CN102702218B - 含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构通式如下：该化合物的制备是先合成螺环骨架，然后在螺环骨架上引入双噁唑啉单元。本发明提供的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐生成的络合物可用作催化剂，所述催化剂在β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中均表现出高的催化活性和优秀的对映选择性，为高效合成手性α-氯-β-二羰基化合物和α-羟基-β-二羰基化合物提供了一条新途径。

Description

含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类含手性螺环骨架结构的配体化合物及其制备方法和应用，具体说，是涉及一类含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和其与过渡金属形成的络合物在多种β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中的应用。 
背景技术
光学活性α-氯-β-二羰基化合物或α-羟基-β-二羰基化合物，是重要的有机合成手性中间体。以手性α-氯-β-二羰基化合物或α-羟基-β-二羰基化合物为起始原料，可以制备多种高光学纯度的医药和农药中间体。外消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化或不对称羟基化是一种直接高效合成手性α-氯-β-二羰基化合物或α-羟基-β-二羰基化合物的方法。最初，化学家们使用手性辅基(Duhamel，L.Synlett，1991，807)或手性试剂(Davis，F.A.Tetrahedron Lett.，1981，22，4385)实现羰基α-位不对称氯化或不对称羟基化。其后，还报道了使用TADDOLate-Ti催化剂(Togni，A.Helv.Chim.Acta，2000，83，2425)(Togni，A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2004，101，5810)、双噁唑啉配体-金属催化剂(Jorgensen，K.A.Chem.Eur.J.，2004，10，2133；Shibata，N.Angew.Chem.Int.Ed.，2005，44，4204)(Shibata，N.J.Am.Chem.Soc.，2006，128，16488)、亚胺/仲胺-金属催化剂(Shi，M.Tetrahedron：Asymmetry，2010，21，247)(WO03002255)、有机小分子催化剂(Bartoli，G.Angew.Chem.Int.Ed.，2005，44，6219；Feng，X.M.Chem.Commun.，2010，46，1250)(WO03040083；Zhong，G.F.J.Am.Chem.Soc.，2009，131，4562)等催化的外消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化或不对称羟基化反应。然而现有的催化剂绝大多数都存在催化剂效率低、活性低或选择性低的缺点。 
由于手性螺环结构具有较好的刚性骨架，所形成的过渡金属配合物在不对称催化反应中立体选择性和化学选择性高等优点，这类配体的研究已引起了有机化学工作者的广泛关注。但至今未见能应用于β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中的含手性螺环骨架结构的配体化合物的相关报道。 
发明内容
本发明针对上述现有技术中存在的问题和缺陷，在此提供一类含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物及其制备方法和其与过渡金属形成的络合物在多种β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中的应用，为催化剂领域增添一类新品种。 
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 
本发明提供的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物，具有如下通式： 
通式中： 
代表手性的 或 
代表手性的 或 
R1，R2分别独立选自氢或C1-6烷基； 
R3，R4，R5分别独立选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、取代芳基、取代芳基亚甲基或者 代表 
所述的C1-6的烷基推荐为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基或环己基中的至少一种。 
所述的芳基推荐为苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基、9-菲基、1-吡啶基、2-吡啶基、1-噻吩基或2-噻吩基中的至少一种。 
所述的取代芳基中的取代基为Rx和Rx′，所述的Rx、Rx′分别独立选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、苯基、苄基、1-萘基或2-萘基中的至少一种。 
所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物，优选如下结构式： 
本发明所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的制备方法，包括如下步骤①～⑤或步骤②～⑤或步骤③～⑤或步骤④～⑤或步骤⑤： 
①由对位取代的苯酚2在有机酸存在下，有机溶剂中或无溶剂下与酮1反应，得到螺苯并二氢吡喃3； 
②螺苯并二氢吡喃3与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在有机溶剂中反应，得到双溴代螺苯并二氢吡喃4； 
③双溴代螺苯并二氢吡喃4在有机溶剂中与烷基金属试剂反应后，再与CO2气体反应，得到螺苯并二氢吡喃双羧酸5； 
④在缩合剂存在下，螺苯并二氢吡喃双羧酸5与取代的β-氨基醇6在有机溶剂中反应，得到螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7； 
⑤在活化剂存在下，螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7在有机溶剂中关环反应后，纯化，即得本发明所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物8； 
所述的对位取代的苯酚2，酮1，螺苯并二氢吡喃3，双溴代螺苯并二氢吡喃4，螺苯并二氢吡喃双羧酸5，取代的β-氨基醇6，螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7和螺苯并二氢吡喃双噁唑啉配体化合物8的结构式依次为： 
式中的R1，R2，R3，R4，R5如上所述。 
步骤①中的对位取代的苯酚2与有机酸的摩尔比推荐为(10～200)∶1，进一步推荐为(10～100)∶1；对位取代的苯酚2与酮1的摩尔比推荐为1∶(0.1～10)，进一步推荐为1∶(1～10)；反应温度推荐为60～200℃，进一步推荐为80～160℃；反应时间推荐为1～480小时，进一步推荐为120～360小时；所述的有机酸推荐为苯甲酸、对硝基苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、3-硝基苯磺酸、4-硝基苯磺酸、2，4-二硝基苯磺酸或樟脑磺酸中的至少一种，进一步推荐为甲磺酸。 
步骤②中的螺苯并二氢吡喃3与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比推荐为1∶(1～10)，进一步推荐为1∶(1～5)；反应温度推荐为0～80℃，进一步推荐为10～40℃；反应时间推荐为1～120小时，进一步推荐为20～100小时。 
步骤③中的双溴代螺苯并二氢吡喃4与烷基金属试剂的摩尔比推荐为1∶(1～10)，进一步推荐为1∶(1～5)；反应温度推荐为-78～25℃，进一步推荐为-78～-5℃；反应时间推荐为0.5～48小时，进一步推荐为0.5～5小时；所述的烷基金属试剂推荐为甲基锂、乙基锂、正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，进一步推荐为正丁基锂。 
步骤④中的螺苯并二氢吡喃双羧酸5与β-氨基醇6的摩尔比推荐为1∶(1～10)，进一步推荐为 1∶(1～5)；螺苯并二氢吡喃双羧酸5与缩合剂的摩尔比推荐为1∶(1～10)，进一步推荐为1∶(1～5)；反应温度推荐为0～80℃，进一步推荐为0～40℃；反应时间推荐为1～72小时，进一步推荐为1～30小时；所述的缩合剂推荐为N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三氮唑(HOBt)的组合物，DCC与HOBt的摩尔比优选为(1～5)∶1。 
步骤⑤中的螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7与活化剂的摩尔比推荐为1∶(1～50)，进一步推荐为1∶(1～10)；反应温度推荐为-78～200℃，进一步推荐为-78～40℃；反应时间推荐为1～72小时，进一步推荐为1～36小时；所述的活化剂推荐为二乙氨基三氟化硫(DAST)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、甲基磺酰氯或钛酸异丙酯(Ti(OiPr)4)。 
上述的有机溶剂推荐为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。 
本发明所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐生成的络合物可用作催化剂，所述催化剂可用于催化β-二羰基化合物的不对称氯化或不对称羟基化反应，尤其可用于催化消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化或不对称羟基化反应。 
所述的催化剂是由本发明所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐在惰性气氛(推荐为氮气气氛)下，有机溶剂中，于-78～80℃(推荐为0～40℃)下反应0.1～24小时(推荐为0.1～10小时)而得，所述的配体化合物与金属盐的摩尔比为(1～10)∶1(推荐为(1～5)∶1)。 
所述的金属盐推荐为ScZ3、LaZ3、InZ3、MgZ2、FeZ2、FeZ3、NiZ2、CuZ、CuZ2、AgZ、NaZ、ZnZ2、ZrZ4或CoZ2中的至少一种，其中：Z选自Cl、Br、B[C6H3(CF3)2)]4、BF4、PF6、ClO4、TfO、SbF6、CH3CO2、CF3CO2、CH3SO3、CF3SO3、乙酰丙酮或iPrO中的至少一种。 
所述的金属盐优选Sc(OTf)3、La(OTf)3、InCl3、InBr3、In(OTf)3、Mg(OAc)2、FeCl3、Fe(OAc)2、Ni(ClO4)2·6H2O、CuOTf·0.5C6H6、Cu(OTf)2、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(TFA)2·0.56H2O、Cu(ClO4)2·6H2O、AgBF4、AgPF6、Zn(OTf)2、Zn(OAc)2、ZnCl2、NaB[C6H3(CF3)2)]4中的至少一种。 
所述的催化剂用于催化消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化反应如下：在惰性气氛(推荐为氮气气氛)下，将β-二羰基化合物与所述的催化剂、氯化试剂、添加剂在有机溶剂中反应。 
所述的β-二羰基化合物与所述的催化剂的摩尔比推荐为(10～100)∶1，β-二羰基化合物与氯化试剂的摩尔比推荐为(0.5～10)∶1，β-二羰基化合物与添加剂的摩尔比推荐为(0.5～10)∶1，反应温度推荐为-78～80℃。 
所述的氯化试剂推荐为如下结构式的化合物： 
CF3SO2Cl或tBuOCl；其中Ry、Ry′分别独立选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素或硝基。 
所述的添加剂推荐为水、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、苯酚或五氟苯酚中的至少一种。 
所述的催化剂用于催化消旋β-二羰基化合物的α-位不对称羟基化反应如下：在惰性气氛(推荐为氮气气氛)下，将β-二羰基化合物与所述的催化剂、氧化剂在有机溶剂中反应。 
所述的β-二羰基化合物与所述的催化剂的摩尔比推荐为(10～10000)∶1，β-二羰基化合物与氧化剂的摩尔比推荐为(0.5～10)∶1，反应温度推荐为-78～80℃。 
所述的氧化剂推荐为如下结构式的化合物： 
H2O2或tBuOOH；其中Ry、Ry′分别独立选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素或硝基；R为C1-4的烷基或为苯基。 
上述的有机溶剂推荐为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。 
所述的消旋β-二羰基化合物选自如下结构式的化合物： 
其中：Ry、Ry′分别独立选自氢、C1-4的烃基、C1-4的烷氧基、卤素或硝基；X为C、O或N；n为大于零的整数；R6、R7分别独立选自C1-6的烷基、C4-8的环烷基、C1-6的烷氧基、C4-8的环烷氧基、薄荷醇基或1-金刚烷氧基；R8、R9分别独立选自C1-6的烷基、C4-8的环烷基、Rx和Rx′取代的芳基或芳基亚甲基。 
所述的消旋β-二羰基化合物优选如下结构式： 
中的任意一种。 
本发明提供的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐生成的络合物可用作催化剂，所述催化剂在β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中均表现出高的催化活性和优秀的对映选择性，为高效合成手性α-氯-β-二羰基化合物和α-羟基-β-二羰基化合物提供了一条新途径。 
附图说明
图1为实施例1得到的配体化合物8a的X射线晶体衍射图。 
具体实施方法 
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是：本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。 
实施例1 
本实施例以8a的制备(其反应路线如下所示)为例详细说明本发明所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的制备方法： 
第一步：从化合物1a和2a制备化合物3a 
向500mL三口瓶中加入对甲酚(300.0mL，2.9mol)，甲磺酸(3.8mL，58.0mmol)，丙酮(27.0mL)，120℃搅拌10天；减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离纯化，得到白色固体3a 34.25g，收率7％(相对于对甲酚)。 
m.p.151～152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(2H，s)，6.80(2H，d，J＝7.2Hz)，6.54(2H，d，J＝8.7Hz)，2.26(6H，s)，2.07(2H，d，J＝13.8Hz)，1.94(2H，d，J＝13.8Hz)，1.59(6H，s)，1.33(6H，s)。 
第二步：从化合物3a制备化合物4a 
向50mL蛋形瓶中加入3a(16.61g，49.3mmol)，NBS(20.09g，112.8mmol)和无水DMF，室温下搅拌2.5天；过滤得白色固体4a 23.30g，收率96％。 
m.p.193～194℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(2H，s)，7.05(2H，s)，2.25(6H，s)，2.17(2H，d，J＝14.1Hz)，2.06(2H，d，J＝14.1Hz)，1.74(6H，s)，1.34(6H，s)。 
第三步：从化合物4a制备化合物5a 
向100mL三口瓶中加入4a(1.29g，2.6mmol)和THF，降温至-78℃，逐滴加入n-BuLi(1.6mol/L正己烷溶液，4.6mL，7.4mmol)；-78℃下搅拌1h后升至室温；水淬灭反应后，除去THF；用2mol/L盐酸水溶液调pH值至2～3，析出白色固体；过滤，得白色固体5a 1.10g，收率98％。 
m.p.250～252℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29(2H，br)，7.30(2H，s)，7.06(2H，s)，2.22(6H，s)，2.14(2H，d，J＝10.5Hz)，2.02(2H，d，J＝10.5Hz)，1.56(6H，s)，1.29(6H，s)。 
第四步：从化合物5a制备化合物(S，R，S)-7a 
向250mL三口瓶中加入5a(1.70g，4.0mmol)、DCC(3.47g，16.8mmol)、HOBt(1.19g，8.8mmol)和THF；降温至0℃，滴加氨基醇(S)-6a(8.8mmol)的THF溶液；0℃下搅拌1h后升至室温，继续搅拌过夜；过滤，除去溶剂，粗产物经柱层析分离纯化后得到(S，R，S)-7a和(S，S，S)-7a。产率分别为47％和45％。 
m.p.210～211℃；[α]D 20＝-63.9(c＝0.50，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝6.3Hz)，7.64(2H，s)，7.20-7.18(8H，m)，7.06-7.04(4H，m)，4.86(2H，dd，J＝9.9，6.0Hz)，3.61-3.56(2H，m)，3.48-3.44(2H，m)，2.32(6H，s)，2.23(2H，d，J＝14.4Hz)，2.07(2H，d，J＝14.4Hz)，1.36(6H，s)，1.32(6H，s)。 
第五步：从化合物(S，R，S)-7a制备含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物(S，R，S)-8a 
向Schlenck管中加入(S，R，S)-7a(0.5mmol)和CH2Cl2，降温至-78℃，滴加DAST(144.0μL，1.1mmol)；-78℃下搅拌6h后升至室温，继续搅拌过夜；淬灭后的水相用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥；过滤，减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离纯化，得到白色固体(S，R，S)-8a，收率77％。 
图1为本实施例所得到的配体化合物8a的X射线晶体衍射图，由图1可确认所得到的配体化合物8a的结构。 
m.p.184～185℃；[α]D 20＝-3.9(c＝0.53，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.21(10H，m)，7.12-7.09(4H，m)，5.07(2H，t，J＝9.3Hz)，4.35(2H，dd，J＝10.2，8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝8.4Hz)，2.27(6H， s)，2.22(2H，d，J＝14.4Hz)，2.12(2H，d，J＝14.1Hz)，1.61(6H，s)，1.34(6H，s)。 
实施例2 
以甲基磺酰氯为活化剂从化合物(S，R，S)-7b制备含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物(S，R，S)-8b： 
向Schlenck管中加入(S，R，S)-7b(60.3mg，0.1mmol)、DMAP(2.5mg，0.02mmol)、CH2Cl2和Et3N(0.12mL，0.8mmol)，降温冷至0℃，滴加甲基磺酰氯(64.0μL，0.8mmol)，0至-5℃下搅拌2h后升至室温，加入Et3N(0.66mL，4.8mmol)后继续搅拌过夜；CH2Cl2稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液中和；分液，水相用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥；过滤，减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离纯化，得到白色固体(S，R，S)-8b，收率58％。 
m.p.112～113℃；[α]D 20＝-11.8(c＝0.49，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(2H，s)，7.10(2H，s)，3.98-3.92(2H，m)，3.81-3.71(4H，m)，2.25(6H，s)，2.17(2H，d，J＝14.1Hz)，2.09(2H，d，J＝14.1Hz)，1.88-1.86(2H，m)，1.61(6H，s)，1.31(6H，)，0.85(6H，d，J＝6.9Hz)，0.73(6H，d，J＝6.3Hz)。 
实施例3 
以Ti(OiPr)4为活化剂从化合物(S，R，R，R，S)-7h制备含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物(S，R，R，R，S)-8h： 
向Schlenck管中加入(S，R，R，R，S)-7h(274.0mg，0.4mmol)和Ti(OiPr)4(1.0mL，3.2mmol)，145℃搅拌18h后恢复至室温；加入1，2-丙二醇(0.4mL，3.8mmol)，搅拌1h；加入乙酸乙酯和水，继续搅拌1h；分液，水相用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥；过滤，减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离纯化，得到白色固体(S，R，R，R，S)-8h 127.0mg，收率40％。 
m.p.246～247℃；[α]D 20＝-188.7(c＝0.44，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.42(2H，m)， 7.19-7.15(8H，m)，7.04(2H，s)，5.38(2H，d，J＝8.4Hz)，4.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.21-3.13(2H，m)，2.87(2H，d，J＝17.7Hz)，2.25-2.18(8H，m)，2.10(2H，d，J＝14.1Hz)，1.65(6H，s)，1.32(6H，s)。 
实施例4 
参考实施例1～3的制备方法分别制备了如下所示的配体化合物(S，R，S)-8c～8g、(S，R，S)-8i～8j、(S，S，S)-8a～8g、(S，S，S)-8i～8j： 
实施例5 
以实施例1制备的配体化合物(S，R，S)-8a分别与不同金属盐生成的络合物作为催化剂，氯代丁二酰亚胺11a(NCS)为氯化试剂，对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应如下：将金属盐(0.01mmo1)，(S，R，S)-8a(11.2mg，0.018mmol)，二氯甲烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入氯化试剂11a(15.9mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶剂，残余物经柱层析分离；结果如表1所示。 
表1：(S，R，S)-8a-金属络合物催化11a对9a的不对称氯化反应结果 
  金属盐   时间(分钟)   收率(％)   Ee(％)
  Sc(OTf)3   5   ＞99   rac.
  La(OTf)3   5   ＞99   rac.
  InCl3   5   ＞99   10(R)
  InBr3   5   ＞99   10(R)
  In(OTf)3   5   ＞99   3(R)
  Mg(OAc)2   5   ＞99   rac.
  Fe(OAc)2   5   ＞99   2(S)
  FeCl3/AgPF6   300   ＞99   12(R)
  Ni(ClO4)2·6H2O   5   ＞99   10(S)
  CuOTf·0.5C6H6   5   ＞99   56(R)
  Cu(OTf)2   5   99   86(R)
  CuCl2/AgBF4   5   ＞99   12(R)
  CuCl2/AgPF6   5   ＞99   83(R)
  CuCl2/NaBArF   5   91   73(R)
  Cu(OAc)2   5   ＞99   21(S)
  Cu(TFA)2·0.56H2O   5   ＞99   84(R)
  Cu(ClO4)2·6H2O   5   ＞99   33(S)
  Zn(OTf)2   5   ＞99   85(S)
  Zn(OAc)2   5   ＞99   rac.
实施例6 
以实施例1制备的配体化合物(S，R，S)-8a与三氟甲磺酸铜生成的络合物作为催化剂，参考实施例5的试验方法，分别催化不同氯化试剂11对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应；结果如表2所示。 
表2：(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物催化不同氯化试剂11对9a的不对称氯化反应结果 
  氯化试剂   时间(分钟)   收率(％)   Ee(％)
  11a   5   ＞99   86(R)
  11b   5   93   80(R)
  11c   5   94   45(R)
  11d   5   96   48(R)
  11e   24小时   31   rac.
  11f   24小时   43   rac.
  11g   20小时   57   6(S)
  11h   5   ＞99   12(R)
其中的11a～11h的结构式如下： 
实施例7 
以(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物在添加水时催化11a对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应：将Cu(OTf)2(3.6mg，0.01mmol)，(S，R，S)-8a(11.2mg，0.018mmol)，二氯甲烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入水(0.1mmol)，室温搅拌10min；加入氯化试剂11a(15.9mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶剂，残余物经柱层析分离，得到(R)-10a(89％收率，78％ee)。 
实施例8 
以(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物在添加三氟乙醇时催化11a对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应：将Cu(OTf)2(3.6mg，0.01mmol)，(S，R，S)-8a(11.2mg，0.018mmol)，二氯甲烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入三氟乙醇(11μL，0.1mmol)，室温搅拌10min；加入氯化试剂11a(15.9mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶 剂，残余物经柱层析分离，得到(R)-10a(＞99％收率，87％ee)。 
实施例9 
以(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物在添加六氟异丙醇时催化11a对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应：将Cu(OTf)2(3.6mg，0.01mmol)，(S，R，S)-8a(11.2mg，0.018mmol)，二氯甲烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入六氟异丙醇(11μL，0.1mmol)，室温搅拌10min；加入氯化试剂11a(15.9mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶剂，残余物经柱层析分离，得到(R)-10a(＞99％收率，90％ee)。 
实施例10 
以(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物在添加五氟苯酚时催化11a对β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应：将Cu(OTf)2(3.6mg，0.01mmol)，(S，R，S)-8a(11.2mg，0.018mmol)，二氯甲烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入五氟苯酚(0.1mmol)，室温搅拌10min；加入氯化试剂11a(15.9mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶剂，残余物经柱层析分离，得到(R)-10a(＞99％收率，60％ee)。 
实施例11 
根据实施例9的反应结果并参考其实验方法，添加六氟异丙醇，分别以实施例1～4制备的配体化合物8a-j与三氟甲磺酸铜生成的络合物催化β-二羰基化合物9a的不对称氯化反应，结果如表3所示。 
表3：配体化合物8a-j与三氟甲磺酸铜生成的络合物催化9a的不对称氯化反应结果 
  配体化合物   收率(％)   Ee(％)
  (S，R，S)-8a   ＞99   90(R)
  (S，S，S)-8a   99   15(S)
  (S，R，S)-8b   91   73(R)
  (S，S，S)-8b   ＞99   rac.
  (S，S，R，S，S)-8c   ＞99   71(R)
  (S，S，S，S，S)-8c   ＞99   25(S)
  (S，R，S)-8d   ＞99   rac.
  (S，S，S)-8d   ＞99   rac.
  (S，R，S)-8e   90   69(R)
  (S，S，S)-8e   ＞99   9(R)
  (S，R，S)-8f   99   43(R)
  (S，S，S)-8f ＞99   rac.
  (S，R，S)-8g 99   35(R)
  (S，S，S)-8g ＞99   rac.
  (S，R，R，R，S)-8h ＞99   3(R)
  (S，R，S)-8i 99   60(R)
  (S，S，S)-8i 99   5(S)
  (S，R，S)-8j 99   87(R)
  (S，S，S)-8j 99   13(S)
实施例12 
根据实施例11的反应结果，以络合物(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2作为催化剂，11a为氯化试剂，添加六氟异丙醇，检验催化体系对底物的适用性。 
选用不同的β-二羰基化合物，参照以9a为底物的实验条件进行反应。结果如表4所示，该催化体系所适用的底物不仅限于表中所列的结构。 
表4：(S，R，S)-8a-Cu(OTf)2络合物催化的不对称氯化反应的结果 
实施例13 
以实施例1制备的配体化合物(S，R，S)-8a分别与不同金属盐生成的络合物，催化氧化剂12a对β-二羰基化合物9a的不对称羟基化反应：将金属盐(0.005mmol)，(S，R，S)-8a(6.8mg，0.011mmol)，1，2-二氯乙烷加入5mL的Schlenck管中；室温搅拌1h后加入底物9a(0.1mmol)，室温下继续搅拌0.5h；加入氧化剂12a(36.8mg，0.12mmol)，室温反应，TLC跟踪反应至原料消失；减压除去溶剂，残余物经柱层析分离，结果如表5所示。 
表5：(S，R，S)-8a-金属络合物催化12a对9a的不对称羟基化反应结果 
  金属盐   时间(分钟)   收率(％)   Ee(％)
  Sc(OTf)3   10   ＞99   rac
  La(OTf)3   5   ＞99   rac
  InCl3   5   ＞99   11(R)
  InBr3   5   ＞99   30(R)
  In(OTf)3   120   ＞99   rac
  Fe(OAc)2   180   ＞99   5(S)
  FeCl3/AgPF6   90   ＞99   rac
  Ni(ClO4)2·6H2O   5   ＞99   18(S)
  CuOTf·0.5C6H6   5   ＞99   5(R)
  Cu(OTf)2   5   ＞99   26(R)
  CuCl2/AgBF4   5   ＞99   18(R)
  CuCl2/AgPF6   5   ＞99   20(R)
  CuCl2/NaBArF   5   ＞99   30(R)
  Cu(OAc)2   30   ＞99   rac
  Cu(TFA)2·0.56H2O   5   ＞99   3(S)
  Cu(ClO4)2·6H2O   5   ＞99   39(R)
  Zn(OTf)2   5   ＞99   99(S)
  ZnCl2   5   ＞99   28(S)
  ZnCl2/AgBF4   5   ＞99   96(S)
  ZnCl2/AgPF6   5   ＞99   97(S)
  ZnCl2/NaBArF   5   ＞99   97(S)
  Zn(OAc)2   5   ＞99   3(R)
实施例14 
以实施例1～4制备的配体化合物8a～j与三氟甲磺酸锌生成的络合物，参考实施例13的试验方法，催化β-二羰基化合物9a的不对称羟基化反应，结果如表6所示。 
表6：配体化合物8a～j与三氟甲磺酸锌生成的络合物催化9a的不对称羟基化反应结果 
  配体化合物   收率(％)   Ee(％)
  (S，R，S)-8a   ＞99   99(S)
  (S，S，S)-8a   ＞99   26(R)
  (S，R，S)-8b   ＞99   86(S)
  (S，S，S)-8b   ＞99   7(R)
  (S，S，R，S，S)-8c   ＞99   93(S)
  (S，S，S，S，S)-8c   ＞99   21(R)
  (S，R，S)-8d   ＞99   52(S)
  (S，S，S)-8d   ＞99   43(S)
  (S，R，S)-8e   ＞99   12(R)
  (S，S，S)-8e   ＞99   21(R)
  (S，R，S)-8f   ＞99   7(S)
  (S，S，S)-8f   ＞99   43(R)
  (S，R，S)-8g   ＞99   8(S)
  (S，S，S)-8g   ＞99   25(R)
  (S，R，R，R，S)-8h   ＞99   26(S)
  (S，R，S)-8i   ＞99   78(S)
  (S，S，S)-8i   ＞99   13(R)
  (S，R，S)-8j   ＞99   97(S)
  (S，S，S)-8j   ＞99   22(R)
实施例15 
根据实施例14的反应结果并参考其实验方法，以实施例1制备的化合物(S，R，S)-8a与三氟甲磺酸铜生成的络合物为催化剂，分别催化不同氧化剂12对β-二羰基化合物9a的不对称羟基化反应，结果如表7所示。 
表7：(S，R，S)-8a-Zn(OTf)2络合物催化不同氧化剂对9a的不对称羟基化反应结果 
  氧化剂   时间(分钟)   收率(％)   Ee(％)
  12a   5   ＞99   99
  12b   210   ＞99   65
  12c   24h   N.R.   -
  12d   150   ＞99   87
  12e   24h   N.R.   -
  H2O2(12f)   24h   8   15
  TBHP(12g)   24h   11   7
  CMHP(12h)   24h   13   11
  m-CPBA(12i)   15   ＞99   19
其中的12a～12e的结构式如下： 
实施例16 
根据实施例15的反应结果，以络合物(S，R，S)-8a-Zn(OTf)2作为催化剂，12a为氧化剂，检验催化体系对底物的适用性。 
选用不同的β-二羰基化合物，参照以9a为底物的实验条件进行反应：β-二羰基化合物0.25mmol，Zn(OTf)2(0.9mg，0.0025mmol)，(S，R，S)-8a(3.4mg，0.0055mmol)，1，2-二氯乙烷中室温反应。 
结果如表8所示，该催化体系所适用的底物不仅限于表中所列的结构。 
表8：(S，R，S)-8a-Zn(OTf)2催化的不对称羟基化反应结果 
由实施例5～16的实验结果可见：本发明提供的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐生成的络合物可用作催化剂，所述催化剂在β-二羰基化合物的不对称氯化反应和不对称羟基化反应中均表现出高的催化活性和优秀的对映选择性，可高效合成手性α-氯-β-二羰基化合物和α-羟基-β-二羰基化合物。 

Claims (10)

1.一种含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物，其特征在于，具有如下通式：
通式中：
代表手性的
代表手性的
R1为甲基，R2为氢或甲基；R3，R4，R5分别独立选自氢、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苄基、1-萘基亚甲基或2-萘基亚甲基。
2.根据权利要求1所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物，其特征在于，所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物具有如下结构式：
3.一种权利要求1所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤①～⑤：
①由对位取代的苯酚2在有机酸存在下，有机溶剂中或无溶剂下与酮1反应，得到螺苯并二氢吡喃3；
②螺苯并二氢吡喃3与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在有机溶剂中反应，得到双溴代螺苯并二氢吡喃4；
③双溴代螺苯并二氢吡喃4在有机溶剂中与烷基金属试剂反应后，再与CO2气体反应，得到螺苯并二氢吡喃双羧酸5；
④在缩合剂存在下，螺苯并二氢吡喃双羧酸5与取代的β-氨基醇6在有机溶剂中反应，得到螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7；
⑤在活化剂存在下，螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7在有机溶剂中关环反应后，纯化，即得所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物8；
所述的对位取代的苯酚2，酮1，螺苯并二氢吡喃3，双溴代螺苯并二氢吡喃4，螺苯并二氢吡喃双羧酸5，取代的β-氨基醇6，螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7和螺苯并二氢吡喃双噁唑啉配体化合物8的结构式依次为：
式中的R1，R2，R3，R4，R5如权利要求1中所述；
步骤①中的对位烷基取代的苯酚2与有机酸的摩尔比为(10～100):1；对位烷基取代的苯酚2与酮1的摩尔比为1:(1～10)；反应温度为80～160℃；反应时间为120～360小时；所述的有机酸为甲磺酸；
步骤②中的螺苯并二氢吡喃3与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:(1～5)；反应温度为10～40℃；反应时间为20～100小时；
步骤③中的双溴代螺苯并二氢吡喃4与烷基金属试剂的摩尔比为1:(1～5)；反应温度为-78～-5℃；反应时间为0.5～5小时；所述的烷基金属试剂为正丁基锂；
步骤④中的螺苯并二氢吡喃双羧酸5与β-氨基醇6的摩尔比为1:(1～5)；螺苯并二氢吡喃双羧酸5与缩合剂的摩尔比为1:(1～5)；反应温度为0～40℃；反应时间为1～30小时；所述的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三氮唑以摩尔比为(1～5):1的组合物；
步骤⑤中的螺苯并二氢吡喃双酰胺醇7与活化剂的摩尔比为1:(1～10)；反应温度为-78～40℃；反应时间为1～36小时。
4.根据权利要求3所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
5.一种权利要求1所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于：以权利要求1所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐生成的络合物用于消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化或不对称羟基化反应的催化剂；所述的消旋β-二羰基化合物为如下结构式的化合物：
中的任意一种；
所述的金属盐选自ScZ3、LaZ3、InZ3、MgZ2、FeZ2、FeZ3、NiZ2、CuZ、CuZ2、AgZ、NaZ、ZnZ2、ZrZ4或CoZ2中的至少一种，其中：Z选自Cl、Br、B[C6H3(CF3)2)]4、BF4、PF6、ClO4、TfO、SbF6、CH3CO2、CF3CO2、CH3SO3、CF3SO3、乙酰丙酮或iPrO中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于：所述的催化剂是由所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物与金属盐在氮气气氛下，有机溶剂中，于0～40℃下反应0.1～10小时而得，所述的配体化合物与金属盐的摩尔比为(1～5):1。
7.根据权利要求5或6所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于：所述的金属盐选自Sc(OTf)3、La(OTf)3、InCl3、InBr3、In(OTf)3、Mg(OAc)2、FeCl3、Fe(OAc)2、Ni(ClO4)2·6H2O、CuOTf·0.5C6H6、Cu(OTf)2、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(TFA)2·0.56H2O、Cu(ClO4)2·6H2O、AgBF4、AgPF6、Zn(OTf)2、Zn(OAc)2、ZnCl2、NaB[C6H3(CF3)2)]4中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于，所述的催化剂用于催化消旋β-二羰基化合物的α-位不对称氯化反应如下：在惰性气氛下，将β-二羰基化合物与所述的催化剂、氯化试剂、添加剂在有机溶剂中反应；所述的惰性气氛为氮气气氛；所述的β-二羰基化合物与所述的催化剂的摩尔比为(10～100):1，β-二羰基化合物与氯化试剂的摩尔比为(0.5～10):1，β-二羰基化合物与添加剂的摩尔比为(0.5～10):1，反应温度为-78～80℃；所述的氯化试剂为如下结构式的化合物：
CF3SO2Cl或tBuOCl；其中Ry、Ry′分别独立选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素或硝基；所述的添加剂选自水、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、苯酚或五氟苯酚中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于，所述的催化剂用于催化消旋β-二羰基化合物的α-位不对称羟基化反应如下：在惰性气氛下，将β-二羰基化合物与所述的催化剂、氧化剂在有机溶剂中反应；所述的惰性气氛为氮气气氛；所述的β-二羰基化合物与所述的催化剂的摩尔比为(10～10000):1，β-二羰基化合物与氧化剂的摩尔比为(0.5～10):1，反应温度为-78～80℃；所述的氧化剂选自如下结构式的化合物：
H2O2或tBuOOH；其中Ry、Ry′分别独立选自氢、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素或硝基；R为C1-4的烷基或苯基。
10.根据权利要求6或8或9所述的含手性螺环骨架结构的双噁唑啉配体化合物的应用，其特征在于：所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
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CN102702218A (zh) 2012-10-03

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