CN113429331B - 一种手性六氢吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性六氢吲哚衍生物及其制备方法，将式(I)的1,3‑环己二烯胺衍生物溶解在有机溶剂中，与卤代化合物在30‑40℃下利用钯催化剂/手性配体PC‑Phos(S,Rs)‑P1催化发生不对称Heck/Tsuji‑Trost反应，得到如式(II)所示的手性六氢吲哚衍生物。本发明制备方法反应条件温和，操作简单，能提供手性六氢吲哚结构骨架，对取代类含六氢吲哚天然产物的合成具有重要的意义。

Description

一种手性六氢吲哚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学物质及其制备技术领域，涉及一种手性六氢吲哚衍生物及其制备方法。
背景技术
多氢吲哚类化合物，如六氢吲哚和八氢吲哚，是一大类生物碱天然产物和具有不同生物活性治疗剂的核心骨架(Jepsen,T.；Jensen,A.A.；Lund,M.H.；Glibstrup,E.；Kristensen,J.L.ACSMed.Chem.Lett.,2014,5,766-770；Clementson,S.；Jessing,M.；Pedersen,H.；Vital,P.；Kristensen,J.L.J.Am.Chem.Soc.,2019,141,8783-8786.)。已报道的八氢吲哚被发现作为芥子苷家族的α-天然产物的核心骨架，显示出作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的生物特性，一些含有八氢吲哚结构的脯氨酸双环类似物在不对称有机催化和天然产物合成中已有广泛的应用。(Sayago,F.J.；Laborda,P.；Calaza,M.I.；Jimenez,A.I.；Cativiela,C.Eur.J.Org.Chem.,2011,11,2011-2028；David R.-L.；Pedro M.；FranciscoJ.S.；Carlos C.；Raquel P.H.Synlett,2011,2,249-253.)。因此开发新的高效合成方法引起了人们的广泛关注。合成化学家们发展了多种合成消旋六氢吲类化合物的方法，包括氨基二烯烃的氧化、亲电氨基烯烃环化和环烯基溴化物分子内Csp3-H烯基化反应(Baeckvall,J.E.；Andersson,P.G.,J.Am.Chem.Soc.1990,112,3683-3685；Klein,J.E.M.N.；Mueller-Bunz,H.；Evans,P.Org.Biomol.Chem.,2009,7,986-995；Shao,Z.-H.；Chen,J.-B.；Tu,Y.-Q.；Li,L.；Zhang,H.-B.Chem.Commun.,2003,15,1918-1919；Sofack-Kreutzer,J.；Martin,N.；Renaudat,A.；Jazzar,R.；Baudoin,O.Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,10399-10402)，但是从简单烯烃不对称催化合成手性六氢吲哚类化合物仍未见文献报道。因此，开发一种高效的不对称催化合成手性六氢吲哚化合物的合成方法学显得尤为重要。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件温和、化学选择性好、高产率合成手性六氢吲哚衍生物的新方法。本发明首次利用烯烃的不对称碳胺化反应，经不对称Heck/Tsuji-Trost反应，高效构建手性六氢吲哚化合物。本发明制备方法以1,3-环己二烯胺衍生物为原料，将此化合物溶于有机溶剂，利用手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1，在钯催化剂催化下与卤代化合物作用发生Heck/Tsuji-Trost反应，得到手性六氢吲哚衍生物。
本发明提出了一种手性六氢吲哚衍生物，其结构如式(II)所示，
Figure BDA0003011046750000011
Figure BDA0003011046750000021
其中，
R为芳基、杂芳基、烯基、环烯基、取代芳基；
所述芳基包括苯基；
所述取代芳基包括酯基取代的苯基、卤素取代的苯基、酰基取代的苯基、天然产物片段取代的苯基；进一步地，所述取代包括单取代、二取代或三取代；优选地，为单取代；
所述杂芳基包括噻吩基，N-Boc吲哚基，N-Boc咔唑基，吡啶基，喹啉基；优选地，为N-Boc吲哚基；
所述烯基包括茚基、2-丙烯基、苯乙烯基、取代苯乙烯基(取代基包括卤素)；优选地，为茚基；
所述环烯基包括环己烯基、环辛烯基、环戊烯基；优选地，为环己烯基。
进一步地，所述式(II)所示的手性六氢吲哚化合物包括但不限于：(7S，7aS)-7-苯基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-溴苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-碘苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-异丙氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-三氟甲氧氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-联苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-异丙氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-联苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲酯基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲酮苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲基4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-,二甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-萘)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-噻吩)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-吲哚苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，5-(((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，3-(((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯，(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基4-((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)苯甲酸酯，(3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-甲基戊-2-基)-2,3,4,7,8,9，10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲基-3-基4-((7S，7aS)-1-甲苯基-2,3,5,6，7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)苯甲酸酯，(7S，7aS)-7-(1-烯丙基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-茚-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-吡啶-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-喹啉-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚。
本发明还提出了一种式(II)所示手性六氢吲哚衍生物的制备方法，将式(I)所示的1,3-环己二烯胺衍生物溶解在有机溶剂中，与卤代化合物在30-40℃下利用钯催化剂/手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1催化，经不对称Heck/Tsuji-Trost反应，得到如式(II)的手性六氢吲哚衍生物；所述制备方法的反应式为：
Figure BDA0003011046750000031
其中，R为芳基、杂芳基、烯基、环烯基、取代芳基。
所述芳基包括苯基；
所述取代芳基包括酯基取代的苯基、卤素取代的苯基、酰基取代的苯基、天然产物片段取代的苯基(天然产物片段包括薄荷醇、胆固醇、果糖)；进一步地，所述取代包括单取代、二取代或三取代；优选地，为单取代；
所述杂芳基包括噻吩基，N-Boc吲哚基，N-Boc咔唑基，吡啶基，喹啉基；优选地，为N-Boc吲哚基；
所述烯基包括茚基、2-丙烯基、苯乙烯基、取代苯乙烯基(取代基包括卤素)；优选地，为茚基；
所述环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环辛烯基；优选地，为环己烯基。
其中，R’为酯基、卤素、酰基、含天然产物片段的芳基；优选地，为卤素。
其中，X为碘、溴；优选地，为碘。
本发明制备方法中，所述有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
本发明制备方法中，所述有机溶剂的加入量为1mL/0.1mmol 1,3-环己二烯胺衍生物。
本发明制备方法中，所述卤代化合物包括芳基碘化物、烯基溴化物、杂芳基碘化物、芳基溴化物、含天然产物片段的芳基碘化物、含天然产物片段的芳基溴化物；优选地，所述卤代化合物包括不带取代基的碘苯以及苯环上含有不同取代基的芳基碘化物，各种烯基溴化物，杂芳基碘化物，含天然产物片段的芳基碘化物；进一步优选地，为苯环上含有不同取代基的芳基碘化物。
本发明制备方法中，所述式(I)1,3-环己二烯胺衍生物、卤代化合物的摩尔比为1,3-环己二烯胺衍生物：卤代化合物＝(1-1.5)：(1-1.5)；优选地，为1.2：1。
本发明制备方法中，所述钯催化剂包括四三苯基膦钯、三乙酰丙酮钯、乙酰丙酮钯等中的一种或多种；优选地，为三乙酰丙酮钯。
本发明制备方法中，所述手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1包括4-三氟甲基苯基-PC-Phos、4-异丙基苯基-PC-Phos、苯基-PC-Phos、4-溴苯基-PC-Phos等中的一种或多种；优选地，为4-三氟甲基苯基-PC-Phos。
本发明制备方法中，所述钯催化剂：手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1的摩尔比为钯催化剂：手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1＝(1-2)：(1-2)；优选地，为1：2。
本发明制备方法中，所述式(I)1,3-环己二烯胺衍生物、卤代化合物、钯催化剂、手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(0.02-0.05)：(0.08-0.2)；优选地，为1.2：1：0.03：0.12。
本发明制备方法中，所述反应的温度优选为40℃。
本发明制备方法中，所述反应的时间为12-76小时；优选地，为12-72小时；进一步优选地，为48小时。
本发明制备方法还包括后处理过程：待反应完成后除去溶剂，经柱层析得到手性六氢吲哚衍生物。
其中，所述去除溶剂的方式包括：先用二氯甲烷进行萃取后，干燥并旋蒸去除溶剂；或直接旋蒸去除溶剂。
其中，所述柱层析是采用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1的淋洗剂。
本发明制备方法的创新之一在于本发明制备方法在特定的反应温度下进行，如，制备式(II)手性六氢吲哚化合物是在30℃～40℃下进行；优选地，为40℃。
本发明制备方法中，原料式(I)1,3-环己二烯胺衍生物按文献(Organic Letters,2006，8(12),2539-2542；)制备。
本发明制备方法中的其它各原料、有机溶剂等均可市场购得并直接使用，例如，有机溶剂(甲苯，二氯甲烷，甲醇)，芳基碘化物(碘苯、3-碘噻吩、4-甲基碘苯)，烯基溴化物(溴化茚，1-溴-1-环己烯E)。
在一个具体实施方式中，本发明制备方法具体为：先按一定摩尔比称取手性膦配体PC-Phos(S,Rs)-P1：钯催化剂＝2:1，式(I)1,3-环己二烯胺衍生物：卤代化合物＝1.2：1。将手性膦配体PC-Phos(S,Rs)-P1与三乙酰丙酮二钯加入反应管中，加入甲苯，室温搅拌1小时，然后将1,3-环己二烯胺衍生物溶于甲苯溶液中，每0.1mmol加入1mL甲苯，芳基碘化物，碳酸铯做碱，脱质子，分子筛除水，加入反应管中，然后在30-40℃反应条件下反应，搅拌过程中通过薄层层析硅胶板(TLC)监测反应进行程度，反应时间约为48小时，反应结束后旋蒸去除溶剂，然后，将粗产品进行柱层析，得到式(II)手性六氢吲哚衍生物纯品。例如，用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1的淋洗剂进行柱层析。本发明中所有化合物ee值的测定都是通过高效液相色谱仪以及手性柱进行拆分。所述反应过程如下所示：
Figure BDA0003011046750000051
其中，式(1’)中取代基的含义同式(1)。
本发明还提出了依上述制备方法制备得到的产物式(II)手性六氢吲哚衍生物。
所述式(II)所示的手性六氢吲哚化合物包括但不限于：(7S，7aS)-7-苯基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-溴苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-碘苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-异丙氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-三氟甲氧氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(4-联苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-异丙氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-联苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲酯基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲酮苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-甲基4-氟苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-,二甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-萘)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3-噻吩)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-(2-吲哚苯基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，5-(((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯，3-(((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯，(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基4-((7S，7aS)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)苯甲酸酯，(3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-10,13-二甲基-17-((R)-4-甲基戊-2-基)-2,3,4,7,8,9，10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲基-3-基4-((7S，7aS)-1-甲苯基-2,3,5,6，7,7a-六氢-1H-吲哚-7-基)苯甲酸酯，(7S，7aS)-7-(1-烯丙基)-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-茚-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-吡啶-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚，(7S，7aS)-7-喹啉-1-甲苯磺酰基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚。
本发明有益效果包括：反应条件温和，原料易得，操作简单，能高对映选择性且高产率地合成手性六氢吲哚衍生物。本发明提供多种手性六氢吲哚结构的化合物骨架，不仅对手性六氢吲哚化合物的合成具有重要意义，而且对新药的合成筛选和药物研究都具有非常重要意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
在密封反应管中添加Pd2(dba)3(3mol％)，(S，Rs)-PC1(12mol％)。用氩气抽空换气三次。然后将甲苯(2mL)加入管中，室温(25℃)搅拌1h，然后依次加入2mL甲苯的1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol)，碘苯(0.4mmol)、Cs2CO3(0.6mmol)加入反应管。混合物在40℃下搅拌2天。反应完成后(用薄层色谱法监测)，减压后去除溶剂。然后将粗产品直接用硅胶快速柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到六氢吲哚化合物II-1(94.2mg,79％yield，91％ee。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝18.3min，主要对映体tr＝21.1min.[α]D20＝+75.62。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000071
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.31(m,2H),7.31-7.24(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),5.65-5.61(m,1H),4.41-4.22(m,1H),3.70(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.16(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.08-1.88(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.43,142.82,139.33,136.54,129.27,128.47,127.83,127.30,126.36,121.14,63.92,48.39,47.04,32.48,28.90,25.19,21.36.HRMS(ESI-TOF)计算C21H23NO2S:376.1346,实测:376.1342.
实施例2
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-氟-4-碘苯(88.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-2(118mg,79％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝17.9min，主要对映体tr＝22.9min.[α]D20＝+41.82。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000072
Figure BDA0003011046750000081
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(t,J＝8.7Hz,2H),6.98(t,J＝8.7Hz,2H),5.63-5.58(m,1H),4.24(d,J＝9.5Hz,1H),3.70(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.38(s,3H),2.30-2.16(m,2H),2.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.04-1.82(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ161.70(d,J＝243.7Hz),143.03,139.34,139.06(d,J＝3.1Hz),136.60,129.77(d,J＝8.0Hz),129.38,127.28,121.17,114.66(d,J＝21.0Hz),64.17,48.50,46.41,32.54,29.06,25.30,21.45.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.86..HRMS(ESI-TOF)计算C21H22FNNaO2S：394.1247,实测:394.1251.
实施例3
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-溴-4-碘苯(113.2mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-3(138mg,78％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝18.2min，主要对映体tr＝23.8min.[α]D20＝+31.1。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000082
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),5.64-5.57(m,1H),4.28(d,J＝9.7Hz,1H),3.75(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.39(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.01-1.84(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.97,142.40,139.27,136.72,130.90,130.15,129.33,127.10,121.14,120.23,63.82,48.52,46.65,32.58,28.97,25.17,21.44.HRMS(ESI-TOF)计算C21H22BrNNaO2S：454.0447,实测:454.0449.
实施例4
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),对二碘苯(132.0mg,0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到六氢吲哚化合物II-4(124mg,60％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝17.8min，主要对映体tr＝23.9min.[α]D20＝+63.3。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000091
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),5.63-5.58(m,1H),4.30(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.39(s,3H),2.28-2.19(m,2H),2.16(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),2.00-1.84(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.09,142.93139.29,136.86,136.82,130.51,129.33,127.05,121.12,91.79,63.74,48.53,46.77,32.63,28.99,25.16,21.47.HRMS(ESI-TOF)计算C21H22INNaO2S 502.0308,实测502.0305.
实施例5
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-甲酯4-碘苯(104.8mg,0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-5(138mg,82％yield，90％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝26.3min，主要对映体tr＝39.4min.[α]D20＝+95.1。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000092
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.64-5.59(m,1H),4.29(d,J＝9.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.71(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.11-3.03(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.84(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.20,148.92,143.07,139.17,136.44,129.39,129.29,128.49,128.29,127.26,121.28,63.74,51.84,48.56,47.21,32.46,28.81,25.14,21.42.HRMS(ESI-TOF)计算C23H25NNaO4S 434.1396,实测434.1388.
实施例6
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),4-碘甲苯(87.2mg,0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-6(117mg,80％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝16.3min，主要对映体tr＝18.4min.[α]D20＝+85.0。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000101
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(s,4H),5.65-5.59(m,1H),4.32(d,J＝9.6Hz,1H),3.72(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.16(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),2.06-1.88(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.72,140.39,139.39,136.69,135.61,129.17,128.50,128.27,127.26,121.07,63.93,48.37,46.62,32.53,29.10,25.19,21.35,21.08.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO2S 390.1498,实测390.1495.
实施例7
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),4-碘苯甲醚(93.6mg,0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-7(134mg,87％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝24.6min，主要对映体tr＝28.2min.[α]D20＝+92.2。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000111
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.62-5.57(m,1H),4.28(d,J＝9.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.18(m,2H),2.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.04-1.84(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.21,142.82,139.53,136.82,135.62,129.34,129.29,121.11,113.26,64.16,55.12,48.44,46.28,32.65,29.25,25.33,21.45.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO3S 406.1447,实测406.1443.
实施例8
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-碘-4-异丙氧基苯(104.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施实例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-8(122mg,75％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝18.5min，主要对映体tr＝21.5min.[α]D20＝+68.8。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000112
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),5.62-5.57(m,1H),4.59-4.50(m,1H),4.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.70(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),3.06-2.98(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),2.02-1.88(m,3H),1.35(d,J＝2.6Hz,3H),1.33(d,J＝2.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.53,142.74,139.61,136.99,135.45,129.34,129.24,127.32,121.06,115.32,69.67,64.03,48.41,46.31,32.72,29.31,25.30,22.15,22.13,21.43.HRMS(ESI-TOF)计算C24H29NNaO3S 434.1760,实测434.1764.
实施例9
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-碘-4-三氟甲氧基苯(133.2mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-9(134mg,77％yield，93％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝13.7min，主要对映体tr＝17.1min.[α]D20＝+35.4。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000121
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.7Hz,2H),5.64-5.59(m,1H),4.31(d,J＝8.9Hz,1H),3.72(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.09-3.00(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),2.03-1.86(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ147.86(q,J＝2.0Hz),143.03,142.11,139.29,136.78,129.71,129.33,127.15,121.15,120.71(q,J＝110.8Hz),120.27,63.80,48.51,46.62,32.61,29.12,25.22,21.42.19F NMR(471MHz,)δ-57.68.HRMS(ESI-TOF)计算C22H22F3NNaO3S 460.1165,实测460.1166.
实施例10
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),4-碘联苯(112.0mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-10(152mg,88％yield，93％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝23.3min，主要对映体tr＝29.0min.[α]D20＝+41.1。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000131
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.37-7.32(m,3H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),5.68-5.62(m,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),3.78(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.13-3.02(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.33(s,3H),2.30-2.24(m,2H),2.21(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),2.10-1.93(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.69,142.60,141.08,139.50,139.03,136.99,129.19,128.89,128.56,127.12,126.91,126.84,126.45,121.09,63.73,48.49,46.83,32.74,29.30,25.21,21.36.HRMS(ESI-TOF)计算C27H27NNaO2S 452.1655,实测452.1655.
实施例11
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-氟-3-碘联苯(88.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-11(121mg,85％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝21.6min，主要对映体tr＝27.3min.[α]D20＝+114.8。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000132
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.98-6.87(m,2H),5.65-5.59(m,1H),4.25(d,J＝9.4Hz,1H),3.73(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.39(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.16(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),2.05-1.85(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.61(d,J＝244.3Hz),146.10(d,J＝7.1Hz),143.05,139.14,136.44,129.40,129.19(d,J＝8.2Hz),127.28,124.19(d,J＝2.6Hz),121.22,115.27(d,J＝21.2Hz),113.18(d,J＝21.0Hz),63.84,48.54,46.86(d,J＝1.5Hz),32.44,28.80,25.15,21.41.19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-114.19.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-114.2.HRMS(ESI-TOF)计算C21H22FNNaO2S 394.1247,实测394.1246.
实施例12
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘甲苯(87.2mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-12(113mg,77％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝25.0min，主要对映体tr＝30.0min.[α]D20＝+83.0。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000141
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(dd,J＝15.4,7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,2H),7.03(s,1H),5.68-5.62(m,1H),4.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.32-2.22(m,2H),),2.20(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),2.10-1.90(m,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ143.44,142.71,139.48,137.12,136.90,129.55,129.23,127.79,127.28,127.09,125.36,121.11,63.75,48.46,47.04,32.69,29.17,25.23,21.47,21.40.HRMS(ESI-TOF)m/z:HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO2S 390.1498,实测390.1496.
实施例13
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘苯甲醚(93.6mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-13(112mg,80％yield，93％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝20.9min，主要对映体tr＝25.9min.[α]D20＝+81.7。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000151
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),6.76-6.72(m,1H),5.64-5.58(m,1H),4.34(d,J＝9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(dd,J＝11.8,7.6Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.16(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),2.04-1.90(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.22,145.15,142.76,139.47,136.91,129.28,128.78,127.29,121.15,120.91,114.51,111.74,63.74,55.08,48.52,47.18,32.70,29.12,25.24,21.42.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO3S 406.1447,实测406.1446.
实施例14
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-碘-3-异丙氧基苯(104.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-14(136mg,83％yield，90％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝28.0min，主要对映体tr＝23.5min.[α]D20＝+50.7。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000152
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),5.63-5.58(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),3.06-2.98(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),2.04-1.90(m,3H),1.36(d,J＝3.6Hz,1H),1.34(d,J＝3.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.59,145.17,142.79,139.48,136.83,129.31,128.78,127.41,121.17,120.86,116.71,113.96,69.81,63.75,48.50,47.15,32.67,29.05,25.23,22.23,22.19,21.45.HRMS(ESI-TOF)计算C24H29NNaO3S 434.1759,实测434.1760.
实施例15
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘联苯(112.0mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-15(156mg,90％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝32.0min，主要对映体tr＝48.0min.[α]D20＝+45.8。(c＝0.4，CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000161
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.51-7.32(m,6H),7.28-7.22(m,3H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),5.68-5.62(m,1H),4.51(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(dd,J＝11.7,7.5Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.27-2.20(m,3H),2.18-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.99,142.66,141.58,140.60,139.55,137.14,129.24,128.58,128.33,127.89,127.35,127.27,127.10,126.95,125.24,121.07,63.52,48.49,47.35,32.88,29.41,25.29,21.32.HRMS(ESI-TOF)计算C27H27NNaO2S452.1655,实测452.1651.
实施例16
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘苯甲酯(104.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-16(134mg,87％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝22.6min，主要对映体tr＝38.5min.[α]D20＝+105.9(c＝0.8,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000162
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),5.65-5.58(m,1H),4.29(d,J＝9.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.35(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),1.96-1.86(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.22,143.86,142.89,139.09,136.48,133.25,129.55(2C),129.32,127.89,127.71,127.13,121.18,63.67,51.86,48.59,46.92,32.42,28.98,25.15,21.34.HRMS(ESI-TOF)计算C23H25NNaO4S 434.1396,测得434.1404.
实施例17
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘苯甲酮(98.4mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-17(134mg,87％yield，92％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝23.1min，主要对映体tr＝44.0min.[α]D20＝+75.6(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000171
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),5.65-5.58(m,1H),4.31(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.60(s,3H),2.35(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.16(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.09-1.98(m,1H),1.97-1.87(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.37,144.06,143.01,139.11,136.66,136.52,133.43,129.40,128.33,128.11,127.16,126.74,121.23,63.67,48.63,47.06,32.46,29.04,26.67,25.21,21.38.HRMS(ESI-TOF)计算C23H25NNaO3S 418.1447,实测418.1447.
实施例18
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),2-碘苯甲醚(93.6mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-18(136mg,88％yield，84％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak AS-H柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝25.9min，主要对映体tr＝17.2min.[α]D20＝+91.3(c＝0.8,CHCl3).。
Figure BDA0003011046750000181
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.26-7.20(m,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.63-5.57(m,1H),4.56(s,1H),3.83(s,3H),3.71(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.38(s,3H),2.30-2.17(m,3H),2.14(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.77(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.56,139.67,136.88,129.21,127.28,127.19,121.08,120.19,110.75,55.32,48.49,32.60,25.22,21.35.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO3S 406.1442,实测406.1447.
实施例19
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),2-氟-5-碘甲苯(94.4mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-19(125mg,81％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝14.6min，主要对映体tr＝17.9min.[α]D20＝+57.7(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000182
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.03-6.98(m,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),5.64-5.57(m,1H),4.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.74(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.38(s,3H),2.24(d,J＝2.0Hz,3H),2.23-2.19(m,2H),2.17(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),2.04-1.85(m,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ160.15(d,J＝242.5Hz),142.84,139.45,138.80(d,J＝3.6Hz),136.96,131.57(d,J＝5.0Hz),129.26,127.16,126.86(d,J＝7.9Hz),123.71(d,J＝17.1Hz),121.09,114.32(d,J＝21.9Hz),63.96,48.53,46.39,32.70,29.32,25.27,21.42,14.58(d,J＝3.5Hz).19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-121.4.HRMS(ESI-TOF)计算C22H24FNNaO2S408.1404,实测408.1399.
实施例20
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),4-碘-1,2-二甲基苯(92.8mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到六氢吲哚化合物II-20(130mg,85％yield，93％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝24.1min，主要对映体tr＝30.8min.[α]D20＝+83.5(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000191
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(s,1H),5.66-5.64(m,1H),4.40(d,J＝9.4Hz,1H),3.82-3.74(m,1H),3.02-3.12(m,1H),2.48-2.56(m,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.26-2.18(m,3H),2.10-1.90(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.49,140.84,139.42,136.96,135.44,134.05,129.95,129.07,129.00,127.08,125.49,120.95,63.65,48.36,46.54,32.65,29.31,25.12,21.29,19.65,19.32.HRMS(ESI-TOF)计算C23H27NNaO2S404.1650,实测404.1655.
实施例21
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3,4-二甲氧基碘苯(105.6mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-21(136mg,88％yield，84％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝33.0min，主要对映体tr＝46.9min.[α]D20＝+26.1(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000192
Figure BDA0003011046750000201
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.68(d,J＝1.9Hz,1H),5.62-5.58(m,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.77(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.06-2.98(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.34(s,3H),2.25-2.15(m,3H),2.10-1.99(m,1H),1.98-1.85(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ148.19,147.50,142.53,139.50,137.24,136.05,129.03,126.92,120.90,120.06,112.20,110.54,63.76,55.66,55.61,48.41,46.64,32.81,29.50,25.21,21.30.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO3S 436.1551,实测436.1553.
实施例22
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),2-碘萘(101.6mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-18(119mg,74％yield，91％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝21.1min，主要对映体tr＝24.8min.[α]D20＝+50.4(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000202
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.78(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.51(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),4.57(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(dd,J＝11.5,7.6Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.32-2.23(m,3H),2.24(s,3H),2.19-2.04(m,2H),2.00-1.93(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.49,141.09,139.60,137.16,133.35,132.47,128.96,127.63,127.59,127.36,127.15,126.77,126.64,125.47,125.10,121.08,63.58,48.57,47.45,32.96,29.39,25.25,21.31.HRMS(ESI-TOF)计算C22H25NNaO3S426.1498,实测426.1490.
实施例23
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘噻吩(84.1mg.0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-23(104mg,72％yield，91％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝22.3min，主要对映体tr＝28.9min.[α]D20＝+29.9(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000211
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.03(dd,J＝2.9,1.1Hz,1H),5.61-5.56(m,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(dd,J＝12.0,7.7Hz,1H),3.10-3.01(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.38(s,2H),2.30-2.18(m,1H),2.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.76(m,1H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ144.32,142.98,139.13,136.48,129.38,127.81,127.37,124.50,121.10,120.92,64.12,48.34,42.32,32.34,28.68,24.99,21.40.HRMS(ESI-TOF)计算C19H21NNaO2S2382.0898,实测382.0906.
实施例24
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),1-碘-3,4-亚甲基二氧苯(99.2mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-24(127.1mg,80％yield，94％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝26.4min，主要对映体tr＝38.0min.[α]D20＝+60.67(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000212
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(dd,J＝11.9,1.5Hz,2H),5.94(q,J＝1.5Hz,2H),5.56-5.61(m,1H),4.22(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.09-3.01(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.38(s,3H),2.28-2.17(m,1H),2.13(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),1.98-1.86(m,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.22,146.00,142.88,139.43,137.44,136.82,129.30,127.31,121.52,121.12,108.75,107.72,100.67,64.14,48.55,46.82,32.60,29.24,25.31,21.44.HRMS(ESI-TOF)计算C22H23NNaO4S 420.1237,实测420.1240.
实施例25
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),5-碘-1H-吲哚-1-羧酸盐(137.3mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到六氢吲哚化合物II-25(163mg,83％yield，91％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝16.5min，主要对映体tr＝20.6min.[α]D20＝+36.1(c＝0.8,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000221
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.35(s,1H),δ7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.53(d,J＝3.7Hz,1H),5.66-5.61(m,1H),4.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.13-3.04(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.32(s,3H),2.30-2.22(m,2H),2.20(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.13-2.00(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.69(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.76,142.51,139.53,137.90,136.83,133.90,130.32,128.98,127.02,125.59,124.68,121.04,120.58,114.50,107.32,83.24,64.15,48.47,46.95,32.74,29.54,28.11,25.29,21.31.HRMS(ESI-TOF)计算C28H32N2NaO4S 515.1974,实测515.1975.
实施例26
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),3-碘-9H-咔唑-9-羧酸叔丁酯(157.3mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-26(198mg,90％yield，95％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝22.9min，主要对映体tr＝45.5min.[α]D20＝+5.8(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000231
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),5.70-5.64(m,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),3.89(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.35-2.22(m,3H),2.20-2.14(m,2H),2.09(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.78(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.12,142.52,139.70,138.76,138.41,137.24,137.17,128.90,127.32,126.79,126.69,126.01,125.38,122.75,121.06,119.49,119.46,116.22,115.82,83.62,64.13,48.70,47.07,33.03,29.74,28.39,25.40,21.10.HRMS(ESI-TOF)计算C32H34N2NaO4S 565.2121,实测565.2131.
实施例27
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-27(60mg,56％yield，90％de)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝17.1min，主要对映体tr＝21.4min.[α]D20＝+13.7(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000232
1H NMR(500MHz,CDCl3)7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H).5.67-5.60(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.36(d,J＝9.6Hz,1H),3.81-3.70(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.37(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.19-2.10(m,2H),2.07-1.85(m,4H),1.80-1.68(m,2H),1.64-1.50(m,3H),1.20-1.02(m,2H),1.00-0.87(m,6H),0.80(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.21,148.71,143.02,139.25,136.62,129.36,129.28,129.01,128.44,127.24,121.25,74.50,63.53,48.54,47.28,41.02,34.34,32.59,31.43,30.29,29.14,26.34,25.17,23.54,22.04,21.44,20.84,16.45.H HRMS(ESI-TOF)计算C32H41NNaO4S558.2638,实测558.2649.
实施例28
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-28(94mg,61％yield，91％de)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝10.2min，主要对映体tr＝14.8min.[α]D20＝-0.73(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000241
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),5.65-5.59(m,1H),5.44-5.39(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.73(dd,J＝11.9,7.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.38(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.16(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.08-1.95(m,4H),1.95-1.88(m,3H),1.87-1.79(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.65-1.43(m,8H),1.42-0.95(m,15H),1.07(s,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝2.3Hz,3H),0.86(d,J＝2.3Hz,3H),0.69(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.10,148.72,143.05,139.80,139.23,136.53,129.41,129.30,128.99,128.40,127.26,122.64,121.29,74.29,63.72,56.70,56.13,50.06,48.59,47.26,42.32,39.75,39.51,38.28,37.06,36.66,36.18,35.79,32.53,31.93,31.89,28.97,28.23,28.00,27.94,25.18,24.29,23.82,22.81,22.55,21.47,21.05,19.38,18.71,11.86.HRMS(ESI-TOF)计算C49H67NNaO4S788.4677,实测788.4683.
实施例29
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),2-溴丙烯(48.4mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-29(110mg,81％yield，77％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝15.9min，主要对映体tr＝14.5min.[α]D20＝+118.2(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000251
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),5.49(s,1H),4.83(s,1H),4.77(s,1H),4.05(d,J＝8.9Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.06-2.92(m,1H),2.40(s,3H),2.20-2.04(m,3H),2.04-1.97(m,1H),1.82(s,3H),1.77-1.66(m,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ146.90,143.22,139.05,136.54,129.53,127.70,121.14,112.53,60.95,48.98,48.43,32.34,26.50,24.79,21.49,19.18.HRMS(ESI-TOF)计算C18H23NNaO2S340.1334,实测340.1342.
实施例30
将1,3-环己二烯胺衍生物(0.48mmol),2-溴茚(78.0mg，0.4mmol)作为原料，其他操作参考实施例1，反应搅48h，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到六氢吲哚化合物II-30(125mg,80％yield，98％ee)。通过高效液相色谱测定对映体过量：使用Chiralpak IA-ADH柱(正己烷：2-丙醇＝92:8，1.0mL/min，210nm)；次要对映体tr＝15.7min，主要对映体tr＝21.2min.[α]D20＝+43.2(c＝0.4,CHCl3)。
Figure BDA0003011046750000252
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.52(s,1H),5.63-5.57(m,1H),4.26(d,J＝9.1Hz,1H),3.77(dd,J＝11.7,7.8Hz,1H),3.62(d,J＝22.1Hz,1H),3.36(d,J＝22.1Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.28-2.18(m,2H),2.15(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.01-1.83(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.60,145.05,143.84,142.91,139.14,136.84,129.30,128.03,127.23,125.85,123.66,123.51,121.07,120.07,63.30,48.43,43.37,38.64,32.56,28.22,24.89,21.41.HRMS(ESI-TOF)计算C24H25NNaO2S 414.1491,实测414.1498.
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离本发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (6)

1.一种手性六氢吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将式（I）所示的1,3-环己二烯胺衍生物溶解在有机溶剂中，与卤代化合物在30-40oC下利用钯催化剂/手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1催化发生不对称Heck/Tsuji-Trost反应，得到如式（II）所示的手性六氢吲哚衍生物；所述手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1为4-三氟甲基苯基-PC-Phos，结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述制备方法的反应过程如反应式（1）所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
反应式（1）；
其中，
R为芳基、杂芳基、烯基、环烯基、取代芳基；
X为碘、溴。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳基包括苯基；所述杂芳基包括噻吩基，N-Boc吲哚基，N-Boc咔唑基，吡啶基，喹啉基；所述烯基包括茚基、2-丙烯基、苯乙烯基、卤素取代的苯乙烯基；所述环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环辛烯基；所述取代芳基包括酯基取代的苯基、卤素取代的苯基、酰基取代的苯基、薄荷醇取代的苯基、胆固醇取代的苯基、果糖取代的苯基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种；所述有机溶剂的加入量为1mL/0.1mmol1,3-环己二烯胺衍生物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂包括Pd2(dba)3、四三苯基膦钯、乙酰丙酮钯中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（I）1,3-环己二烯胺衍生物、卤代化合物、钯催化剂、手性配体PC-Phos(S,Rs)-P1的摩尔比为（1-1.5）：（1-1.5）：（0.02-0.05）：（0.08-0.2）。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12-76小时。
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