CN101230047B - 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种手性4-取代噁唑烷酮制备方法，将手性氨基酸酯或手性氨基酸酯盐加入溶剂中，投加碳酸氢盐，在室温下滴加氯甲酸酯，滴毕室温下搅拌5-8小时，过滤，回收溶剂，得到中间体a；将中间体a在无水氯化物溶液助催化硼氢化物，在0-40℃反应4-10小时，回收溶剂，加入柠檬酸溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，回收溶剂，得到中间体b；向中间体b中加入碳酸钾存在下，加热回流分水2-4小时，趁热抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体4-取代手性噁唑烷酮类化合物。4-取代手性噁唑烷酮类化合物，本发明是针对原有技术中采用光气进行酰化成环具有重大的安全隐患的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种手性4-取代恶唑烷酮制备方法。
背景技术
自上世纪60年代沙利度胺(Thalidomide)事件发生以来，关于药物的手性及对手性药物的研究引起了世界各国的重视，传统的消旋拆分技术以极大阻碍了手性药物的探究和发展。
1964年，Mitsni首次使用手性辅剂获得了不对称醛醇缩合立体控制的结果，尽管立体选择性还不高(仅为58％)，但引起了人们对手性辅剂研究热潮，4-取代的手性恶唑烷酮类化合物，
自80年代起，已广泛用于有机不对称合成中。(Evans.D.A J.Am Chem.Soc.1981，1032127-2129)从而被简称为Evans辅基。Evans辅基的合成，早期用硼烷-二甲硫醚还原手性氨基酸为手性氨基醇，再与光气或碳酸二乙酯环合。Lanchi Vo，等(Organic Process Research & Development 20037，514-520)作了改进，用NaBH4与硫酸或碘作用产生硼烷在四氢呋喃中还原氨基酸，得到手性氨基醇。这种方法的缺点是，溶剂中含有硼烷，反应完毕必须先经醇淬灭，使四氢呋喃的套用困难，另外该方法使用了2.5当量的NaBH4或1当量的碘使成本大大增加。4-取代恶唑烷酮属于手性助剂，手性助剂是不对称合成的新技术，就是对映体化合物，这些化合物通过共价键暂时与底物相连接，在以后的反应过程中，这些手性助剂诱导出所要制备的手性，最后再将这些手性助剂断裂回收。
以上所述的方法中都要使用到光气来进行酰化再成环，光气是一种窒息性毒剂的气体，并且在生产过程过产生易燃的硼烷，具有重大的生产安全隐患的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：原有技术中采用光气进行酰化成环具有重大的安全隐患的问题，本发明提供一种无酰化过程的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：采用了一种无酰化过程的制备方法，光学活性的氨基酸酯反应生成4-取代手性恶唑烷酮类化合物的反应原理：
本发明的生产步骤如下：
A.缩合：将手性氨基酸酯或手性氨基酸盐加入溶剂i中，投加碳酸氢盐，在室温下滴加氯甲酸酯，滴毕室温下搅拌5-8小时，过滤，回收溶剂i，得到中间体a；
B.还原：将中间体a在溶剂ii中无水氯化物助催化下以硼氢化物还原，在0-40℃反应4-10小时，回收溶剂ii，加入柠檬酸溶液，用溶剂iii萃取，合并有机层，回收溶剂iii，得到中间体b；
C.成环：向中间体b中加入碳酸钾存在下，加热回流分水2-4小时，趁热抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体4-取代手性恶唑烷酮类化合物。
本发明中缩合A步骤中的手性氨基酸酯为L-苯丙氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、L-苯甘氨酸酯、D-苯甘氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-缬氨酸酯、L-亮氨酸酯、D-亮氨酸酯、L-脯氨酸酯或D-脯氨酸酯，手性氨基酸盐为L-苯丙氨酸酯盐、D-苯丙氨酸酯盐、L-苯甘氨酸酯盐、D-苯甘氨酸酯盐、L-缬氨酸酯盐、D-缬氨酸酯盐、L-亮氨酸酯盐、D-亮氨酸酯盐、L-脯氨酸酯盐或D-脯氨酸酯盐，采用手性氨基酸酯或手性氨基酸酯盐可以避免在生产过程中使用到具有剧毒的光气，可大大增加安全系数。缚酸剂是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、吡啶或有机叔胺，吸收反应中产生的酸，弱碱性物质与酸成盐，避免酸影响反应或反应平衡。氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。溶剂为卤代烃、烷烃、芳香烃、醚类溶剂、酮类溶剂或水。手性氨基酸酯或手性氨基酸盐与氯甲酸酯形成一个新的C-N键，同时脱掉一分子的HCl，缚酸剂吸收生成的HCl，保持反应系统酸碱平衡。
本发明中可使用的卤代烃溶剂为一氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯丙烷、二溴乙烷、二溴丙烷、三溴丙烷，烷烃溶剂为丙烷、丁烷、戊烷、辛烷、己烷、丙烯、丁烯、戊烯、辛烯、己烯、环己烷、环戊烷、环辛烷、环丁烷，芳香烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙苯、丙苯，醚类溶剂有乙醚、丁醚、苯甲醚，酮类溶剂为丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、苯甲酮、苯乙酮。
本发明中的还原B中温度优选10-25℃，硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，氯化物为无水氯化钙或无水氯化锂，本发明中可以用国内较廉价的硼氢化钾完全替代硼氢化钠，从而大大的降低了原料成本。
本发明中使用的溶剂ii和溶剂iii为有机溶剂，溶剂ii为醇类溶剂。本发明中的中间体a的结构式如下：中间体b的结构式是
本发明的有益效果是，本发明的生产过程中采用了非光气酰化的方法，可以避免光气毒性隐患，同时在生产过程中也不产生易燃的硼烷，减少了安全隐患的问题，在生产中使用成本较低的醇类溶剂代替四氢呋喃，可以大大的降低生产成本，采用在氨基酸酯的氨基上引进甲酸酯再还原的路线，活化了羧酸酯的羰基从而可用活性较低但廉价的硼氢化钾进行还原，同时减少了还原剂的用量，提高了还原收率，并且减少溶剂的用量和废水的排放，属环保节约型生产工艺。
具体实施方式
实例一：s-(+)-4-苄基-2-恶唑烷酮的制备
将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐26.1g(0.12mol)加入二氯甲烷100ml，碳酸氢钠30.2g(0.36mol)，在室温下滴加氯甲酸甲酯14.3克(0.13mol)，滴毕室温下搅拌6小时，过滤，回收溶剂二氯甲烷，得油状物
加入400ml无水乙醇，加入氯化钙13.3g(0.12mol)，硼氢化钾12.9g(0.24mol)，在15～25℃反应至还原完全，回收溶剂乙醇，加入1M柠檬酸150ml，采用乙酸乙酯进行两次萃取，每次萃取用量200ml，合并有机层，回收溶剂乙酸乙酯，得到还原产物
加甲苯160ml，碳酸钾33g(0.24mol)，加热回流分水2小时，趁热抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体s-(+)-4-苄基-2-恶唑烷酮19.5g，收率：91％(对L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐计)，HPLC纯度：≥98.5％，ee值：99.5％以上。
s-(+)-4-苄基-2-恶唑烷酮
实例二：R-(-)-4-苄基-2-恶唑烷酮的制备
D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐26.1g(0.12mol)中加入二氯甲烷100ml，碳酸氢钠30.2g(0.36mol)，在室温下滴加氯甲酸乙酯14.3克(0.13mol)，滴毕室温下搅拌6小时，过滤，回收溶剂二氯甲烷，得油状物
，加入400ml无水乙醇，加入无水氯化钙13.3g(0.12mol)，硼氢化钾12.9g(0.24mol)，在15～25℃反应至还原完全，回收溶剂乙醇，加入1M柠檬酸150ml，采用乙酸乙酯进行两次萃取，每次萃取用量200ml，合并有机层，回收溶剂乙酸乙酯，得到还原产物。加甲苯160ml，碳酸钾33g(0.24mol)，加热回流分水2小时，趁热抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体R-(-)-4-苄基-2-恶唑烷酮19.7g，收率：92％(对D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐计)，HPLC纯度：≥98.5％，ee值：99.5％以上。
R-(-)-4-苄基-2-恶唑烷酮
实例三：s-(+)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备
向L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐24.4g(0.12mol)中加入二氯甲烷100ml、碳酸氢钠30.2g(0.36mol)，在室温下滴加氯甲酸乙酯14.3克(0.13mol)，滴毕室温下搅拌6小时，过滤，回收溶剂二氯甲烷，得类白色固体
加入400ml无水乙醇，加入无水氯化钙13.3g(0.12mol)，硼氢化钾12.9g(0.24mol)，在15～25℃反应至还原完全，回收溶剂乙醇，加入1M柠檬酸150ml，采用乙酸乙酯进行两次萃取，每次萃取用量200ml，合并有机层，回收溶剂乙酸乙酯，得到还原产物
加甲苯160ml，碳酸钾33g(0.24mol)，加热回流分水2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体s-(+)-4-苯基-2-恶唑烷酮17.8g，收率：90％(对L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐计)，HPLC纯度：≥98.5％，ee值：99.5％以上。
s-(+)-4-苯基-2-恶唑烷酮
实例四：R-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备
白色固体D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐24.4g(0.12mol)中加入二氯甲烷100ml、碳酸氢钠30.2g(0.36mol)，在室温下滴加氯甲酸乙酯14.3克(0.13mol)，滴毕室温下搅拌6小时，过滤，回收溶剂二氯甲烷，得类白色固体，加入400ml无水乙醇，加入无水氯化钙13.3g(0.12mol)，硼氢化钾12.9g(0.24mol)，在15～25℃反应至还原完全，回收溶剂乙醇，加入1M柠檬酸150ml，采用乙酸乙酯进行两次萃取，每次萃取用量200ml，合并有机层，回收溶剂乙酸乙酯，得到还原产物
加甲苯160ml，碳酸钾33g(0.24mol)，加热回流分水2小时，趁热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体R-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮17.8g，收率：90％(对D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐计)，HPLC纯度：≥98.5％，ee值：99.5％以上。
R-(-)-4-苯基-2-恶唑烷酮
Claims (3)
1.一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征是：该方法具有以下步骤：
A.缩合：将手性氨基酸酯或手性氨基酸酯盐加入溶剂i中，投加缚酸剂，在室温下滴加氯甲酸酯，滴毕室温下搅拌5-8小时，过滤，回收溶剂i，得到中间体a；
B.还原：将中间体a在溶剂ii中无水氯化物助催化下以硼氢化物还原，在0-40℃反应4-10小时，回收溶剂ii，加入柠檬酸溶液，用溶剂iii萃取，合并有机层，回收溶剂iii，得到中间体b；
C.成环：向中间体b中加入碳酸钾存在下，加热回流分水2-4小时，趁热抽滤，滤液冷却析晶，抽滤，干燥，得白色结晶性固体4-取代手性噁唑烷酮类化合物。
2.根据权利要求1中所述的一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征是：缩合A中的手性氨基酸酯为L-苯丙氨酸酯、D-苯丙氨酸酯、L-苯甘氨酸酯、D-苯甘氨酸酯、L-缬氨酸酯、D-缬氨酸酯、L-亮氨酸酯、D-亮氨酸酯、L-脯氨酸酯或D-脯氨酸酯，手性氨基酸酯盐为L-苯丙氨酸酯盐、D-苯丙氨酸酯盐、L-苯甘氨酸酯盐、D-苯甘氨酸酯盐、L-缬氨酸酯盐、D-缬氨酸酯盐、L-亮氨酸酯盐、D-亮氨酸酯盐、L-脯氨酸酯盐或D-脯氨酸酯盐，缚酸剂是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，溶剂i为卤代烃、烷烃、芳香烃、醚类溶剂、酮类溶剂或水。
3.根据权利要求1中所述的一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征是：还原B中温度优选10-25℃，硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，溶剂ii和溶剂iii为有机溶剂，氯化物为无水氯化钙或无水氯化锂。
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