HU229966B1 - Egyedényes eljárás 2-oxazolidinon-származékok előállítására - Google Patents

Egyedényes eljárás 2-oxazolidinon-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU229966B1
HU229966B1 HU9900188A HUP9900188A HU229966B1 HU 229966 B1 HU229966 B1 HU 229966B1 HU 9900188 A HU9900188 A HU 9900188A HU P9900188 A HUP9900188 A HU P9900188A HU 229966 B1 HU229966 B1 HU 229966B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
carried out
solution
Prior art date
Application number
HU9900188A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajnikant Patel
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP9900188A2 publication Critical patent/HUP9900188A2/hu
Publication of HUP9900188A3 publication Critical patent/HUP9900188A3/hu
Publication of HU229966B1 publication Critical patent/HU229966B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

EiWEDÉNYES gLJÁRÁS 2-QXA2OL?D%KjN-SZARMA2:ÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya javított eljárás a migrén megelőzésem és kezelésére felhasználható szabsz· Iteák indoi-származékok előállítására. Kdzeiehöról, a találmány tárgya javított eljárás az (!) imáiéin (Sí-(13-72 Ydsnetl!-aíTr!rro/-etrj''1 ι··!Αη0ο1-8-!1ι·ιιιο0υ · •2-oxazoíldírion eioá!Utasára. Ismert hogy ez a vegyület S-HT-,-szere receptor anémia, és jo eredménnyel alkaimazharó migrén kezelésére.
ismeri, hogy a szelektív ö~HT5-szorü receptor agoolsták értékes gyógy hamsa anyagos. Az SA-fiü-szerü receptor érösszehúxödási közvetít, és ezáltal módosítja a véráramlást a kimhez érrendszeroen, A 313 397 sz európai szabadalmi te írás olyan specifikus 3-HE-szeró receptor sgemstákat ómenen amelyek lö eredménnyel használhatók olyan aefegsegek vagy állapotok megelőzésére és kezelésére, amelyekben a karofisz érrendszer összehúzódása! szerepet látszanak ilyen állapot példán! a migrén, arm a záródsz árrendszer túlzott mértékű tágulásával ; km
A. WO δ ι/l ódat az. nemzetköz! közzétételi esi fovábm vegyületeket ismertet amelyek kiemelkedő ró-HT, -szerű'’ receptor agorssia hatással rendelkeznek és orális adagolás után kitűnően felszívódnak Ezen tulajdonságaik miatt a WO 9198897 ez, nemzetköz! közzétételi iratöan Ismertetett vegyületek. egyes gyógyászati célokra, közeledőről a migrén, a sűrű fejgörcs ás az árrendszer; rendellenességekre visszavezethető fejfájás la következőkben együttesem migrén”) megelőzésére es kezelésére rgen előnyösen alkalmazhatok, A WO 9918897 sz. nemzetköz! közzétételi Iratban ismertetett vegyületek különösen előnyös képviselője az il) képiem (81• ik N-hímet kiöl A Az-oxo · i dö-ozazotidln-é-ll-iáetiO-l k-mönl-Y-l I nét! hamm más néven f 9 j-ei'-t 13~(2>-ídrmef !| -a rnf neA-ef 11 j 9 hí -m de I -8--1I j-met 1 Ik-z-okszöil dl hont y 3 y
Az (ί) képletű vegyület (S) ás (El enankomerek rórmáiáöan létezhet. Ezeket a vegyületeket és eiaáliltások lehetséges módszereit a Wö 91718897 sz. nefnzeiközl közzétételi rrat példái ismertetik
Iv'lunkárA sorár; üj eljárást dnlgeztünk ki az (t) képlete vegyüiet eleakltasara. A találmány szennti eljárás előnye a WO 9W18397 ez neerzetközl közzététel? Iratban ismertetett módszerekkel szemben az, hogy nagyüzem! körülmények kőzett egyebenyes eljárással teszi lel'refevé flsztá g) képletü vegyüiet elöámlosst igy nincs szükség az intermedierek Idát rabló és költséges elkülönítésére. A találmány szennti eljárás további előnye, hogy sem veszélyes reagensek, igy feszese sem a környezetre ártalmas reagensek Igy énddond felhasználását nem Igényli,
A találmány tárgya tehát eljárás iSt-A-djááz-Oámetil-emlnm-etiá-l Η-.ηοοΙ-οοΑ· -mehlj· O-nzezorávesn előállítására oly módon, négy al (ii) kéniein 4-rütrrz-Láenlialanln''metli-'észter-frld?eklörrdet klórbángyasav-n••boünsszfenei és nátdum-karbonátiaJ vagy nátrivim-hldragén-karbonáttal reagáltalva (111) képiéig r fO-O - lüuiez ;-kerboom-á-nltro-fenl lalan n; vrm O-esz· erre e lakkunk.
b) a (ill) képletü vegyületet redukcióval (IV) képletö (S)-Oybetokl-karbnnli)V-a m In c -fen ka lan i n -mez I i -é sz térré el akiijük, cl a (ΙΑ) kamatú vegyületet a msktészier-csoport áCAkCredukálásává! (V) képleté iohVAmmxntmmomuVmmlrvVefdaiamnüka (más néven: (S)-2'{N-(butoxk -keröenliyemlnejáé-ié-emtno-teniiypropán-' t-oilá} alakítjuk, ti) az (V) képletü vegyületet gyürüzárássai (VI) képletü rlm-e-ie-armne-nenz;ü·· • 2 -erez e 11 d Inean é a I a kit | u k, ej a (VI) képletü vegyületbol dlazőnlumsót képezünk, majd a dlazenlr-msét redukálással (Vb) képletü dlg-dád-IVkazimxom'mO-lAoxazömAum-mdrolüondná alakítjuk, es
t) a (VH) képletü vsgymetet Osonar reakcióval (I) képletü vegyelekd elakmek, mlmailsit egy reakcloedénypen végezzük el ez a)-b) lépest, maid: slköiérólÜA a (VI) képleté vegyületet, és ezután ;smet egy reakelőeeányben hajtjuk végre az ej es
Az a} lépési rendszeréé oldószer, példán! vizes elíksoetét vagy diósán jelenle lében veoezzük fjlooszerkent einnyósen vizes elll-aeetátot használunk. A neműm-ka;'bonét használata szintén eiönyösebb a natnum-tádrogén-karhonáiénál. Ezt a vegyulaiéi előnyösen a krémengyasav-n-butéeszré;' beadagolása élőit aojuk az elegynéz A reakciói, rendeződni közepes hőmérsékleten, előnyösen 5-okká-orr oelszemen 15-35¾-on végezzük. Egy különösen előnyös megoldás szerire, a nátríarri--karőO'natot EDA körüli hőmérsékleten, míg a klőmangyasav-m-bosl-esztert 3(AG körüli hóniérsékieteo adagoljuk de,
A b) lépes szerinti mdokeíól rendszerint szerves oldószer, céklául efk-aoefál vagy eianol jelenlétében végezzük. A bt lépest ogyodényes eljárás részeként haltiuk végre úgy, hogy az a) lépésben kapott (ki) képletü vegyület eA-aoetatos oldatát kezeljük ievább. Ab) lépésben a redukciót előnyösen hidrogénnél végezzük célszerűen katalizátor, például esoniszénre felvitt pailádinmueleniáiében A reakciót nitrogén atmoszférában végezhetjük, a hidrogént normál atmoszferikus nyomásom szobahőmérsékleten használjuk. A Ibi dlro gén ezést előnyösen körüibelül 1 ,4 atmoszféra bidrogénnyernáson végezzük, megnöveli hőmérsékleten (pólóéul 3ü-5tkC-oo), Ekkor e f lVl képletü vegyület eA-aoeiétos oioatái kaptuk, amiben az Audszeü előnyösen buionolna váltjuk, és az Így kapott oldatot közvetlenül felhasználjuk az egyedsnyes műveletsor soron következő műveletében, azaz a o) lépésberr az oldoszervákási például úgy végezhetjük, hogy az eilkaoeiái egy részét ledesztilláljuk, majd a maradékhoz orkánok adrmk, és az eiil-asetát maradékéi frakoionált oaszréolássai eltávoktluk,
A cl lépést, azaz a metltészier-csoporémdokáiásái rendszerint ötödszer, például Svai vagy n-bulanol jelenlétében végezzük. Bunyósén úgy járunk et, hogy a (IVj képletü vegyület eől-aceiáios oldatában először az olőoszert n-batanoka csereijük, majd közvetlenül redukáljuk, az n-hutanolos oldatok Eedukáiöszerkánl előnyősei'; rrétrtum-borhidridet használunk, A redukció! rendszerint közepes hőmérsékleten, öédzemen 20-40 hd-on végezzük, Egy előnyös megund- szerűd a redükddf két szakoszbee végezzük úgy. hogy az első szakaszt adagén aímoszíáraPem írtdű körüli hőmérsékleten a második szakaszt pedig 3ü ét körül; hő-mé'sedeter; hajtjuk végre. Az (V) képleté vegyüiet n-butandos oldatéi kagjek, amit laerogen-denö és ammónia felhasználásával szánthatunk A vízmentes möoianolos oldatot közvetlené;
falhasznáhuk az egyedényes müvelelsör következő művelemöen azaz a d) legesben
A dy lépésem előnyösen ez dg képiéin vegyüiet vízmentes oldatából (példád vízmentes n-butanolos oldatnod} indulónk ki. Ezt a vízmentes bntanoios oleaim előnyösen a o) lépésben képződő n-Oaianolos oldat szántasával alakítjuk ki, A gyűrozárád reakció végrehajtása előtt a vízmentes n-outanolos oldatot előnyösen esoniszém nel derítjük.. A gyürűzárást rendszerint náinura-metoxlddaí végezzük, eelszeröen aduOdos (például metanolon) közegben. A gyürüzáráseez különösen előnyösen basznahalunk 30 tömeg %-os metanelos nátdam-meiöxld őidatoi, A reakciót előnyösen megnövelt bömémékleien (rendszerint οΟ-ΙΕίΓΟ-οη) itaitluk végre. A hőmérséklet célszerűen nádö körüli érfék lelhet. Ezután a képződött tVI) képletű vegyűletet elkülöníthetjük. Az elkülönítést szokásos módszerekkel· példán; eenlnfugelással. szűréssel ée szárítással végezhetjük
Az e) lenesben előnyösen az előzetesen elkülöníteti (Vb képletű vegyüíetböl Indulunk, ki. A (VI) képletű vegyűletet például a jói Ismeri uenlrifugálás - szűrés szemes műveletsorral különíthetjük el. A diazöntamso képzéséhez va.es nátnorm-oiinf oldatot használhatunk, előnyösen tömény v;zas sósavoldal. jőieníétehan. A dlezőorumsot előnyeső;·? alacsony hőmérsékletén, példád ö-lVÜ-nn képezzük. Ezután a rimzomumsn adatához redukáleszerként rtáinum-szuihioi adva a dlazőmomsói η;drazlm ne alakítsuk, n nátrlnm-szulflföl előnyösen vizes oldat formáiéban naszódijuk A redukolöt célszerűen kát szakaszban végezzük; az első szakasz; a namnm-szdut beaöegelese. a második szakaszt a sósav beadagolása kspezk Az első szabom;
előnyösen 1OÖC aiath hőmérsékleten, míg amasorök szakaszt előnyösen mery-avek hőmérsékleten (például no-öüA)-eri} végezzük.
A (Vi! β képiéin vagy ölei nek ez. el lépésben kepeit éledtét egyeoéoyes művelet serben közvetlenét felhasználjuk ez f) lépéshez, Az f) tépés Elsoher :eakalö. Ezt e reakciói előnyösen viszossyleg híg elegyese végezzük, meri ebkor kapjuk a legdsz·· több végterméket. Ennek megfelelően ez el lépésben kapott oldatét előnyösen ezzel hígíi!nk,: maM az elegynez - előnyösen mtronen eimoszferáüsr· - m4-diei:oxefeN~dk meíh-brósöarnlni adva végrehajtjuk a E<soher reakciót. A 4,4-hletoxlAAN-cilmekkbuiii-amin beadagolása alett a hígított oldatéi, előnyösen megnövelt hőmérsékleten (pék dóul Em i Cm'C-nn különösen előnyösen 9CA körül! hőmérsékleten) tahink, A reakcír serén előnyösen az elegyet vlsszefolyatás közben forraltok,
A reakoő lezajlása után az (!) képletü vegyületet szokásos extrakciés módszerekkel külön Ábeljük el Rendszerint egy járónk ek begy a forralt re akcióé legyet tehetjak, majd az elegy pbbjái (például nemum-borozlddai) ? körmi; értékre állítják. Ezoran az elegyet atlrl-aeetátta! exkenáljok, majd a vizes tézis pR-tát nátriomfeldroxiddia! 10 körei! értékre álltánk. Ezt kővetően a terméke!. ööfe körük hőmérsékleten axtraháijgig majd az extraktorobö! szokásos rnüvetetsorral (derítés, szeres desztillelas, centnfogöiés és szárítást elkoionígök az (!) képletü terméket.
Az 1. reakelővézlaton az ni) kepletö vegy elet előátiításának egy Igen előnyős módját szerr, lé két lük
A találmány tárgyét képezik továbbá a fentiekben felsorolt (Ili), (AA és AA ikepiefö vegyüietek. - zt
A találmány tárgya továbbá eljárás a (III), (IV), (a) és (VI) képletü vegyüietek előáll írására a ko vetkező médött:
(Ili) képletű vegyület; a fentiekben ismertetek a) lépéssel, amelynek előnyös körűimé nyelt a korábbiakban mér megadtok:
(ÍV) képletű vegyetek a fentiekben ismertetett b) lépéssel, amelynek előnyös köreiményeli a korábbiakban mér megadlak;
(vl képlete vegyelek a fentiekben Ismertetett c) lépéssel,, amelynek előnyös iröroimenyék a korábbiakban már megadtak;
eke képleté vegyelek a fentiekben Ismertetett dl tépéssel, amelynek előnyös körülményeit a korébtealémn mér megeelok,
A találmányt a következe példákkal részletesebben ismertetjük.. f. példa iSf-4--fiff-:2vDjieetr-emmot-eirim H-indm-S-éj-metákémxozoildnson eléálktása ;l, legem mklkrg-Lkenraiaam-metibésmenb:cknloená előállítása (lásd a 2 reskolövaziatotk
Felbe szná 11 anyag ok:
100,0 kg 1475.8 mát) 4~rmron. kémiaiamé
500,0 liter metanol
45,3 ke 01241,6 mól) öidregén-klond
60,8 liter metanol tmosásnoz)
Eljárási á metánéit tartalmazó reaktorba - a hőmérsékletei fik'O matt teává ·· nevezették a bmrogén-bond gázt, és így meíannlos hidregén-kiood oldatot készítettünk. A reaktorba hóménak a 4-gifro-L-kenllaiamn·, és az eiegyet körülbelül 1 érén át yisszefolyatás közben forraltok. Az eiegyet 0:Ü körök nörnémet·· leim bétötiük, a termékként kivált 4--nyro-ékenreian;n-mnlli-éS2ier-bidroKigndet corkmoqaiassal elkülönítették, metanollal rnnstne. ás csökkentett nyomáson oCáG-on szárttettnk.
lb jápes, :Sl-N-fBnmv;-r:arbonr)-4-mtm-ignrg;3mr.m-eik-eszier eiééikiáse (lásd a 3. reekivöváziatol);
F e Ina s ζ n a 4 any a g ok i
46,9 kg (17247 még n-nitra-L-fetulalamn-merii-észter 727
20.1 kg (:89,6 rnöl) nátrium-karbonét
7 Kg (175,8 moh k1örbangyasav-n-bi.irll-észter
248,0 kg au Keneté: I
7084) kg Ionmentes m
50,3 kg: :412: (mneá süíoz); ; 4 n::: / yy///;/; -:;/ / / / / /;::::( //:/// -/:Eljárás;
A reaktorba bemértek az ionmentes vizet, a 4·; őomLKemlalanm-menheszton·
-hidrokkmdot, a nátriurm-karbenátor és az esnacetátoi, és a reaktor tartalmát nevem közben 2874 körüli hőmérsékletié hötökök. A humérsenete: 3074 körüli értéken táti va az eiegyhez hozzáéritek a kiérhangyasav-n-butII-észtért, és ez eiegyet kerölbeiü 30 percig kevertük. A vizes fázist elválasztottuk, és az etll-aoetélos oldatot vízzel mostuk (S)-N-(£ft.itozl-karboall)'4-nkro7et'0laiantn-rnef:il-észte?· etii-acetátes oldatát kaptuk, amit közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben
3. lépés:. fS)48-4Bi.4oxl-kaího:nli)''4~-anilao4ersllaiartin'-rnetll-észter eiaállíiása (lásd e 4. makel evez latot):
Felhasznált anyagok;
58.8 kg (172,7 oeoi) (Sl-N-tbetoKl-karbarálj-á-Pkrö-íerrlt-aianln-metii-észter
252.8 kg etil-aeetát I
5,0 ng 5 tömeg 7,-os pailébloekcsoatszéri (55 %-os, vmmmves·
18,0 kg etil-aeetát (a szűre mosáséhoz) : 2.5 kg náthám-karbonát
180,0 kg Ionmentes víz
3.5 kg szűrési segédanyag szükség szeméi mennyiségű hidrogén
247.1 kg bálánál Eljárás:
A reaktorba bemértük az 5 mrrmg %-os paiia-m nmosontszeo katerzatob es az (őh-N-fboiozi-karbend} · A· a áronén i la laam a ormi-észter etil -aaataroa a matat, es az oioa tat 33'2 és 5ü”G közötti hőmérsékleten, körülbelül 7,4 atmoszféra bldregénüyomáser hkífoqénazink. A reakció lezajlása atárt a katstizaton szaros; segédanyagon keresztül ioszühük, as a szüret etr-acefátfai mostak. Az eiá eeaisios oldatot ezre náthám-karbonát oldattal mostok. Az feígN-feomyfeamonkK-emmo-'iemfeianíü-rneoí-észí.er etii-acetéfos oídatát részlegesen bepároitok, a maradékhoz botanoit adtunk, ás az eiegyoöi irakcionált beszti hálással eiiavokiodm·· az etit-aoetátof. A kapott botanoios oldatot közvetlenül felhasználtok a kővetkező lépésben.
4. lépés; (St-N-kréofoxí-'karborklk-á-arnioe-fariíiatanlr'ini előállítása hasd az 5. reekeiővazkatot};
el haszna it anyagok:
50,ő ka hl Ars rnbu iSAN--feoioxnkarbonm-fe-amlno4erAa:amn-rneíéeszle:' ák5őrlitét'-PAAháneistiP0;ss:sl|tíííí:fifiirkíí :tN0
6,5 kg 1172,8 mag náimjrrr-bérbldáb (Psszmennyiség)
20,2 irter (200 mái) tömény sósavaidat
2 ka ionmentes víz fe sav hígításához)
150,0 ka ionmentes víz
14,6 liter' tömény vizes ammónia óidat (0--0,88} iiiiií;fiihiiit©iá:feaktiíííiííílfiiíííííik
A reaktorba betöltöttük a 3. lépes szerrnt kapóit feoianolos (Si-N-íbofoxr-karőonilpé--anane-rsnfelanin-makl-eszter oldatot, és n-butannitaía kívánt térfegátrá hígítót tok. A reaktor tariaitnát 2625 körüli hőmérsékletre bötöttük. Nitrogén atmoazférábar;
beadtok a rmtm.;m-őorinoríá felét, miközben a ifemérsékletet 25fe: körű i I értéken tm toltok. Az elegyet 3 érán at kevertük, majd hozzáadtok a náfrlom-bdrfndrld másik falát. Az elegye: további 0 árán át kevertük, maid 35 A;-ra melegítettük. ozotén az alanyét korülfoelöl 72 őrén át kevertük, majd az eiegyhez - a hőmérsékletet öífeö körül· értéken tartva - lassan hozzáadtuk a vizes sósavoidatot a na kom;-nem kinn esetleges fölöslegének elbontására. Az elegyhez m- adtunk, körülbetüi dóikra melegítettük, majd 2 mer ammome oldat beadagolásával az elegy ptdaát 16 körül; értékre átütöttek. A vizes fázist elválasztódok. és - a hőmérsékletet dűrtf körüli értéken tartva - a szerves fázist vízzel moslak. A betanul egy részét leűeszü linkek es ezzel azeetrop tormáiéban a v;zet Is eltávolítottak A kepeit vízmentes butanoles oldatot kozveherbl felhasznatlrrt a következe lépésben.
S. lépés: iSi-4-{4-An;lr;e-benzili2'Okazolldlnen előállítása Itasd a 17 reakoréráztatee
F e l'h asznál t anyagok:
91.9 kg (345,3 mól) (S)--N-(betoxl-Aarbenll)“4amino-fenllalarér?ol
269.9 liter n-hutanei ?,5 kg (4,7 meg nátrlemmsetoxíd (30 tömeg %-os melanelös oldat formájában)
2,0 kg osont szár;
20,0 kg n-öetenot (a szőre mosásához;
30,0 kg n-betanul (a termék mosásához)
2,0 kg szűrési segédanyag
Eljárás:
A reekteíbe bemértük a 4. lépés szerint kapott, vízmentes rebefanolos (Sj-N-(b;rervvarlmniljO-envno-lemi-atamnol oldatét, és derlfőszenet adtunk hozzá A vízmentes oldathoz Södl; kerüli hőmérsékleten lassan hozzáadtuk a metanobs náfrtüm~metoxld oldatot A reaköloelegyef további 30 percig btrtdt--no tartottuk, majd szűrési segédanyagon keresztül forrón szűrtek. A szünetei legalább 0 érán át 5-1 PArt-oo tertörtuk, majd a szilárd anyagot oentrlfugátással elkülönítettük n-bufanollai mostuk, és csökkenten nyomáson 5ű%7 kerüli hőmérsékleten szárltottük,
5A, jenes- fSMbrürzéDknrtk-aí'nfzemzu-'ün-kkmrű-íyenenödéoxaxolsánou e leél iltása (lásd a 71 reá kelő vázlatét):
Falca s z a alt anyagok:
rf gl kai (íigyy mét); l(ig-é4g -arni nö-bénzíi 1 - 2-oxazöí td| ir ss <
kg (180,0 mól) ríátnom-nifrlt
37,8 kg (300,0 moh nátnurn-szuilit
86.6 kg tömény sósav
19,0 ko (100,0 mai; éai-olomxr'N.N-hsaotk-botk-amln
60,0 kg 32 tömeg %-os vizes náthám-hldroxH óidat
303.6 liter etF-ecotai (az összes exfraháláshoz)
8 ka csnntszen
412,3 kg ionmentes víz
10,0 Iker etmacetat (mosáshoz)
2,0 kg szűrési segédanyag (felhasznált osszmennymég)
Ekaras:
A reaktorba bernértOk a tömény sóeavolöatot, az Ionmentes vizet es az (8)-4~(4-amlnö~benzil)-2h)Xazokdlnohk A reaktor tartalmai. OkOC-m bütöttük, és a nömérsékietet 541 alatti érteken tartva hozzáadtak a vizes nátriom-rktrit oldatát, Az elegyet komlbolnl 30 percig kevertük, ma% a kapott diozöninmsö oldatot lehűtött vizes nstrn urrnszuinl oldathoz adtuk, Eközben a hőmérsékletet 1002 alatti érieken tariottok. Az elegyet 15 percig kevertek, maid lassan 55-6032 körüli hőmérsékletre melegítettük, ezótán lassan hozzáadtok a sósavat. Az elegyet köraibeioí 18 órán at 60 C körüli h ö me rse ki e t en ta hattok.
A reakcióelegyet vízzel hígítottuk, és Ott c körük hőmérsékletre melegítettük. Az elegyhez nkrogén atmoszférában lessen hozzáadtok a 4 g-dfntexr.N.N-dímetr-bokl-amrnt, es az elegyet körülbelül 3 órán át vlsszatolyatás közben forraltok. Az elegyet lertütöttOk, és pH-tát náfhurn-bldroxldl oldattal 7 körolt értékre áilltottulk. Az elegyet ehl-acatáttái extraháltuk, meri a vizes fázis pH-iái náinornhédroxld oldattal A körük értekre álktottok. A termékei SCéC körök hemérsékieter; ebl-acetátfai kívánták.
A terméket tana; nozó etH-acefátos exirakmmomrt dér kőszénnél kezeitek, és szeres; segédanyagén kérésziül szűrtök. A szőriéiből leosszidakuk az oldószer leiernegsi. es a sznszpenzmi SC, sörül; hőmérsékletre hütöttük. A nyers terméket cerkrksoniaS' sál elkülönítettük, elk-acetárta; mostok, és csökkenteti nyomáson oinG-on szer kertié .2. géme (Sj'-N--(Betoxs-karőonl;7-4-rtiirortertllaian;r;gdétll--észter 1(11 0 képietű vegyüíet;
előállítása más mértszen;él
40,00 g (ö, 103 ;női) 4-r;krod..rtprtllalar;ih:-rnstlkészter'-rtíörokior;d, 73 g (0,670 moh noihooüZ'ó'ogésskarepnat és 1000 ml ké-öloxén eleqyét yízmenms körolmenyék között 1037 körül; hőmérsékletén kevertük. Az elegybez - a nőmérsékieiet 1031 k őrei I értéken tartva - 10 perc a tett 2302 g (21.52 ml, 0,109 mól} klór hanggasav-ooi;| -észter 200 ml 1.4-dfoxánnai készített oldatát adtuk, A kapott szoszpennot szocahőmérsékletre nagyink ráengedni es 3 órán át kevertek.. A reamooeieqyet lassan 7600 mi vizéé öntöttük, majd háromszor 650 ml eilkaceláliai exirahakié. Az etmacetmos extraktemokat egyesítettük, tOOO rnl vizes náiriom-ktorld oldattal mostok, vízmentes nmgrüzmrrs-sz-Jíái fölért szantotlok, szűrtek maid Piaija bepároltok, Az oldószer ma· récékéi oiatszivattye-vákoemban SrAC-on távol keltük et. 51,34 g (103 színészem anyagot kactenk, ami állás közben fokozatosan megszllankkt. A. termék vékonyréteg· krömaiogrértásan mdszorbees; szklkagél. fertatoszer eimaoetöO egységes volt; lm ~ 0, 59. A termék demamkíoroformőary 60 MHz frekvencián felvett NA«R spektruma megfelelt a kernamat-szerkezetnek.
3, péidp (31· hl · (Bút o xi; ·· k a r h o m 0)-4 - a n; n e -f e a; 1 a lan in mset; 1 -észté r j (IV) ké pt et e vegyü lett előáll kasa más mód szerrel
Körülbelül 4 6 g nedves 10 %-os palüammmsohrsxán kalailzátonsez (370 típus. víztartetme 61 d 2,) nitrogén atmoszférában 45,00 g (0,130 moly a 2, példa szemé kapott vagy ele; 045 ml etanellol készített otöafát adtak. A roakolőeiegyef szobahörriérsékleterr. aímoaztermus .nyomáson niörogsnsnux. ,ez elegy u ere eme unva? na· tosen rnsnteqy 9700 u si íridrogéní vett tel A xatatizatod Hy??o szeres: segeeariyagoo keresztül kiszűrtek, és 100 ml elánodéi mostuk. A szünete? csereemeu nyomáson,
4üX alatti hőmérsékletű vízfürdőn bepároimk. Az oldószer utói so nyomait o?a?sz?vaty tyú'VákuuiTihon távolítottak st. 41.76 g (101 %} termákat kaptunk barna, gamíszerb anyag formálában, A termék oeulerokloroíormoari. 306 Mi-ka frekvencián felveit NME spektruma: megfelelt a várt szerkezetnek, es maradék elásol leien latét ?s metál la.
A termők vékonyrétegkromatogramján (adszorseos: szNkagék fotiateszer étik -aoeíát) a kívánt vegyúlet mái lett ám ~ 0,49} nyomnyi mennyisége nagyobb mozgékonyságé szennyezést észleltünk
4. ne ide tSi-N-(8utgkkkareordu-4--arplnoéen:lalanlngl jíVt kepietü vagyeIett előálllítása más mád szerrel
14,80 g fömuö mól) nátnnm-bőrbidrm ISO ml SVM-el készített szuszpenzioiáoa keverés koznen. szobahőmérsékleten 76.40 g át.26b mái), a 3. példa szemű kapott vegyület 460 ml SVM-el készkett oldatát csepegtettük. A manódé legyet éjszakán át (rrnntegy 18 éra) kevertük. Az ekkor végzett vekonyrélegkromatográfiás elemzés (adszorbens· szrllkagér futtatoszen etikaeeiéil szemű a kIhidolás; anyag teljes egészében ekogyon. A reakoloemgyef jeges büfés közben a hőmérsékletet nléC körüli értéken tartva, 2 N vizes sosavoldattal 4 körüli pH-érfékre savanyítottuk A kapott elegye? betöményítettük, es a szilárd maradékhoz lassan 2000 ml telített vizes riátrkzmbidrogén-karbonat oldatot adtunk, A vizes elegyet (amelynek pi-d-ja 3 kerüli volt) kétszer 750 ml stil-aeeiétfal extraháltul A szerves extrakturnokat egyesítettük, vízmentes magnézlüm-szulfát felett szántottuk, szűrtük és Pesároáuk 64 56 ρ (90 %} riaivényrózsaszto, viaszos szilárd anyagot kaptunk. A tennék deuterokíeroíormban, 60 MHz frekvencián felveti NME spektruma megleled a várt alanínoksaerkezetnak.
A termek vekenyrelegkmmatogmmján (adszorbens: szókagéí. íníiatőszen etil acélát) a kivont vegyoiei mellett (lm 0,33) nyemnyi mennyisége szennyezéseket ozabadaiml jdénypontak

Claims (14)

1 Eljárás az d) képletű (S)-4-{13V2Vaírneill-arnlnor-etll)'-1 öundel-n-IIArneűlj-z-oxazoildlnon előállítására, azzal j e I I e m e z v e , nagy
a) (H) keplelü 4-nkro-Lden:la:arun-rnok;-esnrx-rrórrnlaralol klórhangyasav-n-butli-észierrel és r)átrtum-karPenáital vagy nátrruínd'rldíagén-karbonáttal reagaltatva (Ili) képletű (SEN-íbutexékarbenllj-A-nitro-'feniialariin-rnetlbészterré stsk:iunk; b| a (Hl) képletű vegyületet redukclővai (IV) kápletö (ő)--N-(r)utoxl'-karbo:r:rn-'4-arn 1 n o-ten kai a a in · rn et ί I »é szí erre al a tű tlak, el a (IV) képleté vauyüiete: a rneiilészier-csopon. (-COVAdű redukáláséval (V).
képletű lS)--N:-(butdx)4rarbonkl--4-amlr)d-fenliaianlno:lá (más néven: (S)-24kl-(batoxi- k a r bon; I) -am; nej- 3 - (4 - a rn s no 4 e ni:) - propán -1 ~o! iá) a lak s kuk,
d) az (V) képtata vegyületet gyürüzárással (VI) képiéin (8)-4-(4-enana·benzin -2 -a xa ze i I dt n s η n á a la kíijuk:.
el a (VI) képletű vegyűleiből blazőnmmsét képezünk maid a dlazórsíornsöt redukálással (VII) képletű (SV4-(4-pldrazlnO''benzli)-'2xtxazoiteinon-ptdrokkz'iédé alakítóik, és
t) a (VII) képietü vegyületet Ftscner reakelöval (h képletű vegyületlé alakítjuk, mrseilek az a)-d) lépést egyedényes reakeleserozatban halijuk veqre mard a (VI) képletű vegyüietei elkülönítjük, és ezután az el és t) lépési Isméi egyedédayes re ekn lé sorozatban bakiak végre.
2. Az 1. igénypont szenük eljárás, azzal ) e i I e m a z v a , hogy az a) lépésben nátriarri- karbonátei használunk, és a reakciói vizes etk-acetáiösn bajijuk végre.
3. A 2. Igénypont szennti eljárás azzal jelle rn ózva. begy az a) lépésben a nátrídm-karbonátot 20’C kerüli, a kíőrhangyasav-n-baflnssziert pedig 30*C körüli hőmérsékleten adjuk a reaksíóalegybez.
4 Az t-3. igenyncrner bármelyike szerinti elmem. ezza; j e 1 ; e m e z v e , hogy a b) lépésben a redukciót hléregenazéssei végezzük,
5 Az 1-4, igénypontok bármelyike szenna eljárás ezzel jelle m e z v e hogy a e) lépesben a redukciói nélrrum-börhldrIdbel végezzük,
6. Az 1-5, Igénypontok bármelyike szerint; eljárás, azzal jelle m ezre , hogy a dj lépésbe?'; az (V) képletű vegyület vízmentes óutanolos oldatát hasznaimé
7. Az Vb. Igénypontok fármelyike szedni· eljárás, azzal jelle rn e z v e , hogy a gyorozárésboz 30 lemen %-os metanolon nelnmrmcetüxto oldatot használónk. os a reakotot bO-12ü'3é-bn végezzük.
0 Az 1-7, Igény poritok bármelyike szartok eljárás, azzal ; e I I e rn e zve, hogy az ej lépés során
h) a (VI) képleté vegyöietet rtothum-nitrátéi reagákaliulk, maid (b) az ü) reakcióban kapott glszönramsőt námorn-szoríkttai redukáljuk,
0. A (hl) képletű intermedier.
10. A. (IV) képletű Intermedier,
1Ί. Az (V) képiem Intermedier.
12. Eljárás (Ili) képletű vegyület előállítására, azzal j e 1 1 e ?n e z v e , hogy (ii) képletű vegyöietet nétoom-karbonáilal és kíérhangyssav-rPfcutfbéstoerrei reagéltatunk,
13. Etíérás (IV) képletű vegyület előállítására, azzal jelle rn ezre hogy (Hl) képletű vegyöietet rerktkálonk.
14, Starás (V) képiéin vegyület elöáttttésára, azzal jeliem e z v e , hogy (IV) képletű vegyöietet redukálunk
13. Eljárás (Vi) képletű vegyület előállítására, azzal I éllé rn e z v e , begy (V) képletű vegyöietet gymozárásnak vetünk alá.
';6. A 9 Igénypont szerint; Intermedier felhasználása az 1. igénypont szennti vegyöietet tartaimazcy gyógyászét? célra aikalrnas készítmény előállításában
17. A tö. Igénypont szenna naermeólm telnasznatssa oz 1. Igénypont szerint; vegyöietet ienaknazo. gyógyászati sóira alkalmas készítmény előállításában.
18. A 11. igénypont szerinti intermedier felhasználása ez 1. Igénypont szenna vegyületet tanai erező, gyógyászati célra aikaznas készemen/ előállításéban.
19. A 16-18. igénypontok bármelyike szenna íeihasznaias. azzal j e 1 lémé z v e megy az n) képietű vegyületet iaOaimazo készítmény migrén megeiozesére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény.
HU9900188A 1995-08-07 1996-08-02 Egyedényes eljárás 2-oxazolidinon-származékok előállítására HU229966B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis
GB9516145 1995-08-07
PCT/GB1996/001885 WO1997006162A1 (en) 1995-08-07 1996-08-02 One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900188A2 HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
HUP9900188A3 HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
HU229966B1 true HU229966B1 (hu) 2015-03-30

Family

ID=10778867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900188A HU229966B1 (hu) 1995-08-07 1996-08-02 Egyedényes eljárás 2-oxazolidinon-származékok előállítására

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (hu)
EP (2) EP0843672B1 (hu)
JP (6) JP3729503B2 (hu)
KR (1) KR100670704B1 (hu)
CN (3) CN1092657C (hu)
AR (2) AR006515A1 (hu)
AT (2) ATE325121T1 (hu)
AU (1) AU718413B2 (hu)
BR (1) BR9609830A (hu)
CA (2) CA2227039C (hu)
CZ (2) CZ293050B6 (hu)
DE (2) DE69636107T2 (hu)
DK (2) DK0843672T3 (hu)
ES (2) ES2261545T3 (hu)
GB (1) GB9516145D0 (hu)
HK (2) HK1047094B (hu)
HU (1) HU229966B1 (hu)
IL (4) IL148030A (hu)
IN (2) IN185148B (hu)
MX (1) MX9801044A (hu)
MY (1) MY117571A (hu)
NO (2) NO311690B1 (hu)
NZ (1) NZ315040A (hu)
PL (1) PL188805B1 (hu)
PT (2) PT843672E (hu)
RO (2) RO121816B1 (hu)
RU (1) RU2167875C2 (hu)
SI (2) SI0843672T1 (hu)
SK (1) SK285052B6 (hu)
TR (1) TR199800182T1 (hu)
TW (1) TW358811B (hu)
UA (1) UA53625C2 (hu)
WO (1) WO1997006162A1 (hu)
ZA (1) ZA966711B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5851400A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of aniline derivatives
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
US8143052B2 (en) 2005-08-25 2012-03-27 Ube Industries, Ltd. Process for preparing optically active (S or R)-α amino acid and (R or S)-α amino acid ester in one phase organic reaction medium
EP1981860B1 (en) * 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ301538B6 (cs) * 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CA2701414A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
EP2387993B1 (en) * 2010-05-21 2012-11-07 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
EP2691396B1 (en) 2011-03-30 2016-08-10 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6025374A (en) * 1994-12-06 2000-02-15 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
NZ315040A (en) 2000-01-28
MY117571A (en) 2004-07-31
HK1047094B (zh) 2006-10-13
CN1244579C (zh) 2006-03-08
NO980522D0 (no) 1998-02-06
AU6663496A (en) 1997-03-05
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
NO20005187L (no) 1998-02-06
IL148030A (en) 2010-05-17
PT1227095E (pt) 2006-08-31
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
US6084103A (en) 2000-07-04
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
PT843672E (pt) 2003-03-31
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
US6160123A (en) 2000-12-12
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
CN1403455A (zh) 2003-03-19
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
IL156733A0 (en) 2004-02-08
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
MX9801044A (es) 1998-05-31
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
CN1092657C (zh) 2002-10-16
CN1201460A (zh) 1998-12-09
CA2227039C (en) 2007-12-04
IL123171A0 (en) 1998-09-24
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
AR006515A1 (es) 1999-09-08
PL324881A1 (en) 1998-06-22
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
SK15498A3 (en) 1998-06-03
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
BR9609830A (pt) 1999-03-09
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
IL156733A (en) 2007-07-04
CN1317480A (zh) 2001-10-17
IL123171A (en) 2003-10-31
AU718413B2 (en) 2000-04-13
AR046236A2 (es) 2005-11-30
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
IN185148B (hu) 2000-11-25
ZA966711B (en) 1997-02-18
CN1142904C (zh) 2004-03-24
CA2572508C (en) 2010-03-30
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
NO311690B1 (no) 2002-01-07
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
IN189756B (hu) 2003-04-19
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
TW358811B (en) 1999-05-21
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
EP0843672B1 (en) 2002-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229966B1 (hu) Egyedényes eljárás 2-oxazolidinon-származékok előállítására
US4658060A (en) Preparation of (-)-5-(beta)-1-hydroxy-2-((beta)-1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl) salicylamide
EP0679161A1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP2091920B1 (fr) Pyrazoles substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
TW201200513A (en) Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound
JPS5948456A (ja) カルボヒドラジドの製法
EP0171689B1 (de) Neue Aminoalkohole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte
CA1254234A (fr) Procede de preparation de perfluoroalcanols
JP3366723B2 (ja) 脱保護法
US3096244A (en) Substituted butyric acid amide and analgesia
JPH02290851A (ja) ２―クロロ―５―アミノメチルーピリジンの製造方法
JP5009736B2 (ja) 環状アミノエーテルを用いたマンニッヒ反応
KR20000062670A (ko) 비스트리플루오로메틸벤질아민의 제조 방법
EA003515B1 (ru) Новый способ получения изоиндолина
BE1004455A3 (fr) Nouveaux derives diester d&#39;octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine et leurs sels et procede pour les preparer.
CN108602758A (zh) 制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法
KR20180050091A (ko) (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
FR2487359A1 (fr) 11a-amino-androstanes, leur preparation et compositions en contenant
JPH03236372A (ja) Ｎ―置換ピロリジン―２―オンの製法
JPH10204022A (ja) ３−シクロヘキシルプロピオン酸の製造法
DE2229242A1 (de) Alkanolaminderivate
JPH08109170A (ja) ヘキサヒドロピリダジンの製造方法
SU1198065A1 (ru) Способ получени бензойного эфира @ -изомера 2,5-диметилпиперидола- @
FR2799464A1 (fr) Procede de fabrication de piperonyl piperazine par animation reductive
BE643084A (hu)