CN106146340A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及有机化学技术领域，尤其是涉及一种西他列汀中间体的制备方法，同时本发明提供了一种具有如下式6结构化合物：

Description

一种西他列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其是涉及一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀(Sitagliptin)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，其盐酸盐形式结构式如下：
它是美国默克(Merck)公司研发的二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂的第一个产品。2006年10月，其磷酸盐作为首个二肽基肽酶-Ⅵ(DPP-Ⅵ)抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药的优点是不良反应少，低血糖风险低和不引起体重增加。
具有下列式8结构的化合物为合成西他列汀的常用中间体，
通常情况下，该化合物与式9化合物缩合得到式10化合物，再经脱保护基得到西他列汀，例如可以参考EP2423178A1中提供的方法：
然而目前，关于西他列汀及其中间体的合成路线存在着成本高昂、操作繁琐，工艺收益不高等缺点，如以下给出的参考文献。无法大规模生产，限制了西他列汀的广泛应用。
目前西他列汀中间体的合成可参考如下文献：
一(参考文献(文献1)：医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第1卷，141-151页，Kim D等人)
二(参考文献(文献2)：Org.Proc.Res.Dev,2005,9(5):634–639.Hansen KB,BalsellsJ等人)
所制备得到的中间体化合物再经脱甲基，缩合，脱苄基等步骤制备得到西他列汀。
从以上文献中我们可以看出它们共同存在的缺点是起始原料价格昂贵，反应十分复杂，反应路线长，操作条件苛刻，很难进行工艺化。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案：
一种具有式6结构化合物：
同时，本发明提供了一种式6结构化合物的制备方法：
具有式5结构的化合物与水合肼反应制备得到所述的式6结构化合物，
其中优选的所述水合肼浓度为40～80％。
所述反应的溶剂优选为二氯甲烷或甲苯。
所述反应的温度优选为-10-30℃。
同时，本发明也提供了一种式6化合物的用途：
所述式6化合物在酸性环境下，在亚硝酸钠存在下与叔丁醇反应制备得到式7化合物，
提供酸性环境的酸优选为盐酸或硫酸。
所述反应的温度优选为60～90℃；
优选的方案为：所述式6化合物在酸性环境下，与-10-10℃条件下依次加入亚硝酸钠，叔丁醇后将温度升至60～90℃进行反应制备得到所述的式7化合物。
进一步地，所述的式7化合物可以按照下述方法制备得到式8化合物，
式7化合物在碱性条件下经水解制备得到式8化合物。
形成碱性条件的碱优选为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。
进一步的，该制备式8化合物的步骤中包括加入柠檬酸调pH至2-3的步骤。
同时，本发明所述的式7化合物可由式5化合物在NaN3和四丁基氯化铵存在下与叔丁醇反应制备得到，
所述反应溶剂优选为二氯甲烷或甲苯。
所述反应温度优选为0-50℃，更优选为10-30℃。
另一方面，所述的式5化合物可由式4化合物经氯化亚砜氯化制备得到，
该氯化反应可以加入溶剂，也可以不加入溶剂；优选的技术方案为以二氯甲烷为反应溶剂。
进一步地，所述的式4化合物可由式3化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到，
其中所述的手性催化剂为[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
其中DTB为3,5-二叔丁基苯基，BARF为四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸根。
所述碱为三乙胺；
催化剂用量为0.001-1mol％；
优选的氢气压力为0.1-10MPa；
优选的反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。
进一步地，所述的式3化合物由式1化合物，式2化合物在DBU和催化剂存在下进行反应制备得到，其中所述的催化剂为dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)或dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)与醋酸钯反应制备得到，
所述反应溶剂优选为乙腈，DMA，DMF，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇。
反应温度优选为40-100℃。
利用本发明提供的方法，化合物2的羧基可以不经保护直接进行Heck反应；由化合物3可以直接制备得到单一手性构型的化合物4，省去了利用手性试剂进行拆分的步骤；利用本发明提供的式6化合物制备得到的西他列汀中间体化合物(式8化合物)纯度高，因此本发明在工业上具有潜在的价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物3的制备
N2保护下，于20ml单口瓶中投入0.4g Dppp(0.001mol，0.1eq),0.11g(0.0005mol，0.05eq)醋酸钯，乙腈3g，气置换3次，搅拌，水浴加热升温至58～62℃，保温2.5～3.5小时。
保温毕，冷却至30～35℃，得催化剂。
N2保护下，于50ml二口瓶中中投入1.4g(0.01mol，1.0eq)衣康酸单甲酯，乙腈10g，搅拌混合均匀；加入DBU：3.8g(0.025mol，2.5eq)，溶清；加入2,4,5-三氟溴苯：2.32g(0.011mol，1.1eq)，搅拌；N2置换3次，加入上述制得的催化剂，N2置换3次，N2保护下，于80℃反应24小时。保温毕TLC测试，至原料点消失，即反应完全。反应液用13％食盐水(10mlX3)洗涤，硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得式3化合物粗品，过柱子纯化得2.3g，收率：83.9％。
实施例2：化合物4的制备
向300mL高压釜中加入8.2g(30mmol)底物烯酸和66mL无水甲醇，置换成氮气氛围。在氮气保护下，加入8.4mL(60mmol)三乙胺和18.6mg(0.01mmol)催化剂[Ir-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF。用氢气置换5次后，充初始氢气压力至8～12atm，油浴加热至60～80℃搅拌反应12～16h。停止反应，冷却至室温。释放氢气后，将反应液蒸馏溶剂至干。粗品用100mL乙酸乙酯溶解，滴加60mL稀盐酸(1N)。滴加完后，搅拌10分钟。分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得白色固体产品8.1g，99％收率,ee值≥99％。
实施例3：化合物5的制备
往四口瓶中投入2.76g化合物4和20ml二氯甲烷，降温至0～5℃，慢慢滴加1.8g(1.5eq)氯化亚砜，控温0～5℃，滴毕，升温至35～40℃保温4～6h，反应结束。得化合物5的二氯甲烷溶液。
实施例4：化合物6的制备
往四口瓶中投入10ml水合肼，降温至-5～0℃，慢慢滴加上述制得的化合物5的二氯甲烷溶液，控温-5～5℃，滴毕，在-5～5℃保温1～3h，滴加液碱调PH>12，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机相，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，过柱子分离得：2.4g，收率：82.7％。
LC-MS m/z＝291(M+H)+
实施例5：化合物7的制备
将化合物5(约10mmol)的二氯甲烷溶液减压蒸干，用30mlX2甲苯带干，加入30ml甲苯，转移至四口瓶子，降温至0～5℃，投入0.8g(1.2eq)NaN3，0.3g(0.1eq)四丁基氯化铵，升温至60℃，保温1～2h，降温至15～25℃，慢慢滴加1.5g(2.0eq)叔丁醇，控温15～25℃，保温搅拌过夜，反应液用5％食盐水洗涤，硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干得化合物7的粗品，过柱子纯化得：2.6g，收率：75.0％。
实施例6：化合物7的制备
往四口瓶中投入2.9g化合物6，30ml 2N盐酸，慢慢降温至-5～0℃，分批投入亚硝酸钠，控温-5～0℃，投毕在-5～5℃保温搅拌2～3h，滴加150ml的叔丁醇，控温-5～5℃，滴毕，升温至60～90℃保温10～15h。冷却，反应液减压浓缩至有少量液体，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分层。有机相用5％食盐水洗涤，硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得化合物7粗品，过柱子分离得2.6g，收率：74.9％。
实施例7：化合物8的制备
往四口瓶中投入3.5g化合物7，30ml四氢呋喃，搅拌，滴加3N氢氧化锂水溶液6ml，滴毕，在15～25℃下保温搅拌10～16h，用柠檬酸调PH至2.0～3.0，调毕，分层，水层用30ml乙酸乙酯提取，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干得化合物8粗品，过柱子纯化得3.1g，收率：93.3％，HPLC纯度99.8％，ee值≥99％。

Claims (9)

1.一种具有如下式6结构的化合物：
2.一种具有如下式6结构化合物的制备方法，由具有式5结构的化合物与水合肼反应制备得到，
3.根据权利要求2所述的制备方法，进一步包括步骤，式4化合物经氯化亚砜氯化制备得到所述的式5化合物，
4.根据权利要求3所述的制备方法，进一步包括步骤，式3化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下制备得到所述的式4化合物，
其中所述的手性催化剂为[|r-((R)-DTB-SIPHOX)(COD)]BArF，其具有如下结构：
所述碱为三乙胺。
5.根据权利要求4所述的制备方法，进一步包括如下步骤，式1化合物与式2化合物在DBU和催化剂存在下进行反应制备得到所述的式3化合物，其中所述的催化剂为dppf或dppp与
醋酸钯反应制备得到，
6.一种式6化合物的用途，所述式6化合物在酸性环境下，在亚硝酸钠存在下与叔丁醇反应制备得到式7化合物，
7.根据权利要求6所述的用途，其中提供酸性环境的酸为盐酸或硫酸。
8.根据权利要求6所述的用途，进一步包括步骤，所述的式7化合物在碱性条件下经水解制备得到式8化合物，其中形成碱性条件的碱选自氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，
9.一种式7化合物的制备方法，由式5化合物在NaN3和四丁基氯化铵存在下与叔丁醇反应制备得到，
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