JPH11513023A

JPH11513023A - ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成

Info

Publication number: JPH11513023A
Application number: JP9508226A
Authority: JP
Inventors: パテル，ラジニカント
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-08-07
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1999-11-09
Anticipated expiration: 2016-08-02
Also published as: HK1009129A1; IL148030A0; AU718413B2; JP2006077025A; CZ35298A3; EP1227095B1; JP4634286B2; NZ315040A; NO20005187L; ATE227723T1; SK285052B6; CA2227039C; NO311690B1; CA2572508C; RO121816B1; PT1227095E; NO20005187D0; JP3729503B2; CN1142904C; JP2002097178A

Abstract

(57)【要約】本発明は(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンを調製する改良プロセスを提供し、このプロセスは以下の工程を包含する：ａ）メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリドから式（III）のカルバメートを形成する工程；ｂ）式（III）の化合物を還元して式（IV）の化合物を得る工程；ｃ）式（IV）の化合物中のメチルエステル基を還元して式（Ｖ）の化合物を得る工程；ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環して式（VI）の化合物を得る工程；ｅ）式（VI）の化合物からジアゾニウム塩を形成し、続いて還元し、式（VII）の化合物を得る工程；ｆ）式（VII）の化合物のフィッシャー反応により(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]−1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンを得る工程。

Description

【発明の詳細な説明】２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成本発明は、偏頭痛の治療および予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プロセスに関する。より特定すると、本発明は、偏頭痛の治療に効果的であることが知られている、5HT₁様レセプターアゴニスト(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンの調製のための改良プロセスを提供する。選択的5-HT₁様レセプターアゴニストは有用な治療剤として公知である。この5 -HT₁様レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介し、そしてこれにより血流を変更する。欧州特許明細書0313397は、血管狭窄が剄動脈血管床において示唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特定の5-HT₁様レセプターアゴニストのクラスを記載する。国際特許明細書WO91/18897は、非常に優れた「5-HT₁様」レセプターアゴニズムを有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、WO91/18897に開示される化合物が、ある医療的用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。ある特に好ましいWO91/18897に記載される化合物は、(S)-N,N-ジメチル-2-[ 5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル-メチル)-1H-インドール-3-イル]エチルアミン（これは(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンとしてもまた公知）であり、式（Ｉ）によって表し得る：式（Ｉ）の化合物は、(S)または(R)の鏡像異性体として存在し得、そしてWO91 /18897に特に例示されている。式（Ｉ）の化合物を調製するための多数の可能なルートがWO91/18897に示唆されている。式（Ｉ）の化合物を調製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはWO91 /18897に開示されるプロセスに対して、最終生成物をワンポット手順を使用することによって高収率で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費およびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのような危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性を回避する。従って本発明の第一の局面により、(S)-4-{[3-[2(ジメチルアミノ)エチル]-1H -インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンの調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を含む：ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（II）で表されるメチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、式（III）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートを得る工程ｂ）式（III）の化合物を還元して、式（IV）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートを得る工程ｃ）式（IV）の化合物中のメチルエステル基-CO₂CH₃を還元して、式（Ｖ）で表される(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールを得る工程ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（VI）で表される(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンを得る工程ｅ）式（VI）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（VII）で表されるヒドラジン(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-2-オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程ｆ）式（VII）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。適切には、ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましくは、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（VI）の化合物を単離し、次いで工程ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施される。工程ａ）は溶媒（例えば水性酢酸エチルまたはジオキサン）の存在下で簡便に実施される。水性酢酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよりむしろ炭酸ナトリウムが使用され、好ましくはn-ブチルクロロホルメートに先立って加えられる。この反応は極端でない温度、適切には5〜60℃の範囲の温度で簡便に実施される。好ましくはこの反応は15〜35℃で実施される。特に好ましい実施態様において、炭酸ナトリウムの添加は約20℃の温度で起こり、N-ブチルクロロホルメートの添加は約30℃の温度で起こる。還元工程ｂ）は有機溶媒（例えば酢酸エチルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）より得られた式（III）の化合物の酢酸エチル溶液を使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水素添加は好ましくは、約20psiの水素で、高温（例えば30〜50℃）で実施される。得られる式（IV）の化合物の酢酸エチル溶液は、工程ｃ）においてワンポット手順の一部として直接使用され得るブタノール溶液に好ましくは変換される。この変換は、酢酸エチル溶液を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留して酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得る。工程ｃ）のメチルエステルの還元は、例えばSVMまたはn-ブタノールのような溶媒の存在下で簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポット手順の一部として式（IV）の化合物の酢酸エチル溶液からn-ブタノール溶液を調製し、次いでn-ブタノール溶液を直接還元することにより実施される。この還元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われ、そして極端でない温度（適切には20〜40℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段階で実施される；第一段階は窒素下で約25℃の温度で実施される；および第二段階は約30 ℃で実施される。次いで得られる式（Ｖ）の化合物のn-ブタノール溶液は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。この乾燥n-ブタノール溶液はワンポット手順の一部として工程ｄ）に直接使用され得る。工程ｄ）は、好ましくは式（Ｖ）の化合物の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施される。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によって生成するn-ブタノール溶液を乾燥することによって有利に調製される。この乾燥n-ブタノール溶液は、好ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用して脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナトリウムメトキシドの30%メタノール溶液を使用して実施される。この反応は好ましくは高温（適切には50〜120℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、この反応は約85℃で実施される。次いで得られる式（VI）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得る。工程ｅ）は、好ましくは、単離した式（VI）の化合物において実施される。単離は、例えば周知の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば0〜5 ℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジアゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、10℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段階は、高温（例えば55〜60℃）で実施される。工程ｅ）から得られる式（VII）の化合物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応である。最終生成物の純度を最高にするために、この反応を相対的に高い希釈度で実施することが有利であることが見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシャー反応は、4,4-ジエトキシ -N,N-ジメチルブチルアミンを適切には窒素雰囲気下で加えることにより実施される。好ましくは、4,4-ジエトキシ-N,N-ジメチルブチルアミンを加える場合、希釈溶液は高温である。適切な温度は75〜105℃の範囲にあり、そして好ましくは約90℃である。この反応は好ましくは還流下で進行する。反応が完結したのち、式（Ｉ）の化合物は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナトリウムを使用して約pH７に調節される。次いで、このpHを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そしてその水層は水酸化ナトリウムで約pH10に調整される。次いで、生成物は、約50℃で抽出され得、続いて標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技術が実施される。式（Ｉ）の化合物を調製する特に好ましい反応スキームは、以下である。本発明の第二の局面により、(S)-4-{[3-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]-メチル}-2-オキサゾリジノンの精製プロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を包含する：ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗(S)-4-{[3-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]−メチル}-2-オキサゾリジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程；ｂ）その濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程；ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する工程；およびｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去する工程。好ましくは、還流混合物は、酢酸エチル中の10％エタノールである。熱溶液は、適切には、濾過助剤を使用する濾過前に脱色チャコールを使用して脱色される。工程ｂ）の冷却し、濾過した溶液は、適切には遠心分離前に長時間に渡って（好ましくは約18時間）撹拌される。工程ｃ）の乾燥工程は、好ましくは真空下で実施される。適切には、生成物は、極端に高くない温度（例えば40〜60℃、好ましくは約50℃）で乾燥される。工程ｃ）の乾燥した固体生成物は、極端でない温度（好ましくは15〜30℃、例えば室温）で、水中20%アセトン混合物で簡便に処理される。次いで、得られる懸濁液は、極端でない低温（好ましくは約５℃）まで冷却され、そして撹拌される。次いで、その生成物は、遠心分離され、酢酸エチルで洗浄され、そして好ましくは真空下、約45℃の温度で乾燥される。得られる生成物は高純度の溶媒和していない固体である。第三の局面において、本発明は溶媒和していない、純粋な(S)-4-{[3-(ジメチルアミノエチル)-1H-インドール-5-イル]-メチル}-2-オキサゾリジノンを提供する。さらなる局面において、本発明は、本明細書中上記で定義した式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物を提供する。またさらなる局面において、本発明は以下のように、式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物を調製するプロセスを提供する。化合物（III）：本発明の第一の局面のプロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセス；化合物（IV）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｂ）および好ましくは４、５頁にまたがる段落に記載のプロセス；化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）および好ましくは５頁に記載のプロセス；および化合物（VI）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。本発明を以下の実施例によってさらに記載する。実施例１ (S)-4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2-オキサゾリジノンを大量に調製するプロセスステージ１：メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネート（phenylaninate）ヒドロクロリドの調製反応手順温度を25℃より低く維持しながら、メタノールを含む反応器中に塩化水素ガスを通過させることによって、塩化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に4- ニトロ-(L)-フェニルアラニン（phenylanine）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで冷却し、生成物（メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド)を遠心分離する。生成物をメタノールで洗浄して真空中50℃で乾燥する。ステージ２：メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの調製反応手順反応器に脱塩水、メチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを仕込み、撹拌しながら反応器内容物を約20 ℃まで冷却する。温度を約30℃に維持しながら反応混合物にｎ-ブチルクロロホルメートを加え、そして約30分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶液を洗浄する。そのメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を次のステージで直接使用する。ステージ３：メチル(S)-N−ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネート（aminophenylaninate）の調製反応手順反応器に5%パラジウムチャコール触媒、メチル(S)-Nブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を仕込み、約20psiの水素で30℃〜5 0℃の間の温度に維持しながら水素添加する。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合物を精留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶液を次のステージで直接使用する。ステージ４：(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールの調製反応手順反応器にステージ３からのメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートのブタノール溶液を仕込み、n-ブタノールで希釈して所望の体積にする。反応器内容物を約25℃まで冷却する。窒素雰囲気下で、反応温度を約25 ℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分を加える。さらに混合物を５時間撹拌して、35℃まで加温する。この後反応混合物を約12時間撹拌し、次いで、約 30℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくりと加えて、任意の過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。水を加え、約35℃まで加温し、アンモニア溶液を加えて約pH10に調整する。水層を分離して、約35℃の温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時に共沸しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶液を乾燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージで直接使用する。ステージ５：(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンの調製反応手順反応器にステージ４からの(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールの乾燥n-ブタノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加える。乾燥溶液を約85℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて処理する。反応混合物を、85℃でメタノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて加熱する。反応混合物をさらに30分間85℃で加熱し、次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を５〜10℃で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠心分離し、濾過した生成物をn-ブタノールで洗浄し、約50℃の真空中で乾燥する。ステージ６Ａ：(S)-4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル] メチル}-2-オキサゾリジノンの調製反応手順反応器に濃塩酸、脱塩水および(S)-4-(4-アミノベンジル)-2-オキサゾリジノンを仕込む。反応器内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃より低い温度に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を加える。約30分間撹拌した後、10℃より低い温度に維持しながらジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの冷却した水性溶液に加える。15分間撹拌した後、生成混合物を約55〜60℃までゆっくり加熱し、次いで塩酸をゆっくり加える。その溶液を約60℃で約18時間維持する。反応混合物を水で希釈し、そして約90℃まで加熱する。窒素雰囲気下で4,4-ジエトキシ-N,N-ジメチルブチルアミンをゆっくり加え、そして約３時間加熱還流する。冷却し、水酸化ナトリウム溶液を使用して約pH７に混合物を調整する。酢酸エチルで抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して水層を約pH10に調整する。酢酸エチルを使用して約50℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そしてその懸濁液を約５℃まで冷却する。その粗生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄して、50℃で真空乾燥する。ステージ６Ｂ：(S)-4-{3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル] メチル}-2-オキサゾリジノンの精製原料量酢酸エチル 109.4リットルエタノール 12.3リットルチャコール 2.4kg 酢酸エチル（生成物洗浄） 5.0リットルアセトン 11.8リットル水（脱塩したもの） 47.3kg 水（脱塩したもの）（生成物洗浄） 10.0kg 濾過助剤（Filter acid） 2.0kg 工程６Ａの粗生成物を酢酸エチル中10%エタノールの還流混合物に溶解し、脱色チャコールで処理し、そして濾過助剤を通して熱濾過する。溶液をゆっくり冷却して５℃より上とし、そして18時間撹拌する。次いで、その精製した生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして50℃で真空乾燥する。溶媒和した酢酸エチルを除去するために、水中20%のアセトンの混合物に周囲の温度で乾燥固体を加え、そして１時間撹拌する。その懸濁液を約５℃まで約１時間冷却し、その後生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして約45℃の真空中で乾燥する。実施例２メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネート（式（III）の化合物）の別の調製メチル-4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリド（40.00g、0.153 モル）と炭酸水素ナトリウム（73g、0.870モル）の1,4-ジオキサン（1000ml）中混合物を約10℃で無水条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート（23.12g、21 .52ml、0.169モル）の1,4-ジオキサン（200ml）溶液を10分間に渡って加えた（反応温度約13℃）。生成懸濁液を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。反応を水（1600ml）中でゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した（3×6 50ml）。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（1000ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてオイルにした。残留溶媒を、オイルポンプを使用して50℃で除去し、シロップ（51.34g、収率103%）を得た。このシロップは、放置すると徐々に固化した。 TLC［SiO₂,EtOAc］は均質であった（Rf=0.59）。 ¹H NMR（60MHz,CDCl₃）はカルバメートの構造と一致した。実施例３メチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネート（式（IV）の化合物）の別の調製実施例２によって調製された化合物［45.00g、0.139モル］のエタノール（845 ml）溶液を、窒素雰囲気下でカーボン上の湿潤10%パラジウム（タイプ87L、61.1 %H₂O）［約4.5g］に加えた。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットした。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約9700ml）。触媒をハイフロ（ hyflo）上で濾過除去し、エタノール（100ml）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し（水浴温度＜40℃）、そしてオイルポンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴム（41.70g、101%）を得た。 TLC［SiO₂,EtOAc］は、所望の生成物（Rf=0.49）をより速く溶出する（faster running）微少量の不純物と共に示した。 ¹H NMR（300MHz,CDCl₃）は生成物の構造および残留エタノールと一致した。実施例４ (S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製撹拌した水素化ホウ素ナトリウム（14.80g、0.390モル）のSVM（150ml）中懸濁液に、室温で実施例３によって調製された化合物［76.40g、0.260モル］のSVM （460ml）溶液を滴下した。この反応を一晩中（約18時間）撹拌しながら放置し、その後TLC［SiO₂,EtOAc］は出発物質の消費の完結を示した。反応混合物を、約10℃の温度に氷冷しながら2M水性塩酸で約pH４に酸性化した。生成混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム（2000ml）をゆっくり加えた。水性混合物（pH約８）を酢酸エチルで抽出し（2×750ml）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワックス状固体（64.56g、収率93%）を得た。 TLC［SiO₂,EtOAc］は、所望の生成物（Rf=0.33）を微少量の不純物と共に示した。 ¹H NMR（60MHz,CDCl₃）はアラニノールの構造と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．(S)-4-{[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル}-2- オキサゾリジノンを調製するプロセスであって、以下の工程を包含するプロセス：ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートを添加し反応させることにより、式（II）で表されるメチル4-ニトロ-(L)-フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメートを形成し、式（III）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-ニトロフェニルアラニネートを得る工程ｂ）式（III）の化合物を還元して、式（IV）で表されるメチル(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニネートを得る工程ｃ）式（IV）の化合物中のメチルエステル基-CO₂CH₃を還元して、式（Ｖ）で表される(S)-N-ブトキシカルボニル-4-アミノフェニルアラニノールを得る工程ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（VI）で表される(S)-4-(4-アミノベンジル) -2-オキサゾリジノンを得る工程ｅ）式（VI）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続いて還元し、式（VII）で表されるヒドラジン(S)-4-(4-ヒドラジノベンジル)-2-オキサゾリジノンヒドロクロリドを得る工程ｆ）式（VII）の化合物のフィッシャー反応により式（Ｉ）の化合物を得る工程。２．ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される、請求項１に記載のプロセス。３．ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施され、続いて式（VI）の化合物を単離し、次いで工程ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施される、請求項１または２に記載のプロセス。４．炭酸ナトリウムを使用して、水性酢酸エチル溶媒の存在下で工程ａ）が実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。５．工程ａ）において炭酸ナトリウムを温度約20℃で添加し、およびN-ブチルクロロホルメートを温度約30℃で添加する、請求項４に記載のプロセス。６．工程ｂ）が水素添加によって実施される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。７．工程ｃ）の還元が水素化ホウ素ナトリウムを使用して行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。８．工程ｄ）が式（Ｖ）の化合物の乾燥ブタノール溶液において実施される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。９．ナトリウムメトキシドの30％メタノール溶液を使用して、50〜120℃の範囲の温度で閉環が実施される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。１０．工程ｅ）がｉ）式（VI）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させること、および ii）ｉ）で生成したジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムを使用して還元することによって実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。１１．工程ｆ）のフィッシャー反応が相対的に高い希釈度で実施される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。１２．(S)-4-{[3-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]-メチル}-2- オキサゾリジノンの精製プロセスであって、以下の工程を包含するプロセス：ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗(S)-4-{[3-（ジメチルアミノ）エチル]-1H-インドール-5-イル]-メチル}-2-オキサゾリジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程ｂ）該濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥する工程；およびｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去する工程。１３．溶媒和していない純粋な(S)-4-{[3-(ジメチルアミノエチル)-1H-インドール-5-イル]-メチル}-2-オキサゾリジノン。１４．式（III）の中間体１５．式（IV）の中間体１６．式（Ｖ）の中間体１７．式（VI）の中間体１８．式（III）の化合物を調製するプロセスであって、式（II）の化合物を炭酸ナトリウムおよびn-ブチルクロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス１９．式（IV）の化合物を調製するプロセスであって、式（III）の化合物を還元する工程を包含するプロセス２０．式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスであって、式（IV）の化合物を還元する工程を包含するプロセス２１．式（VI）の化合物を調製するプロセスであって、式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス２２．医薬使用のための組成物の製造における、請求項１４に記載の中間体の使用。２３．医薬使用のための組成物の製造における、請求項１５に記載の中間体の使用。２４．医薬使用のための組成物の製造における、請求項１６に記載の中間体の使用。２５．医薬使用のための組成物の製造における、請求項１７に記載の中間体の使用。２６．前記組成物が偏頭痛の治療および予防において使用される、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。