CN101565366A - 铱络合物在不饱和羧酸不对称催化氢化中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学活性羧酸的制备方法，具体地讲是公开了在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代α，β－不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8％ee)得到非常有用的手性羧酸，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。对于α，β－不饱和羧酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。

Description

铱络合物在不饱和羧酸不对称催化氢化中的应用
技术领域
本发明涉及一种光学活性羧酸的制备，具体地讲是公开了手性磷氮配体铱络合物在三取代α，β-不饱和羧酸不对称催化氢化制备手性羧酸中的应用。本发明在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8％ee)得到非常有用的手性羧酸。这是目前通过不对称催化氢化合成光学活性羧酸最高效的方法之一。
背景技术
在有机合成中，手性羧酸是很多具有生物活性的天然产物和药物分子的重要组成部分，因此发展光学纯的羧酸类化合物的合成方法是当前学术界和工业界的热点研究领域之一(Lednicer，D.；Mitscher，L.A.The Organic Chemistry of Drug Synthesis 1977and 1980，Wiley：New York，Vols.1and 2)。在众多合成手性羧酸的方法中，对α，β-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应因为其原子经济性高、对环境友好，引起了科研工作者的极大兴趣(Jacobsen，E.N.；Pfaltz，A.；Yamamoto，H.Comprehensive Asymmetric Catalysis，Springer：Berlin，1999，Vols.I.；Tang，W.；Zhang，X.Chem.Rev.2003，103，3029)。1987年，Noyori以BINAP的醋酸钌络合物为催化剂，第一次实现了对α，β-不饱和羧酸——顺芷酸的均相不对称催化氢化，获得了91％的ee值，还以同样的催化剂制备了(S)-Naproxen，获得了97％的ee值(Ohta，T.；Takaya，H.；Kitamura，M.；Nagai，K.；Noyori，R.J.Org.Chem.1987，52，3176)。此后，人们开发出了一些手性钌和铑络合物催化剂，它们在α，β-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中取得了很好的催化效果，其中不乏成功工业化的例子(Boogers J.A.F.；Felfer，U.；Kotthaus，M.；Lefort，L.；Steinbauer，G.；de Vries，A.H.M.；de Vries，J.G.Org.Proc.Res.Dev.2007，11，585)。但是由于催化氢化反应的特异性，每种催化剂只能对一类或少数几类特定的底物有效，目前为止仍然有很多底物没有得到很好的解决；而且，大多数已知的手性催化剂仍然存在着各种缺陷，主要表现为催化剂用量较高、反应条件比较苛刻、反应时间过长等。因此有必要寻找更加有效的手性催化剂，来实现α，β-不饱和羧酸的高对映选择性氢化。
除了钌和铑络合物，过渡金属铱与手性配体形成的手性催化剂也广泛应用于不对称催化氢化反应中，特别是对于非官能团烯烃和亚胺的不对称氢化反应，可以获得优于其它过渡金属催化剂的结果(Blaser，H.-U.Adv.Synth.Catal.2002，344，17；Zhou，Y.-G.Acc.Chem.Res.2007，40，1357；Roseblade，S.J.；Pfaltz，A.Acc.Chem.Res.2007，40，1402)。然而，铱络合物对于不饱和羧酸的不对称氢化反应至今仅有一例报道，即Matteoli等人用手性铱催化剂催化了一种二取代α，β-不饱和羧酸——α-苯乙基丙烯酸的不对称氢化，但是只给出了中等的反应活性和对映选择性(Scrivanti，A.；Bovo，S.；Ciappa，A.；Matteoli，U.Tetrahedron Lett.2006，47，9261)。因此开发新型的铱络合物催化剂实现α，β-不饱和羧酸的高效不对称氢化具有重要的研究和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性磷氮配体铱络合物用于三取代α，β-不饱和羧酸不对称催化氢化反应制备手性羧酸的方法，是铱络合物催化剂在三取代α，β-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中的成功应用，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。
本发明提供的手性磷氮配体铱络合物催化三取代α，β-不饱和羧酸不对称氢化制备手性羧酸的方法，是在添加剂以及手性磷氮配体铱络合物催化剂存在的条件下，对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化，得到具有一定光学纯度的手性羧酸。
本发明所述手性羧酸的制备方法，其特征在于通过如下的催化氢化反应过程：
Figure A20081005288400071
其中：[Ir]为手性磷氮配体铱络合物催化剂；R1，R2分别是卤素、羟基、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、苯氧基、C1～C8烷基取代的苯氧基、羟基取代的苯氧基、C1～C8烷氧基取代的苯氧基、C2～C8酰氧基取代的苯氧基、卤代苯氧基、氨基取代的苯氧基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯氧基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯氧基、C1～C8酰基取代的苯氧基、C2～C8酯基取代的苯氧基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、苯甲氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；R1，R2可以相同，也可以不同；星号标记的位置为手性中心。
本发明所述手性羧酸的制备方法是以具有如下通式的手性磷氮配体铱络合物催化剂实现的。
其中：是手性磷氮配体；
Figure A20081005288400074
是环辛二烯；X是卤素、C1～C8的羧酸根、硫酸根、四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。
上面所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂所包含的手性磷氮配体具有如下的结构式：
Figure A20081005288400081
其中：m＝0～3、n＝0～4、p＝0～6；R3、R4分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或当m、n、p≥2时为并脂环或芳环；R3和R4可以相同，也可以不同；
R5、R6、R7、R8分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R5～R6、R7～R8为并脂环或芳环；R5、R6、R7、R8可以相同，也可以不同；
R9、R10分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苄基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R9～R10为并脂环或芳环；R9、R10可以相同，也可以不同；
R11为C1～C8烷基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基。
所述的C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；
所述的C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；
所述的C1～C8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基、1-环庚基甲酰基；
所述的C2～C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基、1-环庚基甲酰氧基；
所述的C2～C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。
本发明所述手性羧酸的制备方法是在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气小心置换3～5次，充氢气压力至所需压力后，搅拌反应至结束。
所用的溶剂是乙酸乙酯或C1～C6的醇类；催化剂用量为0.001～1mol％；底物浓度为0.001～10.0M；添加剂为碘、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0～100℃；氢气压力为0.1～10MPa；将三取代α，β-不饱和羧酸在氢化反应釜中搅拌反应0.5～48小时。
本发明提供了一种手性磷氮配体铱络合物催化剂在三取代α，β-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中的成功应用。在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8％ee)得到非常有用的手性羧酸，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。对于α，β-不饱和羧酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明，但并不限制本发明内容。本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下：
一般说明：
实施实例中使用了如下缩写，其含义如下：
Me是甲基，nPr是正丙基，iPr是异丙基，iBu是异丁基，tBu是叔丁基，Ph是苯基，Bn是苯甲基，An是对甲氧基苯基，Xyl是3，5-二甲基苯基，DMM是3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，DTB是3，5-二叔丁基苯基，BARF-是四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根，PF6 -是六氟磷酸根，Naphthyl是萘基，Furan-2-yl是2-呋喃基；NMR是核磁共振，手性SFC是装有手性色谱柱的超临界流体色谱，手性HPLC是装有手性色谱柱的高压液相色谱；ee值为对映异构体过量值。
所用溶剂在使用前用标准操作提纯，干燥；所用试剂均为市售或按照已有文献方法合成得到，并在使用前提纯。
实施例1：α-甲基肉桂酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400101
在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和α-甲基肉桂酸1a(81mg，0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6～10MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物2a。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC分析其ee值。所得实验结果见表1：
表1：α-甲基肉桂酸1a不对称催化氢化的实验结果
Figure A20081005288400102
Figure A20081005288400111
Figure A20081005288400131
Figure A20081005288400141
实施例2：α-甲基肉桂酸衍生物的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400142
在手套箱中称取催化剂
Figure A20081005288400143
(2.4mg，0.00125mmol)和反应底物1(0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(35μL，0.25mmol)和无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物2。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表2：
 表2：α-取代肉桂酸不对称催化氢化的实验结果
Figure A20081005288400144
Figure A20081005288400151
实施例3：顺芷酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400152
在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和顺芷酸3a(50mg，0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物4a。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表3：
表3：顺芷酸不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400153
Figure A20081005288400161
实施例4：顺芷酸衍生物的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400172
在手套箱中称取催化剂
Figure A20081005288400173
(2.4mg，0.00125mmol)、反应底物3(0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物。1HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表4：
表4：顺芷酸衍生物不对称催化氢化的实验结果
Figure A20081005288400174
Figure A20081005288400181
实施例5：(E)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400182
在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)和(E)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸5(77.1mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(12.6mg，0.125mmol)和无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应24小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物6。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表5：
表5：(E)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400183
Figure A20081005288400191
实施例6：(R)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基]-3-甲基丁酸的不对称合成
Figure A20081005288400192
在手套箱中称取催化剂(0.8mg，0.417μmol)和(E)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸5(771mg，2.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(1.26g，12.5mmol)和无水甲醇(3.5mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在1.2MPa氢气压力下，油浴70℃搅拌反应7小时。而后停止搅拌，冷却至室温后，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(50mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物(R)-6，为白色固体，1HNMR分析其转化率为100％，收率96％。Mp 44～45℃；[α]D 21+42.2(c 1.0，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.71(brs，1H，COOH)，6.73-6.68(m，3H，Ar-H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.32(s，3H，CH3)，2.81-2.71(m，2H，CH2and CH)，2.43-2.38(m，1H，CH2)，2.08-2.01(m，2H，CH2)，1.90(sextet，J＝6.4Hz，1H，CH)，1.00(dd，J＝13.2and 6.8Hz，6H，CH3)；将其转化为酰胺后手性SFC分析其ee值为98％。在相同条件下，催化剂用量进一步降低到0.01mol％，反应18小时，转化率97％，收率95％，ee值为95％。
实施例7：α-甲氧基肉桂酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400201
在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和α-甲氧基肉桂酸7a(89mg，0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物8a。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表6：
表6：α-甲氧基肉桂酸不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400202
Figure A20081005288400211
实施例8：α-甲氧基肉桂酸衍生物的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400212
在手套箱中称取催化剂
Figure A20081005288400213
(2.4mg，0.00125mmol)、反应底物7(0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物8。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表7：
表7：α-甲氧基肉桂酸衍生物不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400214
实施例9：α-苯氧基-2-丁烯酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400222
在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)和α-苯氧基-2-丁烯酸9a(89mg，0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物10a。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表8：
表8：α-苯氧基-2-丁烯酸不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400231
实施例10：α-苯氧基-2-丁烯酸衍生物的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400241
在手套箱中称取催化剂
Figure A20081005288400242
(4.8mg，0.0025mmol)、反应底物9(0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，水浴40℃搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物10。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表9：
表9：α-苯氧基-2-丁烯酸衍生物不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400243
实施例11：α-苯氧基肉桂酸及其衍生物的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400251
在手套箱中称取催化剂
Figure A20081005288400252
(4.8mg，0.0025mmol)、反应底物11(0.5mmol)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，水浴40℃搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物12。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表10：
表10：α-苯氧基肉桂酸及其衍生物不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400253
Figure A20081005288400261
实施例12：α-苯基肉桂酸的不对称催化氢化反应
Figure A20081005288400262
在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)、α-苯基肉桂酸13(56mg，0.25mmol)和碳酸铯(41mg，0.125mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH＜3，用乙醚(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物14。1H NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC分析其ee值。所得实验结果见表11：
表11：α-苯基肉桂酸不对称催化氢化反应的实验结果
Figure A20081005288400271

Claims (9)

1、一种手性羧酸的制备方法，其特征在于是在手性磷氮配体铱络合物催化剂及碱性添加剂存在的条件下，对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化，得到具有光学纯度的手性羧酸。
2、按照权利要求1所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的催化氢化反应过程：
Figure A2008100528840002C1
其中：[Ir]为手性磷氮配体铱络合物催化剂；R1，R2分别是卤素、羟基、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、苯氧基、C1～C8烷基取代的苯氧基、羟基取代的苯氧基、C1～C8烷氧基取代的苯氧基、C2～C8酰氧基取代的苯氧基、卤代苯氧基、氨基取代的苯氧基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯氧基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯氧基、C1～C8酰基取代的苯氧基、C2～C8酯基取代的苯氧基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、苯甲氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；R1，R2可以相同，也可以不同；星号标记的位置为手性中心。
3、按照权利要求1或2所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂具有如下的结构式：
Figure A2008100528840002C2
其中：
Figure A2008100528840002C3
是手性磷氮配体；
Figure A2008100528840002C4
是环辛二烯；X是卤素、C1～C8的羧酸根、硫酸根、四(3，5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。
4、按照权利要求3所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂所包含的手性磷氮配体具有如下的结构式：
Figure A2008100528840003C1
其中：m＝0～3、n＝0～4、p＝0～6；R3、R4分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或当m、n、p≥2时为并脂环或芳环；R3和R4可以相同，也可以不同；
R5、R6、R7、R8分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R5～R6、R7～R8为并脂环或芳环；R5、R6、R7、R8可以相同，也可以不同；
R9、R10分别为H、C1～C8烷基、卤代烷基、C1～C8烷氧基、C2～C8酰氧基、C1～C8酰基、C2～C8酯基、(C1～C8酰基)氨基、二(C1～C8烷基)氨基、卤素、苄基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或R9～R10为并脂环或芳环；R9、R10可以相同，也可以不同；
R11为C1～C8烷基、苯基、C1～C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C1～C8烷氧基取代的苯基、C2～C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C1～C8酰基)氨基取代的苯基、二(C1～C8烷基)氨基取代的苯基、C1～C8酰基取代的苯基、C2～C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基。
所述的C1～C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；
所述的C1～C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；
所述的C1～C8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基、1-环庚基甲酰基；
所述的C2～C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基、1-环庚基甲酰氧基；
所述的C2～C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。
5、按照权利要求1或2所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于是在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气置换3～5次，充氢气，搅拌反应至结束；
所述的催化氢化反应条件是：所用溶剂是乙酸乙酯或C1～C6的醇类；催化剂用量为0.001～1mol％；底物浓度为0.001～10.0M；添加剂为碘、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0～100℃；氢气压力为0.1～10MPa；反应0.5～48小时。
6、按照权利要求5所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂是乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇。
7、按照权利要求5所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的添加剂是二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。
8、按照权利要求1所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述三取代α，β-不饱和羧酸是：
α-甲基肉桂酸及其衍生物；
顺芷酸及其衍生物；
(E)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸；
α-甲氧基肉桂酸及其衍生物；
α-苯氧基-2-丁烯酸及其衍生物；
α-苯氧基肉桂酸及其衍生物；
α-苯基肉桂酸。
9、权利要求1到8任一所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于在最优氢化反应条件下，该手性羧酸所具有的光学纯度至少为90％ee。
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