KR20120024990A - (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법 - Google Patents

(ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120024990A
KR20120024990A KR1020127001614A KR20127001614A KR20120024990A KR 20120024990 A KR20120024990 A KR 20120024990A KR 1020127001614 A KR1020127001614 A KR 1020127001614A KR 20127001614 A KR20127001614 A KR 20127001614A KR 20120024990 A KR20120024990 A KR 20120024990A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
ligand
halo
ethyl
formula iii
Prior art date
Application number
KR1020127001614A
Other languages
English (en)
Inventor
한슈페터 메틀러
프레데릭 레로욱스
Original Assignee
론자 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 론자 아게 filed Critical 론자 아게
Publication of KR20120024990A publication Critical patent/KR20120024990A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Figure pat00011

화학식 (III) 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물로 이루어진 촉매의 존재 하에서, 화학식 (II) [식 중, R1, R2 및 X 는 하기 정의된 바와 같다] 의 4-할로-3-옥소부티르산 에스테르의 비대칭 수소화반응에 의해, 화학식 (I) [식 중, R1 은 CH2X, CHX2 또는 CX3 이고, X 는 독립적으로 Cl 및/또는 Br 을 나타내고, R2 는 C1-6-알킬, C3 -8-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 각각의 아릴 또는 아르알킬은 하나 이상의 C1 -4-알킬기 및/또는 할로겐 원자로 추가적으로 임의 치환된다] 의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티레이트를 제조하는 방법.

Description

(Ｓ)- 또는 (Ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)- OR (R)-4-HALO-3-HYDROXYBUTYRATES}
본 발명은 하기 화학식 II 의 4-할로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응에 의해, 하기 화학식 I 의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
[식 중, R1 은 CH2X, CHX2 또는 CX3 이고, X 는 독립적으로 Cl 및/또는 Br 을 나타내고, R2 는 C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이다];
[화학식 II]
Figure pat00002
[식 중, R1, R2 및 X 는 상기 정의된 바와 같다].
여기 및 이하에서의 용어 "거울상이성질체적으로 순수한 화합물" 은 90 % 이상의 거울상이성질체 순도 (ee) 를 갖는 광학 활성 화합물을 포함한다.
여기 및 이하에서의 용어 "C1 -6-알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 추가적으로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 나타낸다.
여기 및 이하에서의 용어 "C1 -4-알콕시" 는 하나 이상의 할로겐 원자로 추가적으로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 나타낸다.
여기 및 이하에서의 용어 "C3 -8-시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 의 시클로지방족기, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 나타낸다.
여기 및 이하에서의 용어 "아릴" 은 하나 이상의 할로겐 원자, Cl -4-알킬기 및/또는 Cl -4-알콕시로 임의치환된 방향족기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 상기 알킬 및 알콕시 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자로 추가적으로 임의치환될 수 있다.
여기 및 이하에서의 용어 "아르알킬" 은 추가로 할로겐 원자로 치환된 선형 Cl-4 알킬 부분을 나타내고, 이는 상기 정의된 추가적으로 임의치환된 아릴 부분으로 연결된다.
통상적으로 3-히드록시부티레이트 및 그의 유도체는 제조공업 화학에서 유용한 핵심 중간체이다. 상기 유도체 중 특히 에틸 3-히드록시부티레이트는 Rosuvastatin
Figure pat00003
또는 Atorvastatin
Figure pat00004
과 같은 HMC-CoA 환원효소 억제제의 제조를 위한 중요한 빌딩블럭이다. 상기 히드록시부티레이트를 약학적으로 허용가능한 품질로 제공하고, 거울상이성질체의 고가의 분리를 피하기 위하여, 비대칭 수소화반응을 위한 과정은 높은 ee, 바람직하게는 90 내지 100 % 범위의 결과이어야 한다.
비대칭 수소화반응은 대개 키랄 전이금속-리간드 착물을 이용하여 수행되며, 여기서 상기 전이금속은 루테늄 또는 로듐이고, 상기 리간드는 가끔 치환된 키랄 두자리 디포스핀이다.
WO-A-02/40492 에는 (S)-6-메톡시-5,6'-벤조-2,2'-비스(디페닐포스핀)-비페닐 리간드를 포함하는 촉매를 이용한 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응이 개시되어 있다. (S)-생성물은 83% 의 ee 로 수득된다.
디포스핀 리간드로 치환된 메틸렌디옥소 및 에틸렌디옥소의 신종 및 메틸 2-벤자미도메틸-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응을 위한 이들의 용도가 EP-A-0 850 945 에 기재되어 있다. Pai, C.-C. 등, Tetrahedron Lett . 2002, 43, 2789-2792 에는 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응을 위한 상기 리간드의 용도가 개시되어 있다.
EP-A-0 955 303 에는 4-메틸렌-2-옥세타논 (디케톤) 의 4-메틸-2-옥세타논으로의 비대칭 수소화반응, EP-A-0 850 945 에 개시된 리간드의 루테늄 요오도 유도체를 이용한 3-히드록시부티르산의 β-락톤이 개시되어 있다.
본 발명에 의해 해결되어질 기술적 과제는 4-할로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응을 위한 대안적인 일반법을 제공하여, 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티레이트를 수득하는 것이었다.
상기 과제는 청구항 제 1 항에 따라 해결될 수 있었다.
본 발명은 하기 화학식 III 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물로 이루어진 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 II 의 4-할로-3-옥소부티르산 에스테르의 비대칭 수소화반응에 의해 하기 화학식 (S)-I 또는 (R)-I 의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00005
[식 중, R1 은 CH2X, CHX2 또는 CX3 이고, X 는 독립적으로 Cl 및/또는 Br 을 나타내고, R2 는 C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 각각의 아릴 또는 아르알킬은 하나 이상의 C1 -4-알킬기 및/또는 할로겐 원자로 추가적으로 임의 치환된다];
[화학식 II]
Figure pat00006
[식 중, R1, R2 및 X 는 상기 정의된 바와 같다];
[화학식 III]
Figure pat00007
바람직한 구현예에서, R1 은 CH2X 이고, X 는 Cl 또는 Br 을 나타내고, 보다 바람직하게는 R1 은 CH2X 이고, X 는 Cl 을 나타낸다.
WO 03/029259 에는 화학식 III 의 리간드로 이루어진 루테늄 착물을 이용하여 3-옥소산 에스테르의 알킬 및 아릴 유도체의 비대칭 수소화반응을 위한 방법이 개시되어 있다.
불소화된 3-옥소산의 에스테르의 비대칭 수소화반응을 위한 몇몇 예가 존재하나, 화학식 II 의 화합물의 수소화반응은 개시되어 있지 않다. 여기에 개시된 모든 불소화된 지방족 3-히드록시산 에스테르 (예컨대, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부티레이트) 는 70 내지 80 % 범위의 단지 보통의 ee 수준으로 수득될 수 있다.
EP-A-0 850 945 와 관련하여, WO 03/029259 의 실험적 결과에 비추었을 때, 화학식 III (Fluoxphos) 의 5,5'-비스(디페닐포스파닐)-2,2,2',2'-테트라플루오로-4,4'-비[벤조-1,3-디옥솔릴] 리간드의 전이금속 착물이 화학식 II 의 화합물의 비대칭 수소화반응을 위해 적절하다는 것은 매우 믿기어려워 보인다.
놀랍게도 화학식 III ((-)-Fluoxphos 및 (+)-Fluoxphos) 의 리간드를 포함하는 루테늄 착물을 이용한 4-클로로-3-옥소부티레이트 및 4,4,4-트리클로로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화반응은 매우 높은 ee-수준을 제공한다.
바람직한 구현예에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R2 는 임의 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
수소화반응은 C1 -4-알콜, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 (MeCN) 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 용매 중의 촉매 용액과 함께 수행된다. 바람직하게는, 상기 극성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜 또는 이들의 혼합물이다. 상기 용액은 디클로로메탄과 같은 추가적 용매 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 촉매 용액은 루테늄염 Run +Y- n (식 중, n 은 2 또는 3 이고, Y- 는 Cl-, Br-, I-, BF4 -, AsF6 -, SbF6 -, PF6 -, ClO4 - 또는 OTf- (트리플루오르메탄 술포네이트 또는 트리플레이트) 또는 다른 적절한 반대이온을 극성 용매에 용해시키고, 하나 이상의 안정화 리간드와 함께 추가적으로 임의 혼합된 적정량의 화학식 III 의 리간드와 혼합함으로써 그 자리에서 제조될 수 있다.
대안적으로, 상기 촉매 용액은 촉매 전구체 착물, 즉 하나 이상의 안정화 리간드를 이미 포함하는 예비형성된 루테늄 착물을 극성 용매 중에서 적정량의 추가적 리간드와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 상기 촉매 전구체 착물은 디엔, 알켄 또는 아렌과 같은 하나 이상의 안정화 리간드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 안정화 리간드는 1,5-시클로옥타디엔 (cod), 노르보르나디엔 (nbd) 또는 p-시멘 (cym) 이다. 특히 바람직한 안정화 리간드는 p-시멘이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 촉매 전구체 착물은 하나 이상의 화학식 III (Fluoxphos) 의 키랄 리간드를 포함한다.
더욱 특히 바람직한 구현예에서, 상기 촉매 전구체 착물은 안정화 리간드로서 디메틸술폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴 (MeCN) 과 같은 하나 이상의 극성 용매 분자를 포함한다.
이러한 안정화 리간드를 포함하는 촉매 전구체 착물의 예에는 [Ru2Cl4(cym)2], [Ru2Br4(cym)2], [RuCl(Fluoxphos)(벤젠)]Cl, [RuCl2(Fluoxphos)ㆍDMF], [RuCl2(Fluoxphos)ㆍDMSO] 및 [Ru2Cl4(cod)2ㆍMeCN] 이 있다.
또한, 상기 촉매 용액은 모든 필요한 리간드를 이미 포함하는 예비형성된 키랄 루테늄 착물을 용해시킴으로써 수득될 수 있다.
촉매 및 촉매 용액의 제조를 위해 통상적으로 적용가능한 방법 중 몇몇 예는 Ashworth, T. V. 등, S. Aft . J. Chem . 1987, 40, 183-188, WO 00/29370 및 Mashima, K. J. Org . Chem . 1994, 3064-3076 에 개시되어 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 촉매 전구체 착물은 화학식 [Ru2Cl4(cym)2] 의 비스[(1-이소프로필-4-메틸벤젠)디클로로 루테늄] 을 극성 용매 중에서 (-)-Fluoxphos 또는 (+)-Fluoxphos 리간드와 혼합시킴으로써 제조된다.
바람직하게는 금속염 Run +Y- n, 또는 루테늄 착물은 키랄 두자리 포스핀과 1:5 내지 5:1 의 비율로 혼합된다. 보다 바람직하게는, Ru/포스핀 비율은 1:2 내지 2:1 의 범위이다. 가장 바람직하게는 Ru/포스핀 비율은 1:1 이다.
특별한 구현예에서, 전이금속염, 촉매 전구체 착물 및 화학식 III 의 루테늄 착물의 반대이온은 Cl-, Br-, I-, BF4 -, AsF6 -, SbF6 -, PF6 -, ClO4 - 또는 OTf- 이고, 보다 바람직하게는 Cl-, I- 또는 BF4 - 이다.
바람직한 구현예에서, 반응 동안의 수소압은 1 내지 60 바의 범위, 보다 특히 바람직하게는 2 내지 35 바의 범위이다.
수소화반응은 20 내지 150 ℃ 의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 온도는 70 내지 130 ℃ 범위이다. 특히 바람직하게는, 상기 온도는 80 내지 120 ℃ 범위이다.
본 발명은 하기 화학식 III 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물로 이루어진 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 II 의 4-할로-3-옥소부티르산 에스테르의 비대칭 수소화반응에 의해 하기 화학식 (S)-I 또는 (R)-I 의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명된다.
실시예
실시예 1:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 150 mL 오토클레이브 내에서, RuCl3 (10.2 mg, 0.049 mmol), (-)-5,5'-비스(디페닐포스파닐)-2,2,2',2'-테트라플루오로-4,4'-비[벤조-1,3-디옥솔릴] (즉, (-)-Fluoxphos) (34.2 mg, 0.050 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (0.81 g, 4.9 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 80 ℃ 및 4 바의 수소압에서 2 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 거울상이성질체 순도 (ee) (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 97.6% 이다.
실시예 2:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 250 mL 오토클레이브 내에서, 비스[(1-이소프로필-4-메틸벤젠)디클로로루테늄](즉, Ru2Cl4(cym)2]) (6.7 mg, 0.011 mmol), (-)-Fluoxphos (16.0 mg, 0.023 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (9.11 g, 54.5 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 90℃ 및 30 바의 수소압에서 2.3 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 95.8% 이다.
실시예 3:
에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (R)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 1 L 오토클레이브 내에서, RuCl3 (10.0 mg, 0.048 mmol), (+)-Fluoxphos (36.1 mg, 0.053 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (8.0 g, 48 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (170 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 82 ℃ 및 35 바의 수소압에서 90분간 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 97.8% 이다.
실시예 4:
에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (R)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 1 L 오토클레이브 내에서, [Ru2Cl4(cod)2ㆍMeCN] (15.8 mg, 0.026 mmol, RuCl3 및 1,5-시클로부타디엔으로부터 Ashworth, T. V. 등, S. Aft. Chem . 1987, 40, 183-188 에 개시된 바와 같이 제조됨), (+)-Fluoxphos (36.1 mg, 0.053 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (8.0 g, 48 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (170 mL) 및 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 82 ℃ 및 35 바의 수소압에서 80분간 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 97.3% 이다.
실시예 5:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 1 L 오토클레이브 내에서, [Ru2Cl4(cym)2] (5.08 mg, 0.008 mmol), (-)-Fluoxphos (12.1 mg, 0.018 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (27.0 g, 162 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (340 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 110℃ 및 22 바의 수소압에서 70분간 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 98.1% 이다.
실시예 6:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 1 L 오토클레이브 내에서, [RuI((-)-Fluoxphos)(cym)]I (35 mg, 0.030 mmol), (-)-Fluoxphos 및 [Ru2I4(cym)2] 로부터 WO 00/29370 에 개시된 바와 같이 제조됨), 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (33.4 g, 200 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (340 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 100℃ 및 22 바의 수소압에서 170분간 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 97.4% 이다.
실시예 7:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 1 L 오토클레이브 내에서, [RuCl((-)-Fluoxphos)(cym)]BF4 (23 mg, 0.022 mmol), (-)-Fluoxphos 및 [Ru2Cl4(cym)2] 및 AgBF4 로부터 Mashima, K., J. Org . Chem . 1994, 59, 3064-3076 에 개시된 바와 같이 제조됨), 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (33.4 g, 200 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (340 mL) 및 디클로로메탄 (80 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 100℃ 및 22 바의 수소압에서 180분간 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 98.0% 이다.
실시예 8:
tert-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 I, R1 = CH2Cl, R2 = tert-부틸):
아르곤 분이기 하, 150 mL 오토클레이브 내에서, [Ru2Cl4(cym)2] (7.7 mg, 0.013 mmol), (+)-Fluoxphos (17.9 mg, 0.026 mmol) 및 tert-부틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (GC 에 의해 96.9% 로 검정됨, 1.0 g, 5.2 mmol) 를 탈기된 에탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 80℃ 및 4 바의 수소압에서 4 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 를 직접 분석하였다. 거울상이성질체 순도의 분석은 시프트시약로서 유로퓸(III) 트리스[3-(트리플루오로메틸히드록시메틸렌)-(+)-캠포레이트] 및 용매로서 CDCl3 를 이용한 1H-NMR 에 의해 수행되었다. 전화도는 >99% 이다. 수율은 93.2% 의 한쪽 거울상 이성질체의 ee 로 대략 67% 이다.
실시예 9:
에틸 4,4,4-트리클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 I, R1 = CCl3, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 150 mL 오토클레이브 내에서, [Ru2Cl4(cym)2] (7.6 mg, 0.012 mmol), (+)-Fluoxphos (17.8 mg, 0.026 mmol) 및 에틸 4,4,4-트리클로로-3-옥소부티레이트 (GC 에 의해 97% 로 검정됨, 1.21 g, 5.2 mmol) 를 탈기된 에탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 80℃ 및 4 바의 수소압에서 7.5 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 95.3% 의 한쪽 거울상 이성질체의 ee 로 99% 이다. 거울상이성질체 순도의 분석은 시프트시약로서 유로퓸(III) 트리스[3-(트리플루오로메틸히드록시메틸렌)-(+)-캠포레이트] 및 용매로서 CDCl3 를 이용한 1H-NMR 에 의해 수행되었다.
비교예 1:
에틸 (S)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 (화학식 (S)-I, R1 = CH2Cl, R2 = 에틸):
아르곤 분이기 하, 250mL 오토클레이브 내에서, [Ru2Cl4(cym)2] (6.7 mg, 0.011 mmol), (-)-5,5'-비스(디페닐포스파닐)-4,4'-비[벤조-1,3-디옥솔릴] (14.3 mg, 0.023 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (9.10 g, 54.5 mmol, 대략 98.5%)를 탈기된 에탄올 (30 mL) 에 용해시켰다. 아르곤으로 오토클레이브를 플러싱한 후, 수소화반응을 90℃ 및 30 바의 수소압에서 2.3 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 GC 에 의해 전환도 (칼럼: HP-101 25 m / 0.2 mm) 및 ee (칼럼: Lipodex-E 25 m / 0.25 mm) 를 직접 분석하였다. 전환도는 100%, ee 는 89.5% 이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I 의 거울상이성질체적으로 순수한 (S)- 또는 (R)-4-할로-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법으로서,
    하기 화학식 III 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물로 이루어진 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 II 의 4-할로-3-옥소부티레이트를 비대칭 수소화반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00008

    [식 중, R1 은 CH2X, CHX2 또는 CX3 이고, X 는 독립적으로 Cl, Br, 또는 Cl 및 Br 을 나타내고, R2 는 C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 각각의 아릴 또는 아르알킬은 하나 이상의 C1 -4-알킬기, 할로겐 원자, 또는 C1 -4-알킬기 및 할로겐 원자로 추가적으로 임의 치환된다];
    [화학식 II]
    Figure pat00009

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기 정의된 바와 같다];
    [화학식 III]
    Figure pat00010
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 III 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물이 안정화 리간드로서 1,5-시클로옥타디엔 또는 p-시멘의 하나 이상의 분자 또는 C1 -4-알콜, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 III 의 키랄 리간드를 포함하는 루테늄 착물이 안정화 리간드로서 1,5-시클로옥타디엔 또는 p-시멘의 하나 이상의 분자를 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수소화 반응이 C1 -4-알콜, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 용매를 포함하는 용액 중에서 수행되고, 상기 용매가 추가적 디클로로메탄을 임의로 포함하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 루테늄 착물의 반대이온이 Cl-, Br-, I-, BF4 -, AsF6 -, SbF6 -, PF6 -, ClO4 - 또는 OTf- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 루테늄 착물은 화학식 [Ru2Cl4(p-시멘)2] 의 착물을 C1 -4-알콜, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 용매 중에서 5,5'-비스(디페닐포스파닐)-2,2,2',2'-테트라플루오로-4,4'-비[벤조-1,3-디옥솔릴] 리간드와 혼합시킴으로써 제조되는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응 동안의 수소압은 1 내지 60 바의 범위인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 반응 동안의 수소압은 2 내지 35 바의 범위인 방법.
KR1020127001614A 2003-10-31 2004-10-22 (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법 KR20120024990A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03024865A EP1528053A1 (en) 2003-10-31 2003-10-31 Process for the preparation of (S)- or (R)-4-halo-3-hydroxybutyrates
EP03024865.2 2003-10-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067008041A Division KR20060095769A (ko) 2003-10-31 2004-10-22 (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120024990A true KR20120024990A (ko) 2012-03-14

Family

ID=34400493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067008041A KR20060095769A (ko) 2003-10-31 2004-10-22 (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법
KR1020127001614A KR20120024990A (ko) 2003-10-31 2004-10-22 (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067008041A KR20060095769A (ko) 2003-10-31 2004-10-22 (ｓ)- 또는 (ｒ)-4-할로-3-히드록시부티레이트의 제조방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070078279A1 (ko)
EP (2) EP1528053A1 (ko)
JP (2) JP2007509874A (ko)
KR (2) KR20060095769A (ko)
CN (1) CN1874989B (ko)
AU (1) AU2004291249B2 (ko)
BR (1) BRPI0416133A (ko)
CA (1) CA2541716C (ko)
EA (1) EA009057B1 (ko)
HK (1) HK1095581A1 (ko)
IL (1) IL175138A (ko)
NO (1) NO20062131L (ko)
NZ (1) NZ546642A (ko)
WO (1) WO2005049545A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007332772B2 (en) * 2006-12-12 2012-08-30 SpecGx LLC Preparation of tetrahydroisoquinolines from dihydroisoquinolines
JP2010254622A (ja) 2009-04-24 2010-11-11 Takasago Internatl Corp （３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル、その製造方法およびこれを含有する冷感剤組成物
JP5546788B2 (ja) * 2009-04-24 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 （３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法および冷感剤組成物
FR2952638A1 (fr) 2009-11-17 2011-05-20 Univ Strasbourg Procede de phosphination catalytique double ou triple de composes di, tri ou tetrahalobiaryles, intermediaires employes, composes obtenus et leurs utilisations
EP2386536A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Lonza Ltd. A process for the hydrogenation of ketoesters
CA3026621A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 The J. David Gladstone Institutes Medium chain fatty acid esters of beta-hydroxybutyrate and butanediol and compositions and methods for using same
EP3654963A4 (en) * 2017-07-21 2021-04-14 Buck Institute for Research on Aging BETA-HYDROXYBUTYRATE AND BUTANEDIOL S ENANTIOMERS AND THEIR METHODS OF USE
CN109896955A (zh) 2019-03-26 2019-06-18 沈阳金久奇科技有限公司 一种β-羟基羧酸酯的制备方法
DE202019105611U1 (de) 2019-10-11 2019-10-30 Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd. beta-Hydroxycarbonsäureester, hergestellt durch eine Carbonylierungsveresterungsreaktion in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mittels eines Co-Katalysators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0699367B2 (ja) * 1987-06-11 1994-12-07 高砂香料工業株式会社 光学活性アルコ−ルの製法
JPH0678277B2 (ja) * 1988-02-19 1994-10-05 高砂香料工業株式会社 光学活性アルコールおよびその誘導体の製造方法
JP3148136B2 (ja) * 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒
JP4601779B2 (ja) * 2000-07-25 2010-12-22 高砂香料工業株式会社 光学活性アルコールの製造方法
FR2830254B1 (fr) * 2001-09-28 2004-09-17 Synkem Nouvelles diphosphines, leurs complexes avec des metaux de transition et leur utilisation en synthese asymetrique

Also Published As

Publication number Publication date
CN1874989B (zh) 2011-06-29
AU2004291249A1 (en) 2005-06-02
BRPI0416133A (pt) 2007-01-02
US20070078279A1 (en) 2007-04-05
NZ546642A (en) 2008-11-28
IL175138A (en) 2011-02-28
JP2007509874A (ja) 2007-04-19
AU2004291249B2 (en) 2010-07-29
NO20062131L (no) 2006-05-30
CN1874989A (zh) 2006-12-06
JP2013144685A (ja) 2013-07-25
CA2541716A1 (en) 2005-06-02
KR20060095769A (ko) 2006-09-01
EP1682481A1 (en) 2006-07-26
CA2541716C (en) 2013-01-22
HK1095581A1 (ko) 2007-05-11
EP1528053A1 (en) 2005-05-04
EA009057B1 (ru) 2007-10-26
EA200600656A1 (ru) 2006-10-27
IL175138A0 (en) 2006-09-05
WO2005049545A1 (en) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013144685A (ja) （ｓ）−または（ｒ）−４−ハロ−３−ジヒドロキシ酪酸エステルの調製方法
WO2007007646A1 (ja) 均一系不斉水素化反応用触媒
CA2353375C (en) Process for producing optically active alcohol
US20090221851A1 (en) Process for production of optically active aminophosphinylbutanoic acids
US6583312B2 (en) Process for preparing optically active trimethyllactic acid and its esters
JP4519913B2 (ja) 非対称的に置換されたビアリールジホスフィンの調製方法
JP4519911B2 (ja) 非対称的に置換されたビアリールジホスフィンの調製方法
JP4519912B2 (ja) 非対称的に置換されたビアリールジホスフィンの調製方法
US5852212A (en) Process for preparation of optically active α-bromo and α-chlorocarboxylic compounds
JP4226847B2 (ja) ホスフィン−ホスホラン化合物と遷移金属とを含有する遷移金属錯体の存在下、α，β−不飽和アミド誘導体から光学活性アミド類を製造する方法。
JP2005518339A (ja) 対応する（Ｚ）エナミドの鏡像選択的水素化によりエナンチオリッチなＮ−アシル−β−アミノ酸誘導体の製造方法
JP5269452B2 (ja) 新規なビスホスフィン配位子
EP1854802A1 (en) Catalyst for asymmetric synthesis, ligand for use therein, and process for producing optically active compound through asymmetric synthesis reaction using them
US20040186314A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides
Kawatsura Palladium-Catalyzed Allylic Substitution with a Monodentate
JP2004256460A (ja) イリジウム錯体および光学活性アミンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20130726

Effective date: 20140829