PL188805B1 - Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania - Google Patents
Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, związki pośrednie i sposoby ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL188805B1 PL188805B1 PL96324881A PL32488196A PL188805B1 PL 188805 B1 PL188805 B1 PL 188805B1 PL 96324881 A PL96324881 A PL 96324881A PL 32488196 A PL32488196 A PL 32488196A PL 188805 B1 PL188805 B1 PL 188805B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title claims 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 WNAVSKJKDPLWBD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N butyl n-[(2s)-1-(4-aminophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](CO)CC1=CC=C(N)C=C1 OSUKKPIXRGNCBB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-(butoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(N)C=C1 RPGKNZIGMYPYML-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- -1 (S) -4- (4-hydrazinobenzoyl) -2-oxazolidinone hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 9
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 4
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[butoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JMYCBTYARDKMFT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 2
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 claims 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 claims 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BXCCIZOPQQWMKN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNPWOQZTJFYSEI-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XNPWOQZTJFYSEI-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAWUEMIRFRVIG-UHFFFAOYSA-N C(O)(O)=O.C[Na] Chemical compound C(O)(O)=O.C[Na] HLAWUEMIRFRVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetylo- amino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidy- nonu, znamienny tym, ze obejmuje etapy, w któ- rych: a) wytwarza sie karbaminian przez przepro- wadzenie reakcji chlorowodorku 4-nitro-(L)- -fenyloalaninianu metylu o wzorze (2) z weglanem sodu lub wodoroweglanem sodu i chloromrówcza- nem n-butylu w temperaturze 5 do 60°C, z wytwo- rzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofeny!oalani- nianu metylu o wzorze (3); b) zwiazek o wzorze (3) poddaje sie redukcji przez uwodornienie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecnosci katalizatora i pod cisnieniem okolo 138 kPa w temperaturze 30 do 50°C, z wytwo- rzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloala- ninianu metylu o wzorze (4); c) w zwiazku o wzorze (4), stosujac borowodorek sodu w temperaturze 20 do 60°C, redukuje sie metylowa grupe estrowa -CO2 CH3 , z wytworzeniem (S)-N- -butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu o wzorze (5); d) w suchym roztworze butanolowym zwiaz- ku o wzorze (5) przeprowadza sie zamkniecie pier- scienia przy uzyciu 30% roztworu metanolanu . .. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorach 3, 4 i 5 zdefiniowane powyżej.
Przedmiotem wynalazku są również sposoby wytwarzania związków o wzorach (3), (4), (5) i (6) jak opisano dalej:
sposób wytwarzania związku o wzorze (3), w którym związek o wzorze (2) poddaje się reakcji z węglanem sodu i chloromrówczanem n-butylu; korzystnie taki, jak opisany na stronie 4;
sposób wytwarzania związku o wzorze (4), w którym przeprowadza się redukcję związku o wzorze (3) przez uwodornienie; korzystnie taki, jak opisany na stronie 4 i 5;
sposób wytwarzania związku o wzorze (5), w którym przeprowadza się redukcję związku o wzorze (4) przy użyciu borowodorku sodu; korzystnie taki, jak opisany na stronie 5;
sposób wytwarzania związku o wzorze (6), w którym, w roztworze w suchym butanolu związku o wzorze (5) przeprowadza się zamknięcie pierścienia przy użyciu 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu; korzystnie taki, jak opisany na stronie 5 i 6.
Dalej wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie dużej ilości (S)-4-[2-(dirnctyloamino)ctyloj-łl·I-lndoll5-ilojmetylo} -2-oksazolidynonu
Etap 1: Wytworzenie chlorowodorku 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu
Reakcja
H2N cujM
HCl H2I\T CO2CH3
C9H10N2O4 masa cząsteczkowa 210,18
C10H13N2O4CI masa cząsteczkowa 260,67
Materiały
4-Nitro-(L)-fenyloalanina Metanol Chlorowodór Metanol (przemywanie)
Ilość
100,0 kg 599,0 1 45,3 kg 66,81
Mole
475,8
1241,6
188 805
Procedura
Wytwarza się metanolowy roztwór chlorowodoru przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru przez naczynie reakcyjne zawierające metanol, przy czym temperaturę utrzymuje się poniżej 25°C. Do naczynia reakcyjnego wprowadza się 4-nitro-(L)-fenyloalaninę i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę chłodzi się do temperatury około 0°C i odwirowuje produkt (chlorowodorek 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu). Produkt przemywa się metanolem i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C.
Etap 2: Wytworzenie (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu.
Reakcja
C10H,3N2O4Cl masa cząsteczkowa 260,67 c15H20N2O6 masa cząsteczkowa 324,33
| Materiały | Ilość | Mole |
| Chlorowodorek 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu | 45,0 kg | 172,7 |
| metylu | ||
| Węglan sodu | 20,1 kg | 189,6 |
| Chloromrówczan n-butylu | 24,0 kg | 175,8 |
| Octan etylu | 248,0 kg | |
| Woda (zdemineralizowana) | 100,0 kg | |
| Woda (przemywanie) | 50,0 kg |
Procedura
W naczyniu reakcyjnym umieszcza się wodę zdemineralizowaną, chlorowodorek
4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu, węglan sodu i octan etylu, i tę zawartość chłodzi do temperatury około 20°C, mieszając. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chloromrówczan n-butylu, przy czym utrzymuje się temperaturę około 30°C i miesza przez około 30 minut. Oddziela się warstwę wodną, a roztwór octanu etylu przemywa się wodą. Roztwór (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu w octanie etylu stosuje się bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 3: Wytworzenie (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninianu metylu.
Reakcja
NH,
C15H2oN2C>6 masa cząsteczkowa 324,33
C15H22N2O4 masa cząsteczkowa 294,33
Materiały (S)-N-Butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninian metylu
Octan etylu
5% Pallad na węglu aktywnym (w 55% zwilżony wodą)
Octan etylu (przemywanie przesączu)
Iloćć Mole
56,0 kg 172,7
252,0 kg 5,0 kg 18,0 kg
188 805
Węglan sodu 12,5 kg
Woda (zdemineralizowana) 100,0 kg
Pomocniczy materiał filtracyjny 3,5 kg
Wodór tyle, ile trzeba
Butanol 247,1 kg
Procedura
W naczyniu reakcyjnym umieszcza się katalizator, 5% pallad na węglu aktywnym, roztwór (S)-N-butogsygarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu w octanie etylu i prowadzi uwodornienie wodorem pod ciśnieniem 138 gPa, przy czym utrzymuje się temperaturę pomiędzy 30°C a 50°C. Po zakończeniu odsącza się katalizator przez pomocniczy materiał filtracyjny i przemywa octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa się wodnym roztworem węglanu sodu. Roztwór (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninianu metylu w octanie etylu częściowo oddestylowuje się, dodaje butanol i mieszaninę poddaje destylacji frakcyjnej w celu usunięcia octanu etylu. Butanolowy roztwór stosuje się bezpośrednio do następnego etapu.
Etap 4: Wytworzenie (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu.
Reakcja
C.jHzzNzOą masa cząsteczkowa 294,33
C,4H22N2O3 masa cząsteczkowa 266,34
305 1
6,5 kg 172,8
20,21 300
20,2 kg 150,0 kg 14,61 (Sj-N-butoksykarbonylo^i rozcieńcza butanolem do
Materiały Ilość Mole (S)-N-Butogsygarbonylo-4-aminofenyloalaninian 50,8 kg 172,8 metylu n-Butanol
Borowodorek sodu (łącznie)
Stężony kwas solny
Woda (zdemineralizowana - do rozcieńczenia kwasu)
Woda (zdemineralizowana)
Stężony roztwór amoniaku (d=0,88)
Procedura
W naczyniu reakcyjnym umieszcza się roztwór -aminofenyloalaninianu metylu w butanolu otrzymany w etapie 3 żądanej objętości. Zawartość naczynia reakcyjnego chłodzi się do temperatury około 25°C. W atmosferze azotu dodaje się połowę borowodorku sodu, przy czym mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze około 25°C. Miesza się przez 3 godziny i wówczas dodaje drugą połowę borowodorku sodu. Mieszaninę miesza się przez następne 5 godzin i ogrzewa do temperatury 35°C. Po tym czasie mieszaninę miesza się przez około 12 godzin i następnie dodaje powoli kwas solny, przy czym utrzymuje się temperaturę około 30°C, co prowadzi do rozłożenia jakiegokolwiek nadmiaru borowodorku sodu. Dodaje się wodę, ogrzewa do temperatury około 35°C i dodaje roztwór amoniaku w celu osiągnięcia pH 10. Oddziela się warstwę wodną i utrzymując temperaturę około 35°C warstwę organiczną przemywa się wodą. Pewną ilość butanolu oddestylowuje się, jednocześnie azeotropowo susząc roztwór. Suchy roztwór butanolowy stosuje się bezpośrednio do kolejnego etapu.
188 805
Etap 5: Wytworzenie (S)-4-(4-aminobenzylo)-2-oksazolidynonu. Reakcja
C14H22N2O3 masa cząsteczkowa 266,34
C10H12N2O2 masa cząsttezkowa 192,21
| Materiały | Ilość | Mole |
| (S)-N-butokaykarbonylo-4-amincfenyloalaninol | 21,2 kg | 345,0 |
| n-Butanol | 260,0 1 | |
| Metanolan sodu (30% wagowych w roztworze | 7,1 kg | 4,,7 |
| metanolowym) | ||
| Węgiel aktywny | 2,0 kg | |
| n-Butanol (przemywanie filtra) | 2(0,0 kg | |
| n-Butanol (przemywanie produktu) | 30,0 kg | |
| Pomocniczy materiał filtracyjny | 2,0 kg |
Procedura
W naczyniu reakcyjnym umieszcza się suchy roztwór (S)-N-butokaykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu w n-butanolu otrzymany w etapie 4 i dodaje się odbarwiający węgiel aktywny. Do suchego roztworu dodaje się powoli w temperaturze 85°C metanolan sodu w metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 85°C przez dalsze 30 minut i wówczas sączy na gorąco przez pomocniczy materiał filtracyjny. Po schłodzeniu roztworu do temperatury 5-10°C przez co najmniej 8 godzin, mieszaninę odwirowuje się, przemywa odsączony produkt n-butanolem i suszy w temperaturze około 50°C pod próżnią.
Etap 6a: Wytworzenie (S)-4-{3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-okaazolidynonu.
Reakcja
NH, (IjAzotyisodu k/assoiry
Ci0H12N2O2 masa cząsteczkowa 192,21 (ii)Sórczynsodu trassolry
NHNH2HCl
^16^11N3O2 masa cząsteczkowa
N(CH3)2
188 805
| Materiały | Ilość | Mole |
| (S)-4-(4-Aminobenzylo)-2-oksazolidynon | 19,2 kg | 100,0 |
| Azotyn sodu | 6,9 kg | 100,0 |
| Siarczyn sodu | 37,8 kg | 300,0 |
| Stężony kwas solny | 66,6 kg | |
| 4,4-Dietoksy-N,N-dimetylobutyloamina | 19,0 kg | 100,0 |
| 32% Roztwór wodorotlenku sodu (wag.) | 60,0 kg | |
| Octan etylu (cała ekstrakcja) | 303,0 1 | |
| Węgiel aktywny | 2,9 kg | |
| Woda (zdemineralizowana) | 412,8 kg | |
| Octan etylu (przemywanie) | 10,01 | |
| Pomocniczy materiał filtracyjny | 2,0 kg |
Procedura
W naczyniu reakcyjnym umieszcza się stęż. kwas solny, wodę zdemineralizowanę i (S)-4-(4-aminobenzylo)-2-oksazolidynon. Mieszaninę chłodzi się do temperatury w granicach 0-5 °C i dodaje wodny roztwór azotanu sodu, przy czym temperaturę utrzymuje się poniżej 5°C. Po mieszaniu przez 30 minut dodaje się roztwór soli diazoniowej do schłodzonego wodnego roztworu siarczynu sodu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Następnie miesza się przez 15 minut i powoli ogrzewa otrzymani) mieszaninę do temperatury około 55-60°C, a następnie powoli dodaje kwas solny. Roztwór utrzymuje się w temperaturze około 60°C przez 18 godzin.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ogrzewa do temperatury około 90°C. Następnie dodaje się powoli w atmosferze azotu 4,4-dietoksy-N,N-dimetylobutyloaminę i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę chłodzi się i doprowadza do pH około 7, stosując roztwór wodorotlenku sodu. Ekstrahuje się octanem etylu, a następnie warstwę wodną doprowadza się do pH 10, ponownie stosując roztwór wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahuje się w temperaturze około 50°C, stosując octan etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu (zawierające produkt) traktuje się węglem aktywnym i przesącza przez filtracyjny materiał pomocniczy. Oddestylowuje się większą część rozpuszczalnika i zawiesinę chłodzi do temperatury około 5°C. Surowy produkt odwirowuje się, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C.
Etap 6b: Oczyszczenie (S)-4-{3-[2-(dimetyloamino)etylo]-lH-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu.
| Materiały | Ilość |
| Octan etylu | 109,41 |
| Etanol | 12,3 kg |
| Węgiel aktywny | 2,4 kg |
| Octan etylu (przemycie produktu) | 5,01 |
| Aceton | 11,8 1 |
| Woda (zdemineralizowana) | 47,3 kg |
| Woda (zdemineralizowana) (przemycie produktu) | 10,0 kg |
| Filtracyjny materiał pomocniczy | 2,0 kg |
| Surowy produkt z etapu 6a rozpuszcza się w ogrzewanej w temperaturze wrzenia 10% |
mieszaninie etanolu w octanie etylu, traktuje się odbarwiającym węglem aktywnym i przesącza na gorąco przez pomocniczy materiał filtracyjny. Roztwór powoli chłodzi się do temperatury powyżej 5°C i miesza przez 18 godzin. Oczyszczony produkt odwirowuje się, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C. W celu usunięcia solwatującego octanu etylu, suchą substancję stałą dodaje się w temperaturze pokojowej do 20% mieszaniny acetonu w wodzie i miesza przez 1 godzinę. Zawiesinę chłodzi się do temperatury około 5°C przez około 1 godzinę, po czym produkt odwirowuje się, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią w temperaturze około 45°C.
Przykład 2. Inny sposób wytwarzania (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu (związek o wzorze (3))
Mieszaninę chlorowodorku 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu (40,00 g, 0,153 mola) i wodorowęglanu sodu (73 g, 0.870 mola) w 1,4-dioksanie (1000 ml) miesza się w temperaturze około 10°C w warunkach bezwodnych. Następnie przez okres 10 minut dodaje się roztwór
188 805 chloromrówczanu butylu (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 mola) w 1,4-dioksanie (200 ml) (temperatura mieszaniny reakcyjnej około 13°C). Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Reakcję powoli zatrzymuje się wodą (1600 ml) i wówczas ekstrahuje octanem etylu (3x650 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu przemywa się solanką (1000 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesącza i odparowuje, po czym otrzymuje się olej. Pozostały rozpuszczalnik usuwa się stosując pompę olejową w temperaturze 50°C i otrzymuje się ulep (51,34 g, wydajność 103%), który stopniowo krystalizuje.
TLC [SiO2, EtOAc] jednorodny (Rf=0,59) ’H NMR (60 MHz, CDCh) zgodne ze strukturą, karbaminianu.
Przykład 3. Inny sposób wytwarzania (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninianu metylu (związek o wzorze (4))
Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 2 [45,00 g, 0,139 mola) w etanolu (845 ml) dodaje się w atmosferze azotu do wilgotnego 10% palladu na węglu (typ 87L, 61,1% H2O) |-4,5 g]. Mieszaninę reakcyjną dostosowuje się do uwodornienia w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem atmosferycznym. Ciągłe pochłanianie wodoru (~9700 ml) trwa przez ponad 9 godzin. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem (100 ml). Przesącz zatęża się pod próżnią (łaźnia wodna, temperatura <40°C), a ostatnie ślady rozpuszczalnika usuwa się, stosując pompę olejową i otrzymuje się brązową żywicę (41,70 g, 101%).
TLC [S1O2, EtOAc] pokazuje żądany produkt (Rf=0,49) ze śladami szybciej idących zanieczyszczeń *HNMR (300 MHz, CDCI3) zgodne ze strukturą, produktu i pozostałością etanolu.
Przykład 4. Inny sposób wytwarzania (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu (związek o wzorze (5))
Do mieszanek zawiesiny borowodorku sodu (14,80 g, 0,390 mola) w SVM (150 ml) dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej roztwór związku wytworzonego w przykładzie 3 (76,40 g, 0,260 mola) w SVM (460 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się mieszaną na noc (~18 godzin), po czym sprawdza się zużycie substratu metodą TLC (SiO2, EtOAc). Mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH około 4 za pomocą kwasu solnego, chłodząc mieszaninę w łaźni lodowej w celu utrzymania temperatury poniżej około 10°C. Otrzymaną mieszaninę zatęża się do otrzymania substancji stałej, po czym dodaje się powoli nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (2000 ml). Wodną mieszaninę (pH~8) ekstrahuje się octanem etylu (2x750 ml), a połączone ekstrakty organiczne suszy się (siarczan magnezu), przesącza i zatęża, po czym otrzymuje się bladoróżową, woskowatą substancję stałą (64,56 g, wydajność 93%).
TLC [SiO2, EtOAc] pokazuje żądany produkt (Rf=0,33) ze śladami zanieczyszczeń. lH NMR (60 MHz, CDCh) zgodne ze strukturą alaninolu.
188 805
188 805
X\XN2
HCl Η2Ν co2ch3
WZÓR 2
C4H9O2CHN CO2CH3
WZÓR 3
NH2
C4H9O2CHN CO2CH3
WZÓR 4
188 805
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-lH-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:a) wytwarza się karbaminian przez przeprowadzenie reakcji chlorowodorku 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu o wzorze (2) z węglanem sodu lub wodorowęglanem sodu i chloromrówczanem n-butylu w temperaturze 5 do 60°C, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu o wzorze (3);b) związek o wzorze (3) poddaje się redukcji przez uwodornienie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecności katalizatora i pod ciśnieniem około 138 kPa w temperaturze 30 do 50°C, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninianu metylu o wzorze (4);c) w związku o wzorze (4), stosując borowodorek sodu w temperaturze 20 do 60°C, redukuje się metylową grupę estrową -CO2CH3, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu o wzorze (5);d) w suchym roztworze butanolowym związku o wzorze (5) przeprowadza się zamknięcie pierścienia przy użyciu 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu w temperaturze w zakresie 50 do 120°C, z wytworzeniem (S)-4-(4-aminobenzylo)-2-oksazolidynonu o wzorze (6);e) związek o wzorze (6) działaniem azotynu sodu w obniżonej temperaturze 0 do 5°C przeprowadza się w sól diazoniową, po czym poddaje się ją redukcji przy użyciu siarczynu sodu w temperaturze poniżej 10°C, a następnie dodaje się kwas solny w podwyższonej temperaturze, korzystnie 55-60°C, z wytworzeniem chlorowodorku (S)-4-(4-hydraz.ynobenzvlo)-2-oksazolidynonu o wzorze (7);f) związek o wzorze (7) w stosunkowo dużym rozcieńczeniu w temperaturze 75 do 105°C poddaje się reakcji Fischera dodając 4,4-dietoksy-N,N-dimetylobutyloaminę i otrzymuje się związek o wzorze (1), przy czym etapy od a) do d) prowadzi się w tym samym naczyniu reakcyjnym, po czym wydziela się związek o wzorze (6), a następnie etapy e) i f) prowadzi się znów w jednym naczyniu reakcyjnym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) prowadzi się w obecności jako rozpuszczalnika wodnego roztworu octanu etylu, przy użyciu węglanu sodu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodawanie węglanu sodu w etapie a) prowadzi się w temperaturze około 20°C, a dodawanie chloromrówczanu n-butylu prowadzi się w temperaturze około 30°C.
- 4. Związek pośredni o wzorze (3).
- 5. Związek pośredni o wzorze (4).
- 6. Związek pośredni o wzorze (5).
- 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (3), znamienny tym, że związek o wzorze (2) poddaje się reakcji z węglanem sodu i chloromrówczanem n-butylu.
- 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (4), znamienny tym, że przeprowadza się redukcję związku o wzorze (3) przez uwodornienie.
- 9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (5), znamienny tym, że przeprowadza się redukcję związku o wzorze (4) przy użyciu borowodorku sodu.
- 10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (6), znamienny tym, że w roztworze w suchym butanolu związku o wzorze (5) przeprowadza się zamknięcie pierścienia przy użyciu 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu.* * *188 805Przedmiotem niniejszego wynalazku jest udoskonalony sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-lH-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania. W szczególności przedmiotem wynalazku jest udoskonalony sposób wytwarzania antagonisty receptora 5HT]-podobnego (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, o którym wiadomo, że jest użyteczny w leczeniu i zapobieganiu migrenie.Wybiórczy antagoniści receptora 5HTi-podobnego znani są jako użyteczne środki lecznicze. Receptor 5HT]-podobny pośredniczy w zwężaniu naczyń i w ten sposób zmienia przepływ krwi w chrząstkowym leżu naczynia. W europejskim opisie patentowym 0313397 opisano klasę wybiórczych antagonistów receptora 5HTi-podobnego, które są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu stanom, przy których wywoływane jest zwężanie naczyń w chrząstkowym leżu naczynia, na przykład w migrenie, warunkom związanym z nadmiernym rozszerzeniem chrząstkowego układu naczyniowego.W międzynarodowym opisie patentowym WO91/18897 opisano następną klasę związków wykazujących wyjątkowy antagonizm względem receptora „5HTi-podobnego” i doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym. Właściwości te sprawiają, że związki opisane w W091/18897 są szczególnie użyteczne w konkretnych zastosowaniach medycznych, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny, gromadnych napadów bólu głowy i bólu głowy związanego z nieprawidłowościami naczyniowymi, w niniejszym opisie łącznie nazywanych „migreną”. Jednym takim szczególnie korzystnym związkiem opisanym w W091/18897 jest (S)-N,N-dimetylo-2-[5-(2-okso-l,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-lH-indol-3-ilo]etyloamina, znana również jako (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-lH-indol-5-ilo]metyło}-2-oksazolidynon, przedstawiony wzorem (1).Związek o wzorze (1) może występować jako enancjomer (S) lub (R) i jest szczegółowo przedstawiony w WO91/18897. W WO91/18897 zaproponowano wiele możliwych procedur wytwarzania związku o wzorze (1).Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania związku o wzorze (1). Jest on doskonalszy od sposobów opisanych w W091/18897, gdyż umożliwia otrzymanie końcowego produktu z wysoką wydajnością na dużą skalę i w postaci czystej na drodze procedury przeprowadzanej w jednym naczyniu, przez co unika się konieczności czasochłonnej i kosztownej procedury związanej z oddzieleniem związków pośrednich. Nowy sposób nie wymaga również stosowania reagentów niebezpiecznych takich jak fosgen lub niebezpiecznych dla środowiska takich jak chlorek cyny.W związku z powyższym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etyloj-lH-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, polegający na tym, że:a) wytwarza się karbaminian przez przeprowadzenie reakcji chlorowodorku 4-nitro-(L)-fenyloalaninianu metylu o wzorze (2) z węglanem sodu lub wodorowęglanem sodu i chloromrówczanem n-butylu w temperaturze 5 do 60°C, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-nitrofenyloalaninianu metylu o wzorze (3);b) związek o wzorze (3) poddaje się redukcji przez uwodornienie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w obecności katalizatora i pod ciśnieniem około 13,8 kPa w temperaturze 30 do 50°C, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninianu metylu o wzorze (4);c) w związku o wzorze (4) stosując borowodorek sodu w temperaturze 20 do 60°C redukuje się grupę estrową -CO2CH3, z wytworzeniem (S)-N-butoksykarbonylo-4-aminofenyloalaninolu o wzorze (5);d) w suchym butanolowym roztworze związku o wzorze (5) przeprowadza się zamknięcie pierścienia przy użyciu 30% roztworu metanolanu sodu w metanolu w temperaturze w zakresie 50 do 120°C, z wytworzeniem (S)-4-(4-aminobenzylo)-2-oksazolidynonu o wzorze (6);e) związek o wzorze (6) działaniem azotynu sodu w obniżonej temperaturze 0 do 5°C przeprowadza się w sól diazoniową, po czym poddaje się ją redukcji przy użyciu siarczynu sodu w temperaturze poniżej 10°C, a następnie dodaje się kwas solny w podwyższonej temperaturze, korzystnie 55-60°C, z wytworzeniem chlorowodorku (S)-4-(4-hydrazynobenzylo)-2-oksazolidynonu o wzorze (7);188 805f) związek o wzorze (7) w stosunkowo du/.ym rozcieńczeniu w temperaftirze 75 do 105°C poddaje się reakcji Fischera, dodając 4,4-dtatyksz-N,N-dtmatzlobetzloamtnę t otrzymuje się ewtąeak o weoeea (1), przy czym atapy od a) do d) peowadei się w tym samym naczyniu reakcyjnym, po czym wydziela się ewiąeak o wz7eza (6), a następnia atapy a) i f) peowadei się enów w jadnym naczynie reakcyjnym.Etap a) dogodnia pe7wadzi się w obacności eoepeszcealnika, na peeykład wodnago roztwoee octanu atyle leb dioksanu. Korzystnia stoseja się wodny roetwór octanu atyle. Stosowania węglanu sodu jast koezystnięjsea nio stosowania wodorowęglanu sodu i korzystnie dodaja się go pread chl7e7meówceanam n-butylu. Raakcję dogodnia prowadei się w niawys7kiaj tamparaturea, odpowiednio w granicach 5-60°C. Koreystnia raakcję prowadei się w tamparaterea 15-35°C. W seceagólnia koreystnaj postaci wynalazku węglan sodu dodaja się w tamparaturea około 20°C, a chloromrówcean n-butylu dodaja się w tamparatueza około 30°C.Etap radukcji b) dogodnia prowadei się w obacności e7epeseczalnika organicznego, na przykład octanu atyle lub atanolu. Koreystnia atap b) prowadei się stosując r7ztwóe ewiązku o we7rza (3) w octania atyle otreymany w atapia a). Odpowiadnio atap b) prowadei się przne uwodorniania, korzystnia w obacności katalizat7ra takiego jak pallad na węglu aktywnym. Raakcję można pr7wadeić w atmosfarea azotu, stosując wodór pod normalnym ciśnianiam atmosfarycenym w tamparaturea pokojowej. Uwodorniania prowadei się koreystnia pod ciśnianiam około 138 kPa i w podwyOszonaj tamparaturea, na przykład 30°C do 50°C. Otreymany roztwór ewiązku o we7rza (4) w octania atyle k7rzystnin przakształca się w roztwór butanolowy, który stoseja się baepośradnio w atapia c) pr7wadzonym w tym samym naceyniu. Przaksetałcania dogodnia prowadzi się preae częściowa oddestylowania octanu atyle, dodania butanolu i dastylację frakcyjną w cale usunięcia octanu atyle.Radukcję astre matylowago w atapia c) dogodnia prowadzi się w obacności roepeszcealnika na preykład SVM leb n-betanolu. Koreystnia atap c) prowadei się w przez sporeądeania roztworu związku o wzorea (4) w butanole z roetworu w octania atyle, a następnia baepośredni7 przeprowadza się radukcję roztworu betan7lowago. Radukcję koreystnia prowadzi się stosując borowodorek sodu i dogodnia prowadzi się w niawysokiaj tamparaturza odp7wiadnio 20-40°C. Korzystnia radukcję prowadzi się w dwóch fazach; riaewseą prowadei się w atmosfarea azotu w tamparaturza około 25°C; drugą w tamparaturea około 30°C. Otrzymany roetwór związku o wzorze (5) w n-betanolu można suszyć stosując kwas solny i amoniak. Suchy roetwór n-butanolowy stoseja się baepośredni7 do atape d) pr7wade7nag7 w tym samym naczyniu.Etap d) korzystnia prowadzi się w suchym roztworza, na preykład suchym butanolowym roztworea związku o wzorza (5). Wytwarza się go korzystnia przaz suszania wytwoeeonag7 w atapia c) roztworu betanol7wag7. Suchy roztwór butanolowy koreystnia odbarwia się stosując węgial aktywny·', zanim przeprowadzi się raakcję zamknięcia piarściania. Zamknięcia piarściania prowadzi się dogodnia stosując metanolan sodu, odpowiadnio w rozpuszczalniku alkoholowym, na preykład matanole. Najkorzystniaj zamknięcia piarściania prowadzi się stosując 30% roetwór matanolanu sodu w matanole. Raakcję koreystnia prowadzi się w podwyższonej tamparaturea, odpowiednio w granicach 50-120°C. Korzystnia raakcję prowadzi się w tamparaturza około 85°C. Otrzymany ewiązak o wzorza (6) może wówczas zostać wydzielony. Wzdeialania prowadzi się znanymi matodami przaz odwirowania, przasączania i seseania.Etap a) koreystnia prowadei się na wydzialonym związku o wzorza (6). Wydzialony produkt ueyskuja się, na przykład stosując znana matody odwirowania, sąceania i seseania. Wytworzenia soli diaeoni7waj prowadzi się stosując wodny roztwór azotynu sodu, koreystnia w obacności stężonago kwasu solnago w obni07naj tamparaturza, na przykład 0-5°C. Wówczas tworeania hydrazyny prowadei się na roztworza soli diazoni7wnj, stosując jako raduktor siarczyn sodu. Siarczyn sodu stoseja się koreystnia w postaci roztworu wodnago. Radukcję koreystnia prowadzi się w dwóch fazach; w piarwszaj dodaja się siarczynu sodu; w drugiaj kwasu solnago. Korzystnia fazę piarwseą prowadzi się w tamparaturza poniżaj 10°C. Fazę drugą koreystnia prowadzi się w podwyższonej tamparaturea, na preykład 55-60°C.Roztwór związku o wzorza (S) otrzymany w atapia e) korzystnie stosuje się bezpośrednio do etapu f) w tym samym naczynie. Etap f) polega na reakcji Fischera. Stwierdzono, że188 805 korzystnie reakcję tę prowadzi się w stosunkowo dużym rozcieńczeniu w celu osiągnięcia jak najwyższej czystości produktu końcowego. W związku z tym otrzymany w etapie e) roztwór korzystnie rozcieńcza się wodą. Wówczas reakcję Fischera prowadzi się przez dodanie 4,4-dietoksy-N,N-dimetylobutyloaminy, odpowiednio w atmosferze azotu. Korzystnie po dodaniu 4,4-dietoksy-N,N-dimetylobutyloaminy rozcieńczony roztwór utrzymuje się w podwyższonej temperaturze. Odpowiednia jest temperatura w granicach 75-105°C, a korzystnie wynosi około 90°C. Reakcję korzystnie prowadzi się pod chłodnicą zwrotną.Po zakończeniu reakcji związek o wzorze (1) ekstrahuje się znanymi metodami. Odpowiednio ogrzewany pod chłodnicą zwrotną produkt reakcji chłodzi się i doprowadza do wartości pH 7, na przykład stosując wodorotlenek sodu. Produkt o uregulowanym pH ekstrahuje się octanem etylu, a warstwę wodną doprowadza się do pH 10 wodorotlenkiem sodu. Wówczas produkt można ekstrahować w temperaturze około 50°C, a następnie stosuje się normalne metody odbarwiania, sączenia, destylacji, odwirowania i suszenia.Schemat szczególnie korzystnej reakcji wytwarzania związku o wzorze (1) przedstawiony jest poniżej.WZÓR 1N(CH3)2188 805Sposób oczyszczania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-lHiindol-5iiloJmetylo}-2-oksazolidynonu polega na tym, że:a) surowy (S)-4-{[3-[2l(dimetyłoamino)etylo]-łH-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynon rozpuszcza się w ogrzewanej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninie etanolu i octanu etylu i przesącza się gorący roztwór;b) przesącz powoli chłodzi się do temperatury około 5°C;c) produkt z etapu b) odwirowuje się, przemywa octanem etylu i wówczas suszy; id) traktuje się acetonem w celu usunięcia sołwatującego octanu etylu.Korzystnie mieszanina ogrzewana w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną to 10% roztwór etanolu w octanie etylu. Gorący roztwór odpowiednio odbarwia się, stosując węgiel aktywny przed sączeniem z użyciem pomocniczego materiału filtracyjnego.Schłodzony roztwór z etapu b) odpowiednio miesza się przez dłuższy czas, korzystnie około 18 godzin przed odwirowaniem.Proces suszenia w etapie c) korzystnie prowadzi się pod próżnią. Odpowiedni produkt suszy się w nieco podwyższonej temperaturze, na przykład 40-60°C, korzystnie około 50°C.Wysuszony stały produkt z etapu c) dogodnie traktuje się 20% mieszaniną acetonu w wodzie, w niewysokiej temperaturze, korzystnie 15-30°C, na przykład w temperaturze pokojowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzi się do temperatury korzystnie około 5°C i miesza. Następnie produkt odwirowuje się, przemywa octanem etylu i suszy, korzystnie pod próżnią w temperaturze około 45 °C.Otrzymany produkt jest niesolwatowaną substancją stałą o wysokiej czystości.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) | 1995-08-07 | 1995-08-07 | Improved chemical synthesis |
| PCT/GB1996/001885 WO1997006162A1 (en) | 1995-08-07 | 1996-08-02 | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324881A1 PL324881A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL188805B1 true PL188805B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=10778867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324881A PL188805B1 (pl) | 1995-08-07 | 1996-08-02 | Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6084103A (pl) |
| EP (2) | EP0843672B1 (pl) |
| JP (6) | JP3729503B2 (pl) |
| KR (1) | KR100670704B1 (pl) |
| CN (3) | CN1244579C (pl) |
| AR (2) | AR006515A1 (pl) |
| AT (2) | ATE227723T1 (pl) |
| AU (1) | AU718413B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609830A (pl) |
| CA (2) | CA2572508C (pl) |
| CZ (2) | CZ293050B6 (pl) |
| DE (2) | DE69636107T2 (pl) |
| DK (2) | DK0843672T3 (pl) |
| ES (2) | ES2185790T3 (pl) |
| GB (1) | GB9516145D0 (pl) |
| HK (2) | HK1009129A1 (pl) |
| HU (1) | HU229966B1 (pl) |
| IL (4) | IL123171A (pl) |
| IN (2) | IN185148B (pl) |
| MX (1) | MX9801044A (pl) |
| MY (1) | MY117571A (pl) |
| NO (2) | NO311690B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ315040A (pl) |
| PL (1) | PL188805B1 (pl) |
| PT (2) | PT843672E (pl) |
| RO (2) | RO121816B1 (pl) |
| RU (1) | RU2167875C2 (pl) |
| SI (2) | SI0843672T1 (pl) |
| SK (1) | SK285052B6 (pl) |
| TR (1) | TR199800182T1 (pl) |
| TW (1) | TW358811B (pl) |
| UA (1) | UA53625C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997006162A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966711B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001004088A1 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procede de preparation de derives d'amiline |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| EP1711493A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-10-18 | CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US20060211751A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-09-21 | Reuven Izsak | Zolmitriptan crystal forms |
| EP1942193A4 (en) | 2005-08-25 | 2010-10-27 | Ube Industries | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO OR OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO ESTER |
| WO2007083320A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| WO2008007390A2 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-17 | Natco Pharma Limited | An improved process for purification of zolmitriptan |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CZ301538B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2010-04-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| AU2008306604A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| CN101230047B (zh) * | 2008-02-04 | 2010-08-04 | 江苏中威药业有限公司 | 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法 |
| US8906949B2 (en) | 2010-05-21 | 2014-12-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same |
| CN101948443B (zh) * | 2010-08-17 | 2012-08-22 | 河南师范大学 | 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法 |
| US9193767B2 (en) | 2011-03-30 | 2015-11-24 | Brown University | Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| CN102964270B (zh) * | 2012-11-21 | 2015-01-07 | 合肥星宇化学有限责任公司 | 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法 |
| CN103275075B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-01-07 | 成都天台山制药有限公司 | 佐米曲普坦及其制备方法 |
| WO2016037072A2 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Brown University | Enopeptin analogas and methods of use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| PL166214B1 (pl) * | 1990-06-07 | 1995-04-28 | Wellcome Found | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JPH10509721A (ja) * | 1994-12-06 | 1998-09-22 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ５ｈｔ１レセプターアゴニストとしてのアゼチジン、ピロリジン及びピペリジン誘導体 |
-
1995
- 1995-08-07 GB GBGB9516145.1A patent/GB9516145D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031096A patent/UA53625C2/uk unknown
- 1996-08-02 SK SK154-98A patent/SK285052B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CA CA2572508A patent/CA2572508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96926465T patent/PT843672E/pt unknown
- 1996-08-02 IL IL12317196A patent/IL123171A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AT AT96926465T patent/ATE227723T1/de active
- 1996-08-02 IL IL148030A patent/IL148030A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CZ CZ1998352A patent/CZ293050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 JP JP50822697A patent/JP3729503B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DK DK96926465T patent/DK0843672T3/da active
- 1996-08-02 MX MX9801044A patent/MX9801044A/es unknown
- 1996-08-02 KR KR1019980700833A patent/KR100670704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 RO ROA200400914A patent/RO121816B1/ro unknown
- 1996-08-02 SI SI9630560T patent/SI0843672T1/xx unknown
- 1996-08-02 AT AT02008427T patent/ATE325121T1/de active
- 1996-08-02 HU HU9900188A patent/HU229966B1/hu unknown
- 1996-08-02 SI SI9630738T patent/SI1227095T1/sl unknown
- 1996-08-02 BR BR9609830A patent/BR9609830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 EP EP96926465A patent/EP0843672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CN CNB011330929A patent/CN1244579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CN CN96197237A patent/CN1092657C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DE DE69636107T patent/DE69636107T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ20031498A patent/CZ301603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CN CNB01112010XA patent/CN1142904C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 WO PCT/GB1996/001885 patent/WO1997006162A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ES ES96926465T patent/ES2185790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 DE DE69624825T patent/DE69624825T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 US US09/011,045 patent/US6084103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT02008427T patent/PT1227095E/pt unknown
- 1996-08-02 IL IL156733A patent/IL156733A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 RU RU98104085/04A patent/RU2167875C2/ru active
- 1996-08-02 DK DK02008427T patent/DK1227095T3/da active
- 1996-08-02 NZ NZ315040A patent/NZ315040A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CA CA002227039A patent/CA2227039C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 EP EP02008427A patent/EP1227095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ES ES02008427T patent/ES2261545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 TR TR1998/00182T patent/TR199800182T1/xx unknown
- 1996-08-02 PL PL96324881A patent/PL188805B1/pl unknown
- 1996-08-02 RO RO98-00214A patent/RO119618B1/ro unknown
- 1996-08-02 AU AU66634/96A patent/AU718413B2/en not_active Expired
- 1996-08-06 MY MYPI96003220A patent/MY117571A/en unknown
- 1996-08-06 IN IN1742DE1996 patent/IN185148B/en unknown
- 1996-08-07 ZA ZA9606711A patent/ZA966711B/xx unknown
- 1996-08-07 AR ARP960103909A patent/AR006515A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-01 TW TW085111923A patent/TW358811B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-06 NO NO19980522A patent/NO311690B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 HK HK98110000A patent/HK1009129A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-19 HK HK02108548.8A patent/HK1047094B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 US US09/496,409 patent/US6160123A/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 IN IN454DE2000 patent/IN189756B/en unknown
- 2000-10-16 NO NO20005187A patent/NO311691B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-27 JP JP2001228781A patent/JP2002037786A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-27 JP JP2001228782A patent/JP3739678B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-06 IL IL14803002A patent/IL148030A0/xx unknown
- 2002-03-26 JP JP2002086955A patent/JP2002308858A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-02 AR ARP030101543A patent/AR046236A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-11-18 JP JP2005334990A patent/JP4634286B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-31 JP JP2006152810A patent/JP2006225406A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188805B1 (pl) | Sposób wytwarzania (S)-4-{[3-[2-(dimetyloamino)etylo]-1H-indol-5-ilo]metylo}-2-oksazolidynonu, związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania | |
| EP0679161B1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| JPH11501617A (ja) | Ｏ−カルバモイル−（ｄ）−フェニルアラニノールとその製造方法 | |
| EP0341231B1 (fr) | 1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides substitués | |
| FR2498596A1 (fr) | Nouvelles phenylalcoylamines, leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments | |
| US20060264643A1 (en) | One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives | |
| CH673841A5 (pl) | ||
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| WO1997028139A1 (fr) | Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| US6303791B1 (en) | One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives | |
| JPS6026114B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
| FR2944284A1 (fr) | Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1996012713A1 (fr) | Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments | |
| EP2396335A1 (fr) | Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE583826A (pl) | ||
| BE629008A (pl) | ||
| WO1990010386A1 (fr) | Application comme regulateurs de croissance des vegetaux, de polyamines acylees |