CZ35298A3 - Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a použití k léčení - Google Patents

Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a použití k léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ35298A3
CZ35298A3 CZ98352A CZ35298A CZ35298A3 CZ 35298 A3 CZ35298 A3 CZ 35298A3 CZ 98352 A CZ98352 A CZ 98352A CZ 35298 A CZ35298 A CZ 35298A CZ 35298 A3 CZ35298 A3 CZ 35298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
chn
compound
methyl
carried out
Prior art date
Application number
CZ98352A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293050B6 (cs
Inventor
Rajnikant Patel
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ35298A3 publication Critical patent/CZ35298A3/cs
Publication of CZ293050B6 publication Critical patent/CZ293050B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(57) Anotace:
Způsob přípravy /S/-4-{]3-[2-/dimethylamino / ethyl]-1 H-indol-5 -yl]methyl}- 2 -oxazolidi nonu, při kterém se a/ z hydrochloridu methyl-4-nitro. /L/-fenylalaninátu připraví karbamát vzorce III, b/ sloučenina vzorce III se redukuje na sloučeninu vzorce IV, c/ ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení za vzniku sloučeniny vzorce V, ·«-·’·-- d/ ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI, e/ připraví se dí(š azoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku sloučeniny vzorce VII, a f/ sloučenina vzorce VII se podrobí Fischerově reakci za vzniku /S/-4-{[3-[2-/dimethylamino/ -ethyl]- lH-indol-5-yl]methyl}2-oxazolidinu, meziprodukty pro tento způsob a jeho použití k léčení a profylaxi migrény.
CZ 352-98 A3
\v X
175 659/JT
Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-IH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy substituovaných derivátů indolu, které jsou vhodné k léčení a profylaxi migrény. Konkrétněji vynálezu popisuje zlepšený způsob přípravy agonisty receptoru podobného 5HT1Z (S)-4-{[3[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, o kterém je známo, že je účinný při léčení migrény.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že selektivní agonisté receptoru podobného
5-ΗΤχ (5-HTx-like receptor) jsou účinnými terapeutickými činidly. Receptor podobný 5-ΗΤΣ zprostředkovává vasokonstrikci a tak modifikuje krevní tok v karotickém vaskulárním řečišti. Evropská patentová přihláška 0313397 popisuje skupinu specifických agonistů receptoru podobného 5-HTlz které jsou prospěšné při léčení nebo profylaxi stavů, kdy je indikována vasokonstrikce v karotickém vaskulárním řečišti, například migrény, stavu souvisejícího s nadměrným rozšířením karotické vaskulatury.
Mezinárodní patentová přihláška WO91/18897 popisuje další skupinu sloučenin vykazujících výjimečný agonismus vůči receptoru podobnému 5-ΗΊ1 a výbornou absorpci po orálním — podání. V důsledku těchto vlastností jsou sloučeniny popsané ve WO91/18897 zejména vhodné pro určité medicinální aplikace, konkrétně pro profylaxi a léčení migrény, histaminové cefalalgie a bolesti hlavy souvisající s vaskulárními poruchami, kteréžto stavy jsou zde dále souhrnně označovány jako migréna. Jednou ze zejména výhodných sloučenin popsaných ve WO91/18897 je (S)-N,N-dimethyl-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin, který je ·· ····
rovněž známý jako (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon a odpovídá vzorci I
NíCHsjz
Sloučenina vzorce I se může vyskytovat jako její (S) nebo (R) enantiomer a je konkrétně uvedena v příkladech WO91/18897. Ve WO91/18897 je navržena řada možných způsobů přípravy sloučeniny vzorce I.
Nyní byl nalezen nový způsob přípravy sloučeniny vzorce I. Tento způsob je výhodný ve srovnání se způsoby popsanými ve WO91/18897 v tom, že umožňuje připravit výsledný produkt s vysokým výtěžkem, ve velkém rozsahu a v čisté formě pomocí postupu prováděného v jediné reakční nádobě, čímž se vyhýbá časově náročné a finančně nákladné izolaci meziproduktů. Při tomto novém způsobu rovněž není nutné používat nebezpečná reakční činidla, jako je fosgen, nebo reakční činidla nebezpečná pro životní prostředí, jako je chlorid cínu.
Podstata vynálezu
Podle prvního provedení tudíž vynález popisuje způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl] methyl}-2-oxazolidinonu, kterýžto způsob zahrnuje následující stupně:
a) z hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu vzorce II ·· ···· • ·
(II) se vytvoří karbamát přidáním uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného a n-butyl-chlorformiátu a reakcí této směsi za vzniku methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu vzorce III c4h9o2chn
(III)
b) sloučenina vzorce III se redukuje na methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát vzorce IV
c) ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení -CO2CH3 za vzniku (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu vzorce V (V) c4h9o2chn
d) ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VI
(VI)
e) připraví se diazoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku hydrazinu, hydrochlori,.du (S)-4 -(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VII
f) sloučenina vzorce VII se podrobí Fischerově reakci za vzniku sloučeniny vzorce I.
Je vhodné provádět jeden nebo více ze stupňů a) až f) v jediné reakční nádobě. Výhodně se stupně a) až d) provedou v jediné reakční nádobě, poté se izoluje sloučenina vzorce VI a následně se provedou stupně e) až f) opět v jediné reakční nádobě.
·· ···· • ·
Stupeň a) se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, například vodného ethylacetátu nebo dioxanu. Výhodný je vodný ethylacetát. Výhodnější je použití uhličitanu sodného než hydrogenuhličitanu sodného, a uhličitan se výhodně přidává před přidáním n-butyl-chlorformiátu. Reakce se účelně provádí při nikoli extrémní teplotě, vhodně v rozmezí 5 - 60° C. Výhodně se reakce provádí při teplotě 15 až 35° C. Podle zejména výhodného provedení se uhličitan sodný přidává při teplotě přibližně 20° C a N-butyl-chlorformiát se přidává při teplotě přibližně 30° C.
Redukční stupeň b) se účelně provádí za přítomnosti organického rozpouštědla, například ethylacetátu nebo ethanolu. Výhodně se stupeň b) provádí postupem prováděným v jediné reakční nádobě, za použití ethylacetátového roztoku sloučeniny vzorce III, který se získá ve stupni a). Stupeň b) se vhodně provádí hydrogenací, výhodně za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí. Reakci lze provádět v atmosféře dusíku za použití vodíku při normálním atmosférickém tlaku při teplotě místnosti. Hydrogenace se výhodně provádí při tlaku vodíku přibližně 140 kPa při zvýšené teplotě, například 30° C až 50° C. Výsledný ethylacetátový roztok sloučeniny vzorce IV se výhodně převede na butanolový roztok, který lze použít přímo, při postupu prováděném v jediné reakční nádobě, ve stupni c) . Toto převedení lze účelně provést částečným oddestilováním ethylacetátového roztoku s následným přidáním butanolu a ' frakcionacípro odstranění ethylacetátu. - - · - — - · = = Redukce methylesterového seskupení ve stupni c) se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědla, například SVM nebo n-butanolu. Výhodně se stupeň c) provádí jako součást postupu prováděného v jediné reakční nádobě tak, že se z ethylacetátového roztoku připraví n-butanolový roztok sloučeniny vzorce IV, která se poté přímo redukuje v n-butanolovém roztoku. Redukce se výhodně provádí za použití ·· ··♦·
natriumborohydridu a účelně se provádí při nikoli extrémní teplotě, vhodně při teplotě 20 - 40° C. Výhodně se redukce provádí ve dvou fázích. První fáze se provádí v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 25° C, a druhá fáze se provádí při teplotě přibližně 30° C. Výsledný n-butanolový roztok sloučeniny vzorce V lze poté vysušit za použití kyseliny chlorovodíkové a amoniaku. Suchý n-butanolový roztok lze při použití postupu prováděného v jediné reakční nádobě použít přímo ve stupni d).
Stupeň d) se výhodně provádí v suchém roztoku, například suchém butanolovém roztoku, sloučeniny vzorce V. Takovýto suchý butanolový roztok se výhodně připraví vysušením n-butanolového roztoku připraveného ve stupni c) . Suchý n-butanolový roztok se před prováděním reakce uzavírající kruh výhodně odbarví za paoužití aktivního uhlí. Uzavření kruhu lze účelně provést za použití methoxidu sodného, vhodně v alkoholickém rozpouštědle, například methanolu. Nejvýhodněji se uzavření kruhu provádí za použití 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu. Reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, která je vhodně v rozmezí 50 až 120° C. Výhodně se reakce provádí při teplotě přibližně 85° C. Výslednou sloučeninu vzorce VI lze poté izolovat. Tuto izolaci lze provést pomocí standardních způsobů centrifugace, filtrace a sušení.
Stupeň e) se výhodně provádí na izolované sloučenině < ____vzorce VI. Izolaci lze provést například za použití dobře známých způsobů centrifugace, filtrace a sušení. Vytvoření diazoniové soli lze provést za použití vodného roztoku dusitanu sodného, výhodně za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, při snížené teplotě. Výhodně se sůl vytváří při snížené teplotě, například při teplotě 0 - 5° C. Z roztoku diazoniové soli se poté vytvoří hydrazin za použití siřičitanu sodného jako redukčního činidla. Siřičitan sodný je vhodně ve formě vodného roztoku. Redukce se výhodně provádí ve dvou fázích: první fází je přidání siřičitanu sodného; druhou fází je přidání kyseliny chlorovodíkové. První fáze se výhodně provádí při teplotě pod 10° C. Druhá fáze se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například 55 až 60° C.
Roztok sloučeniny vzorce VII, který je produktem stupně
e) , se při použití postupu prováděného v jediné reakční nádobě výhodně použije přímo ve stupni f) . Stupněm f) je Fischerova reakce. Bylo zjištěno, že je za účelem maximalice čistoty výsledného produktu výhodné tuto reakci provádět při relativně velkém zředění. V souladu s tím se roztok, který je produktem stupně e) , výhodně naředí vodou. Poté se provádí Fischerova reakce přidáním 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylaminu, vhodně v atmosféře dusíku. V době přidávání 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylaminu má zředěný roztok výhodně zvýšenou teplotu. Vhodná teplota je v rozmezí 75 - 105° C, výhodně činí přibližně 90° C. Reakce se výhodně provádí pod zpětným chladičem.
Jakmile je reakce dokončená, lze pomocí standardních postupů extrahovat sloučeninu vzorce I. Reakční produkt vařený pod zpětným chladičem se výhodně ochladí a pH se upraví na hodnotu zhruba 7, například za použití hydroxidu sodného. Produkt, jehož pH bylo upraveno, lze poté extrahovat ethylacetátem a pH vodné vrstvy lze upravit na hodnotu zhruba 10 hydroxidem sodným. Produkt lze poté extrahovat při teplotě přibližně 50° C, s následnými standardními způsoby odbarvení, filtrace, destilace, centrifugace a sušení.
Zejména výhodným reakčním schématem přípravy sloučeniny vzorce I je následující schéma:
• ·· • b··· • · ·e • ·· • 4··· ·» «· •· · · •· · •· · • ·· ·· ·♦·· • 9 ·« •· · · • 9·*
999 9· • ·9
9999
methoxid sodný
£ Z
I fN
I
N(CH3)2
Podle druhého provedení vynález popisuje způsob čištění (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl] methyl}-2-oxazolidinonu, kterýžto způsob zahrnuje následující stupně:
a) surový (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon se rozpustí ve směsi ethanolu v ethylacetátu vroucí pod zpětným chladičem, a horký roztok se zfiltruje,
b) - zfiltrovaný roztok se pomalu ochladí na teplotu zhruba 5° C,
c) produkt ze stupně b) se centrifuguje, promyje se ethylacetátem a poté se vysuší, a
d) na produkt ze stupně c) se působí acetonem pro odstranění solvatovaného ethylacetátu.
Směsí vroucí pod zpětným chladičem je výhodně 10% ethanolu v ethylacetátu. Je vhodné odbarvit před filtrací za použití pomocného filtračního prostředku horký roztok pomocí aktivního uhlí.
Je vhodné před provedením centrifugace po delší dobu míchat ochlazený zfiltrovaný roztok ze stupně b), výhodně po dobu přibližně 18 hodin.
Sušení ve stupni c) se výhodně provádí ve vakuu. Je vhodné sušit produkt při zvýšené, nikoli extrémní teplotě, = _ například 40 - 60° C, výhodně přibližně .50? C.
K vysušenému pevnému produktu ze stupně c) se účelně přidá směs 20% acetonu ve vodě, při nikoli extrémní teplotě, výhodně při teplotě 15 - 30° C, například při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se poté ochladí na nikoli extrémní sníženou teplotu, výhodně na teplotu přibližně 5° C, a míchá se. Produkt se poté centrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší, výhdoně ve vakuu při teplotě přibližně • · · ·
45° C.
Výsledným produktem je vysoce čistá nesolvatovaná pevná látka.
Podle třetího provedení vynález popisuje nesolvatovaný čistý (S)-4-{ [3-(dimethylaminoethyl)-lH-indol-5-yl] methyl}-2-oxazolidinon.
Podle dalších provedení vynález popisuje sloučeniny vzorců III, IV, V a VI, jak jsou uvedeny výše.
Ještě dalšími provedeními vynálezu jsou způsoby přípravy sloučenin vzorců III, IV, V a VI, a to následovně :
Sloučenina vzorce III se připraví provedením stupně a) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno na straně 5.
Sloučenina vzorce IV se připraví provedením stupně b) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno na straně 5.
Sloučenina vzorce V se připraví provedením stupně c) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno v odstavci na rozhraní stran 5 a 6.
Sloučenina vzorce VI se připraví provedením stupně d) způsobu tvořícího první provedení vynálezu, a výhodně jak je popsáno na straně 6.
Vynález dále popisují následující příklady.
I ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu ve velkém
Stupeň 1: Příprava hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu
Reakce:
CgH10N2O4 molekulová hmotnost 210,18
C10H13N2O4Cl molekulová hmotnost 260,67
Materiály množství mol
4-nitro-(L)-fenylalanin 100,0 kg 475,8
methanol 599,0 1
chlorovodík 45,3 kg 1241,6
methanol (na promývání) 66,8 1
Postup:
Připraví se methanolický roztok chlorovodíku tak, že se do reaktoru obsahujícího methanol přivádí plynný chlorovodík za udržování teploty pod 25° C. Do reaktoru se vnese
4-nitro-(L)-fenylalanin a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu přibližně 0° Ca produkt (hydrochlorid methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu) se izoluje centrifugací. Produkt se promyje methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50° C.
Stupeň 2:
c··· •· •e
Příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu
C10H13N2O4Cl molekulová hmotnost 260,67
molekulová hmotnost
324,33
množství mol
Materiály hydrochlorid methyl-4-nitro-(Lj-
-fenylalaninátu 45,0 kg 172,7
uhličitan sodný 20,1 kg 189,6
n-butyl-chlorformiát 24,0 kg 175,8
ethylacetát 248,0 kg
voda (demineralizovaná) 100,0 kg
voda (na promývání) 50,0 kg
Postup:
hydrochlosodný a
Do reaktoru se vnese demineralizovaná voda, rid methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu, uhličitan ethylacet át a směs se za míchání ochladí - na zhruba 2 00 C. ,K , reakční směsi se přidá n-butyl-chlorformiát, přičemž se teplota udržuje na zhruba 30° C, a směs se míchá po dobu zhruba 30 minut. Vodná vrstva se oddělí a ethylacetátový roztok se promyje vodou. Ethylacetátový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu se použije přímo v následujícím stupni.
·· ····
Stupeň 3:
Příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu
Reakce:
C15H20N2O6 molekulová hmotnost 324,33
C15H22N2O4 molekulová hmotnost 294,33
Materiály množství mol
methyl- (S) -N-butoxykarbonyl.-4-nitro-
fenylalaninát 56,0 kg 172,7
ethylacetát 252,0 kg
5% palladium na aktivním uhlí
(zvlhčeno 55 % vody) 5,0 kg
ethylacetát (na promytí filtru) 18,0 kg
uhličitan sodný 12,5 kg
voda (demineralizovaná) 100,0 kg
pomocný filtrační prostředek 3,5 kg
vodík podle potřeby
butanol — · _, „ .... 247,1 kg = ,
Postup:
Do reaktoru se vnese katalyzátor, kterým je 5
palladium na aktivním uhlí, a ethylacetátový roztok methyl
-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylalaninátu a směs se hydrogenuje při tlaku vodíku přibližně 140 kPa, přičemž se teplota udržuje mezi 30° C a 50° C. Po dokončení reakce se katalyzátor odfiltruje přes pomocný filtrační prostředek a ····
promyje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem uhkličitanu sodného. Ethylacetátový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu se částečně oddestiluje, přidá se butanol a směs se frakcionuje pro odstranění ethylacetátu. Butanolový roztok se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň 4: Příprava (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu
Reakce:
OH
C15H22N2O4 molekulová hmotnost 294,33
C14H22N2O3 molekulová hmotnost 266,34
Materiály množství mol
methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-amino-
fenylalaninát 50,8 kg 172,8
n-butanol · .....-- » - —— - . 3 05 1
natriumborohydrid (celkem) 6,5 kg 172,8
koncentrovaná kyselina chlorovodíková 20,2 1 300
voda (demineralizovaná - pro zředění
kyseliny) 20,2 kg
voda (demineralizovaná) 150,0 kg
koncentrovaný roztok amoniaku
(hustota 0,88) 14,6 1
• · • ·
Postup :
Do reaktoru se vnese butanolový roztok methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu ze stupně 3, anaředí se n-butanolem na požadovaný objem. Směs v reaktoru se ochladí na zhruba 25° C. V atmosféře dusíku se přidá polovina množství natriumborohydridu, přičemž se reakční teplota udržuje na přibližně 25q C. Směs se míchá po dobu 3 hodin, a poté se přidá druhá polovina natriumborohydridu. Směs se dále míchá po dobu 5 hodin a zahřeje se na teplotu 35° C. Po uplynutí této doby se reakční směs míchá po dobu zhruba 12 hodin a poté se pomalu přidá vodná kyselina chlorovodíková, přičemž se teplota udržuje na přibližně 30° C, pro rozložení nadbytečného natriumborohydridu. Přidá se voda, směs se zahřeje na zhruba 35° C a poté se přidá roztok amoniaku pro upravení pH na hodnotu přibližně 10. Vodná vrstva se oddělí a za udržování teploty na zhruba 35° C se organická vrstva promyje vodou. Část butanolu se oddestiluje, za současného azeotropického sušení roztoku. Suchý butanolový roztok se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň 5: Příprava (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu
C14N22N2O3 molekulová hmotnost 266,34
C10H12N2O2 molekulová hmotnost 192,21
- 17 - • 4 ···· • «4 • · · · · * · · • · · • · · · 4 ·· ·· • · · · • · · • 4 · · 4 4· •4 4444
Materiály množství mol
(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenyl-
alaninol 91,9 kg 345,0
n-butanol 260,0 1
methoxid sodný (30% (hmot.) roztok
v methanolu) 7,5 kg 4,7
aktivní uhlí 2,0 kg
n-butanol (na promytí filtru) 20,0 kg
n-butanol (na promytí produktu) 30,0 kg
pomocný filtrační prostředek 2,0 kg
Postup :
Do reaktoru se vnese suchý roztok (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu v n-butanolo ze stupně 4 a pro odbarvení se přidá aktivní uhlí. K suchému roztoku se při teplotě zhruba 85° C pomalu přidá methoxid sodný v methanolu, a to tak, že se reakční směs zahřívá na teplotu 85° C a pomalu se přidává methoxid sodný v methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 85° C po dobu dalších 30 minut a poté se za horka zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Po chlazení roztoku na teplotu 5 - 10° C po dobu nejméně 8 hodin se směs centrifuguje, odfiltrovaný produkt se promyje n-butanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě zhruba 50° C.
Stupeň 6A: Příprava (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu
N(CH,), molekulová hmotnost 287,36
- 19 - ·· ···· • · · • · ··· 9 · · • · · ·· ··· • 9 ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ····
Materiály množství mol
(S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinon 19,2 kg 100,0
dusitan sodný 6,9 kg 100,0
siřičitan sodný 37,8 kg 300,0
koncentrovaná kyselina chlorovodíková 66,6 kg
4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylamin 19,0 kg 100,0
32% (hmotnost/hmotnost) roztok hydroxidu
sodného 60,0 kg
ethylacetát (celkem pro extrakci) 303,0 kg
aktivní uhlí 2,9 kg
voda (demineralizovaná) 412,8 kg
ethylacetát (na promývání) 10,0 1
pomocný filtrační prostředek (celkem) 2,0 kg
Postup :
Do reaktoru se vnese koncentrovaná kyselina chlorovodíková, demineralizovaná voda. a (S)-4-(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinon. Reaktor se ochladí na na teplotu mezi 0 - 5° C a přidá se vodný roztok dusitanu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 5° C. Směs se míchá po dobu zhruba 3 0 minut a poté se roztok diazoniové soli přidá ke chlazenému vodnému roztoku siřičitanu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 10° C. Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, poté se pomalu zahřeje na teplotu zhruba 55 - 60° Ca poté se pomalu přidá kyselina chlorovodíková. Teplota roztoku se udržuje na zhruba 60° C po dobu zhruba 18 hodin.
Řeakční směs se naředí vodou a zahřeje se na teplotu zhruba 90° C. V atmosféře dusíku se pomalu přidá 4,4-diethoxy-N,N-dimethylbutylamin a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu zhruba 3 hodin. Směs se ochladí a pH se upraví za použití roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 7. Směs se extrahuje ethylacetátem a poté se pH vodné vrstvy upraví znovu za použití roztoku hydroxidu sodného na hodnotu zhruba 10. Produkt se extrahuje při teplotě zhruba ·· ···· • · · · · · · · · ·· • · ··· · · · ·· ·· • · ···· ·· ··· ·· • · ···· · ·♦ ·· ··· ·· ···· ·· ··
- 20 50° C za použití ethylacetátu. Smíchané ethylacetátové extrakty (obsahující produkt) se odbarví aktivním uhlím a poté se zfiltrují přes pomocný filtrační prostředek. Většina rozpouštědla se oddestiluje a suspenze se chladí na teplotu zhruba 5° C. Surový produkt se odcentrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50° C.
Stupeň 6B: Čištění (S)-4-{ [3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu
Materiály množství
ethylacetát 109,4 1
ethanol 12,3 1
aktivní uhlí 2,4 kg
ethylacetát (na promytí produktu) 5,0 1
aceton 11,8 1
voda (demineralizovaná) 47,3 kg
voda (demineralizovaná, na promytí produktu) 10,0 kg
pomocný filtrační prostředek 2,0 kg
Surový produkt ze stupně 6A se rozpustí ve směsi 10% ethanolu v ethylacetátu vroucí pod zpětným chladičem, roztok se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje se za horka přes pomocný filtrační prostředek. Roztok se pomalu ochladí na teplotu nad 5° Ca míchá se po dobu 18 hodin. Vyčištěný produkt se poté odcentrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě 50° C. Pro odstranění solvatovaného ethylacetátu se suchá pevná látka při teplotě místnosti přidá ke směsi 20% acetonu ve vodě a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Suspenze se chladí na teplotu zhruba 5° C po dobu zhruba 1 hodiny, poté se odcentrifuguje produkt, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při teplotě zhruba 45° C.
Příklad 2
Alternativní příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofe21 nylalaninátu (sloučeniny vzorce III)
Směs 40,00 g (0,153 mol) hydrochloridu methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu a 73 g (0,870 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 1000 ml 1,4-dioxanu se míchá při teplotě přibližně 10° C za vyloučení přístupu vlhkosti. V průběhu 10 minut se přidá roztok 23,12 g (21,52 ml, 0,169 mol) butgyl-chlorformiátu ve 200 ml 1,4-dioxanu, přičemž reakční teplota činí přibližně 13° C. Výsledná suspenze se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu tří hodin. Reakční směs se pomalu nalije do 1600 ml vody, a poté se extrahuje třikrát vždy 650 ml ethylacetátu. Smíchané ethylacetátové extrakty se promyjí 1000 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a odpaří za vzniku oleje. Zbytek rozpouštědla se odstraní za použití olejové vývěvy při teplotě 50° C, čímž se získá 51,34 g syrupu (výtěžek 103 %) , který stáním postupně tuhne.
Výsledek chromatografie na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) je homogenní (Rf = 0,59).
^-NMR (60 MHz, deuterochlorof orm) je v souladu se strukturou karbamátu.
Příklad 3
Alternativní příprava methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninátu (sloučeniny vzorce IV)
Roztok 45,00 g (0,139 mol) sloučeniny připravené, v, příkladu 2 v 845 ml ethanolu se v atmosféře dusíku přidá k zvlhčenému 10% palladiu na uhlí (typu 87L, 61,1 % vody;
zhruba 4,5 g). Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního atmosférického tlaku. Po dobu devíti hodin dochází ke stálému odběru vodíku (zhruba 9700 ml) . Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtr se promyje 100 ml ethanolu. Filtrát se zahustí ve vakuu na vodní lázni o teplotě do 40° C a poslední stopy rozpouštědla se ·· ·«··
odstraní za použití olejové vývěvy, čímž se získá 41,70 g (101 %) hnědé gumy.
Chromatografií na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) se zjistí požadovaný produkt (Rf = 0,49) se stopami rychleji se pohybující nečistoty.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform) je v souladu se strukturou produktu a zbytkového ethanolu.
Příklad 4
Alternativní příprava (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu (sloučeniny vzorce V)
K míchané suspenzi 14,80 g (0,390 mol) natriumborohydridu ve 150 ml SVM se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 76,40 g (0,260 mol) sloučeniny připravené v příkladu 3 ve 46 0 ml SVM. Reakční směs se míchá přes noc, tedy po dobu zhruba 18 hodin, a poté se pomocí chromatografie na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) zjistí, že výchozí materiál byl zcela spotřebován. Reakční směs se okyselí na pH zhruba 4 pomocí 2M vodné kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem na teplotu přibližně 10° C. Výsledná směs se zahustí na pevný zbytek a pomalu se přidá 2000 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs o pH zhruba 8 se extrahuje dvakrát vždy 750 ml ethylacetátu a smíchané organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, čímž se získá 64,56 g (výtěžek 93 %) světle růžové voskovité pevné látky.
Chromatografií na tenké vrstvě (na silikagelu za použití ethylacetátu) se zjistí požadovaný produkt (Rf = 0,33) se stopami nečistot.
^-NMR (60 MHz, deuterochlorof orm) je v souladu se strukturou alaninolu.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy (S)-4-{ [3-[2-(dimethylamino)ethyl] . -lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, vyznačují c í se t í m , že se
    a) hydrochloridu vzorce II methyl-4-nitro-(L)-fenylalaninátu (II) vytvoří karbamát přidáním uhličitanu sodného genuhličitanu sodného a n-butyl-chlorformiátu a směsi za vzniku alaninátu vzorce III nebo hydroreakcí této methyl-(S)-N-butoxykarbonyl-4-nitrofenylc4h9o2chn (III) ”b) ’ sloučenina vzorce III se redukuje -butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninát vzorce IV thyl-(S)-N co2ch3 nh2 (IV)
    C4H9O2CHN ·· «··· ·« ·« ·· ·« ··· · · · · ···· • ···· · · · · · · · • · · · · · · · e · ♦ ·· • · · c · ···· ·· 4·· ·· ·«·· ····
    - 24 c) ve sloučenině vzorce IV se redukuje methylesterové seskupení -CO2CH3 za vzniku (S)-N-butoxykarbonyl-4-aminofenylalaninolu vzorce V
    d) ve sloučenině vzorce V se uzavře kruh za vzniku (S) -4
    -(4-aminobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VI
    e) připraví se diazoniová sůl sloučeniny vzorce VI a následně se provede redukce za vzniku hydrazinu, hydrochloridu (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-2-oxazolidinonu vzorce VII
    f) sloučenina vzorce VII se podrobí Fischerově reakci za vzniku (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl } -2 -oxazolidinonu vzorce I
    44 *··· ·· • 4 ·· • e • · • • · 4 4 • 4 4 4 • • ··· • · • • 4 44 • • • 4 4 · • • *·· 4 • • 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 • 44 • 4 • 444 • 4 44
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že se jeden nebo více stupňů a) až f) provádí postupem prováděným v jediné reakční nádobě.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že se stupně a) až d) provedou v jediné reakční nádobě, poté se izoluje sloučenina vzorce VI a následně se provedou stupně e) až f) opět v jediné reakční nádobě.
  4. 4. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí za přítomnosti vodného ethylacetátu jako rozpouštědla, za použití uhličitanu sodného.
    tím , teplotě teplotě
    Způsob podle nároku 4, vyznačuj že se uhličitan sodný ve stupni a) přibližně 20° C a n-butyl-chlorformiát se přibližně 30° C.
    s e při při
    Způsob značuj íc hydrogenací.
    podle í s libovolného e tím, z nároků 1 až že se stupeň
  5. 5,
    b) y provádí
    7. Způsob značuj íc podle í s libovolného e tím, z nároků 1 až že se redukce ve stupni c)
  6. 6, provádí za použití natriumborohydridu.
    ·· ···· • ·
  7. 8. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se stupeň d) provádí v suchém butanolovém roztoku sloučeniny vzorce V.
  8. 9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím , že se uzavření kruhu provádí za použití 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu při teplotě v rozmezí 50 - 120° C.
    -
  9. 10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se při provádění stupně
    e) (i) sloučenina vzorce VI podrobí reakci s dusitanem sodným, a (ii) diazoniová sůl vytvořená ve stupni (i) se redukuje za použití siřičítanu: sodného..
  10. 11. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se Fischerova reakce ve stupni f) provádí při relativně vysokém zředění.
  11. 12. Způsob čištění (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, vyznačuj ίο í se tím, že se
    a) surový (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5- . . - yl ] met hy 1} - 2 -. oxa z o 1 i d i non „ rozpus t í ve smě s i e t hano 1 u v—= ethylacetátu vroucí pod zpětným chladičem, a horký roztok se zfiltruje,
    b) zfiltrovaný roztok se pomalu ochladí na teplotu zhruba
    5° C,
    c) produkt ze stupně b) se centrifuguje, promyje se ethylacetátem a poté se vysuší, a ·· ···· • ·
    d) na produkt ze stupně c) se působí acetonem pro odstranění solvatovaného ethylacetátu.
  12. 13. - Nesolvatovaný čistý (S)-4-{[3-(dimethylaminoethylj-lH-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinon.
  13. 14. Meziprodukt vzorce III c4h9o2chn (III)
  14. 15. Meziprodukt vzorce IV (IV) c4h9o2chn
    OH
  15. 17. Meziprodukt vzorce VI (VI)
  16. 18. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III c4h9o2chn (III) podrobí reakci s uhličitanem sodným a n-butylchlorformiátem.
    . _..^._
  17. 19^^Způsob_přípravy—s-loučen-iny-v-zorce—I-V— — - — —= .. ..= =^=.^=.^=
    C4H9O2CHN CO2CH3 .V
  18. 20. Způsob , že se redukuje sloučevyznačuj nina vzorce III ·· ···· • · · • · · ·· • · · • · · c4h9o2chn přípravy sloučeniny vzorce V vyznačuj
  19. 21. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI (IV) (VI) vyznačuj íc sloučenině vzorce V kruh ve (V) přípravě ,«í
  20. 22. Použití meziproduktu podle prostředku pro použití v medicíně.
  21. 23. Použití meziproduktu podle prostředku pro použití v medicíně.
    nároku přípravě
  22. 24. Použití meziproduktu podle prostředku pro použití v medicíně.
    nároku přípravě
  23. 25. Použití meziproduktu podle prostředku pro použití v medicíně.
    nároku přípravě
  24. 26. Použití podle libovolného z nároků 22 až 25, vyznačující se tím , že uvedený prostředek je pro použití k léčení a profylaxi migrény.
CZ1998352A 1995-08-07 1996-08-02 Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny CZ293050B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ35298A3 true CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
CZ293050B6 CZ293050B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=10778867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998352A CZ293050B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a prostředky s obsahem této sloučeniny
CZ20031498A CZ301603B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031498A CZ301603B6 (cs) 1995-08-07 1996-08-02 Zpusob cištení (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (cs)
EP (2) EP1227095B1 (cs)
JP (6) JP3729503B2 (cs)
KR (1) KR100670704B1 (cs)
CN (3) CN1092657C (cs)
AR (2) AR006515A1 (cs)
AT (2) ATE325121T1 (cs)
AU (1) AU718413B2 (cs)
BR (1) BR9609830A (cs)
CA (2) CA2572508C (cs)
CZ (2) CZ293050B6 (cs)
DE (2) DE69624825T2 (cs)
DK (2) DK1227095T3 (cs)
ES (2) ES2185790T3 (cs)
GB (1) GB9516145D0 (cs)
HK (2) HK1047094B (cs)
HU (1) HU229966B1 (cs)
IL (4) IL148030A (cs)
IN (2) IN185148B (cs)
MX (1) MX9801044A (cs)
MY (1) MY117571A (cs)
NO (2) NO311690B1 (cs)
NZ (1) NZ315040A (cs)
PL (1) PL188805B1 (cs)
PT (2) PT843672E (cs)
RO (2) RO121816B1 (cs)
RU (1) RU2167875C2 (cs)
SI (2) SI0843672T1 (cs)
SK (1) SK285052B6 (cs)
TR (1) TR199800182T1 (cs)
TW (1) TW358811B (cs)
UA (1) UA53625C2 (cs)
WO (1) WO1997006162A1 (cs)
ZA (1) ZA966711B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
ES2204302B2 (es) * 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
EP1812428A2 (en) * 2004-11-19 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zolmitriptan crystal forms
EP1942193A4 (en) 2005-08-25 2010-10-27 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO OR OPTICALLY ACTIVE ACID (S OR R) -a-AMINO ESTER
WO2007083320A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ301538B6 (cs) 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
NZ584971A (en) 2007-10-03 2012-06-29 Generics Uk Ltd Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
US9193767B2 (en) 2011-03-30 2015-11-24 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
EP2751098B1 (en) * 2011-09-02 2017-11-29 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
HU219974B (hu) * 1990-06-07 2001-10-28 Astrazeneca Ab, Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
HK1047094B (zh) 2006-10-13
IL156733A (en) 2007-07-04
NZ315040A (en) 2000-01-28
IL148030A (en) 2010-05-17
AU6663496A (en) 1997-03-05
MY117571A (en) 2004-07-31
CN1142904C (zh) 2004-03-24
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
MX9801044A (es) 1998-05-31
CN1317480A (zh) 2001-10-17
CA2572508C (en) 2010-03-30
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
SK15498A3 (en) 1998-06-03
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
PL324881A1 (en) 1998-06-22
US6084103A (en) 2000-07-04
NO20005187L (no) 1998-02-06
IL156733A0 (en) 2004-02-08
PT1227095E (pt) 2006-08-31
IN185148B (cs) 2000-11-25
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
IL123171A0 (en) 1998-09-24
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
NO311690B1 (no) 2002-01-07
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
AR006515A1 (es) 1999-09-08
AR046236A2 (es) 2005-11-30
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
BR9609830A (pt) 1999-03-09
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
US6160123A (en) 2000-12-12
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
RO119618B1 (ro) 2005-01-28
NO980522D0 (no) 1998-02-06
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
CN1201460A (zh) 1998-12-09
AU718413B2 (en) 2000-04-13
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
IL123171A (en) 2003-10-31
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
TW358811B (en) 1999-05-21
ZA966711B (en) 1997-02-18
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
CA2227039C (en) 2007-12-04
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
CN1403455A (zh) 2003-03-19
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
PT843672E (pt) 2003-03-31
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
IN189756B (cs) 2003-04-19
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
CN1244579C (zh) 2006-03-08
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
CN1092657C (zh) 2002-10-16
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
EP1227095B1 (en) 2006-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ35298A3 (cs) Způsob přípravy (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinonu, meziprodukty pro tento způsob a použití k léčení
EP0729455B1 (fr) Arylpiperazines derivees d&#39;indole comme ligands pour les recepteurs 5 ht1-like 5 ht1b et 5 ht1d
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d&#39;hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
FR2466461A1 (fr) Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2458549A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6303791B1 (en) One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
KR960007523B1 (ko) 4-아릴카르보닐-1-[(4-모르폴리닐)-저급-알킬]-1h-인돌, 그 제조 방법 및 이를 포함한 조성물
WO1999001435A1 (fr) Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08231504A (ja) ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160802