CN107417726B - 基于氧杂蒽骨架的手性单膦配体PC-Phos及其全构型的制备方法和应用 - Google Patents
基于氧杂蒽骨架的手性单膦配体PC-Phos及其全构型的制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类氧杂蒽骨架的新型单膦配体PC‑Phos，所述配体为式(1)所示化合物或其对映体、消旋体或非对映异构体本发明还公开了所述配体的制备方法，以式2和式4为原料，进行取代反应、加成反应、缩合反应、还原反应制备所述配体；或以式6和式4为原料，进行缩合反应、与进行加成反应制备所述配体。本发明通过使用两种构型的手性亚磺酰胺4和不同类型的金属试剂进行加成反应，可得到所述手性单膦配体1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)和1(R,Ss)的四种全构型的光学纯。本发明还公开了所述配体在催化联烯胺分子内不对称环化反应中的应用，具有很高的反应活性和立体选择性，具有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及新型手性单膦配体及其制备方法和应用，具体涉及一类基于氧杂蒽骨架改造的新型手性单膦配体PC-Phos及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。
背景技术
手性是自然界的基本属性之一，比如生命的基本物质蛋白质几乎都是由L-型氨基酸组成的，DNA、RNA中的核糖构型全是D型，DNA和蛋白质的螺旋也表现出特定的手性。众所周知，(R)-thalidomide可用作镇定剂减轻人类妊娠反应，而(S)-thalidomide则具有致畸作用，因此使用外消旋的thalidomide曾导致大量胎儿畸形的人间悲剧。可见，合成光学纯的分子不仅是化学界的挑战，对于人类医药健康、生物、材料和环境等方面也有极其重要的意义。获得光学纯化合物通常有三种途径，对映体拆分、手性化合物衍生、不对称催化合成。由于不对称催化具有独特的优点——通过使用少量的催化剂而可能获得大量光学活性产物，数十年来一直是研究的热点和前沿。在2001年，诺贝尔化学奖被授予Knowles、Noyori和Sharpless三位从事不对称催化研究的科学家，以表彰他们在不对称催化氢化和不对称催化氧化研究方面做出的杰出贡献。
膦配体是目前为止研究最多、应用最广泛的配体，其可分为手性膦配体和非手性膦配体两大类。手性膦配体按照手性中心的不同又可主要分为P-中心手性膦配体、C-手性膦配体以及S-手性膦配体等。C-手性膦配体由于碳骨架的多样性、效果独特等特点，在近十几年得到了迅速发展，为不对称催化反应提供了新的选择，也为膦配体的开发注入了新的活力。虽然经过几十年的发展，C-手性膦配体的合成和应用已经成为在不对称催化领域一个十分重要并活跃的研究分支，目前已经开发了中心手性、轴手性、面手性、螺环等骨架的手性膦配体，并在不对称催化中获得了很好的研究成果。然而膦配体骨架中同时包含C-手性和S-手性的开发研究寥寥无几，至今未见基于氧杂蒽骨架改造的S-手性和C-中心手性单膦配体的制备方法和应用的相关研究报道。
XantPhos是一种宽螯合角度的经典非手性双膦配体，自从1994年被PietW.N.M.van Leeuwen小组报道以来，被广泛应用于过渡金属催化的碳-碳键、碳-氮键的构建。而本课题组一直致力于C-中心手性新型单膦配体(催化剂)的开发，先后开发了Ming-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350)、Xiao-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6874)、Wei-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14853)和Peng-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,13316)等多种C-中心手性新型单膦配体(催化剂)。基于以上基础，本发明在克服了现有技术中合成含膦的手性配体时，原料昂贵、合成路线冗长、反应试剂毒性大、对映异构体的合成难度大及产率低等缺陷，提供了一类类似于XantPhos这种经典非手性双膦配体、基于氧杂蒽骨架改造的、便于高效合成全构型的C-中心手性新型单膦配体。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型手性单膦配体PC-Phos及其全构型的制备方法和应用，使用不同的金属试剂即可高效、高选择性及低成本的制备全部立体构型的所述手性单膦配体PC-Phos。
本发明提供的一类手性单膦配体PC-Phos为C-中心手性单膦配体，为如下式(1)的化合物或所述式(1)化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：
上述式(1)中：
R1、R2、R5分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、 R、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、ORw或SRw；其中：Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、 R、R3、R4分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基或R5选自C1～C12的烷烃基、其中Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R选自氢；R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、R3选自氢；R4选自C1～C12的烷烃基或R5选自叔丁基；其中Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基。
作为进一步优选方案，上述式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
作为进一步优选方案，上述式(1)中的R选自氢、C1～C12的烷烃基。
作为更进一步优选方案，所述手性单膦配体PC-Phos选自如下化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体，如下所示：
其中：Ad为金刚烷基；Ar为3,5-二甲基苯基；Cy为环己基。
本发明还提供了式(1)C-中心手性单膦配体PC-Phos的制备方法，包括以下三种方案：
方案一：
第一步：在溶剂中，一定温度下，(1-1)将式2化合物在BuLi作用下与ClPR1R2(即)进行取代反应，生成中间体(1-2)然后中间体在BuLi作用下生成中间体再和二取代甲酰胺进行取代反应，得到式3化合物，反应过程如下反应式(I)所示：
其中，各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R、R1、R2的含义同上式(1)所述，R3为氢，X为卤素。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述取代反应的时间为10分钟～10小时；优选地，为1～2小时。
其中，式2化合物、步骤(1-1)的BuLi、ClPR1R2、步骤(1-2)的BuLi、二取代甲酰胺的摩尔比为(1-10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～100)；优选地，为1：1：1：2：10。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
其中，所述二取代甲酰胺的作用为与进行取代反应，可选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰吗啉(NFM)、N,N-二乙基甲酰胺；优选地，为DMF、NFM。
第二步：在溶剂中，在一定温度下，在缩合剂的作用下，式3化合物分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物进行缩合反应，得到式5(Rs)、5(Ss)化合物，具体操作参见文献(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350)，反应过程如下反应式(II)所示：
上述式中的各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R、R1、R2和R5的含义均同上式(1)所述，R3为氢。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述缩合反应的温度为-50℃～100℃；优选地，为50℃～70℃。
其中，所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
其中，所述式3化合物、式4(Rs)(或4(Ss))化合物和缩合剂的摩尔比为(1-10)：(1-10)：(1-100)；优选地，为1：1：2.5。
其中，所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第三步：式5(Rs)、5(Ss)化合物溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与金属试剂式R4MgX或者R4Li化合物进行加成反应，得到手性单膦配体PC-Phos式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(III)所示：
上述式中的各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R、R1、R2、R4和R5的含义均同上式(1)所述，R3为氢，X为卤素。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述加成反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-40℃。
其中，所述加成反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8～12小时。
其中，所述5(Rs)(或者5(Ss))和R4MgX(或者R4Li)的摩尔比为(10：1)～(1：50)；优选地，为(1：2)～(1：4)。
其中，所述R4MgX(或者R4Li)的作用为和5(Rs)(或者5(Ss))进行加成反应。
方案二：
第一步：将式2化合物溶解在干燥的溶剂中，一定温度下，(1-1)在BuLi作用下，生成中间体然后中间体与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体(1-2)然后中间体在BuLi作用下生成中间体然后中间体和CO2进行加成反应，生成(1-3)然后和(R3)3ZnCl进行加成反应，得到式3化合物，具体操作参见文献(Chemistry-An Asian Journal,2015，10,1286)，反应过程如下反应式(IV)所示：
上述式中的各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R、R1、R2和R3的含义均同上式(1)所述，X为卤素；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述加成反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述加成反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
其中，所述步骤(1-1)的BuLi、ClPR1R2、步骤(1-2)的BuLi和(R3)3ZnCl的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～100)；优选地，为1：1：2：3。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
其中，所述的作用为和中间体进行取代反应。
其中，所述CO2为二氧化碳气体；其作用为与进行加成反应。
其中，所述(R3)3ZnCl的作用为和进行加成反应。
第二步：在溶剂中，一定温度下，在缩合剂作用下，式3化合物分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物进行缩合反应，得到式5(Rs)、5(Ss)化合物，具体操作同方案一，反应过程如下反应式(V)所示：
上述式中的各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R、R1、R2、R3和R5的含义均同上式(1)所述，X为卤素；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述缩合反应的温度为-50℃～100℃；优选地，为50℃～70℃。
其中，所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
其中，所述式3化合物和缩合剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：2.5。
其中，所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第三步：式5(Rs)、5(Ss)化合物溶解在溶剂中，在还原剂作用下，分别进行还原反应，得到手性单膦配体PC-Phos式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(VI)所示：
上述式中的R、R1、R2、R3、R4和R5的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮；优选地，为甲醇。
其中，所述还原反应的温度为-50℃～50℃；优选地，为0℃。
其中，所述还原反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
其中，所述5(Rs)(或者5(Ss))和还原剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：3。
其中，所述还原剂选自硼氢化钠(NaBH4)、三氯硅氢、氢化铝锂和硼氢化钾等；优选地，为NaBH4。
方案三：
第一步：式6化合物溶解在溶剂中，一定温度下分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到式7(Rs)、7(Ss)化合物，具体操作同方案一第二步，反应过程如下反应式(VII)所示：
其中，上述式中的R3、R4和R5的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述缩合反应的温度为-50℃～100℃；优选地，为50℃～70℃。
其中，所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为8小时。
其中，所述式3化合物和缩合剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：2.5。
其中，所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；优选地，为Ti(OEt)4。
第二步：将式2化合物(2-1)在BuLi作用下与ClPR1R2(即)进行取代反应，生成中间体(2-2)中间体再在BuLi作用下生成化合物，反应过程如反应式(VIII)所示：
上述式中的R、R1和R2的含义均同上式(1)所述；式中的X为卤素；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述取代反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
其中，所述步骤(2-1)的BuLi、ClPR1R2和步骤(2-2)的BuLi的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：1：2。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
第三步：式7(Rs)、7(Ss)化合物溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与式化合物进行加成反应，得到手性单膦配体PC-Phos式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(IX)所示：
上述式中的R1、R2、R3、R4和R5的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述加成反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述加成反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为1～2小时。
其中，所述式7化合物和的摩尔比为(1：10)～(10：1)；优选地，为1.5：1。
本发明方法中，以式(2)化合物：和式(4)化合物：为原料，进行取代反应、与式R4MgX或者R4Li化合物进行加成反应、缩合反应、还原反应制备所述式(1)手性单膦配体PC-Phos；或者以式(6)化合物：和式(4)化合物：为原料，进行缩合反应、与式：进行加成反应，制备所述式(1)手性单膦配体PC-Phos。
本发明通过使用两种构型的式(4)手性亚磺酰胺和不同类型的金属试剂加成，可方便地得到手性单膦配体PC-Phos四种全构型1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)和1(R,Ss)的光学纯化合物。
本发明还提供了所述手性单膦配体PC-Phos用于催化联烯胺分子内不对称环化反应中的应用，所述手性单膦配体PC-Phos是具有如式(1)的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体。
本发明还提供了所述联烯胺分子内不对称环化反应合成四氢-β-咔啉类化合物的方法，将如上所述的手性单膦配体PC-Phos与过渡金属盐形成PC-PhosMX配合物，再与AgY进行阴离子交换，形成PC-PhosMY配合物溶液，然后催化联烯胺分子内不对称环化反应，合成所述四氢-β-咔啉类化合物。所述手性单膦配体PC-Phos为式(1)的化合物或所述式(1)化合物的对映体、消旋体或非对映异构体。
如上所述的手性单膦配体PC-Phos用于催化联烯胺分子内不对称环化反应的应用中，以及联烯胺分子内不对称环化反应合成四氢-β-咔啉类化合物的方法中：
作为一种优选方案，首先使所述手性单膦配体PC-Phos与过渡金属盐形成PC-PhosMX配合物，再与银盐阴离子交换形成PC-PhosMY，然后用于催化联烯胺分子内不对称环化反应。反应过程如下反应式(X)所示：
作为进一步优选方案，所述配合物的制备包括如下步骤：在惰性气氛下，将所述手性类单膦配体PC-Phos与过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃搅拌，反应0.1～20小时，形成PC-PhosMX配合物，再加入AgY在-10～50℃搅拌，反应0.1～20小时，进行阴离子交换，形成PC-PhosMY配合物溶液，向PC-PhosMY配合物溶液中加入联烯胺底物，在-90～90℃条件下进行分子内不对称环化反应，，合成所述四氢-β-咔啉类化合物。
作为更进一步优选方案，所述手性单膦配体PC-Phos、过渡金属盐和AgY的摩尔比为(1～100):(1:10):1，以(1～5):1:1最佳。
作为更进一步优选方案，所述过渡金属盐为Au盐。
作为更进一步优选方案，所述Au盐包括AuCl、AuOTf、AuSbF6、AuBF4、AuNTf2、AuOTs、AuOPNB、Au(SMe2)Cl、Au(OTf)3、Au(SbF6)3、Au(BF4)3和Au(NTf2)3。
所述AgY选自AgOTf、AgSbF6、AgBF4、AgNTf2、AgOTs或AgOPNB。
作为更进一步优选方案，所述惰性气氛为氩气气氛或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿。
将所述配合物用于催化联烯胺分子内的不对称环化反应的操作如下：在惰性气氛下，将所制备的PC-PhosAuY配合物溶液加入到联烯胺底物中，在-90～90℃条件下进行环化反应。
不对称环化反应中，所述联烯胺底物与所述PC-PhosAuY配合物的摩尔比为10:1～10000:1；优选地，所述联烯胺底物与所述PC-PhosAuY配合物的摩尔比为20:1～1000:1。
所述联烯胺底物可以是结构如式(8)所示的化合物：
上述式(8)中：R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷酰基或C1～C10的酯基；PG选自酯基、磺酰基、乙酰基、苄基；优选地，R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、C1～C5的烷烃基、C1～C5的烷氧基、C1～C5的烷酰基或C1～C5的酯基；PG：磺酰基、乙酰基、苄基；
进一步优选地，R6选自氢、卤素、硝基、氰基、炔基、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基；R7、R8分别独立选自氢、卤素、硝基、C1～C5的烷烃基、C1～C5的烷氧基。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：(1)本发明提供了一类新型手性单膦配体，首次报道了所述手性单膦配体与过渡金属盐形成配合物再与AgY阴离子交换后用于联烯胺分子内的环化反应，具有很高的反应活性和立体选择性，可使环化产物：的产率为96％-99％，对映体过量(ee)为86％-96％。(2)本发明提供的手性单膦配体的制备方法，克服了现有技术中合成含膦手性配体时，原料昂贵、合成路线冗长、反应试剂毒性大、对映异构体的合成难度大、产率低等缺陷，本发明的制备方法多样且路线短、操作简单，收率为52％-99％，适合规模化生产，具有实用价值。
本发明中：
n-BuLi为正丁基锂；ClPPh2为二苯基氯化膦；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；NFM为N-甲酰吗啉；NaBH4为硼氢化钠；Ti(OEt)4为钛酸四乙酯。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例提供了上述手性单膦配体(1)的全部三种合成方案，具体为：
实施例11a(S,Rs)的合成(参考方案一)
第一步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入(20mmol,
9.24g)和60mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,12.5mL,1.6M)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1.0eq.,3.57mL)，再搅拌1小时，滴加n-BuLi(2.0eq.,25mL,1.6M)，再搅拌1.5小时，滴加DMF(15eq.,20mL)，缓慢升至室温后继续搅拌1小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.17(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,10H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),1.65(s,6H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.94；HRMS(ESI)calculated for[C28H24O2P][M+H]+:423.1508；found:423.1497.
其中，n-BuLi为正丁基锂；ClPPh2为二苯基氯化膦；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
第二步：将第一步制备的(10mmol,4.22g)和(1.2eq.,1.48g)加入100mL的三颈瓶中，在氮气的氛围下加入50mL THF，加Ti(OEt)2(2.0eq.,4.6mL)，在50℃下搅拌24小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.11(s,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48–7.37(m,5H),7.36–7.26(m,6H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.25(s,9H).；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-17.85；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:526.1964；found:526.1956.
其中，THF为四氢呋喃；N2为氮气；Ti(OEt)4为钛酸四乙酯。
第三步：将第二步制备的(1.91g，2mmol)加入到干燥的50mL的单支口茄形反应瓶中，氮气保护，加入15mL THF。在-78℃下，加入苯基溴化镁(4eq.,4mL,1M inTHF)，搅拌1小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为99％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.26(m,13H),7.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.05(br,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.50,152.38(Jc,p＝17Hz),147.70,137.09(Jc,p＝11Hz),136.35,134.03,133.95,133.74(Jc,p＝19Hz),133.32,132.22,130.57,130.00(Jc,p＝2Hz),129.06,128.60,128.53,126.97,125.19,123.55,123.24,113.44,56.21,34.43,32.35,22.99；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.81；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:526.1964；found:526.1956.
实施例2的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用原料为产率为99％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.26(m,13H),7.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.05(br,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.50,152.38(Jc,p＝17Hz),147.70,137.09(Jc,p＝11Hz),136.35,134.03,133.95,133.74(Jc,p＝19Hz),133.32,132.22,130.57,130.00(Jc,p＝2Hz),129.06,128.60,128.53,126.97,125.19,123.55,123.24,113.44,56.21,34.43,32.35,22.99；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.81；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:526.1964；found:526.1959.
实施例31b(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为4-甲氧基苯基锂，产率为83％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49-7.34(m,10H),7.34-7.25(m,4H),7.22-7.11(m,4H),7.11-6.99(m,2H),6.65(s,1H),6.23(br,1H),1.69(s,3H),1.61(s,3H),1.28(s,9H),1.21(s,9H).；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ152.51(Jc,p＝17Hz),152.45,149.64,148.00,139.06,137.0(Jc,p＝12Hz),136.7(Jc,p＝11Hz),134.3(Jc,p＝21Hz),133.6(Jc,p＝20Hz),132.15,130.57,130.1(Jc,p＝10Hz),128.76,128.51(Jc,p＝13Hz),128.51,128.41,127.22,126.71,125.15,124.74,123.2(Jc,p＝65Hz),56.12,34.50,34.37,32.48,31.36,22.81；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.95；HRMS(ESI)calculated for[C42H47NO2PS][M+H]+:660.3060,found:660.3054.
实施例41b(S,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为4-叔丁基苯基溴化镁试剂，总产率为86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.30(m,13H),7.25-7.22(m,2H),7.21-7.09(m,3H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝6.9,4.0Hz,1H),6.12(br,1H),1.69(s,3H),1.64(s,3H),1.30(s,9H),1.26(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.44(Jc,p＝18Hz),149.62,147.70,138.40,137.06(Jc,p＝12Hz),136.64(Jc,p＝11Hz),134.11(Jc,p＝20Hz),133.78(Jc,p＝20Hz),132.21,130.50,130.33,130.05(Jc,p＝2Hz),128.75,128.63,128.59,128.54,127.19(Jc,p＝69Hz),125.05,123.37(Jc,p＝39Hz),60.43,56.19,34.47,34.39,31.40,22.90.；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.61；HRMS(ESI)calculated for[C42H47NO2PS][M+H]+:660.3060,found:660.3052.
实施例51c(S,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为4-氯苯基溴化镁试剂，总产率为77％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,J＝7.6Hz,4H),7.42-7.27(m,10H),7.23-7.09(m,4H),7.02-7.01(m,2H),6.63-6.62(m,1H),6.03(br,1H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.30(s,9H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.18(Jc,p＝17Hz),147.72,139.80,136.83(Jc,p＝11Hz),135.9(Jc,p＝19Hz),133.71,133.55,132.65,130.74,129.89,128.7(Jc,p＝17Hz),128.52,128.46(Jc,p＝7Hz),128.46,128.19,128.06,126.94,125.50,123.60,123.30,56.35,34.35,31.88,22.94；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.53.HRMS(ESI)calculated for[C38H38ClNO2PS][M+H]+:638.2044,found:638.2035.
实施例61d(S,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为叔丁基锂试剂，总产率为52％。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.29(m,11H),7.08-7.03(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.58-7.56(m,1H),5.04(d,J＝6.0Hz,1H).3.45(d,J＝6.5Hz,1H),1.70(s,3H),1.51(s,3H),1.01(s,9H),0.85(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ152.5(Jc,p＝17.0Hz),148.5,136.9(Jc,p＝12.5Hz),136.4(Jc,p＝12.1Hz),134.3(Jc,p＝20.6Hz),133.8(Jc,p＝20.0Hz),131.7,130.3,130.2,128.9,128.8,128.5(Jc,p＝7.2Hz),128.5,128.4(Jc,p＝7.2Hz),126.7,126.0,125.2(Jc,p＝16.4Hz),123.7,123.4,122.2,59.6,55.5,36.1,34.5,32.9,29.2,26.1,22.1；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-17.50.HRMS(ESI):calculatedfor[C36H43NO2PS][M+H]+:584.2747,found584.2758.
实施例71e(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为4-甲氧基苯基锂试剂，总产率为67％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.26(m,13H),7.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.05(br,1H),3.75(s,3H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.50,152.38(Jc,p＝17Hz),147.70,137.09(Jc,p＝11Hz),136.35,134.03,133.95,133.74(Jc,p＝19Hz),133.32,132.22,130.57,130.00(Jc,p＝2Hz),129.06,128.60,128.53,126.97,125.19,123.55,123.24,113.44,56.21,55.07,34.43,32.35,22.99；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-18.01；HRMS(ESI)calculatedfor[C39H41NO3PS][M+H]+:634.2539,found:6342536
实施例81c(R,Rs)的合成(参考方案一)
参考路线一。其他操作参考实施例1，所用金属试剂为4-氯苯基锂试剂，总产率为71％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.41(m,3H),7.39-7.29(m,6H),7.27-7.18(m,4H),7.20-7.00(m,7H),6.63-6.61(m,1H),6.08(br,1H),1.69(s,3H),1.65(s,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.23(Jc,p＝17Hz),147.89,140.22,136.61(Jc,p＝11Hz),133.5(Jc,p＝19Hz),132.71,132.15,130.86,129.89,129.21,128.7(Jc,p＝17Hz),128.52,128.46(Jc,p＝7Hz),128.46,128.19,128.06,126.76,125.16,123.64,123.14,56.23,34.38,31.86,22.80；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-18.01.HRMS(ESI)calculated for[C38H38ClNO2PS][M+H]+:638.2044,found:638.2055.
实施例91f(S,Rs)的合成(参考方案二)
第一步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入(20mmol,9.24g)和60mLTHF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1eq.,12.5mL,1.6M)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1eq.,3.57mL)，再搅拌1小时，滴加n-BuLi(2eq.,25mL,1.6M)，再搅拌1.5小时，将氮气球置换为二氧化碳气球，体系缓慢升至室温后继续搅拌1小时，再移至-78℃下搅拌10分钟后，滴加预先制备好的Me3ZnCl(1.5eq.)，体系缓慢升至室温后移至50℃下搅拌5小时，饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得产率为35％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.68-7.60(m,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,10H),7.11(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),1.95(s,3H),1.65(s,6H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.24；HRMS(ESI):calculated for[C29H26O2P][M+H]+:436.1592,found:436.1599.
第二步：具体操作参考实施例1，所用原料为得产率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.82(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48–7.37(m,5H),7.36–7.26(m,6H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.45(s,3H),1.25(s,9H).；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-17.25；HRMS(ESI):calculated for[C33H35NO2PS][M+H]+:539.2048,found:539.2052.
第三步：将第二步生成的(5mmol)氮气保护下溶解在20ml四氢呋喃中，再移至0℃下搅拌10分钟后，加入硼氢化钠(1.6eq.)，搅拌3小时，饱和食盐水淬灭，柱层析纯化，得产率为55％。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.31(m,11H),7.10-7.06(m,2H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.54-7.52(m,1H),4.90(d,J＝10.0Hz,1H).3.45(d,J＝10.0Hz,1H),1.74(s,3H),1.51(s,3H),1.12(s,3H),0.86(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ152.6(Jc,p＝17.0Hz),148.2,136.9(Jc,p＝12.0Hz),136.7(Jc,p＝12.5Hz),134.0(Jc,p＝20.1Hz),133.8(Jc,p＝19.9Hz),131.6,130.3,130.0,129.0,128.6,128.5(Jc,p＝7.0Hz),128.4(Jc,p＝7.2Hz),126.4,126.3,124.5(Jc,p＝15.5Hz),124.1,123.3,122.4,60.6,56.3,36.4,34.5,33.4,29.4,22.5；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-16.08；HRMS(ESI):calculated for[C33H37NO2PS][M+H]+:541.2204,found:541.2215.
实施例101e(R,Rs)的合成(参考方案三)
第一步：具体操作参考实施例1中第二步，所用原料为4-甲氧基苯甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得产率95％。
第二步：在一个50mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入(1mmol,462mg)和10mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,0.63mL,1.6M)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1.0eq.,0.18mL)，再搅拌1.5小时，滴加n-BuLi(2.0eq.,1.25mL,1.6M)，再搅拌1.5小时，得金属试剂再与反应，具体操作参考实施例1中第三步，得产率为72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.26(m,13H),7.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.05(br,1H),3.75(s,3H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.29(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.50,152.38(Jc,p＝17Hz),147.70,137.09(Jc,p＝11Hz),136.35,134.03,133.95,133.74(Jc,p＝19Hz),133.32,132.22,130.57,130.00(Jc,p＝2Hz),129.06,128.60,128.53,126.97,125.19,123.55,123.24,113.44,56.21,55.07,34.43,32.35,22.99；31PNMR(202MHz,CDCl3)δ-18.01；HRMS(ESI)calculated for[C39H41NO3PS][M+H]+:634.2539,found:634.2536.
实施例111g(R,Rs)的合成(参考方案三)
第一步：具体操作参考实施例1中第二步，所用原料为4-甲氧基苯甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得产率95％。
第二步：具体操作参考实施例14中第二步，金属试剂为得产率为57％。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,11H),7.11-7.06(m,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.58-6.52(m,1H),4.82(d,J＝9.0Hz,1H),3.46(d,J＝10.5Hz,1H),1.84(s,4H),1.78-1.74(m,6H),1.59-1.54(m,6H),1.56-1.54(m,3H),1.50-1.47(m,3H),1.34(d,J＝11.5Hz,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ152.8(Jc,p＝17.0Hz),148.5,137.1(Jc,p＝12.4Hz),136.8(Jc,p＝12.5Hz),133.9(Jc,p＝20.1Hz),133.8(Jc,p＝20.0Hz),131.6130.5,130.1,128.5,128.5(Jc,p＝7.0Hz),128.4(Jc,p＝6.6Hz),128.6,128.0,126.8,126.4,124.5(d,J＝16.4Hz),123.9,123.3,122.3,61.2,56.4,38.0,36.8,34.6,34.5,33.1,29.3,28.3,22.6；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-16.91.HRMS(ESI):calculated for[C42H49NO2PS][M+H]+:662.3216,found662.3220.
实施例121d(R,Rs)的合成(参考方案三)
第一步：具体操作参考实施例1中第二步，所用原料为4-甲氧基苯甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得产率95％。
第二步：具体操作参考实施例14中第二步，金属试剂为得产率为53％。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.31(m,11H),7.10-7.06(m,2H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.54-7.52(m,1H),4.90(d,J＝10.0Hz,1H).3.45(d,J＝10.0Hz,1H),1.74(s,3H),1.51(s,3H),1.02(s,9H),0.86(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ152.6(Jc,p＝17.0Hz),148.2,136.9(Jc,p＝12.0Hz),136.7(Jc,p＝12.5Hz),134.0(Jc,p＝20.1Hz),133.8(Jc,p＝19.9Hz),131.6,130.3,130.0,129.0,128.6,128.5(Jc,p＝7.0Hz),128.4(Jc,p＝7.2Hz),126.4,126.3,124.5(Jc,p＝15.5Hz),124.1,123.3,122.4,60.6,56.3,36.4,34.5,33.4,29.4,26.2,22.5；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-16.78.HRMS(ESI):calculated for[C36H43NO2PS][M+H]+:584.2747,found584.2748.
实施例131h(S,Rs)的合成(参考方案一)
第一步：具体操作参考实施例1，所用膦源为3，5-二甲基苯基氯化膦，得产率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H),7.78-7.66(m,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.39(m,10H),7.21(t,J＝9.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),1.95(s,12H),1.75(s,6H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.14；HRMS(ESI)calculated for[C32H32O2P][M+H]+:478.2062；found:478.2073.
第二步：具体操作参考实施例1，得所用金属试剂为4-甲基苯基溴化镁试剂，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.58–7.47(m,5H),7.46–7.36(m,6H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),1.77(s,3H),1.69(s,3H),1.55(s,12H),1.35(s,9H).；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.85；HRMS(ESI)calculated for[C36H41NO2PS][M+H]+:581.2517；found:581.2526.
第三步：具体操作参考实施例1，得产率78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.20(m,14H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,3H),6.12(br,1H),1.70(s,3H),1.61(s,3H),1.55(s,12H),1.22(s,9H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.49,152.47(Jc,p＝17Hz),147.95,136.97(Jc,p＝11Hz),134.03,133.68,133.53,132.19,130.68,130.04,130.02,128.81,128.72,128.53,128.47,128.46,126.80,124.86,123.56,123.05,113.52,56.19,55.08,34.47,33.42,29.73,22.87；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.69；HRMS(ESI)calculated for[C43H49NO3PS][M+H]+:689.3053,found:689.3049.
实施例141i(R,Rs)的合成(参考方案三)
第一步：具体操作参考实施例14，所用原料为4-甲氧基苯甲醛，得产率95％。
第二步：具体操作参考实施例14，所用金属试剂为得产率为68％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52-7.23(m,13H),7.22(d,J＝6.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.65(m,3H),6.15(br,1H),3.85(s,3H),1.89(s,3H),1.73(s,3H),1.59(s,22H),1.39(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.60,152.48(Jc,p＝17Hz),147.80,137.19(Jc,p＝11Hz),136.45,134.13,133.98,133.84(Jc,p＝19Hz),134.32,133.22,131.57,130.10(Jc,p＝2Hz),129.16,128.70,128.63,126.97,125.29,123.65,123.34,113.54,56.31,55.17,34.53,33.43,32.25,22.89；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-16.01；HRMS(ESI)calculated for[C39H54NO3PS][M+H]+:645.3406,found:645.3417.
实施例15联烯胺分子内不对称环化反应
将实施例1所得的手性单膦配体1a(S,Rs)：与Au盐形成的配合
物再与Ag盐进行阴离子交换后用于反应的催化，具体操作为：在氩气气氛中，将手性单膦配体1a(S,Rs)(0.05mmol)和AuCl(SMe2)(0.05mmol)加入经无水无氧处理过的反应管中，然后加入无水二氯甲烷溶液(4mL)，室温搅拌2h后，加入AgNTf2，避光搅拌15min。然后，在-50℃下，加入联烯胺，维持在室温，通过TLC检测，底物全部转化后，过滤，滤液浓缩至1mL，柱层析分析其产率，HPLC分析其对映体过量值(ee)。
具体催化反应如下式(16)所示：
柱层析分析得知：目标产物产率99％：HPLC分析得知：ee＝65％
目标产物的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.08(s,9H),6.94-6.98(m,1H),7.23-7.48(m,12H),7.98-8.02(m,1H),9.11(d,1H,J＝4.8).
实施例16-31
考察本发明所述的手性单膦配体PC-Phos1与Au盐AuCl(SMe2)形成的配合物与Ag盐交换后，阴离子、配体R4取代基、反应温度及溶剂对环化反应的影响，具体操作及其余条件均参照实施例19所述。各实施例的反应条件及实验结果详见表1所示。
表1实施例16-31的反应条件和反应结果
| 实施例 | Ag盐 | 1 | 温度(℃) | 溶剂 | 产率(％) | ee(％) |
| 16 | AgOTf | 1a(S,R<sub>s</sub>) | 25 | 二氯甲烷 | 89 | 43 |
| 17 | AgSbF<sub>6</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | 25 | 二氯甲烷 | 86 | 47 |
| 18 | AgBF<sub>4</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | 25 | 二氯甲烷 | 86 | 49 |
| 19 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | 25 | 二氯甲烷 | 99 | 65 |
| 20 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | -10 | 二氯甲烷 | 99 | 73 |
| 21 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | -20 | 二氯甲烷 | 99 | 89 |
| 22 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 二氯甲烷 | 99 | 90 |
| 23 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 1,2-二氯乙烷 | 99 | 91 |
| 24 | AgNTf<sub>2</sub> | 1a(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 甲苯 | 99 | 93 |
| 25 | AgNTf<sub>2</sub> | 1b(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 甲苯 | 99 | 94 |
| 26 | AgNTf<sub>2</sub> | 1g(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 甲苯 | 99 | 96 |
| 27 | AgNTf<sub>2</sub> | 1i(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 甲苯 | 99 | 86 |
| 28 | AgNTf<sub>2</sub> | 1e(S,R<sub>s</sub>) | -40 | 甲苯 | 99 | 85 |
| 29 | AgNTf<sub>2</sub> | (S)-BINAP | -40 | 甲苯 | 90 | 19 |
| 30 | AgNTf<sub>2</sub> | (S,R,R)-L1 | -40 | 甲苯 | 92 | 36 |
| 31 | AgNTf<sub>2</sub> | (S)-L2 | -40 | 甲苯 | 91 | 0 |
通过实施例16-19，说明AgNTf2为最合适的银盐，以99％产率，65％ee得到目标产物；通过实施例19-22，说明-40℃为最合适的温度，以99％产率，90％ee得到目标产物；通过实施例22-24，说明甲苯为最合适的溶剂，以99％产率，93％ee得到目标产物；通过实施例24-31，说明1g(S,Rs)为最合适的配体，以99％产率，96％ee得到目标产物。
其中：(S)-BINAP：
实施例32-36
考察本发明所述的底物的普适性，具体操作及其余条件均参照实施例26所述。各实施例的反应条件及实验结果详见表2所示。
催化反应如下式式(17)所示：
表2实施例32-36的反应条件和反应结果
| 实施例 | R<sup>5</sup>/R<sup>6</sup>/R<sup>7</sup>/R<sup>8</sup>/PG | 产率(％) | ee(％) |
| 32 | 4-Ph/Me/Me/Bn/Ts | 97 | 92 |
| 33 | 5-Naph/Me/Me/Bn/Ts | 98 | 94 |
| 34 | 6-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>/Et/Me/Me/Ts | 99 | 93 |
| 35 | 7-Br/Et/Me/Me/Ac | 98 | 95 |
| 36 | 5-OMe/H/Me/Bn/Ac | 99 | 91 |
通过实施例32-36，在催化联烯胺分子内不对称环化反应中的应用中，所述配体有很好的底物普适性，且具有很高的反应活性和立体选择性。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (12)
1.一类氧杂蒽骨架的单膦配体PC-Phos，其特征在于，所述单膦配体为如下式(1)所示的化合物或所述化合物的对映体、消旋体或非对映异构体：
式(1)中，R1选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R2选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R5选自C1～C12的烷烃基；
R选自氢；
R3选自氢；
R4选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基。
2.一种如权利要求1所述的单膦配体的制备方法，其特征在于，
第一步：在溶剂中，(1-1)将式2化合物在BuLi作用下与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体(1-2)然后中间体在BuLi作用下生成中间体再和二取代甲酰胺进行取代反应，得到式3化合物，反应过程如下反应式(I)所示：
第二步：在溶剂中，在缩合剂的作用下，式3化合物分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物进行缩合反应，得到式5(Rs)、5(Ss)化合物，反应过程如下反应式(II)所示：
第三步：式5(Rs)、5(Ss)化合物溶解在溶剂中，分别与金属试剂式R4MgX或者R4Li化合物进行加成反应，得到手性单膦配体PC-Phos式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(III)所示：
其中，R1选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R2选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R5选自C1～C12的烷烃基；
R选自氢；
R3选自氢；
R4选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基。
3.一种如权利要求1所述的单膦配体的制备方法，其特征在于，
第一步：将式2化合物溶解在溶剂中，(1-1)在BuLi作用下，生成中间体然后中间体与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体(1-2)然后中间体在BuLi作用下生成中间体然后中间体和CO2进行加成反应，生成(1-3)然后和(R3)3ZnCl进行加成反应，得到式3化合物，反应过程如下反应式(IV)所示
第二步：在溶剂中，在缩合剂作用下，式3化合物分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物进行缩合反应，得到式5(Rs)、5(Ss)化合物，反应过程如下反应式(V)所示：
第三步：式5(Rs)、5(Ss)化合物溶解在溶剂中，在还原剂作用下，分别进行还原反应，得到所述手性单膦配体PC-Phos，如式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)所示，反应过程如下反应式(VI)所示：
其中，R1选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R2选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R5选自C1～C12的烷烃基；
R选自氢；
R3选自氢；
R4选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基。
4.一种如权利要求1所述的单膦配体的制备方法，其特征在于，
第一步：式6化合物溶解在溶剂中，分别与式4(Rs)、4(Ss)化合物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到式7(Rs)、7(Ss)化合物，反应过程如下反应式(VII)所示：
第二步：将式2化合物(2-1)在BuLi作用下与ClPR1R2进行取代反应，生成中间体(2-2)再在BuLi作用下生成中间体反应过程如反应式(VIII)所示：
第三步：式7(Rs)、7(Ss)化合物溶解在溶剂中，与中间体进行加成反应，得到手性单膦配体PC-Phos式1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)、1(R,Ss)，反应过程如下反应式(IX)所示：
其中，R1选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R2选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢；
R5选自C1～C12的烷烃基；
R选自氢；
R3选自氢；
R4选自C1～C12的烷烃基、其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基。
5.如权利要求1所述的单膦配体PC-Phos在催化联烯胺分子内不对称环化反应中的应用。
6.联烯胺分子内不对称环化反应合成四氢-β-咔啉类化合物的方法，其特征在于，将如权利要求1所述的手性单膦配体PC-Phos与过渡金属盐形成PC-PhosMX配合物，再与AgY进行阴离子交换，形成PC-PhosMY配合物溶液，然后催化联烯胺分子内不对称环化反应，合成所述四氢-β-咔啉类化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在惰性气氛下，所述手性单膦配体PC-Phos和过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃反应0.1～20小时，形成PC-PhosMX配合物，再加入AgY在-10～50℃搅拌，反应0.1～20小时，进行阴离子交换，形成PC-PhosMY配合物溶液，向PC-PhosMY配合物溶液中加入联烯胺底物，在-90～90℃条件下进行分子内不对称环化反应，合成所述四氢-β-咔啉类化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述联烯胺底物与PC-PhosMY配合物的摩尔比为10:1～10000:1。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述单膦配体、过渡金属盐和AgY的摩尔比为(1～100):(1:10):1。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛为氩气或者氮气气氛；所
述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述过渡金属盐为Au盐，所述Au盐选自AuOTf、AuSbF6、AuBF4、AuNTf2、AuOTs、AuOPNB、AuCl(SMe2)、Au(OTf)3、Au(SbF6)3、Au(BF4)3或Au(NTf2)3。
12.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述AgY选自AgOTf、AgSbF6、AgBF4、AgNTf2、AgOTs或AgOPNB。
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