CN102731572A

CN102731572A - 含全氟烷基的膦配体、其制备方法、应用以及金属络合物

Info

Publication number: CN102731572A
Application number: CN2011100888137A
Authority: CN
Inventors: 胡宗剑; 李玉光; 沈其龙
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2011-04-08
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2031-04-08
Also published as: CN102731572B

Abstract

本发明公开了一种如式A所示的含全氟烷基的膦配体，其为外消旋体、左旋体或右旋体。本发明还公开了其制备方法、应用以及一种金属络合物。本发明的含全氟烷基的膦配体的钯络合物可用于钯催化的不对称烯丙基化反应，该反应具有高的区域选择性和立体选择性。

其中，Y为或

Description

含全氟烷基的膦配体、其制备方法、应用以及金属络合物

技术领域

本发明具体的涉及一种含全氟烷基的膦配体、其制备方法、应用以及金属络合物。

背景技术

手性合成特别是手性催化合成是获得手性化合物最有效和最重要的途径之一。基于过渡金属化合物的手性均相催化剂有了很大的进展，在合成化学中特别是手性医药和农药的中间体的合成中得到了广泛的应用。其中，过渡金属化合物中的手性配体的结构对这些络合物的催化活性起着至关重要的作用，是手性催化领域的核心。因而对于手性配体的设计、合成、及配位化学的研究吸引了众多化学家的兴趣，并发展出了一大批含膦、氮或卡宾的手性配体。这些配体的一个共同特点是可以通过微调配体的电子性能或空间位阻，使得催化剂与反应底物相匹配，从而实现反应的高选择性。例如：BINAP(Yasuda，A.；Takaya，H.；Miyashita，A.Toriumi，K.；Ito，T.；Souchi，T.；Noyori，R.J.Am.Chem.1980，102，7932)；DIOP(Kagan，H.B.；Dang，T.P.Chem.Commun.1971，481)；DuPhos(Burk，M.J.；Feaster，J.E.；Harlow，R.L.Organometallica 1990，9，2653)；PHOX(Helmchen，G.；Pfaltz，A.Acc.Chem.Res.2000，33，336)；SIPHOS(Xie，J.；Wang，L.；Fu，Y.；Zhu，S.；Fan，B.；Duan，H.；Zhou，Q.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4404).

一氧化碳(CO)是配位化学中常用的一种配体。与一般的膦、氮或卡宾的配体相反，金属羰基化合物中一氧化碳是弱的σ-供体，强的π-受体。然而对于作为配体的一氧化碳来说，很明显的一个缺点是金属羰基化合物的催化活性不能通过微调一氧化碳的电子性能或空间位阻来达到与底物的匹配。

而此前Pfaltz等人发展的PHOX配体(见下式)中，氮和磷都是强的σ-供体，弱的π-受体，对于钯催化的不对称烯丙基化反应不能得到高区域、立体选择性的产物。

据Pfaltz(Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，323)报道，上述PHOX配体用于钯催化的潜手性烯丙基化合物的亲核取代反应时，得到的主要产物是线性产物而非本发明中的手性烯丙基化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的含全氟烷基的膦配体。本发明的含全氟烷基的膦配体的金属(如钯)络合物可用于金属(如钯)催化的不对称烯丙基化反应，该反应具有高的区域选择性和立体选择性。

本发明人设计了一类全新的手性含全氟烷基的膦配体，其电子性能与一氧化碳相似的地方是，在与金属络合时是弱的σ-供体，强的π-受体，并且在空间位阻上可以利用不同的全氟烷基来调节，以达到调控反应的对映选择性的目的。

因此本发明涉及一种如式A所示的含全氟烷基的膦配体，其为外消旋体、左旋体或右旋体，优选左旋体或右旋体；

其中，Y为

或

R_f为CF₃、C₂F₅、n-C₃F₇、i-C₃F₇、C₄F₉、C₅F₁₁或C₆F₁₃；R¹、R²和R³独立的为H、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、苄基、取代或未取代的C₆～C₂₀芳基或者取代或未取代的C₆～C₂₀杂环芳基；X为O、S或-NR⁶，R⁶为C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、苄基或取代或未取代的C₆～C₂₀芳基；其中，取代的芳基或取代的杂环芳基中的取代基为C₁-C₆的烷基或C₁-C₆的烷氧基。

其中，R²优选H；R³优选H；当R¹为C₁-C₆的烷基时，所述的C₁-C₆的烷基优选叔丁基或异丙基；当R¹为C₆～C₂₀芳基时，所述的C₆～C₂₀芳基优选苯基；所述的取代或未取代的C₆～C₂₀杂环芳基优选含N、O或S的五到七元取代或未取代的杂环芳基。

本发明中，所述的左旋体或右旋体的化合物A的绝对构型可为(2R)构型、(2S)构型、(2R，3S)构型或(2S，3R)构型，2位和3位如下所示：

较佳的为如下所示的绝对构型：

本发明中，所述的化合物A更佳的为如下结构I或II，

化合物I中，R¹为苯基、苄基、叔丁基或异丙基；

化合物II中，R¹为苯基、苄基、叔丁基或异丙基。

本发明进一步涉及上述化合物A的制备方法，其包含下列步骤：

当Y为

时，将化合物B和R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可；

当Y为

时，将化合物B’和R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可；

其中，R¹、R²、R³、R_f和X如前所述，Ph为苯基，TMS为三甲基硅基，TES为三乙基硅基。

其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物B或B’与R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可。其中，所述的有机溶剂较佳的为醚类溶剂(如乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种)。有机溶剂与化合物B或B’的体积质量比较佳的为0.1～100ml/g。所述的催化剂较佳的为KF、AgF、TBAF(四丁基氟化铵)、CsF或TBAT(即nBu₄NSiPh₃F₂)，优选CsF。所述的化合物B或B’，与R_fTMS及催化剂(如 CsF)的摩尔比较佳的为1∶(2～20)∶(2～10)。所述的亲核取代反应的温度较佳的为-10℃～60℃，所述的亲核取代反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2-72小时。

本发明中，所述的化合物B或B’可由下列方法制得：有机溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物C或C’和三苯基亚磷酸酯P(OPh)₃进行如下所示的反应，即可；

其中，各基团的定义同前所述，Z为H、Br或I。

其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：

步骤(1)：有机溶剂中，在螯合剂的作用下，将化合物C或C’经烷基锂进行拔氢反应，得到锂试剂；

步骤(2)：有机溶剂中，将步骤(1)所得的锂试剂与三苯基亚磷酸酯进行反应，即可。

步骤(1)中，所述的螯合剂为本领域此类反应中可与锂离子螯合的试剂，较佳的为TMEDA(四甲基乙二胺)、N，N，N’，N’-四甲基-1，2-环己基二胺、N，N，N′，N′-四甲基甲二胺、N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺和N，N，N′，N′-四甲基-1，6-己二胺中的一种或多种，优选TMEDA(四甲基乙二胺)。所述的化合物C或C’和螯合剂的摩尔比较佳的为0.1∶1～5∶1(优选0.5∶1～5∶1，进一步优选1∶1)。所述的烷基锂为本领域此类拔氢反应中常用的作为强碱的烷基锂试剂，较佳的为丁基锂，如正丁基锂或2-丁基锂。所述的化合物C或C’和烷基锂(如丁基锂，优选正丁基锂或2-丁基锂)的摩尔比较佳的为1∶(1～3)。所述的拔氢反应的温度较佳的为-110℃～-78℃。所述的拔氢反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.5～8小时。

步骤(2)中，所述的步骤(1)所得的锂试剂与三苯基亚磷酸酯的摩尔比较佳的为1∶(1～3)。所述的反应的温度较佳的为-110℃～-78℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小时。

步骤(1)和(2)中，所述的有机溶剂较佳的为醚类溶剂(例如乙醚和/或四氢呋喃)。有机溶剂与化合物C或C’的体积质量比较佳的为0.1～100ml/g。

上述制备化合物B或B’的反应结束后，可先过滤，后减压除去反应体系中的溶剂。

上述制备化合物A的反应路线可举例如下：

根据上述方法，若以消旋体的噁唑啉衍生物(化合物C或C’)为起始物，得到消旋体的亚磷酸酯(化合物B或B’)，继而得到消旋体的全氟烷基膦配体(化合物A)。同样，若以手性的噁唑啉衍生物(化合物C或C’)为起始物，得到手性的亚磷酸酯(化合物B或B’)，继而得到手性的全氟烷基膦配体(化合物A)。

本发明的含全氟烷基的膦配体(化合物A)的外消旋体、右旋体和左旋体具有相同的化学结构通式，但具有不同的立体结构和旋光性能。

本发明的左旋体或右旋体的化合物A，即手性含全氟烷基膦配体是一种用途十分广泛的化合物，可用于钯催化的不对称烯丙基化反应。

例如，本发明的手性(即左旋体或右旋体)含全氟烷基膦配体的钯络合物用于潜手性烯丙基化合物的亲核取代反应，对映选择性(e.e.值)可达90％，区域选择性可达35∶1。

因此，本发明还涉及上述左旋体或右旋体的化合物A在不对称烯丙基化反应中的应用。所述的不对称烯丙基化反应优选金属(如钯)催化的不对称烯丙基化反应。

较佳的，所述的不对称烯丙基化反应包含下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂和化合物A的催化下，将化合物III和化合物IV进行不对称烯丙基化反应，即可；

其中，化合物A为如下结构：

其中，Y为

*代表手性碳，其绝对构型为R或S；

当化合物A中的绝对构型如下所示时，

化合物V的绝对构型如下：

当化合物A中的绝对构型如下所示时，

化合物V的绝对构型如下：

其中，T代表本领域不对称烯丙基化反应中常规的离去基团，优选卤素(如氟、氯、溴或碘)、C₁-C₆烷基-羧酸根、(取代或未取代的C₆-C₂₀芳基)-羧酸根或(取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基)-羧酸根等，其中所述的取代的C₆-C₂₀芳基或取代的C₆-C₂₀杂环芳基的取代基为卤素(如氟、氯、溴或碘)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或硝基；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立的为H、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或者取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基，其中，所述的取代的C₆-C₂₀芳基、取代的苄基或取代的C₆-C₂₀杂环芳基的取代基为卤素(如氟、氯、溴或碘)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或硝基。

其中，当T为(取代或未取代的C₆-C₂₀芳基)-羧酸根或(取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基)-羧酸根时，所述的C₆-C₂₀杂环芳基优选含N、O或S的五到七元环，例如呋喃、噻吩、吡咯或吡啶等，所述的C₆-C₂₀芳基优选苯基。

当R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立的为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基或取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基时，所述的C₆-C₂₀芳基优选苯基或萘基，所述的C₆-C₂₀杂环芳基优选含N、O或S的五到七元环，如呋喃、噻吩、吡咯或吡啶等。

所述的钯催化剂优选Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、[Pd(C₃H₅)Cl]₂、[Pd(CH₃CN)₂Cl₂]或[Pd(PhCN)₂Cl₂]。

其中，除将化合物A作为配体外，所述的不对称烯丙基化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述条件：

所述的有机溶剂较佳的为氯代烷烃、醚和酯中的一种或多种，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和乙酸乙酯中的一种或多种。有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为0.1～100ml/g。

所述的化合物III、化合物A以及钯催化剂的摩尔比较佳的为1∶(0.05～5％)∶(0.05～5％)。

上述不对称烯丙基化反应较佳的在碱性条件下进行，例如加入KOAc。碱的用量较佳的为化合物III的摩尔量的0.1～10％。上述反应较佳的加入添加剂进行，所述添加剂可为此类反应中常用的添加剂，较佳的为LiCl和/或BSA，其中BSA代表N，O-二-三甲基硅基乙酰胺，添加剂用量较佳的为化合物III的摩尔量的5～200％。

所述的不对称烯丙基化的反应温度较佳的为-78～60℃，进一步优选为-50℃～50℃。反应的时间较佳的以检测反应完成为止，如1小时～10天。

本发明中，所述的区域选择性的计算方式如下。

因此本发明进一步涉及一种如式A1、A2、A3或A4所示的金属络合物，

其中，即为本发明中含全氟烷基的膦配体A(即化合物A)；

A1中，M＝Ni或Pd；A2中，M＝Ni或Pd，X＝OAc，OTf，BF₄，PF₆，SbF₆或B(C₆F₅)₄；

A3中，M＝Ir，或Rh；A4中，X＝OAc，OTf，BF₄，PF₆，SbF₆或B(C₆F₅)₄。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的含全氟烷基的膦配体的络合物(如钯络合物)可用于金属(如钯)催化的不对称烯丙基化反应，该反应可达到高的区域选择性和立体选择性。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-苯基-噁唑啉的制备：

在氩气保护下，向一洁净、干燥的反应管内加入3.4g(S)-2，5-二苯基-4，5-二氢噁唑啉起始原料和25mL乙醚。室温下搅拌均匀后，将该反应体系置于-78℃冷浴中，向体系中加入11.3mL s-BuLi(1.5M的环己烷溶液)。20min后，加入2.2mL TMEDA(其中TMEDA代表四甲基乙二胺)。继续反应20min后，将体系降温至-100℃，加入3.84mL P(OPh)₃。慢慢升温至室温，³¹P NMR跟踪反应显示反应完全。过滤后减压除去反应体系中的乙醚。室温下，向体系中加入4.5g CsF和40mL 1，4-dioxane，分批加入10.8mLCF₃TMS。¹⁹F NMR跟踪反应显示24小时后反应完全。反应完全后，向其中加入饱和氯化铵溶液，分液并用乙醚萃取水层，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶1)得2.7g(产率：47％)黄色液体状产品。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.26(t，J＝8.8Hz，1H)，4.83(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，5.48(t，J＝9.6Hz，1H)，7.25-7.37(m，5 H)，7.58-7.63(m，2H)，7.97-8.02(m，2H)ppm；³¹P{¹H}NMR(81MHz)δ-3.91(m)；¹⁹F NMR(376MHz)δ-52.0(dq，J＝75.6，47.8，7.5Hz，6F).ESI m/z 392.1(M+1).IR：1652cm^-1.

实施例2(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-苄基-噁唑啉的制备：

制备方法与实施例1相同，以(S)-2-苯基-4-苄基-4，5-二氢噁唑啉起始原料与s-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS/TMS亲核取代得到产物。收率为29％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.76(dd，J＝14.0，8.4，Hz，1H，CH₂)，3.22(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H，CH₂)，4.16(t，J＝8.2Hz，1H)，4.38(t，J＝9.0Hz，1H)，5.48(m，1H)，7.30-7.33(m，3H)，7.36-7.40(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.96-7.99(m，1H)，8.05-8.08(m，1H).³¹P{¹H}NMR(81MHz)δ-5.28(sept，J＝34.6Hz).¹⁹F{¹H}NMR(376MHz)δ-52.0(app d，J＝68.9Hz，6F).ESI m/z 306.1(M+H).IR：1655cm^-1.

实施例3(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-叔丁基-噁唑啉的制备：

制备方法与实施例1相同，以(S)-2-苯基-4-叔丁基-4，5-二氢噁唑啉为起始原料与s-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS/TMS亲核取代得到产物。收率为61％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.98(s，9H)，4.16(t，J＝12.2Hz，1H)，4.26(t，J＝15Hz，1H)，4.41(t，J＝12.4Hz，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.92-7.80(m，2H)ppm；³¹P{¹H}NMR(81MHz)δ-2.808(m)； ¹⁹F{¹H}NMR(376MHz)δ-52.0(dq，J＝75.8，61.8，7.5Hz，6F).ESI m/z 372.1(M+1).IR：1658cm^-1；

实施例4(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-异丙基-噁唑啉的制备：

制备方法与实施例1相同，以(S)-2-苯基-4-异丙基-4，5-二氢噁唑啉为起始原料与s-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS/TMS亲核取代得到产物。收率为20％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.97(dd，J＝28，6.4Hz，6H)，1.83(m，1H)，4.18(m，2H)，4.48(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.94-7.97(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)ppm；³¹P{¹H}NMR(81MHz)δ-5.058--2.526(m).¹⁹F NMR(376MHz)δ-51.8(dq，J＝64.1，57.8，8.2Hz，6F).ESIm/z 358.1(M+1).IR：1657.21cm^-1.

实施例5(S，R^*)-1-[4，5-二氢-4-苯基-2-噁唑啉基)-二-三氟甲基膦二茂铁的制备：

将(S)-2-二茂铁基-4-苯基-4，5-二氢噁唑啉(10mmol)溶于无水乙醚中，氩气保护下加入TMEDA(13mmol)。反应体系冷却至-78℃，慢慢地向其中滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，13mmol)，滴加完毕后保持在低温下搅拌半小时，再升温至0℃搅拌反应2小时。然后将反应体系降温至-95℃，向其中慢慢滴加亚磷酸三苯酯(13mmol)。滴加完毕后，将其慢慢升温至0℃，³¹P NMR检测反应已完全。氩气保护下，加入氟化铯(22mmol)，充分地搅拌使之分散均匀，再向其中慢慢滴加CF₃Si(CH₃)₃(100mmol，分三批加入)。室温条件下，搅拌反应过夜，¹⁹F NMR跟踪反应，约40小时反应结束。反应完全后，向其中加入饱和氯化铵溶液，分液并用乙醚萃取水层，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩后柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)。收率39％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ7.39(m，2H)，7.30(m，3H)，5.30(d，J＝10.8Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.34(s，5H)，4.21(t，J＝7.8Hz，1H)ppm；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-50.57(dq，J＝74.9，8.2Hz，3F)，-55.44(dq，J＝60.6，8.2Hz，3F)ppm；³¹P{¹H}NMR(162MHz，CDCl₃)δ-6.97ppm(m).MS(MALDI)：500.0(M+1)

实施例6(S，R^*)-1-[4，5-二氢-4-苄基-2-噁唑啉基)-二(三氟甲基)膦二茂铁的制备：

制备方法与实施例5相同，以(S)-2-二茂铁基-4-苄基-4，5-二氢噁唑啉起始原料与n-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS/TMS亲核取代得到产物。收率为25％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ7.18(s，5H)，4.88(s，1H)，4.49(d，J＝17.1Hz，2H，)，4.12(m，1H)，4.06(s，5H)，3.95(t，J＝6.3Hz，1H，)，2.92(d，J＝13.5Hz，1H)；2.74(d，J＝5.1Hz，1H)ppm； ¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-50.43(dd，J＝74.3，8.5Hz，3F)，-55.07(dd，J＝59.9，7.1Hz，3F)ppm；³¹P{¹H}NMR(162MHz，CDCl₃)δ-6.83ppm(m).MS(MALDI)：514.0(M+1).

实施例7(S，R^*)-1-[4，5-二氢-4-异丙基-2-噁唑啉基)-二(三氟甲基)膦二茂铁的制备：

制备方法与实施例5相同，以(S)-2-二茂铁基-4-异丙基-4，5-二氢噁唑啉起始原料与n-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS /TMS亲核取代得到产物。收率为41％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ5.02(s，1H)，4.64(s，2H)，4.34(m，1H)，4.29(s，5H，)，4.09(m，1H)，4.02(m，1H)，1.80(m，1H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)ppm；¹⁹FNMR(376MHz，CDCl₃)δ-50.46(dq，J＝74.3，8.2Hz，3F)，-54.85(dq，J＝58.7，8.2Hz，3F)ppm；³¹P{¹H}NMR(162MHz，CDCl₃)δ-10.98ppm(m).MS(MALDI)：466.0(M+1).

实施例8(S，R^*)-1-[4，5-二氢-4-叔丁基-2-噁唑啉基)-二(三氟甲基)膦二茂铁的制备：

制备方法与实施例5相同，以(S)-2-二茂铁基-4-叔丁基-4，5-二氢噁唑啉起始原料与n-BuLi/TMEDA反应的锂试剂与P(OPh)₃反应，然后CF₃TMS/TMS亲核取代得到产物。收率为10％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ4.91(s，1H)，4.64(s，2H)，4.33(m，1H)，4.28(s，5H)，4.19(m，1H)，3.94(t，J＝8.7Hz，1H)，0.91(s，9H)ppm；¹⁹F NMR(376MHz，CDCl₃)δ-50.46(dq，J＝73.1，8.2Hz，3F)，-55.53(dq，J＝56.8，8.2Hz，3F)ppm；³¹P{¹H}NMR(162MHz，CDCl₃)δ-6.01(m).MS(MALDI)：480.1(M+1).

应用实施例

钯催化的潜手性烯丙基化合物的亲核取代反应

应用实施例1(R)-2-(1-苯基烯丙基)丙二酸二甲酯的制备：

在氩气保护，0℃下将1mL加有[Pd(C₃H₅)Cl]₂ 3.7mg、(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-叔丁基-噁唑啉7.4mg的ClCH₂CH₂Cl的溶液滴加到含有LiCl0.022g、CH₂(COOCH₃)₂ 0.199g、BSA 0.315g(其中BSA代表N，O-二-三甲基硅基乙酰胺)的ClCH₂CH₂Cl溶液中，再向该体系中加入乙酸肉桂酯0.088g及KOAc 1.5mg，TLC跟踪反应。反应结束后，加入20mL CH₂Cl₂稀释，先用饱和氯化铵洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，过柱(淋洗剂为石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)。得淡黄色液体。转化率大于99％，对映选择性(e.e.值)达90％，区域选择性达13.5∶1。¹HNMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ7.21-7.32(m，5H)，6.0(ddd，J＝8.1，10.2，17.1Hz，1H)，5.13(d，J＝17.1Hz 1H)，5.09(d，J＝10.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝8.1，11.0Hz，1H)，3.88(d，J＝11.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.50(s，3H)ppm.HPLC(chiralcelOD column，220nm，97/3hexane/isopropanol，flow＝0.7mL/min)t_R＝10.47(S)，11.29(R)min.

应用实施例2(R)-2-(1-(1-萘基)烯丙基)丙二酸二甲酯的制备：

制备方法与应用实施例1相同，[Pd(C₃H₅)Cl]₂/(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-叔丁基-噁唑啉催化下，LiCl/KOAc/BSA作用下，CH₂(COOCH₃)₂与乙酸-(1-萘基)烯丙酯反应4小时。转化率大于99％。对映选择性(e.e.值)达90％，区域选择性达33.5∶1。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.57(m，4H)，6.08(ddd，J＝8.1，10.2，17.1Hz，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz 1H)，5.11(d，J＝10.2Hz，1H)，5.04(dd，J＝8.1，10.9Hz，1H)，4.17(d，J＝10.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.39(s，3H)ppm.HPLC(chiralcel OD column， 220nm，97/3hexane/isopropanol，flow＝0.7mL/min)t_R＝10.89(S)，12.95(R)min.

应用实施例3(R)-2-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)丙二酸二甲酯的制备：

制备方法与应用实施例1相同，[Pd(C₃H₅)Cl]₂/(S)-2-[2-(二三氟甲基膦)苯基]-4，5-二氢-4-叔丁基-噁唑啉催化下，LiCl/KOAc/BSA作用下，CH₂(COOCH₃)₂与乙酸-(3-对甲氧基苯基)烯丙酯反应4小时。转化率大于99％。对映选择性(e.e.值)达83％，区域选择性达17.4∶1。¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)δ7.15(d，J＝6.7Hz，2H)，6.83(d，J＝6.7Hz，2H)，5.98(ddd，J＝8.0，10.2，17.1Hz，1H)，5.05-5.12(m，2H)，4.06(dd，J＝8.0，10.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.50(s，3H)ppm.HPLC(chiralcel OD column，220nm，90/10hexane/isopropanol，flow＝0.7mL/min)t_R＝11.01(S)，12.04(R)min。

Claims

1.一种如式A所示的含全氟烷基的膦配体，其为外消旋体、左旋体或右旋体；

其中，Y为

或

2.如权利要求1所述的含全氟烷基的膦配体，其特征在于：当R¹为C₁-C₆的烷基时，所述的C₁-C₆的烷基为叔丁基或异丙基。

3.如权利要求1所述的含全氟烷基的膦配体，其特征在于：当R¹为C₆～C₂₀芳基时，所述的C₆～C₂₀芳基为苯基。

4.如权利要求1所述的含全氟烷基的膦配体，其特征在于：所述的取代或未取代的C₆～C₂₀杂环芳基为含N、O或S的五到七元取代或未取代的杂环芳基。

5.如权利要求1所述的含全氟烷基的膦配体，其特征在于：所述的左旋体或右旋体的化合物A的绝对构型为如下所示的绝对构型：

6.如权利要求1所述的含全氟烷基的膦配体，其特征在于：所述的化合物A为如下结构I或II，

化合物I中，R¹为苯基、苄基、叔丁基或异丙基；

化合物II中，R¹为苯基、苄基、叔丁基或异丙基。

7.如权利要求1～6任一项所述的含全氟烷基的膦配体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

当Y为时，将化合物B和R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可；

当Y为

时，将化合物B’和R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可；

其中，R¹、R²、R³、R_f和X如权利要求1～6任一项所述，Ph为苯基，TMS为三甲基硅基，TES为三乙基硅基。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的亲核取代反应包含下列步骤：有机溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物B或B’与R_fTMS或R_fTES进行亲核取代反应，即可；其中，所述的有机溶剂为醚类溶剂；所述的催化剂为KF、AgF、TBAF、CsF或TBAT；所述的化合物B或B’，与R_fTMS及催化剂的摩尔比为1∶(2～20)∶(2～10)；所述的亲核取代反应的温度为-10℃～60℃，所述的亲核取代反应的时间以检测反应完全为止。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或多种。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物B或B’由下列方法制得：有机溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物C或C’和三苯基亚磷酸酯P(OPh)₃进行如下所示的反应，即可；

其中，各基团的定义同权利要求1～6任一项所述，Z为H、Br或I。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的反应包含下列步骤：

步骤(2)：有机溶剂中，将步骤(1)所得的锂试剂与三苯基亚磷酸酯进行反应，即可；

步骤(1)中，所述的螯合剂为TMEDA、N，N，N’，N’-四甲基-1，2-环己基二胺、N，N，N′，N′-四甲基甲二胺、N，N，N′，N′-四甲基-1，3-丙二胺和N，N，N′，N′-四甲基-1，6-己二胺中的一种或多种；所述的化合物C或C’和螯合剂的摩尔比为0.1∶1～5∶1；所述的烷基锂为丁基锂；所述的化合物C或C’和烷基锂的摩尔比为1∶(1～3)；所述的拔氢反应的温度为-110℃～-78℃；所述的拔氢反应的时间以检测反应完全为止；

步骤(2)中，所述的步骤(1)所得的锂试剂与三苯基亚磷酸酯的摩尔比为1∶(1～3)；所述的反应的温度为-110℃～-78℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；

步骤(1)和(2)中，所述的有机溶剂为醚类溶剂。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中，所述的化合物C或C’和螯合剂的摩尔比为0.5∶1～5∶1；所述的丁基锂为正丁基锂或2-丁基锂；

步骤(1)和(2)中，所述的醚类溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的化合物C或C’和螯合剂的摩尔比为1∶1。

14.如权利要求1～6任一项所述的含全氟烷基的膦配体A在不对称烯丙基化反应中的应用，其中，含全氟烷基的膦配体A为左旋体或右旋体。

15.如权利要求14所述的应用，其特征在于：所述的不对称烯丙基化反应为钯催化的不对称烯丙基化反应。

16.如权利要求15所述的应用，其特征在于：所述的不对称烯丙基化反应包含下列步骤：有机溶剂中，在钯催化剂和含全氟烷基的膦配体A的催化下，将化合物III和化合物IV进行不对称烯丙基化反应，即可；

其中，含全氟烷基的膦配体A为如下结构：

其中，Y为

*代表手性碳，其绝对构型为R或S；

当化合物A中的绝对构型如下所示时，

化合物V的绝对构型如下：

当化合物A中的绝对构型如下所示时，

化合物V的绝对构型如下：

其中，T代表本领域不对称烯丙基化反应中常规的离去基团，R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立的为H、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的C₆-C₂₀芳基、或者取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基，其中，所述的取代的C₆-C₂₀芳基、取代的苄基或取代的C₆-C₂₀杂环芳基的取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或硝基；R¹、R²、R³、R_f和X如权利要求1～6任一项所述。

17.如权利要求16所述的应用，其特征在于：T为卤素、C₁-C₆烷基-羧酸根、(取代或未取代的C₆-C₂₀芳基)-羧酸根或(取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基)-羧酸根，其中所述的取代的C₆-C₂₀芳基或取代的C₆-C₂₀杂环芳基的取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或硝基。

18.如权利要求16所述的应用，其特征在于：当T为(取代或未取代的C₆-C₂₀芳基)-羧酸根或(取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基)-羧酸根时，所述的C₆-C₂₀杂环芳基为含N、O或S的五到七元环，所述的C₆-C₂₀芳基为苯基；

当T为卤素时，卤素为氟、氯、溴或碘；

当R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立的为取代或未取代的C₆-C₂₀芳基或取代或未取代的C₆-C₂₀杂环芳基时，所述的C₆-C₂₀芳基为苯基或萘基，所述的C₆-C₂₀杂环芳基为含N、O或S的五到七元环；

所述的钯催化剂为Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、[Pd(C₃H₅)Cl]₂、[Pd(CH₃CN)₂Cl₂]或[Pd(PhCN)₂Cl₂]。

19.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂为氯代烷烃、醚和酯中的一种或多种；所述的化合物III、化合物A以及钯催化剂的摩尔比为1∶(0.05～5％)∶(0.05～5％)；所述的不对称烯丙基化的反应温度为-78～60℃；所述的不对称烯丙基化反应的时间以检测反应完成为止。

20.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的不对称烯丙基化反应在碱性条件下进行；碱的用量为化合物III的摩尔量的0.1～10％；

和/或，所述的不对称烯丙基化反应加入添加剂进行，所述添加剂为LiCl和/或BSA，添加剂用量为化合物III的摩尔量的5～200％。

21.一种如式A1、A2、A3或A4所示的金属络合物，

其中，

即为权利要求1～6任一项所述的全氟烷基的膦配体A；

A3中，M＝Ir或Rh；A4中，X＝OAc，OTf，BF₄，PF₆，SbF₆或B(C₆F₅)₄。