CN1874989A - (s)－或(r)－4－卤代－3－羟基丁酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种在钌络合物催化剂存在下、由通式(II)的4－卤代－3－氧代丁酸酯的不对称氢化来制备通式(I)的对映异构体纯的(S)－或(R)－4－卤代－3－羟基丁酸酯的方法，如式(Ⅰa) 式(Ⅰb),式中，R1是CH2X、CHX2或CX3，X各自独立地表示Cl和/或Br，R2是C1－6烷基、C3－8环烷基、芳基或芳烷基，各芳基或芳烷基任选进一步被一个或多个C1－4烷基和/或卤素原子取代，如通式(II)中，式中，R1、R2和X如上所定义，其中钌络合物包含通式(III)的手性配体。

Description

(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的制备方法
本发明涉及一种通过通式II的4-卤代-3-氧代丁酸酯的不对称氢化来制备通式为(S)-I或(R)-I的对映异构体纯的(pure)(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，
式中，R1是CH2X、CHX2或CX3，X各自独立地表示Cl和/或Br，R2是C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳烷基，通式II为：
式中，R1、R2和X如上所定义。
在此处和下文中，术语“对映异构体纯(pure)的化合物”包括对映异构体过量(ee)至少为90％的光学活性化合物。
在此处和下文中，术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，它们可任选进一步被一个或多个卤素原子取代。
在此处和下文中，术语“C1-4烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或直链烷氧基，诸如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，它们可任选进一步被一个或多个卤素原子取代。
在此处和下文中，术语“C3-8环烷基”表示具有3-8个碳原子的脂环基，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在此处和下文中，术语“芳基”表示芳族基，优选的是苯基或萘基，它们可任选被一个或多个卤素原子、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，其中烷基和烷氧基取代基可任选进一步被一个或多个卤素原子取代。
在此处和下文中，术语“芳烷基”表示任选进一步被卤素原子取代的C1-4烷基部分，其与如上所定义的任选进一步取代的芳基部分连接。
一般来说，3-羟基丁酸酯及其衍生物是制备工业化学中有用的重要中间体。在这些衍生物中，尤其是(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是用于制备如Rosuvastatin或Atorvastatin之类的HMG-CoA还原酶抑制剂的重要构块。为了使所述羟基丁酸酯具有药学上可接受的质量，并且避免进行昂贵的对映异构体分离，涉及不对称氢化的方法应该得到高对映异构体过量，优选在90％至100％的范围内。
不对称氢化大都用手性过渡金属-配体络合物进行，其中过渡金属是钌或铑，配体通常是取代的手性二齿二膦。
WO-A-02/40492中揭示了使用含有(S)-6-甲氧基-5，6′-苯并-2，2′-双(二苯基膦基)联苯配体的催化剂来进行4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不对称氢化。得到(S)-产物，对映异构体过量为83％。
一类新的亚甲二氧基和亚乙二氧基取代的二膦配体及其它们在2-苯甲酰氨基甲基-3-氧代丁酸甲酯的不对称氢化中的应用，已经在EP-A-0850945中有所描述。Pai，C.-C.等人，Tetrahedron Lett.2002，43，2789-2792揭示了所述配体在4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不对称氢化中的应用。
EP-A-0955303中描述了使用EP-A-0850945所揭示配体的钌碘合衍生物来使4-亚甲基-2-氧杂环丁酮(二乙烯酮)经不对称氢化转化为4-甲基-2-氧杂环丁酮，3-羟基丁酸的一种β-内酯。
本发明要解决的技术问题是提供一种另选的用于4-卤代-3-氧代丁酸酯经不对称氢化生成对映异构体纯的(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的通用方法。
可根据权利要求1所述的方法解决该问题。
本发明提供一种在钌络合物催化剂存在下、由通式II的4-卤代-3-氧代丁酸酯的不对称氢化来制备通式为(S)-I或(R)-I的对映异构体纯的(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，
Figure A20048003207500061
式中，R1是CH2X、CHX2或CX3，X各自独立地表示Cl和/或Br，R2是C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基或芳烷基，各芳基或芳烷基任选进一步被一个或多个C1-4烷基和/或卤素原子取代，通式II为：
Figure A20048003207500062
式中，R1、R2和X如上所定义，
其中钌络合物包含通式III的手性配体，
Figure A20048003207500063
在一个优选的实施方式中，R1是CH2X，X表示Cl或Br，更优选R1是CH2X，X表示Cl。
WO 03/029259揭示了一种使用通式III的配体的钌络合物进行3-氧代酸酯的烷基和芳基衍生物的不对称氢化的方法。上述专利揭示了若干用于氟代3-氧代酸酯的不对称氢化的例子，但是没有揭示通式II的化合物的不对称氢化。文中揭示的所有氟代的脂族3-羟基酸酯如4，4，4-三氟-3-羟基丁酸乙酯只能以70％至80％范围内的中等对映异构体过量值得到。
根据WO 03/029259的实验结果来看EP-A-0850945，似乎通式III的配体5，5′-双(二苯基膦基(phosphanyl))-2，2，2′，2′-四氟-4，4′-双[苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)](Fluoxphos)的过渡金属络合物几乎不可能适用于通式II的化合物的不对称氢化反应。
出乎意料的是，使用含有通式III的配体((-)-Fluoxphos和(+)-Fluoxphos)的钌催化剂进行4-氯-3-氧代丁酸酯和4，4，4-三氯-3-氧代丁酸酯的不对称氢化，可以得到极高对映异构体过量。
在一个优选的实施方式中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。更优选R2是甲基、乙基或异丙基。特别优选R2是甲基或乙基。
在另一个优选实施方式中，R2是任选取代的苯基或萘基。
氢化反应在极性溶剂的催化剂溶液中进行，极性溶剂的例子是C1-4醇、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)或它们的混合物。优选的极性溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇、或它们的混合物。溶液可含有其它溶剂添加剂，如二氯甲烷。
催化剂溶液可通过将钌盐Run+Yn -溶解在极性溶剂中并与适当量的通式III的配体混合(任选还与至少一种稳定配体混合)来就地制备，Run+Yn -中的n是2或3，Y-是Cl-、Br-、I-、BF4 -、AsF6 -、SbF6 -、PF6 -、ClO4 -或OTf-(三氟甲磺酸根或triflate)或其它合适的抗衡离子。
或者，可通过使在极性溶剂中的催化剂前体络合物，即预制的已经含有至少一种稳定配体的钌络合物，与适当量的其它配体混合，这样来制得催化剂溶液。催化剂前体络合物包含至少一个稳定配体，诸如二烯、链烯或芳烃。在一个优选的实施方式中，稳定配体是1，5-环辛二烯(cod)、降冰片二烯(nbd)或对异丙基甲苯(cym)。特别优选的稳定配体是对异丙基甲苯。
在一个更优选的实施方式中，催化剂前体络合物包含至少一个通式III的手性配体(Fluoxphos)。
在一个更优选的实施方式中，催化剂前体络合物包含至少一个极性溶剂分子作为稳定配体，诸如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈(MeCN)。
含有此类稳定配体的催化剂前体络合物的例子是[Ru2Cl4(cym)2]、[Ru2Br4(cym)2]、[RuCl(Fluoxphos)(苯)]Cl、[RuCl2(Fluoxphos)·DMF]、[RuCl2(Fluoxphos)·DMSO]和[Ru2Cl4(cod)2·MeCN]。
此外，催化剂溶液可通过使预制的已经含有所有所需的配体的手性钉络合物溶解而得到。
Ashworth，T.V.等人.S.Aft.J.Chem.1987，40，183-188，WO 00/29370和Mashima，K.R Org.Chem.1994，59，3064-3076中揭示了一般可用于制备催化剂和催化剂溶液的方法的几个例子。
在一个优选的实施方式中，通过将通式为[Ru2Cl4(cym)2]的双[(1-异丙基-4-甲基苯)二氯合钌与(-)-Fluoxphos或(+)-Fluoxphos配体在极性溶剂中混合来制备催化剂前体络合物。
较佳地，将金属盐Run+Yn -或钌络合物与手性二齿膦以1∶5至5∶1的比例混合。更佳地，Ru/膦的比例在1∶2至2∶1的范围内。最佳地，Ru/膦的比例为1∶1。
在一个具体的实施方式中，过渡金属盐、催化前体络合物和通式III的配体的钌络合物的抗衡离子是Cl-、Br-、I-、BF4 -、AsF6 -、SbF6 -、PF6 -、ClO4 -或OTf-，更优选的是Cl-、I-或BF4 -。
在一个优选的实施方式中，反应过程中的氢压在1巴至60巴的范围内，更优选在2巴至35巴的范围内。
氢化反应可在20℃至150℃温度范围内进行。优选在70℃至130℃的温度范围内进行。更优选在80℃至120℃的温度范围内进行。
通过一下非限制性实施例对本发明进行了说明。
实施例
实施例1：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个150毫升高压釜中，将RuCl3(10.2毫克，0.049毫摩尔)、(-)-5，5′-双(二苯基膦基)-2，2，2′，2′-四氟-4，4′-双[苯并-1，3-二氧杂环戊烯基](即(-)-Fluoxphos)(34.2毫克，0.050毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.81克，4.9毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(30毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在80℃和4巴的氢压下进行2小时。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(ee)(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为97.6％，转化率为100％。
实施例2：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个250毫升高压釜中，将双[(1-异丙基-4-甲基苯)二氯合钌](即[Ru2Cl4(cym)2])(6.7毫克，0.011毫摩尔)、(-)-Fluoxphos(16.0毫克，0.023毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(9.11克，54.5毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(30毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在90℃和30巴的氢压下进行2.3小时。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为95.8％，转化率为100％。
实施例3：
(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(R)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个1升高压釜中，将RuCl3(10.0毫克，0.048毫摩尔)、(+)-Fluoxphos(36.1毫克，0.053毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(8.0克，48毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(170毫升)和二氯甲烷(40毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在82℃和35巴的氢压下进行90分钟。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为97.8％，转化率为100％。
实施例4：
(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(R)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个1升高压釜中，将[Ru2Cl4(cod)2·MeCN](15.8毫克，0.026毫摩尔，由RuCl3和1，5-环辛二烯制得，如Ashworth，T.V.等人在S.Aft.J Chem.1987，40，183-188中所揭示的、(+)-Fluoxphos(36.1毫克，0.053毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸丁酯(8.0克，48毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(170毫升)和二氯甲烷(40毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在82℃和35巴的氢压下进行80分钟。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为97.3％，转化率为100％。
实施例5：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个1升高压釜中，将[Ru2Cl4(cym)2](5.0毫克，0.008毫摩尔、(-)-Fluoxphos(12.1毫克，0.018毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(27.0克，162毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(340毫升)和二氯甲烷(80毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在110℃和22巴的氢压下进行70分钟。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为98.1％，转化率为100％。
实施例6：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个1升高压釜中，将[RuI((-)-Fluoxphos)(cym)]I(35毫克，0.030毫摩尔，由(-)-Fluoxphos和[Ru2I4(cym)2]制得，如WO 00/29370所揭示的，和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(33.4克，200毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(340毫升)和二氯甲烷(80毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在100℃和22巴的氢压下进行170分钟。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为97.4％，转化率为100％。
实施例7：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个1升高压釜中，将[RuCl((-)-Fluoxphos)(cym)]BF4(23毫克，0.022毫摩尔，由(-)-Fluoxphos和Bu2Cl4(cym)2]和AgBF4制得，如Mashima，K.，J Org.Chem.1994，59，3064-3076中所揭示的，和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(33.4克，200毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(340毫升)和二氯甲烷(80毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在100℃和22巴的氢压下进行180分钟。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为98.0％，转化率为100％。
实施例8：
4-氯-3-羟基丁酸叔丁酯(通式I，R1＝CH2Cl，R2＝叔丁基)：
在氩气气氛下、在一个150毫升高压釜中，将[Ru2Cl4(cym)2](7.7毫克，0.013毫摩尔)、(+)-Fluoxphos(17.9毫克，0.026毫摩尔)和4-氯-3-氧代丁酸叔丁酯(GC分析96.9％，1.0克，5.2毫摩尔)溶解在脱气乙醇(30毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在80℃和4巴的氢压下进行4小时。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)。用1H-NMR进行对映异构体过量的分析，使用三[3-(三氟甲基羟基亚乙基)-(+)-樟脑酸]铕(III)作为位移试剂，CDCl3作为溶剂。转化率大于99％。一种对映异构体的对映异构体过量为93.2％，产量约为67％。
实施例9：
4，4，4-三氯-3-羟基丁酸乙酯(通式I，R1＝CCl3，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个150毫升高压釜中，将[Ru2Cl4(cym)2](7.6毫克，0.012毫摩尔)、(+)-Fluoxphos(17.8毫克，0.026毫摩尔)和4，4，4-三氯-3-氧代丁酸乙酯(分析97％，1.21克，5.2毫摩尔)溶解在脱气乙醇(30毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在80℃和4巴的氢压下进行7.5小时。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)。一种对映异构体的对映异构体过量为95.3％，转化率为99％。
用1H-NMR进行对映异构体过量的分析，使用三[3-(三氟甲基羟基亚乙基)-(+)-樟脑酸]铕(III)作为位移试剂，CDCl3作为溶剂。
对比例1：
(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(通式(S)-I，R1＝CH2Cl，R2＝乙基)：
在氩气气氛下、在一个250毫升高压釜中，将[Ru2Cl4(cym)2](6.7毫克，0.011毫摩尔)、(-)-5，5′-双(二苯基膦基)-4，4′-双[苯并-1，3-二氧杂环戊烯基](14.3毫克，0.023毫摩尔)和4-氯-3-酮丁酸乙酯(9.10克，54.5毫摩尔，约98.5％)溶解在脱气乙醇(30毫升)中。在用氩气吹洗过高压釜后，氢化反应在90℃和30巴的氢压下进行2.3小时。在冷却到室温后，用GC直接分析反应溶液以测得转化率(柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对映异构体过量为89.5％，转化率为100％。

Claims (7)

1.一种制备通式如下的对映异构体纯的(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，
Figure A2004800320750002C1
式中，R1是CH2X、CHX2或CX3，且X独立地表示Cl和/或Br，R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基或芳烷基，各芳基或芳烷基任选地进一步被一个或多个C1-4烷基和/或卤素原子取代，
所述方法包括：在包含通式III的手性配体的钌络合物催化剂存在下，通式II的4-卤代-3-氧代丁酸酯发生不对称氢化反应，其中通式II为
式中，R1、R2和X如上所定义，
通式III为，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述包含通式III的配体的钌络合物包含至少一个二烯、链烯或芳烃或极性溶剂分子作为稳定配体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述包含通式III的配体的钌络合物包含至少一个1，5-环辛二烯或对异丙基甲苯分子作为稳定配体。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，所述氢化反应在包含极性溶剂的溶液中进行，所述极性溶剂选自C1-4醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈和它们的混合物，其中所述溶剂任选含有其它溶剂添加物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述钌络合物的抗衡离子选自Cl-、Br-、I-、BF4 -、AsF6 -、SbF6 -、PF6 -、ClO4 -或OTf-。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述钌络合物通过将通式[Ru2Cl4(cym)2]的络合物与Fluoxphos配体在极性溶剂中混合来制备。
7.如权利要求1至6所述的方法，其特征在于，反应过程中氢压在1巴至60巴的范围内，优选在2巴至35巴的范围内。
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