EA009057B1 - Способ получения (s)- или (r)-4-галоген-3-гидроксибутиратов - Google Patents

Способ получения (s)- или (r)-4-галоген-3-гидроксибутиратов Download PDF

Info

Publication number
EA009057B1
EA009057B1 EA200600656A EA200600656A EA009057B1 EA 009057 B1 EA009057 B1 EA 009057B1 EA 200600656 A EA200600656 A EA 200600656A EA 200600656 A EA200600656 A EA 200600656A EA 009057 B1 EA009057 B1 EA 009057B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
ligand
ethyl
ruthenium complex
mmol
Prior art date
Application number
EA200600656A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600656A1 (ru
Inventor
Ханспетер Меттлер
Фредерик Леру
Original Assignee
Лонца Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лонца Аг filed Critical Лонца Аг
Publication of EA200600656A1 publication Critical patent/EA200600656A1/ru
Publication of EA009057B1 publication Critical patent/EA009057B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ получения энантиомерно чистых (S)- или (R)-4-галоген-3-гидроксобутиратов формулыв которой Rобозначает CHX, CHXили CXи X независимо обозначает Cl и/или Br и в которой Rобозначает С-Салкил, С-Сциклоалкил, арил или арилалкил, каждый арил или арилалкил необязательно дополнительно замещен одной или большим количеством С-Салкильных групп и/или атомов галогенов, с помощью асимметрического гидрирования сложных эфиров 4-галоген-3-оксомасляной кислоты формулыв которой R, Rи X являются такими, как определено выше, в присутствии катализатора, представляющего собой комплекс рутения, включающий хиральный лиганд формулы

Description

в которой К1 обозначает СН2Х, СНХ2 или СХ3;
X независимо обозначает С1 и/или Вт;
К2 обозначает С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, арил или арилалкил, с помощью асимметрического гидрирования 4-галоген-З-оксобутиратов формулы
О О и, в которой К.1, К2 и X являются такими, как определено выше.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин энантиомерно чистое соединение включает оптически активные соединения, содержащиеся при энантиомерном избытке (ЭИ), составляющем не менее 90%.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин С1-С6алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил, которые дополнительно могут быть замещены одним или большим количеством атомов галогенов.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин С1-С4алкоксигруппа обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метокси-, этокси-, пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси-, изобутилокси-, втор-бутилокси-, трет-бутилоксигруппу, которые дополнительно могут быть замещены одним или большим количеством атомов галогенов.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин С3-С8Циклоалкил обозначает циклоалифатическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин арил обозначает ароматическую группу, предпочтительно фенил или нафтил, которая необязательно замещена одним или большим количеством атомов галогенов, С1-С4алкилом и/или С1-С4алкоксигруппой, где алкильные и алкоксильные заместители необязательно замещены одним или большим количеством атомов галогенов.
Здесь и ниже в настоящем изобретении термин арилалкил обозначает линейный фрагмент С1С4алкил, необязательно дополнительно замещенный атомами галогенов, который связан с дополнительно необязательно замещенным арильным фрагментом, являющимся таким, как определено выше.
Обычно 3-гидроксобутираты и их производные являются ключевыми промежуточными продуктами промышленной синтетической химии. Среди этих производных этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират является особенно важным фрагментом для получения ингибиторов ΗΜΘ-СоА редуктазы, таких как росувастатин® или аторвастатин®. Для получения указанных гидроксобутиратов в фармацевтически приемлемых количествах и исключения дорогостоящего разделения энантиомеров способ асимметрического гидрирования должен приводить к большому ЭИ, предпочтительно находящемуся в диапазоне от 90 до 100%.
Асимметрическое гидрирование обычно проводят с помощью хиральных комплексов переходный металл-лиганд, в которых переходным металлом является рутений или родий и в которых лигандами являются часто замещенные хиральные бидентатные дифосфины.
В ¥/0-А-02/40492 описано асимметрическое гидрирование этил-4-хлор-З-оксобутирата с использованием катализатора, содержащего (8)-6-метокси-5,6'-бензо-2,2'-бис(дифенилфосфино)бифенилового лиганда. (8)-Продукт получают с ЭИ, равным 83%.
Новый класс метилендиоксо- и этилендиоксозамещенных дифосфиновых лигандов и их применение для асимметрического гидрирования метил-2-бензамидометил-3-оксобутирата описан в ЕР-А0850945. В публикации Рац С.-С. е! а1., ТеЕайебгоп Ье11. 2002, 43, 2789-2792 описано применение указанных лигандов для асимметрического гидрирования этил-4-хлор-З-оксобутирата.
В ЕР-А-0955303 описано асимметрическое гидрирование 4-метилен-2-оксетанона (дикетена) в 4метил-2-оксетанон, β-лактон 3-гидроксимасляной кислоты, с использованием рутениййодпроизводных лигандов, описанных в ЕР-А-0850945.
Техническая задача, которую должно решить настоящее изобретение, представляет собой альтернативный общий способ асимметрического гидрирования 4-галоген-З-оксобутиратов с получением энантиомерно чистых (8)- или (К.)-4-галоген-3-гидроксобутиратов.
Эту задачу можно решить способом по π. 1 формулы изобретения.
- 1 009057
Настоящее изобретение относится к способу получения энантиомерно чистых сложных эфиров (8)или (К)-4-галоген-3-гидроксимасляной кислоты формулы
ОН О
(5)-1 или в которой К1 обозначает СН2Х, СНХ2 или СХ3;
X независимо обозначает С1 и/или Вг;
В2 обозначает С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, арил или арилалкил, каждый арил или арилалкил необязательно дополнительно замещен одной или более С1-С4алкильными группами и/или атомами галогена, с помощью асимметрического гидрирования сложных эфиров 4-галоген-З-оксомасляной кислоты формулы
в которой В1, В2 и X являются такими, как определено выше, в присутствии катализатора, представляющего собой комплекс рутения, включающий хиральный лиганд формулы
В предпочтительном варианте осуществления В1 обозначает СН2Х и X обозначает С1 или Вг, более предпочтительно, если В1 обозначает СН2Х и X обозначает С1.
В XV О 03/029259 описан способ асимметрического гидрирования алкил- и арилпроизводных сложных эфиров 3-оксокислоты с использованием рутениевого комплекса лиганда формулы III. Приведено несколько примеров асимметрического гидрирования сложных эфиров фторированных 3-оксокислот, но гидрирование соединений формулы II не описано. Все описанные сложные эфиры фторированных алифатических 3-гидроксикислот, такие как этил-4,4,4-трифтор-З-гидроксибутират, получают только при умеренных ЭИ, находящихся в диапазоне от 70 до 80%.
В отношении ЕР-А-0850945 с учетом экспериментальных результатов, полученных в XV О 03/029259, представляется весьма маловероятным, чтобы комплексы переходных металлов с 5,5'бис(дифенилфосфанил)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би[бензо-1,3-диоксолил]ьными лигандами формулы III (Флуоксфос) являлись пригодными для асимметрического гидрирования соединений формулы II.
Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что асимметрическое гидрирование 4-хлор-Зоксобутиратов и 4,4,4-трихлор-З-оксобутиратов с использованием рутениевых комплексов, содержащих лиганд формулы III ((-)-Флуоксфос и (+)-Флуоксфос), приводит к очень высоким значениям ЭИ.
В предпочтительном варианте осуществления В2 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил. Более предпочтительно, если В2 обозначает метил, этил или изопропил. Особенно предпочтительно, если В2 обозначает метил или этил.
В другом предпочтительном варианте осуществления В2 обозначает необязательно замещенный фенил или нафтил.
Гидрирование проводят с использованием раствора катализатора в полярном растворителе, таком как С1-С4спирты, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетонитрил (ΜεΟΝ) или их смеси. Предпочтительными полярными растворителями являются метанол, этанол и изопропиловый спирт и их смеси. Раствор может содержать добавки других растворителей, таких как дихлорметан.
Раствор катализатора можно приготовить ίη δίΐιι путем растворения соли рутения Βυη+Υ η, в которой η равно 2 или 3 и в которой Υ’ обозначает СГ, Вг, Г, ВГ4“, ΑδΡ6’, 8ЪБ6’, Р?б’, С1О4’ или ОТ£’ (трифторметансульфонат или трифлат) или другой подходящий противоион, в полярном растворителе, и смешивания с подходящим количеством лиганда формулы III, необязательно с дополнительным смешиванием по меньшей мере с одним стабилизирующим лигандом.
Альтернативно, раствор катализатора можно приготовить путем смешивания комплексапредшественника катализатора, т.е. предварительно полученного комплекса рутения, который уже содержит по меньшей мере один стабилизирующий лиганд, в полярном растворителе, с подходящим количеством других лигандов. Комплекс-предшественник катализатора включает по меньшей мере один стабилизирующий лиганд, такой как диен, алкен или арен. В предпочтительном варианте осуществления стабилизирующий лиганд представляет собой 1,5-циклоктадиен (соб), норборнадиен (пЪб) или п-кумол (сут). Особенно предпочтительным стабилизирующим лигандом является п-кумол.
-2009057
В другом предпочтительном варианте осуществления комплекс-предшественник катализатора включает по меньшей мере один хиральный лиганд формулы III (Флуоксфос).
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления комплекс-предшественник катализатора включает в качестве стабилизирующего лиганда по меньшей мере одну молекулу полярного растворителя, такого как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ) или ацетонитрил (МеСЫ).
Примерами комплексов-предшественников катализатора, содержащих такие стабилизирующие лиганды, являются [Ви2С14(сут)2], [Ви2Вг4(сут)2], [ВиС1(Флуоксфос)(бензол)]С1, [КиС12(Флуоксфос)-ДМФ], [КиС12(Флуоксфос)-ДМСО] и |Яи2С14(соб)2-МеСЫ|.
Кроме того, раствор катализатора можно приготовить путем растворения предварительно полученного хирального комплекса рутения, который уже содержит все необходимые лиганды.
Несколько примеров общих применимых методик получения катализаторов и растворов катализаторов приведено в публикации Α4ι\\όγ11ι. Т.У. е! а1. 8. АГг. I. СЬет. 1987, 40, 183-188, АО 00/29370 и МакЫта, К. 1. Отд. СЬет. 1994, 59, 3064-3076.
В предпочтительном варианте осуществления комплекс-предшественник катализатора получают путем смешивания бис[(1-изопропил-4-метилбензол)дихлоррутения] формулы [Кц2С14(сут)2] с лигандом (-)-Флуоксфос или (+)-Флуоксфос в полярном растворителе.
Предпочтительно, если соль металла Кип+У- П или комплекс рутения смешивают с хиральным бидентатным фосфином в отношении от 1:5 до 5:1. Более предпочтительно, если отношение Ви/фосфин находится в диапазоне от 1:2 до 2:1. Наиболее предпочтительно, если отношение Ви/фосфин составляет 1:1.
В конкретном варианте осуществления противоион соли переходного металла, комплексапредшественника катализатора и рутениевого комплекса с лигандом формулы III представляет собой С1-, Вг-, I-, ВР4-, Л8Р6-, 8ЬБ6-, РБ6-, С1О4- или ОТ -, более предпочтительно С1-, I- или ВР4-.
В предпочтительном варианте осуществления давление водорода во время реакции находится в диапазоне от 1 до 60 бар и более предпочтительно в диапазоне от 2 до 35 бар.
Гидрирование можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от 20 до 150°С. Предпочтительно, если температура находится в диапазоне от 70 до 130°С. Особенно предпочтительно, если температура находится в диапазоне от 80 до 120°С.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже не ограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)-!, В1=СН2С1, В2=этил)
В автоклаве объемом 150 мл в атмосфере аргона ВиС13 (10,2 мг, 0,049 ммоль), (-)-5,5'бис(дифенилфосфанил)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би[бензо-1,3-диоксолил] (т.е. (-)-Флуоксфос) (34,2 мг, 0,050 ммоль) и этил-4-хлор-3-оксобутират (0,81 г, 4,9 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (30 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 2 ч при 80°С и при давлении водорода, равном 4 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ (газовая хроматография) для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и энантиомерного избытка (ЭИ) (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 97,6%.
Пример 2. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)4, В1=СН2С1, В2=этил)
В автоклаве объемом 250 мл в атмосфере аргона бис[(1-изопропил-4-метилбензол)дихлоррутений] (т.е. [Ви2С14(сут)2]) (6,7 мг, 0,011 ммоль), (-)-Флуоксфос (16,0 мг, 0,023 ммоль) и этил-4-хлор-3оксобутират (9,11 г, 54,5 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (30 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 2,3 ч при 90°С и при давлении водорода, равном 30 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 95,8%.
Пример 3. Этил-(В)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (В)4, В1=Сн2С1, В2=этил)
В автоклаве объемом 1 л в атмосфере аргона ВиС13 (10,0 мг, 0,048 ммоль), (+)-Флуоксфос (36,1 мг, 0,053 ммоль) и этил-4-хлор-3-оксобутират (8,0 г, 48 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (170 мл) и дихлорметане (40 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 90 мин при 82°С и при давлении водорода, равном 35 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 97,8%.
Пример 4. Этил-(В)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (В)4, В1=СН2С1, В2=этил)
В автоклаве объемом 1 л в атмосфере аргона [Ки2С14(соб)2-МеСИ] (15,8 мг, 0,026 ммоль), получен из ВиС13 и 1,5-циклооктадиена в соответствии с описанием в публикации Α4ι\\όγ11ι. Т.У. е! а1. 8. Αίτ. 1. СЬет. 1987, 40, 183-188, (+)-Флуоксфос (36,1 мг, 0,053 ммоль) и этил-4-хлор-3-оксобутират (8,0 г, 48 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (170 мл) и дихлорметане (40 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 80 мин при 82°С и при давлении водорода, равном 35 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно
- 3 009057 анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 97,3%.
Пример 5. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)-1, К1=СН2С1, К2=этил)
В автоклаве объемом 1 л в атмосфере аргона [Ки2С14(сут)2] (5,0 мг, 0,008 ммоль), (-)-Флуоксфос (12,1 мг, 0,018 ммоль) и этил-4-хлор-3-оксобутират (27,0 г, 162 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (340 мл) и дихлорметане (80 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 70 мин при 110°С и при давлении водорода, равном 22 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 98,1%.
Пример 6. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)-1, К!=СН2С1, К2=этил)
В автоклаве объемом 1 л в атмосфере аргона [Ки1((-)-Флуоксфос)(сут)]1 (35 мг, 0,030 ммоль), получен из (-)-Флуоксфос и [Ки214(сут)2] в соответствии с описанием в УО 00/29370, и этил-4-хлор-3оксобутират (33,4 г, 200 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (340 мл) и дихлорметане (80 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 170 мин при 100°С и при давлении водорода, равном 22 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 97,4%.
Пример 7. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)-1, К!=СН2С1, К2=этил)
В автоклаве объемом 1 л в атмосфере аргона [КиС1((-)-Флуоксфос)(сут)]ВР4 (23 мг, 0,022 ммоль), получен из (-)-Флуоксфос и [Ки2С14(сут)2] и ЛдВР4 в соответствии с описанием в публикации МакЫта, К., I. Отд. СНет. 1994, 59, 3064-3076, и этил-4-хлор-3-оксобутират (33,4 г, 200 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (340 мл) и дихлорметане (80 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 180 мин при 100°С и при давлении водорода, равном 22 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: Ыробех-Е 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 98,0%.
Пример 8. трет-Бутил-4-хлор-3-гидроксибутират (формула I, К?=СН2С1, К2=трет-бутил)
В автоклаве объемом 150 мл в атмосфере аргона [Ки2С14(сут)2] (7,7 мг, 0,013 ммоль), (+)Флуоксфос (17,9 мг, 0,026 ммоль) и трет-бутил 4-хлор-3-оксобутират (96,9%, по данным анализа с помощью ГХ, 1,0 г, 5,2 ммоль) растворяют в дегазированном этаноле (30 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 4 ч при 80°С и при давлении водорода, равном 4 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм). Определение энантиомерного избытка проводят с помощью 1 Н-ЯМР с использованием трис[3-(трифторметилгидроксиметилен)-(+)камфората] европия(Ш) в качестве сдвигающего реагента и СЭСР в качестве растворителя. Конверсия составляет >99%. Выход составляет примерно 67% при ЭИ одного энантиомера, равном 93,2%.
Пример 9. Этил-4,4,4-трихлор-3-гидроксибутират (формула I, К1=СС13, К2=этил)
В автоклаве объемом 150 мл в атмосфере аргона [Ки2С14(сут)2] (7,6 мг, 0,012 ммоль), (+)Флуоксфос (17,8 мг, 0,026 ммоль) и этил-4,4,4-трихлор-3-оксобутират (97%, по данным анализа, 1,21 г, 5,2 ммоль) растворяют в дегазированном этаноле (30 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 7,5 ч при 80°С и при давлении водорода, равном 4 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм). Конверсия составляет 99% при ЭИ, одного энантиомера, равном 95,3%. Определение энантиомерного избытка проводят с помощью 1 Н-ЯМР с использованием трис[3-(трифторметилгидроксиметилен)-(+)-камфората] европия(Ш) в качестве сдвигающего реагента и ОЭСР, в качестве растворителя.
Сравнительный пример 1. Этил-(8)-4-хлор-3-гидроксибутират (формула (8)-1, К!=СН2С1, К2=этил)
В автоклаве объемом 250 мл в атмосфере аргона [Ки2С14(сут)2] (6,7 мг, 0,011 ммоль), (-)-5,5'бис(дифенилфосфанил)-4,4'-би[бензо-1,3-диоксолил] (14,3 мг, 0,023 ммоль) и этил-4-хлор-3-оксобутират (9,10 г, 54,5 ммоль, примерно 98,5%) растворяют в дегазированном этаноле (30 мл). После продувания автоклава аргоном гидрирование проводят в течение 2,3 ч при 90°С и при давлении водорода, равном 30 бар. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно анализируют с помощью ГХ для определения степени конверсии (колонка: НР-101 25 м/0,2 мм) и ЭИ (колонка: ЫробехЕ 25 м/0,25 мм). Конверсия составляет 100% при ЭИ, равном 89,5%.
- 4 009057

Claims (7)

1. Способ получения энантиомерно чистых (8)- или (В)-4-галоген-3-гидроксобутиратов формулы
ОН О ¢/2)-1.
(5)-1 или в которой К1 обозначает СН2Х, СНХ2 или СХз;
X независимо обозначает С1 и/или Вг; и
В2 обозначает С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, арил или арилалкил, каждый арил или ар ил ал к ил необязательно дополнительно замещен одной или более С1-С4алкильными группами и/или атомами галогена, включающий асимметрическое гидрирование 4-галоген-З-оксибутиратов формулы
И,
ОК2 в которой К1, К2 иХ являются такими, как определено выше, в присутствии катализатора, представляющего собой комплекс рутения, включающий хиральный лиганд формулы
III.
2. Способ по π. 1, в котором рутениевый комплекс, содержащий лиганд формулы III, включает в качестве стабилизирующего лиганда по меньшей мере одну молекулу диена, алкена, или арена, или поляр ного растворителя.
3. Способ по π. 1 или 2, в котором рутениевый комплекс, содержащий лиганд формулы III, включает в качестве стабилизирующего лиганда по меньшей мере одну молекулу 1,5-циклооктадиена или п кумола.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором гидрирование проводят в растворе, содержащем полярный растворитель, выбранный из группы, включающей С|-С4спирты, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил и их смеси, в котором растворитель необязательно содержит добавки других растворителей.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором противоион рутениевого комплекса выбран из группы, включающей СГ, Вг, Г, ВЕ4‘, А§Е6', 8ЬЕ6‘, РЕ6 ’, СЮ4‘ и ОТ£'.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором рутениевый комплекс получают путем смешивания комплекса формулы [Ви2С14(сут)2] с лигандом Флуоксфосом в полярном растворителе.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором давление водорода во время проведения реакции находится в диапазоне от 1 до 60 бар и предпочтительно в диапазоне от 2 до 35 бар.
EA200600656A 2003-10-31 2004-10-22 Способ получения (s)- или (r)-4-галоген-3-гидроксибутиратов EA009057B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03024865A EP1528053A1 (en) 2003-10-31 2003-10-31 Process for the preparation of (S)- or (R)-4-halo-3-hydroxybutyrates
PCT/EP2004/011971 WO2005049545A1 (en) 2003-10-31 2004-10-22 Process for the preparation of (s)- or (r)-4-halo-3-hydroxybutyrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600656A1 EA200600656A1 (ru) 2006-10-27
EA009057B1 true EA009057B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=34400493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600656A EA009057B1 (ru) 2003-10-31 2004-10-22 Способ получения (s)- или (r)-4-галоген-3-гидроксибутиратов

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070078279A1 (ru)
EP (2) EP1528053A1 (ru)
JP (2) JP2007509874A (ru)
KR (2) KR20120024990A (ru)
CN (1) CN1874989B (ru)
AU (1) AU2004291249B2 (ru)
BR (1) BRPI0416133A (ru)
CA (1) CA2541716C (ru)
EA (1) EA009057B1 (ru)
HK (1) HK1095581A1 (ru)
IL (1) IL175138A (ru)
NO (1) NO20062131L (ru)
NZ (1) NZ546642A (ru)
WO (1) WO2005049545A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2149559A1 (en) * 2006-12-12 2010-02-03 Mallinckrodt Inc. A process for the preparation of hexahydroisoquinolines from 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines
JP2010254622A (ja) * 2009-04-24 2010-11-11 Takasago Internatl Corp （３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル、その製造方法およびこれを含有する冷感剤組成物
JP5546788B2 (ja) * 2009-04-24 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 （３Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法および冷感剤組成物
FR2952638A1 (fr) 2009-11-17 2011-05-20 Univ Strasbourg Procede de phosphination catalytique double ou triple de composes di, tri ou tetrahalobiaryles, intermediaires employes, composes obtenus et leurs utilisations
EP2386536A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Lonza Ltd. A process for the hydrogenation of ketoesters
CN109477993B (zh) 2016-06-07 2023-03-28 J大卫格莱斯顿研究机构 β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法
CA3070453A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Buck Institute For Research On Aging S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same
WO2019147503A1 (en) 2018-01-25 2019-08-01 Buck Institute For Research On Aging Synthesis of 3-hydroxybutyryl 3-hydroxybutyrate and related compounds
CN109896955A (zh) 2019-03-26 2019-06-18 沈阳金久奇科技有限公司 一种β-羟基羧酸酯的制备方法
DE202019105611U1 (de) 2019-10-11 2019-10-30 Shenyang Gold Jyouki Technology Co., Ltd. beta-Hydroxycarbonsäureester, hergestellt durch eine Carbonylierungsveresterungsreaktion in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mittels eines Co-Katalysators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295109A1 (en) * 1987-06-11 1988-12-14 Takasago International Corporation Process for preparing optically active alcohol
EP0339764A1 (en) * 1988-02-19 1989-11-02 Takasago International Corporation Process for preparing carnitine
EP1176135A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-30 Takasago International Corporation Process for producing optically active alcohol
WO2003029259A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Synkem Diphosphines et leur utilisation en synthese asymetrique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3148136B2 (ja) * 1996-12-26 2001-03-19 高砂香料工業株式会社 新規なキラルジホスフィン化合物、その製造中間体、該ジホス フィン化合物を配位子とする遷移金属錯体並びに該錯体を含む 不斉水素化触媒

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295109A1 (en) * 1987-06-11 1988-12-14 Takasago International Corporation Process for preparing optically active alcohol
EP0339764A1 (en) * 1988-02-19 1989-11-02 Takasago International Corporation Process for preparing carnitine
EP1176135A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-30 Takasago International Corporation Process for producing optically active alcohol
WO2003029259A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Synkem Diphosphines et leur utilisation en synthese asymetrique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAI C.-C. ET AL.: "Synthesis of new chiral diphosphine ligand (BisbenzodioxanPhos) and its application in asymmetric catalytic hydrogenation", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 43, no. 15, 8 April 2002 (2002-04-08), pages 2789-2792, XP004345895, ISSN: 0040-4039, cited in the application, page 2791, table 1, entry 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120024990A (ko) 2012-03-14
JP2013144685A (ja) 2013-07-25
CN1874989B (zh) 2011-06-29
IL175138A (en) 2011-02-28
NO20062131L (no) 2006-05-30
US20070078279A1 (en) 2007-04-05
CA2541716C (en) 2013-01-22
BRPI0416133A (pt) 2007-01-02
EA200600656A1 (ru) 2006-10-27
IL175138A0 (en) 2006-09-05
HK1095581A1 (ru) 2007-05-11
CN1874989A (zh) 2006-12-06
KR20060095769A (ko) 2006-09-01
AU2004291249B2 (en) 2010-07-29
EP1682481A1 (en) 2006-07-26
NZ546642A (en) 2008-11-28
EP1528053A1 (en) 2005-05-04
JP2007509874A (ja) 2007-04-19
CA2541716A1 (en) 2005-06-02
AU2004291249A1 (en) 2005-06-02
WO2005049545A1 (en) 2005-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013144685A (ja) （ｓ）−または（ｒ）−４−ハロ−３−ジヒドロキシ酪酸エステルの調製方法
JP5313335B2 (ja) 不飽和カルボン酸の触媒的不斉水素化におけるイリジウム錯体の応用
US4652657A (en) Chiral rhodium-diphosphine complexes
WO2005007662A2 (en) Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligande as catalysts
US6583312B2 (en) Process for preparing optically active trimethyllactic acid and its esters
JP2002537305A (ja) キラルジホスフィンの製造方法
KR100306964B1 (ko) 광학활성인디아민헥사논유도체의제조방법
JP5599664B2 (ja) 光学活性な１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法
JP4226847B2 (ja) ホスフィン−ホスホラン化合物と遷移金属とを含有する遷移金属錯体の存在下、α，β−不飽和アミド誘導体から光学活性アミド類を製造する方法。
US10464861B2 (en) Asymmetric addition reactions
JP2005518339A (ja) 対応する（Ｚ）エナミドの鏡像選択的水素化によりエナンチオリッチなＮ−アシル−β−アミノ酸誘導体の製造方法
EP4103543B1 (en) Process for the synthesis of s-beflubutamid using asymmetric hydrogenation
JP5269452B2 (ja) 新規なビスホスフィン配位子
WO2002079136A1 (en) Enantiomerically selective cyclopropanation
CN116568658A (zh) 经由环化c-h/c-h偶联快速构建四氢化萘、色原烷和二氢化茚模体
JP3590980B2 (ja) 光学活性３級ホスフィン化合物、それを配位子とする遷移金属錯体およびその用途
JP5087395B2 (ja) スルホナート触媒及びそれを利用したアルコール化合物の製法
US20040186314A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched n-acyl-beta-amino acid derivatives by enantioselective hydrogenation of the corresponding (z)-enamides
Ashida Development of Divergent and Parallel Synthetic Methods for (E)-and (Z)-Stereodefined Multi-Substituted Alkene Scaffolds
JP2008110920A (ja) 光学活性ホスフィン化合物及びそれを用いた不斉反応

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU