CN110041365B - 吡咯啉类手性双膦配体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类吡咯啉类手性双膦配体及其制备方法和应用，所述配体具有式(1)结构；该类配体的合成方法包括：以式(2)
和式(3)
为原料，在一价金属铜和手性配体的催化作用下进行[3+2]环加成反应得到两种光学纯的手性双膦配体式(1)和式(4)。本发明还公开了所述配体式(1)在催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应中的应用，具有一定的反应活性和立体选择性，具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及新型吡咯啉类手性双膦配体及其制备方法和应用，具体涉及一类新型的手性双膦配体及其制备方法和应用。
背景技术
磷在生物圈内的分布很广泛，地壳含量丰富位列前10位。广泛存在于动植物组织中，也是人体含量较多的元素之一，是机体很重要的一种元素。除了天然存在的，还有很大一部分人工合成的含膦化合物在生活生产中中起着重要的作用。其中最近研究比较热的是新型手性膦化合物的合成。由于其可以在催化反应过程中高效的制备光学纯的分子，这不仅是化学界的挑战，对于人类医药健康、生物、材料和环境等方面也有极其重要的意义。手性膦化合物的获得方法主要有以下几种：底物或手性试剂的诱导、外消旋化合物的拆分以及不对称催化等方法。
迄今为止，手性膦配体是研究最多、应用最广泛的配体，现已陆续合成出几千个手性膦配体，但目前要高效合成膦手性配体仍存在一定困难。目前，化学工作者先后开发了Ming-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2014，53，4350；Angew.Chem.，Int.Ed.2016，55，6324；ACSCatal.2015，5，7488；ACS Catal.2017，7，210；Adv.Synth.Catal.2018，360，2144)、Xiao-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，6874)、Wei-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，14853)、Peng-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，13316)和PC-Phos(Angew.Chem.，Int.Ed.2017，56，15905；J.Am.Chem.Soc.2018，140，3467)等多种新型手性膦配体。一个好的手性膦配体合成应该具备以下的几个条件：1、原料简单可购买或廉价易于制备；2、具有明显的刚性结构；3、合成方法简单易操作；4、无须拆分即可得到一对对映体。因此，寻找一种原料低廉、环境友好、易于改造、便于高效合成的手性配体的方法仍是科研工作者的努力方向。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型吡咯啉类手性双膦配体的制备方法和应用，通过该方法即可简单、高效和高选择性的制备所述手性双膦配体。
本发明提供的一类吡咯啉类手性双膦配体，为如下式(1)的化合物：
上述式(1)中：R1选自
R2选自O、S或无取代基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；n选自1～5的整数。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R1选自
R2选自O、S或无取代基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；n选自1～5的整数。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R1选自
R2选自O、S或无取代基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基或
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基或C1～C10的烷氧基。
作为一种优选方案，R1选自苯基；R2选自O；R3分别独立选自C1～C12的烷烃基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基。
作为更进一步优选方案，所述手性双膦配体选自如下化合物：
其中：Bn为苄基；Me为甲基。
本发明还提供了式(1)手性双膦配体的制备方法，采取如下方案：步骤一：将所需金属铜盐和手性亚磷酰胺配体加入反应器，加入定量反应所需溶剂；步骤二：将式(2)
与式(3)
加入反应器中进行反应；步骤三：加入碱，反应完成后得到手性双膦配体式(1)，反应过程如下式所示：
其中，各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R1、R2、R3、R4的含义同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或己烷；优选地，为干燥的三氯甲烷和乙醚。
其中，所述金属铜盐选自CuF2，CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2，CuTc，Cu(acac)，Cu(OAc)2、CuOAc、CuOTf、Cu(OTf)2、Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4NTf2或Cu(CH3CN)4ClO4；优选地，为Cu(CH3CN)4PF6。
其中，所述第一步、第二步、第三步反应的温度为-30℃～30℃；优选地，为-10℃～30℃。
其中，所述第一步反应的时间为10分钟～2小时；优选地，为10分钟～1小时。
其中，所述第二步反应的时间为10分钟～1小时；优选地，为10分钟～30分钟。
其中，所述第三步反应的时间为30分钟～48小时；优选地，为5小时～48小时。
其中，所述第三步碱选自Et3N、DBU、DABCO、K2Co3、Li2Co3、Cs2Co3、KOtBu，NaOtBu，LiOtBu，KOMe，NaOMe，LiOMe，NaOAc，KOEt或NaOEt；优选地，为Cs2CO3。
其中，所述第一步、第二步和第三步反应中，式(2)、式(3)、Cu、Ligand和碱的摩尔比为(20～100)∶(20～100)∶(1～10)∶(1～10)∶(10～50)。
一种上述的手性双膦配体在催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应中的应用。
所述手性双膦配体在催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应合成噁嗪并呋喃类化合物。
所述合成噁嗪并呋喃类化合物是：将所述的手性单膦配体与过渡金属盐形成金属配合物溶液，然后催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物，具体包括：
在惰性气氛下，将所述手性双膦配体和过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃反应0.1～20小时，形成金属配合物溶液，向该金属配合物溶液中加入烯炔酮与硝酮，在20～200℃条件下进行分子间环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物，其中：
所述烯炔酮与硝酮的摩尔比为1∶1～10；
所述烯炔酮与金属配合物的摩尔比为10～10000∶1；
所述硝酮与金属配合物的摩尔比为10～10000∶1；
所述手性双膦配体与过渡金属盐的摩尔比为1～100∶1。
所述惰性气氛为氩气或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
所述过渡金属盐为Au盐，所述Au盐选自AuCl、Au(SMe2)Cl、Au2O3、NaAuCl4、AuCl3、K[Au(CN)4]或Au(OH)3。
本发明还提供了所述手性双膦配体用于烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应中的应用，所述手性双膦配体具有如式(1)的化合物。
本发明还提供了所述烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应合成噁嗪并呋喃类化合物的方法，将如上所述的手性双膦配体与过渡金属盐形成金属配合物溶液，催化烯炔酮与硝酮不对称环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物。所述手性双膦配体为式(1)的化合物。
如上所述的手性双膦配体用于催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应中，以及合成噁嗪并呋喃类化合物的方法中：
作为一种优选方案，首先使所述手性双膦配体与过渡金属盐形成配合物，然后用于催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应。
作为进一步优选方案，所述配合物的制备包括如下步骤：在惰性气氛下，将所述手性双膦配体与过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃搅拌，反应0.1～20小时，形成配合物溶液，向配合物溶液中加入烯炔酮与硝酮化合物，在-90～50℃条件下进行分子间不对称环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物。
作为更进一步优选方案，所述手性双膦配体和过渡金属盐的摩尔比为(1～100)∶1，以(1～10)∶1最佳。
作为更进一步优选方案，所述过渡金属盐为Au盐。
作为更进一步优选方案，所述Au盐包括AuCl、Au(SMe2)Cl、Au2O3、NaAuCl4、AuCl3、K[Au(CN)4]或Au(OH)3。
作为更进一步优选方案，所述惰性气氛为氩气气氛或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯或氯仿。
将所述配合物用于催化烯炔酮与硝酮化合物分子间不对称环加成反应的操作如下：在惰性气氛下，将所制备的所述配体与钯的配合物溶液加入到烯炔酮与硝酮化合物中，在-90～50℃条件下进行环化反应。
不对称环加成反应中，所述烯炔酮与硝酮化合物与所述配体和Au的配合物的摩尔比为(1～10000)∶(1～100000)∶1；优选地，所述烯炔酮与硝酮与所述配体和Au的配合物的摩尔比为(20～100)∶(20～300)∶1。
所述烯炔酮可以是结构如式(5)所示的化合物：
所述硝酮可以是结构如式(6)所示的化合物：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明提供了一类新型手性吡咯啉类双膦配体，并报道了所述手性双膦配体与过渡金属盐形成配合物用于烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应反应，具有良好的反应活性和立体选择性，可得到环化产物式(7)
的产率为73％，对映体过量(ee)为77％。
(2)本发明提供的手性双膦配体的制备方法，收率为62％-98％，具有一定的实用价值。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例提供了上述吡咯啉类手性双膦配体(1)的具体实施例为：
实施例1
的合成
在一个25mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入Cu(CH3CN)4PF6和手性配体
和干燥的氯仿与乙醚的混合溶剂(6ml)，在室温下搅拌30分钟后，降温至-10℃，加入
继续搅拌10分钟，加入Cs2CO3(0.1mmol)，搅拌过夜。监测反应，反应完毕后，直接液体，柱层析纯化，得
产率为86％，对映选择性为99％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.74(t，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.36(m，8H)，7.33-7.26(m，6H)，7.23-7.12(m，8H)，4.45-4.34(m，2H)，3.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.27(s，1H)，2.88(s，3H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.37(d，J＝30.4Hz)，33.13(d，J＝30.5Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ168.47(d，J＝3.6Hz)，139.70(d，J＝2.2Hz)，131.86，131.41，131.30，131.28，131.19，130.51(d，J＝8.1Hz)，130.32(d，J＝8.3Hz)，129.99，128.69(t，J＝9.0Hz)，128.27(t，J＝11.2Hz)，121.64，65.15，63.04，51.09，46.71(dt，J＝31.2，17.5Hz)，42.04(dt，J＝63.7，16.1Hz).高分辨率质谱理论数据C36H33BrNO4P2：m/z(％)：684.1063(M+H+)，实验数据：684.1066.对映体过量数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes∶2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝17.0min，minor enantiomer tr＝35.1min.旋光数据：-16.4(c＝0.25，CHCl3)。
实施例2
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
产率为88％，对映选择性为96％。氢谱核磁(500MHz，CDCl3)δ8.61-8.59(m，1H)，7.75(t，J＝9.0Hz，2H)，7.53-7.38(m，10H)，7.33-7.23(m，4H)，7.19-7.05(m，7H)，5.04(s，1H)，4.44(d，J＝23.4Hz，1H)，3.89-3.81(m，2H)，3.13(s，1H)，2.90(s，3H).膦谱核磁(202MHz，CDCl3)δ33.67.碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ168.48，139.62，132.22，131.73，131.50(dd，J＝6.1，3.0Hz)，131.28，130.99(dd，J＝6.3，2.9Hz)，130.47(dd，J＝5.9，2.6Hz)，130.32(dd，J＝6.2，2.7Hz)，129.66，129.12，128.73-128.40(m)，128.28，128.21-127.87(m)，125.85，65.23，61.14，51.09，46.12(dt，J＝39.4，13.4Hz)，41.90(dt，J＝34.2，12.6Hz).高分辨数据：C36H33BrNO4P2：m/z(％)：684.1063(M+H+)，实验数据：684.1065.对映选择性数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes∶2-propanol＝65∶45 to 45∶65，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝13.1min，minor enantiomer tr＝76.0min.旋光数据：-5.6(c＝0.25，CHCl3)。
实施例3
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
产率为88％，对映选择性为98％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，2H)，7.51(d，J＝6.6Hz，1H)，7.36-7.26(m，11H)，7.24-7.19(m，4H)，7.11-7.05(m，5H)，6.98(s，1H)，4.38(d，J＝23.0Hz，1H)，4.26(d，J＝9.1Hz，1H)，3.72(d，J＝13.5Hz，1H)，3.39(d，J＝14.8Hz，1H)，3.26(s，1H)，2.85(s，3H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.15(q，J＝30.7Hz).碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ168.61(d，J＝4.1Hz)，142.97(d，J＝2.7Hz)，132.34(d，J＝2.1Hz)，131.97(d，J＝2.0Hz)，131.66(d，J＝2.1Hz)，131.58，131.55，131.36(t，J＝7.9Hz)，130.88，130.67(d，J＝8.2Hz)，130.50(d，J＝8.3Hz)，130.26，128.86(t，J＝10.9Hz)，128.39(t，J＝10.4Hz)，126.58，122.11，63.18，51.22，47.13(dd，J＝59.4，5.1Hz)，42.10(dd，J＝58.2，7.2Hz).高分辨数据：C36H33BrNO4P2：m/z(％)：684.1063(M+H+)，实验数据：684.1057.对映选择性数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes∶2-propanol＝70∶30，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝23.2min，minorenantiomer tr＝32.0min.旋光数据：-14.4(c＝0.25，CHCl3)。
实施例4
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
总产率为73％，对映选择性为99％。氢谱核磁(500MHz，CDCl3)δ7.77-7.34(m，2H)，7.48-7.38(m，8H)，7.37-7.29(m，4H)，7.26-7.21(m，4H)，7.17-7.12(m，6H)，4.46-4.34(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，3.29(s，1H)，2.90(s，3H).膦谱核磁(202MHz，CDCl3)δ33.37，33.34.碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ168.62(d，J＝3.6Hz)，139.30，133.56，132.00(d，J＝2.7Hz)，131.54，131.50，131.39(d，J＝8.7Hz)，130.68(d，J＝8.4Hz)，130.48(d，J＝8.7Hz)，129.79，128.82(dd，J＝11.4，9.1Hz)，128.61，128.55-128.18(m)，65.29，63.12，51.25，46.85(dt，J＝67.6，16.2Hz)，42.19(dt，J＝34.0，14.3Hz).高分辨数据：C36H32ClNNao4P2：m/z(％)：662.1387(M+Na+)，实验数据：662.1385.对映选择性数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes∶2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝16.1min，minor enantiomer tr＝45.9min.旋光数据：-22.0(c＝0.25，CHCl3)。
实施例5
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
总产率为76％，对映选择性为99％。氢谱核磁(500MHz，CDCl3)δ7.89-7.79(m，5H)，7.57-7.28(m，17H)，7.15-7.11(m，5H)，4.59-4.50(m，2H)，3.91(d，J＝15.7Hz，1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.40(s，1H)，2.93(s，3H).膦谱核磁(202MHz，CDCl3)δ33.63(q，J＝30.4Hz).碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ168.67，137.67，132.87(d，J＝4.3Hz)，131.85，131.40，131.37，130.48(dd，J＝34.7，8.3Hz)，128.75，128.67，128.58，128.49，128.30，128.21，128.08，127.80，127.38，125.83，125.70，125.32，65.30，64.00，51.09，46.68(d，J＝58.1Hz)，42.22(d，J＝65.6Hz).高分辨数据：C40H35NNaO4P2：m/z(％)：678.1934(M+Na+)，实验数据：678.1943.对映选择性数据：HPLC with a Chiralpak IB column(hexanes∶2-propanol＝60：40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝10.3min，minorenantiomertr＝61.8min.旋光数据：-35.6(c＝0.25，CHCl3)。
实施例6
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
总产率为92％，对映选择性为99％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(m，2H)，7.43-7.25(m，16H)，7.16-7.08(m，6H)，4.43-4.36(m，2H)，3.75-3.70(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.23(s，1H)，2.86(s，3H).氟谱核磁(282MHz，CDCl3)δ-62.55.膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.14(dd，J＝81.0，30.1Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ168.54(d，J＝4.5Hz)，144.77，131.99(dd，J＝5.3，2.5Hz)，131.66(q，JC-F＝281.4Hz)，131.65，131.56，131.51，131.31(d，J＝8.7Hz)，130.67(d，J＝8.6Hz)，130.48(d，J＝8.8Hz)，128.87，128.76(t，J＝5.6Hz)，128.35(t，J＝11.0Hz)，125.31(d，J＝3.8Hz)，65.32，63.08，51.25，46.76(d，J＝64.4Hz)，42.22(d，J＝62.2Hz).高分辨数据：C37H32F3NNaO4P2：m/z(％)：696.1651(M+Na+)，实验数据：696.1651.对映选择性数据：HPLC with a Chiralpak IB column(hexanes∶2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，210nm)；major enantiomer tr＝7.5min，minorenantiomer tr＝68.8min.旋光数据：-28.0(c＝0.25，CHCl3)。
实施例7
的合成
具体操作与实施例1相同，只把其中的原料
改为
总产率为89％，对映选择性为95％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.77(m，2H)，7.51-7.38(m，10H)，7.33-7.25(m，7H)，7.25-7.21(m，4H)，7.19-7.11(m，6H)，4.53-3.87(m，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.83-3.77(m，1H)，3.68-3.61(m，1H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.24(q，J＝29.7Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ168.08(d，J＝4.3Hz)，139.81(d，J＝2.7Hz)，134.81，131.86，131.71(d，J＝8.6Hz)，131.46，131.40，131.25(d，J＝8.5Hz)，130.65(d，J＝8.1Hz)，130.34(d，J＝8.3Hz)，130.08，128.85-128.46(m)，128.45-128.17(m)，128.32，128.10，128.04，121.68，66.14，65.24，62.87，46.48(d，J＝64.7Hz)，42.25(d，J＝65.9Hz).高分辨数据：C42H37BrNO4P2：m/z(％)：760.1376(M+H+)，实验数据：760.1373.对映体过量数据：HPLC with a Chiralpak IB column(hexanes∶2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝7.0min，minor enantiomertr＝9.3min.旋光数据：-18.4(c＝0.25，CHCl3)。
实施例8
的合成
向干燥的25ml反应管中加入
和K2CO3(1.2mmol)，紧接着加入DMF(2mL)，随后MeI(0.4mmol)加入到反应体系中.TLC检测反应，结束后用水淬灭，饱和食盐水洗3次，乙酸乙酯萃取反应液，收集有机相，Na2SO4干燥，过滤、旋干，过硅胶柱提纯。得到白色产物96％产率，98％对映选择性。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.61(m，2H)，7.48-7.39(m，7H)，7.35-7.26(m，5H)，7.21-7.13(m，6H)，7.04-6.97(m，4H)，3.88-3.77(m，2H)，3.69-3.62(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.90(s，3H)，2.13(s，3H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ34.52(dd，J＝416.8，34.6Hz)，30.27(dd，J＝673.2，34.7Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ168.54(d，J＝5.0Hz)，140.02(d，J＝3.1Hz)，132.76(d，J＝9.7Hz)，131.88，131.60，131.43，131.32(d，J＝3.2Hz)，131.22，130.94，130.80(d，J＝8.9Hz)，128.46(dd，J＝17.0，5.7Hz)，128.00(d，J＝11.9Hz)，121.54，77.30(d，J＝3.1Hz)，70.07，69.66，51.02(d，J＝3.1Hz)，42.35(dd，J＝148.2，66.0Hz)，38.83(d，J＝3.6Hz).高分辨数据：C37H34BrNNaO4P2：m/z(％)：720.1039(M+Na+)，found：720.1031.对映选择性数据：使用手性IA柱(hexanes：2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝13.7min，minor enantiomer tr＝48.7min.旋光数据：-14.9(c＝0.25，CHCl3)。
实施例9
的合成
干燥的反应管中加入
在惰性气体保护下加入溶剂THF(2mL)，放置到-50℃条件下。随后，DIBAL-H(1.0mmol)加入到上述体系中。TLC监测。反应结束后饱和NH4C1溶液淬灭反应，再用EtOAc萃取。得到的有机层干燥，旋干，过柱，最后得到目标产物。总产率68％，对映体过量为98％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.80(m，2H)，7.56-7.52(1n，3H)，7.46-7.19(m，15H)，7.14-7.09(m，4H)，4.35-4.29(m，1H)，3.95-3.88(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.24-3.13(1n，1H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ35.57(d，J＝29.8Hz)，33.28(d，J＝29.8Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ140.35，131.81，131.41(d，J＝20.2Hz)，130.50(d，J＝8.7Hz)，130.35-130.08(m)，129.69，128.93，128.81，128.78-128.58(m)，128.32(d，J＝11.6Hz)，125.15，121.50，67.44，64.12，61.58，48.35(d，J＝65.0Hz)，41.73(d，J＝66.5Hz).高分辨数据：C37H33NNaO5P2：m/z(％)：656.1726(M+Na+)，found：656.1733.对映体过量数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes：2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝9.6min，minorenantiomer tr＝17.0min.旋光数据：-52.8(c＝0.25，CHCl3)。
实施例10
的合成
干燥的反应管中加入
在惰性气体保护下加入溶剂PhMe(2mL)，放置到0℃条件下。随后，BH3·THF(0.5mmol)加入到上述体系中。TLC监测。反应结束后饱和NH4Cl溶液淬灭反应，再用EtOAc萃取.得到的有机层干燥，旋干，过柱，最后得到目标产物。总产率为98％，对映体过量为94％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.74(1n，2H)，7.54-7.30(m，16H)，7.26-7.10(m，6H)，5.87(t，J＝10.0Hz，1H)，4.53-4.41(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，2.91(s，3H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.06(dd，J＝349.2，27.7Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ164.84(d，J＝4.6Hz)，135.25(d，J＝3.2Hz)，132.48(d，J＝9.4Hz)，132.04(s)，131.83，131.46(d，J＝9.1Hz)，130.81，130.52(d，J＝7.7Hz)，130.27(s)，129.04(t，J＝9.9Hz)，128.83(d，J＝2.9Hz)，128.71(d，J＝2.9Hz)，123.19，77.20，69.71(d，J＝17.0Hz)，51.70，44.73(d，J＝64.7Hz)，38.74(d，J＝65.7Hz).高分辨数据：C36H35BBrNNaO4P2：m/z(％)：720.1210(M+Na+)，found：720.1207.对映体过量数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes：2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝28.1min，minorenantiomer tr＝13.3min.旋光数据：-32.2(c＝0.25，CHCl3)。
实施例11
的合成
干燥的反应管中加入
在惰性气体保护下加入溶剂THF(5mL)，室温条件下反应。随后，(Me2HSi)2O(1.2mmol)和Ti(OiPr)4(9.2mmol)，反应升温至65℃，反应12小时，TLC监测。反应结束后饱和NH4Cl溶液淬灭反应，再用EtOAc萃取。得到的有机层干燥，旋干，过柱，最后得到目标产物。总产率70％，对映体过量为97％。氢谱核磁(500MHz，CDCl3)δ7.78-7.74(m，2H)，7.50-7.38(m，5H)，7.33-7.24(m，7H)，7.22-7.15(m，5H)，7.14-7.06(m，5H)，3.77(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.27(m，1H)，3.17(m，1H)，2.95(s，3H)，2.15(s，3H).膦谱核磁(202MHz，CDCl3)δ30.29(d，J＝24.9Hz)，-1.04(d，J＝24.8Hz).碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ169.30(d，J＝5.0Hz)，140.67(d，J＝5.5Hz)，135.07(d，J＝21.2Hz)，133.56(d，J＝20.2Hz)，131.84(d，J＝8.8Hz)，131.27(d，J＝8.7Hz)，130.97(d，J＝10.0Hz)，129.84，128.95，128.33(dd，J＝6.6，3.5Hz)，128.14(d，J＝11.5Hz)，128.42，121.16，74.90(d，J＝20.8Hz)，69.09(d，J＝2.1Hz)，51.09，44.37(dd，J＝66.8，20.5Hz)，41.35(d，J＝16.0Hz)，39.38.高分辨率质谱理论数据C37H34BrNNaO3P2：m/z(％)：704.1090(M+Na+)，实验数据：704.1082.Enantiomeric excess was determined byHPLC with a Chiralpak IA column(hexanes：2-propanol＝65∶35-45∶55-65∶35，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝15.1min，minor enantiomer tr＝55.2min.旋光数据：-74.7(c＝0.25，CHCl3)。
实施例12
的合成
其他操作与实施例1相同，只是反应所用的配体由
改为
总产率为80％，对映选择性为99％。氢谱核磁(400MHz，CDCl3)δ7.74(t，J＝8.7Hz，2H)，7.44-7.36(m，8H)，7.33-7.26(m，6H)，7.23-7.12(m，8H)，4.45-4.34(m，2H)，3.76(d，J＝10.2Hz，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.27(s，1H)，2.88(s，3H).膦谱核磁(162MHz，CDCl3)δ33.37(d，J＝30.4Hz)，33.13(d，J＝30.5Hz).碳谱核磁(101MHz，CDCl3)δ168.47(d，J＝3.6Hz)，139.70(d，J＝2.2Hz)，131.86，131.41，131.30，131.28，131.19，130.51(d，J＝8.1Hz)，130.32(d，J＝8.3Hz)，129.99，128.69(t，J＝9.0Hz)，128.27(t，J＝11.2Hz)，121.64，65.15，63.04，51.09，46.71(dt，J＝31.2，17.5Hz)，42.04(dt，J＝63.7，16.1Hz).高分辨率质谱理论数据C36H33BrNO4P2：m/z(％)：684.1063(M+H+)，实验数据：684.1066.对映体过量数据：HPLC with a Chiralpak IA column(hexanes∶2-propanol＝60∶40，0.8mL/min，230nm)；major enantiomer tr＝37.2min，minor enantiomer tr＝17.2min.旋光数据：+21.2(c＝0.25，CHCl3)。
实施例13烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应
将实施例11所得的手性双膦配体1k：
与Au盐形成的配合物用于反应的催化，具体操作为：在氩气气氛中，将手性单膦配体1k(0.012mmol)和AuCl(SMe)2(0.01mmol)加入经无水无氧处理过的反应管中，加入溶剂，再加入烯炔酮和硝酮化合物，维持在室温，通过TLC检测，底物全部转化后，过滤，滤液浓缩至1mL，柱层析分析其产率，HPLC分析其对映体过量值(ee)。
具体催化反应如下反应式(II)所示：
柱层析分析得知：目标产物产率73％：HPLC分析得知：ee＝77％
目标产物的氢谱核磁(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.53(m，2H)，7.41-7.39(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，2H)，6.92(t，J＝7.3Hz，1H)，6.49(s，2H)，5.97(d，J＝0.8Hz，1H)，5.63(s，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，6H)，2.50-2.45(m，2H)，1.82(s，3H)，1.53-1.45(m，2H)，1.32-1.22(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H).碳谱核磁(126MHz，CDCl3)δ152.21，148.45，148.07，143.26，137.80，137.17，134.52，129.14，128.90，128.39，128.36，122.12，117.83，116.85，116.79，106.45，78.57，62.50，60.61，55.82，29.91，26.24，22.19，13.62，12.38.高分辨率质谱理论数据C32H35NNao5：m/z(％)：536.2407(M+Na+)，实验数据：536.2410.手性通过HPLC测定，ChiralpakAD-H column(hexanes∶2-propanol＝90∶10，0.8mL/min，254nm)；major enantiomer tr＝7.8min，minor enantiomer tr＝9.5min.旋光数据：+88.6(c＝0.25，CHCl3)。
通过式(II)，在催化烯炔酮和硝酮的分子间环加成反应的应用中，所述配体有很好的反应性、良好的非对映选择性和对映选择性。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一类吡咯啉类手性双膦配体，其特征在于，所述手性双膦配体具有如下式(1)结构：
式(1)中，R1选自
R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、
R2选自O、S或无取代基；其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基。
2.一类权利要求1所述手性双膦配体的对映异构体，其特征在于，所述对映异构体具有如下式(4)结构：
R1选自
R2选自O、S或无取代基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基。
3.一种权利要求1所述的手性双膦配体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
步骤一：将所需金属铜盐和手性亚磷酰胺配体加入反应器，加入反应所需溶剂；
步骤二：将式(2)
与式(3)
加入反应器中进行反应；
步骤三：加入碱，反应后得到手性双膦配体式(1)，反应过程如下反应式所示：
R1选自
R2选自O、S或无取代基；R3、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的酯基或C1～C10的磺酸酯基；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿或正己烷；
其中，所述金属铜盐选自氟化铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、三氟乙酸铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸亚铜、乙酰丙酮酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、四氟硼酸四乙腈铜、高氯酸四乙腈铜或三氟甲磺酰胺基四乙腈铜；
其中，所述手性亚磷酰胺配体，结构如下式所示：
式中Ar选自
其中，所述步骤一、步骤二、步骤三反应的温度为-30℃～30℃；
其中，所述步骤一反应的时间为10分钟～2小时；
其中，所述步骤二反应的时间为10分钟～1小时；
其中，所述步骤三反应的时间为30分钟～48小时；
其中，所述步骤三碱选自Et3N、DBU、DABCO、K2CO3、Li2CO3、Cs2CO3、KOtBu，NaOtBu，LiOtBu，KOMe，NaOMe，LiOMe，NaOAc，KOEt或NaOEt；
其中，所述步骤一、步骤二和步骤三反应中，式(2)、式(3)、Cu、Ligand和碱的摩尔比为(20～100)∶(20～100)∶(1～10)∶(1～10)∶(10～50)。
4.一种权利要求1所述的手性双膦配体在催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述手性双膦配体在催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应合成噁嗪并呋喃类化合物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述合成噁嗪并呋喃类化合物是：将所述的手性单膦配体与过渡金属盐形成金属配合物溶液，然后催化烯炔酮与硝酮分子间不对称环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物，具体包括：
在惰性气氛下，将所述手性双膦配体和过渡金属盐加入到有机溶剂中，在-10～50℃反应0.1～20小时，形成金属配合物溶液，向该金属配合物溶液中加入烯炔酮与硝酮，在20～200℃条件下进行分子间环加成反应，合成所述噁嗪并呋喃类化合物，其中：
所述烯炔酮与硝酮的摩尔比为1:1～10；
所述烯炔酮与金属配合物的摩尔比为10～10000:1；
所述硝酮与金属配合物的摩尔比为10～10000:1；
所述手性双膦配体与过渡金属盐的摩尔比为1～100:1。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述惰性气氛为氩气或者氮气气氛；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述过渡金属盐为Au盐，选自AuCl、Au(SMe2)Cl、NaAuCl4、AuCl3或K[Au(CN)4]。
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| CN102282179A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-12-14 | Sk新技术 | 高活性及选择性的乙烯低聚催化剂和使用该催化剂制备己烯和辛烯的方法 |
| WO2018197541A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Basf Se | Process for preparing optically active 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-ium compounds |
-
2018
- 2018-12-05 CN CN201811479768.6A patent/CN110041365B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102282179A (zh) * | 2010-03-03 | 2011-12-14 | Sk新技术 | 高活性及选择性的乙烯低聚催化剂和使用该催化剂制备己烯和辛烯的方法 |
| WO2018197541A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Basf Se | Process for preparing optically active 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidin-4-ium compounds |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A New Type of Chiral Sulfinamide Monophosphine Ligands: Stereodivergent Synthesis and Application in Enantioselective Gold(I)-Catalyzed Cycloaddition Reactions;Zhang, Zhan-Ming et al.;《Angewandte Chemie, International Edition》;20140320;第4350-4354页 * |
| Immobilization of Rhodium Complexes at Thiolate Monolayers on Gold Surfaces: Catalytic and Structural Studies;Thomas Belser et al.;《Journal of the American Chemistry》;20051231;第8720-8731页 * |
| 新型N-P 配体的合成、表征及其在氢转移反应中的应用;张鹏亮等;《有机化学》;20111231;第1406-1410页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110041365A (zh) | 2019-07-23 |
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