 M vandig saltsyre under isavkjøling og en temperatur på ca. 10°C. Den resulterende blanding ble konsentrert til en fast rest og langsomt tilsatt 2000 ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den vandige blanding (pH ca. 8) ble ekstrahert med 2 x 750 ml etylacetat, hvoretter de samlede organiske ekstrakter ble tørket over mangesiumsulfat, filtrert og konsentrert til et rosa, voksaktig faststoff (64,56 g, 93% utbytte).
TLC (Si02, EtOAc) viste det forønskede produkt (Rf = 0,33 ) med spor av urenheter.
<1>H NMR (60 MHz, CDCb) var i overensstemmelse med strukturen til alaninol.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et (S)-4-{[3-[2-(dimetylamino)etyl]-1 H-indol-5-yl]metyl}-2-oksazolidinon, med følgende formel:
karakterisert ved følgende trinn: a) dannelse av et karbamat fra metyl 4-nitro-(L)-fenylalaninathydroklorid,
representert ved formel (II)
ved å tilsette natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat og n-butylklorformat, hvilket gir metyl-(S)-N-butoksykarbonyl-4-nitrofenylalaninat, representert ved formel (III) b) reduksjon av forbindelsen med formel (III), hvilket gir metyl-(S)-N-butoksy-karbonyl-4-aminofenylalaninat, representert ved formel (IV) c) reduksjon av metylestergruppen -C02CH3 i forbindelse med formel (IV), hvilket gir (S)-N-butoksykarbonyl-4-aminofenylalaninol, representert ved formel (V) d) ringslutning av forbindelsen med formel (V), hvilket gir (S)-4-(4-
aminobenzyl)-2-oksazolidinon, representert ved formel (VI) e) fremstilling av diazoniumsaltet av forbindelsen med formel (VI), fulgt av en reduksjon, hvliket gir hydrazin-(S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oksa-zolidinonhydrokloridet, representert ved formel (VII) f) utførelse av en Fischer-reaksjon av forbindelsen med formel (VII), hvilket gir forbindelsen med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ett eller flere av trinnene a) til f) utføres som en én-satssyntese.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at trinnene a) til d) utføres som en én-satssyntese, fulgt av en isolering av forbindelsen med formel (VI) og deretter utføres en én-satssyntese for trinnene e) og f).
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at trinn a) utføres i nærvær av et vandig etylacetat-løsemiddel og ved å bruke natriumkarbonat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at tilsetningen av natriumkarbonat i trinn a) skjer ved en temperatur på ca. 20°C, og tilsetningen av N-butylklorformat finner sted ved en temperatur på ca. 30°C.
6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at trinn b) utføres ved en hydrogenering.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1til6, karakterisert ved at reduksjonen i trinn c) utføres ved å bruke natrium-borhydrid.
8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at trinn d) utføres på en tørr butanolløsning av forbindelsen med formel (V).
9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 8, karakterisert ved at ringlukkingen utføres ved å bruke en 30% løsning av natriummetoksid i metanol ved en temperatur mellom 50 og 120°C.
10. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at trinn e) utføres ved at (i) forbindelsen med formel (VI) reageres med natriumnitritt, og (ii) diazoniumsaltet dannet som beskrevet under avsnitt (i) reduseres ved å bruke natriumsulfitt.
11. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 10,
karakterisert ved at Fischer-reaksjonen i trinn f) utføres ved en relativt høy fortynning.
12. Mellomprodukt, karakterisert ved formel (III)
13. Mellomprodukt, karakterisert ved formel (IV)
14. Mellomprodukt, karakterisert ved formel (V)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) | 1995-08-07 | 1995-08-07 | Improved chemical synthesis |
| PCT/GB1996/001885 WO1997006162A1 (en) | 1995-08-07 | 1996-08-02 | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980522D0 NO980522D0 (no) | 1998-02-06 |
| NO980522L NO980522L (no) | 1998-02-06 |
| NO311690B1 true NO311690B1 (no) | 2002-01-07 |
Family
ID=10778867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980522A NO311690B1 (no) | 1995-08-07 | 1998-02-06 | Fremgangsmåte for fremstilling av 2-oksazolidinonderivater og mellomprodukter |
| NO20005187A NO311691B1 (no) | 1995-08-07 | 2000-10-16 | Fremgangsmåte for rensing av 2-oksazolidinonderivater samt ikke-solvatert, rent 2-oksazolidinonderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005187A NO311691B1 (no) | 1995-08-07 | 2000-10-16 | Fremgangsmåte for rensing av 2-oksazolidinonderivater samt ikke-solvatert, rent 2-oksazolidinonderivat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6084103A (no) |
| EP (2) | EP1227095B1 (no) |
| JP (6) | JP3729503B2 (no) |
| KR (1) | KR100670704B1 (no) |
| CN (3) | CN1244579C (no) |
| AR (2) | AR006515A1 (no) |
| AT (2) | ATE227723T1 (no) |
| AU (1) | AU718413B2 (no) |
| BR (1) | BR9609830A (no) |
| CA (2) | CA2227039C (no) |
| CZ (2) | CZ301603B6 (no) |
| DE (2) | DE69624825T2 (no) |
| DK (2) | DK1227095T3 (no) |
| ES (2) | ES2185790T3 (no) |
| GB (1) | GB9516145D0 (no) |
| HK (2) | HK1047094B (no) |
| HU (1) | HU229966B1 (no) |
| IL (4) | IL156733A (no) |
| IN (2) | IN185148B (no) |
| MX (1) | MX9801044A (no) |
| MY (1) | MY117571A (no) |
| NO (2) | NO311690B1 (no) |
| NZ (1) | NZ315040A (no) |
| PL (1) | PL188805B1 (no) |
| PT (2) | PT843672E (no) |
| RO (2) | RO121816B1 (no) |
| RU (1) | RU2167875C2 (no) |
| SI (2) | SI0843672T1 (no) |
| SK (1) | SK285052B6 (no) |
| TR (1) | TR199800182T1 (no) |
| TW (1) | TW358811B (no) |
| UA (1) | UA53625C2 (no) |
| WO (1) | WO1997006162A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966711B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001004088A1 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de preparation de derives d'amiline |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| EP1812428A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Zolmitriptan crystal forms |
| CN101248184B (zh) | 2005-08-25 | 2013-01-16 | 宇部兴产株式会社 | 光学活性（S或R）-α-氨基酸及光学活性（S或R）-α-氨基酸酯的制造方法 |
| EP1981860B1 (en) | 2006-01-19 | 2011-05-25 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| WO2008007390A2 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Natco Pharma Limited | An improved process for purification of zolmitriptan |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| CZ301538B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2010-04-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| CN101883766A (zh) * | 2007-10-03 | 2010-11-10 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法 |
| CN101230047B (zh) * | 2008-02-04 | 2010-08-04 | 江苏中威药业有限公司 | 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法 |
| US8906949B2 (en) | 2010-05-21 | 2014-12-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same |
| CN101948443B (zh) * | 2010-08-17 | 2012-08-22 | 河南师范大学 | 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法 |
| EP2691396B1 (en) | 2011-03-30 | 2016-08-10 | Brown University | Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| CN102964270B (zh) * | 2012-11-21 | 2015-01-07 | 合肥星宇化学有限责任公司 | 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法 |
| CN103275075B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-01-07 | 成都天台山制药有限公司 | 佐米曲普坦及其制备方法 |
| WO2016037072A2 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Brown University | Enopeptin analogas and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| YU48855B (sh) * | 1990-06-07 | 2002-06-19 | The Wellcome Foundation Limited | Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2207201A1 (en) * | 1994-12-06 | 1996-06-13 | Caroline Henry | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
-
1995
- 1995-08-07 GB GBGB9516145.1A patent/GB9516145D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031096A patent/UA53625C2/uk unknown
- 1996-08-02 BR BR9609830A patent/BR9609830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 PT PT96926465T patent/PT843672E/pt unknown
- 1996-08-02 CN CNB011330929A patent/CN1244579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DE DE69624825T patent/DE69624825T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 MX MX9801044A patent/MX9801044A/es unknown
- 1996-08-02 SI SI9630560T patent/SI0843672T1/xx unknown
- 1996-08-02 RO ROA200400914A patent/RO121816B1/ro unknown
- 1996-08-02 HU HU9900188A patent/HU229966B1/hu unknown
- 1996-08-02 ES ES96926465T patent/ES2185790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 IL IL156733A patent/IL156733A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DK DK02008427T patent/DK1227095T3/da active
- 1996-08-02 AT AT96926465T patent/ATE227723T1/de active
- 1996-08-02 WO PCT/GB1996/001885 patent/WO1997006162A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 RU RU98104085/04A patent/RU2167875C2/ru active
- 1996-08-02 JP JP50822697A patent/JP3729503B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PL PL96324881A patent/PL188805B1/pl unknown
- 1996-08-02 DE DE69636107T patent/DE69636107T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 NZ NZ315040A patent/NZ315040A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 EP EP02008427A patent/EP1227095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 EP EP96926465A patent/EP0843672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CN CN96197237A patent/CN1092657C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AU AU66634/96A patent/AU718413B2/en not_active Expired
- 1996-08-02 SI SI9630738T patent/SI1227095T1/sl unknown
- 1996-08-02 PT PT02008427T patent/PT1227095E/pt unknown
- 1996-08-02 IL IL148030A patent/IL148030A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 RO RO98-00214A patent/RO119618B1/ro unknown
- 1996-08-02 IL IL12317196A patent/IL123171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AT AT02008427T patent/ATE325121T1/de active
- 1996-08-02 DK DK96926465T patent/DK0843672T3/da active
- 1996-08-02 TR TR1998/00182T patent/TR199800182T1/xx unknown
- 1996-08-02 SK SK154-98A patent/SK285052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CA CA002227039A patent/CA2227039C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 US US09/011,045 patent/US6084103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 KR KR1019980700833A patent/KR100670704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 ES ES02008427T patent/ES2261545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CA CA2572508A patent/CA2572508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ20031498A patent/CZ301603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CN CNB01112010XA patent/CN1142904C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ1998352A patent/CZ293050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-06 MY MYPI96003220A patent/MY117571A/en unknown
- 1996-08-06 IN IN1742DE1996 patent/IN185148B/en unknown
- 1996-08-07 AR ARP960103909A patent/AR006515A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-07 ZA ZA9606711A patent/ZA966711B/xx unknown
- 1996-10-01 TW TW085111923A patent/TW358811B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-06 NO NO19980522A patent/NO311690B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 HK HK02108548.8A patent/HK1047094B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 HK HK98110000A patent/HK1009129A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 US US09/496,409 patent/US6160123A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 IN IN454DE2000 patent/IN189756B/en unknown
- 2000-10-16 NO NO20005187A patent/NO311691B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-27 JP JP2001228781A patent/JP2002037786A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-27 JP JP2001228782A patent/JP3739678B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-06 IL IL14803002A patent/IL148030A0/xx unknown
- 2002-03-26 JP JP2002086955A patent/JP2002308858A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-02 AR ARP030101543A patent/AR046236A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-11-18 JP JP2005334990A patent/JP4634286B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-31 JP JP2006152810A patent/JP2006225406A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4634286B2 (ja) | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 | |
| CA2047531C (en) | 1-(substituted pyridinylamino)-1h-indol-5-yl substituted carbamates, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US20060264643A1 (en) | One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives | |
| US6303791B1 (en) | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives | |
| US5688962A (en) | Cyclization process for making oxazolikinones | |
| JP3163295B2 (ja) | イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法 | |
| EP0994857A1 (fr) | DERIVES DE (1$i(H)-IMIDAZOL-4-YL)PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| NO771021L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av antihypertensive 1-tert.-alkyl-3-(substituert furyl)-ureaderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |