RO119618B1 - Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor - Google Patents

Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor Download PDF

Info

Publication number
RO119618B1
RO119618B1 RO98-00214A RO9800214A RO119618B1 RO 119618 B1 RO119618 B1 RO 119618B1 RO 9800214 A RO9800214 A RO 9800214A RO 119618 B1 RO119618 B1 RO 119618B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
compound
carried out
methyl
preparation
Prior art date
Application number
RO98-00214A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajnikant Patel
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of RO119618B1 publication Critical patent/RO119618B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un procedeu îmbunătăţit pentru prepararea de derivaţi de indol substituiţi, care sunt utili pentru tratamentul şi profilaxia migrenei. Mai precis, prezenta invenţie furnizează un procedeu îmbunătăţit pentru prepararea agonistului receptorului similar lui 5-HT1 (S)-4-acoladă, paranteză mare3-paranteză mare2-(dimetilamino)etilparanteză mare-1H-indol-5-ilparanteză maremetilacoladă-2-oxazolidinona, care este cunoscută a fi eficientă pentru tratamentul migrenei. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit pentru prepararea de derivați de indol substituiți, care sunt utili pentru tratamentul și profilaxia migrenei. Mai precis, prezenta invenție furnizează un procedeu îmbunătățit pentru prepararea agonistului receptorului similar lui 5-HT, (S)-4-{[37[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona, care este cunoscută a fi eficientă pentru tratamentul migrenei.
Agoniști de receptori similari lui 5-HT, selectivi sunt cunoscuți a fi agenți teraputici activ. Receptorul similar lui 5-HT, mediază vasoconstricția și astfel modifică curgerea sângelui în patul vascular al carotidei. Publicația brevetului european 0313397 descrie o clasă de agoniști receptori similari lui 5-HT, care sunt benefici pentru tratamentul sau profilaxia stărilor în care este indicată vasoconstricția în patul vascular al carotidei, de exemplu migrena, stare asociată cu dilatarea excesivă a sistemului vascular al carotidei.
Publicația internațională WO91/18897 descrie o altă clasă de compuși prezentând un agonism receptor “similar lui 5-HT! excepțional și absorbție excelentă după dozarea orală. Aceste proprietăți fac ca, respectiv, compușii dezvăluiți în WO91/18897 să fie deosebit de utili pentru anumite aplicații medicale, și anume profilaxia și tratamentul migrenei, “cluster headache” și durerea de cap asociată cu tulburări vasculare, la care ne vom referi în continuare, cu denumirea generică “migrenă”. Un compus preferat în mod deosebit, descris în WO91/18897, este (S)-N,N-dimetil-2-[5-(2-ox<?-1,3-oxazolidin-4-il-metil)-1H-indol-3-il] etilamina, care este, de asemenea, cunoscută ca (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5il]metil}-2-oxazolidinonă și poate fi reprezentată prin formula I:
Compusul cu formula I poate exista sub forma enantiomerului său (S) sau (R) și este în mod specific exemplificat în WO91/18897. în WO91/18897 sunt sugerate un număr de căi posibile pentru prepararea compusului cu formula I.
S-a descoperit acum un nou procedeu pentru prepararea compusului cu formula I. Acest procedeu este avantajos față de procedeele descrise în WO91/18897 prin aceea că permite obținerea produsului final cu un randament mare pe scară largă și în formă pură, prin utilizarea unui procedeu într-un singur reactor, evitând astfel necesitatea izolării intermediarilor care consumă timp și este costisitoare. Noul procedeu evită de asemenea necesitatea unor reactivi periculoși ca fosgen sau a unor reactivi periculoși pentru mediul înconjurător, cum ar fi clorură de staniu.
Prezenta invenție se referă la un procedeu îmbunătățit pentru prepararea (S)-4-{[3[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei, cu formula I:
care cuprinde etapele de:
RO 119618 Β1
a) formare a unui carbamat din clorhidratul 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil,
prin adăugarea carbonatului de sodiu, a sau bicarbonatului de sodiu și a cloroformiatului de n-butil și reacția lor pentru a da metil-(S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninat, reprezentat prin formula III:
c4h9o2chn
co2ch3
b) reducere a compusului cu formula III, pentru a da metil (S)-N-butoxicarbonil-4amino-fenilalaninat, reprezentat prin formula IV:
c) reducerea grupării esterice metil -CO2CH3 din compusul cu formula IV, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol reprezentat prin formula V: 31
d) închidere a inelului compusului cu formula V pentru a da (S)-4-(4-aminobenzil)-2oxazolidinona, reprezentată prin formula VI:
RO 119618 Β1
e) preparare a sării de diazoniu a compusului VI, urmată de reducere pentru a da clorhidratul hidrazinei (S)-4-(4-hidrazinobenzil)-2-Oxazolidinonei, reprezentată prin formula
VII:
NHNHjHCl (VII)
f) reacția Fischer a compusului cu formula VII, pentru a da compusul cu formula I, în care etapele a) la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-un singur reactor, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un al doilea procedeu într-un singur reactor pentru etapele e) și f).
Invenția se referă, de asemenea, la intermediarii reprezentați prin formulele III, IV Și V,
C^EjOjCHN
(ΙΠ)
utilizați pentru realizarea procedeului de preparare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol5-il]metil}-2-oxazolidinonei cu formula I.
Invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula III:
care cuprinde reacția unui compus cu formula II:
RO 119618 Β1
(Π) cu carbonat de sodiu, sau bicarbonat de sodiu și cloroformiat de n-butil.
Un alt aspect al invenției se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IV:
care cuprinde reducerea unui compus cu formula III.
(ΙΠ) într-un alt aspect, invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula V:
care cuprinde reducerea unui compus cu formula IV:
RO 119618 Β1
De asemenea, prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI:
care cuprinde închiderea unui inel în compusul cu formula V.
Prezenta invenție se referă în continuare la utilizarea intermediarilor cu formulele III,
IV și V pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
Un alt aspect al invenției se referă la utilizarea intermediarilor cu formulele III, IV și
V pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție utilizată în tratamentul migrenei.
Avantajele pe care le prezintă procedeul prezentei invenții față de procedeele descrise în WO 91/18897 constau în aceea că acest procedeu permite obținerea produsului final cu un randament mare la scară largă și în formă pură, prin utilizarea unui procedeu într-un singur reactor, evitând astfel necesitatea izolării intermediarilor care consumă timp și este costisitoare. Noul procedeu evită de asemenea utilizarea de reactivi periculoși, cum ar fi fosgenul, sau reactivi periculoși pentru mediul înconjurător, cum ar fi clorură de staniu.
în mod adecvat, una sau mai multe din etapele a) până la f) sunt efectuate utilizând un procedeu într-o singură etapă. De preferință etapele a) până la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-o singură etapă, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un alt procedeu într-o singură etapă pentru etapele e) și f). Etapa a) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu acetat de etil apos sau dioxan. Este preferat acetatul de etil apos. Carbonatul de sodiu este preferat bicarbonatului de sodiu și este de preferință adăugat înaintea cloroformiatului de n-butil. Reacția este în mod adecvat efectuată la temperatură moderată, în mod adecvat între 5 și 60°C. De preferință reacția este efectuată la 15...35°C. într-un exemplu de realizare, preferat în mod special, adăugarea carbonatului de sodiu are loc la o temperatură de aproximativ 20°C și adăugarea cloroformiatului de Nbutil are loc la o temperatură de aproximativ 30°C. Etapa de reducere b) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent organic, de exemplu acetat de etil sau etanol. De preferință, etapa b) este efectuată printr-un procedeu într-un singur reactor, utilizând soluția de acetat de etil a compusului cu formula III, care rezultă din etapa a). în mod adecvat, etapa b) este efectuată prin hidrogenare, de preferință în prezența unui catalizator cum ar fi paladiu pe cărbune. Reacția poate fi efectuată sub o atmosferă de azot, utilizând hidrogen la presiune atmosferică, la temperatura camerei. Hidiugeiîărea este, de preferință, efectuată
RO 119618 Β1 la aproximativ 20 psi hidrogen, la o temperatură ridicată, de exemplu 30 până la 50C. 1
Soluția compusului cu formula I V în acetat de etil, rezultată, este, de preferință, transformată într-o soluție butanolică care poate fi utilizată direct, ca parte a unui procedeu într-un singur 3 reactor, în etapa c). Această transformare poate fi efectuată în mod adecvat prin distilarea parțială a soluției de acetat de etil, urmată de adăugarea de butanol și fracționare pentru 5 îndepărtarea acetatului de etil. Reducerea esterului metilic din etapa c) este în mod adecvat efectuată în prezența unui solvent, de exemplu SVM sau n-butanol. De preferință, etapa c) 7 este efectuată ca parte a unui procedeu într-un singur reactor, prin prepararea unei soluții în n-butanol dintr-o soluție în acetat de etil a compusului cu formula IV și apoi reducând 9 direct soluția în n-butanol. Reducerea este, de preferință, efectuată utilizând borohidrură de sodiu și este efectuată în mod convenabil la temperatură moderată, în mod adecvat 11
20.. .40’C. De preferință, reducerea este efectuată în două faze: prima fază fiind efectuată sub azot la o temperatură de aproximativ 25’C, cea de-a doua fază fiind efectuată la 13 aproximativ 30°C. Soluția de n-butanol rezultată, a compusului cu formula V, poate apoi fi uscată utilizându-se acid clorhidric și amoniac. Soluția n-butanolică uscată poate fi utilizată 15 direct în etapa d) ca parte a unui procedeu într-un singur reactor. Etapa d) este, de preferință, efectuată pe o soluție uscată, de exemplu o soluție uscată butanolică a compusului 17 cu formula V. O astfel de soluție butanolică uscată poate fi în mod avantajos preparată prin uscarea soluției n-butanolice care rezultă din etapa c). Soluția n-butanolică uscată este, de 19 preferință, decolorată utilizând cărbune, înaintea efectuării reacței de închidere a inelului, închiderea inelului poate fi în mod avantajos efectuată utilizând metoxid de sodiu, în mod 21 adecvat într-un solvent alcoolic, de exemplu metanol. Cel mai preferabil, închiderea inelului este efectuată utilizând o soluție de metoxid de sodiu în metanol 30%. Reacția este de 23 preferință efectuată la o temperatură ridicată care este în mod adecvat în intervalul
50.. .20°C. De preferință, reacția este efectuată la aproximativ 85’C. Compusul rezultat, cu 25 formula VI, poate fi apoi izolat. Această izolare poate fi efectuată prin metode standard de centrifugare, filtrare și uscare. 27
Etapa e) este, de preferință, efectuată pe compusul izolat cu formula VI. Izolarea poate fi realizată, de exemplu, utilizând tehnici binecunoscute de centrifugare, filtrare și 29 uscare. Formarea sării de diazoniu poate fi efectuată utilizând o soluție apoasă de nitrit de sodiu, de preferință în prezența acidului clorhidric concentrat, la temperatură scăzută. De 31 preferință, formarea sării este efectuată la temperatură scăzută, de exemplu O...5°C.
Formarea hidrazinei este apoi realizată din soluția de sare de diazoniu utilizând sulfitul de 33 sodiu ca agent reducător. Sulfitul de sodiu este în mod adecvat sub forma unei soluții apoase. Reducerea este efectuată în mod avantajos în două faze: prima constând în adău- 35 garea sulfitului de sodiu; a doua constând în adăugarea de acid clorhidric. De preferință, prima fază este efectuată la o temperatură sub 10°C. A doua fază este, de preferință, 37 efectuată la o temperatură ridicată, de exemplu 55...60°C.
Soluția compusului cu formula VII, care rezultă din etapa e) este, de preferință, 39 utilizată direct în etapa f) ca procedeu într-un singur reactor. Etapa f) este o reacție Fischer.
S-a găsit că este avantajoasă efectuarea acestei reacții la o diluție relativ mare pentru a 41 maximiza puritatea produsului final. în mod corespunzător, soluția care rezultă din etapa e) este, de preferință, diluată cu apă. Reacția Fischer este apoi efectuată prin adăugarea 4,4- 43 dietoxi-N,N-dimetilbutilaminei, în mod adecvat sub o atmosferă de azot. De preferință, când este adăugată 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina, soluția diluată este la temperatură ridicată. 45 O temperatură adecvată este cuprinsă în intervalul 75...105°C și este, de preferință, de aproximativ 90°C. Reacția are loc, de preferință, la reflux. 47
RO 119618 Β1
Când reacția este completă, compusul cu formula I poate fi extras utilizând tehnici standard. în mod adecvat, produsul de reacție refluxat este răcit și adus la pH de aproximativ 7, iitilizându-se de exemplu hidroxid de sodiu. Produsul cu pH ajustat poate apoi fi extras cu acetat de etil și stratul apos ajustat la pH aproximativ 10 cu hidroxid de sodiu. Produsul se poate extrage la aproximativ 50*C, urmată de tehnici standard de decolorare, filtrare, distilare, centrifugare și uscare. O schemă de reacție, preferată în mod special pentru prepararea compusului cu formula I, este:
Hali -UMoxiaxborul-4-n^{«mHaitinci
Bowhidrnn de sodh n-tatand (5>-N-Betu?0c^ibcrd-4-ainHwfcr»fal3rant>l mefaxid de srxfai a-fcutaaol
Metî^S)-N-bixocuau^oafl-4-*KânoGsiilabjiinat (P Nitru deecxtu. acid darhidrie (2)Sulfitda todin, Acid clorhidric
dodădxot de (^4-(4-HdraztaobartziI^2-aia3<Jici*o«a (S)-4-(Â-munobMui>2-<i3tflaaManc«ei
Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei se poate efectua printr-un procedeu care cuprinde etapele de:
a) dizolvare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etilJ-1 H-indol-5-il]metilj-2-oxazolidinonei brute într-un amestec la reflux de etanol în acetat de etil și filtrarea soluției fierbinți;
RO 119618 Β1
b) răcirea lentă a soluției filtrate la o temperatură de aproximativ 5‘C; 1
c) centrifugarea produsului din etapa b), spălarea cu acetat de etil apoi uscare; și
d) tratarea cu acetonă pentru îndepărtarea acetatului de etil solvatat. 3
De preferință, amestecul de reflux este 10% etanol în acetat de etil. Soluția fierbinte este în mod adecvat decolorată utilizând cărbune decolorant înainte de filtrare, utilizând un 5 material auxiliar de filtrare. Soluția filtrată, răcită, din etapa b) este în mod adecvat agitată înaintea centrifugării o perioadă îndelungată, care este preferabil de aproximativ 18 h. Etapa 7 de uscare a etapei c) este, de preferință, efectuată sub vid. în mod adecvat, produsul este uscat la o temperatură moderată, de exemplu 4O...6O”C, care este, de preferință, de 9 aproximativ 50’C. Produsul solid uscat din etapa c) este în mod avantajos tratat cu un amestec de 20% acetonă în apă, la temperatură moderată, de preferință 15...30°C, de 11 exemplu la temperatura camerei. Suspensia rezultată este apoi răcită la o temperatură redusă, de preferință aproximativ 5’C și agitată. Produsul este apoi centrifugat, spălat cu 13 acetat de etil și uscat, de preferință sub vid, la o temperatură de aproximativ 45°C.
Produsul rezultat este un solid nesolvatat, de înaltă puritate.15
Sub un al treilea aspect, prezenta invenție furnizează (S)-4-{[3-[2-(dimetilaminojetil]1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona nesolvatată, pură.17
Sub alte aspecte, invenția furnizează compuși cu formulele III, IV, V și VI definiți anterior.19
Sub alte aspecte, invenția furnizează procedee pentru prepararea compușilor cu formulele III, IV, V și VI după cum urmează.21
Compusul (III): procedeu etapa a) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii de la pag. 6;23
Compus (IV): procedeu etapa b) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din paragraful din pag.6;25
Compus (V): procedeu etapa c) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din pag. 7; și27
Compus (VI): procedeu etapa d) din primul aspect al invenției și, de preferință, conform descrierii din pag. 8.29
Invenția va fi acum descrisă prin următoarele exemple:
Exempl ul 1. Procedeu pentru prepararea la scară mare a (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)31 etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
FAZA 1: Prepararea clorhidratului 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil33
C10H13N2O4CI ^9^10^2^4
M. molec. 210,18
M. molec. 260,67
RO 119618 Β1
MATERIALE CANTITATE MOLI
4-nitro-(L)-fenilălanină 100,0 kg 475,8 .
Metanol 599,01
Acid clorhidric 45,3 kg 1241,6
Metanol (spălare) 66,81
Se prepară o soluție metanolică de acid clorhidric trecând acid clorhidric gazos într-un reactor care conține metanol, menținându-se temperatura sub 25°C. Se încarcă în reactor 4-nitro-(L)-fenilalanina și se refluxează timp de aproximativ 1 h. Se răcește la aproximativ 0“C și se centrifughează produsul (clorhidratul 4-nitro-(L)-fenilalaninatului de metil). Produsul se spală cu metanol și se usucă la vid la 50°C.
FAZA 2: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil
MATERIALE CANTITATE [kg] MOLI
Clorhidrat de 4-nitro-(L)-fenilalaninat de metil 45,0 172,7
Carbonat de sodiu 20,1 189,6
Cloroformiat de n-butil 24,0 175,8
Acetat de etil 248,0
Apă (demineralizată) 100,0
Apă (spălare) 50,0
Mod de lucru
Se încarcă în reactor apa demineralizată, clorhidratul de 4-nitro(L)-fenilalaninat de metil, carbonatul de sodiu și acetatul de etil și se răcește conținutul la aproximativ 20°C, sub agitare. Se adaugă la amestecul de reacție cloroformiatul de n-butil, temperatura menținându-se la aproximativ 30°C și se agită timp de aproximativ 30 min. Se separă stratul apos și se spală soluția de acetat de etil cu apă. Soluția în acetat de etil a metil (S)-Nbutoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului este utilizată direct în următoarea fază.
FAZA 3: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului de metil
RO 119618 Β1
QlS^O^Og C15H22N2O4
Μ. molec. 324,33 Μ. Molec. 294,33
MATERIALE CANTITATE MOLI
(S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil 56,0 kg 172,7
Acetat de etil 252,0 kg
5% paladiu pe cărbune (umiditate 55% apă) 5,0 kg
Acetat de etil (spălare pe filtru) 18,0 kg
Carbonat de sodiu 12,5 kg
Apă (demineralizată) 100,0 kg
Material auxiliar de filtrare 3,5 kg
Hidrogen după necesitate
Butanol 247,1 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor catalizatorul 5% paladiu pe cărbune, soluția în acetat de etil a metil (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului și se hidrogenează la aproximativ 20 psi hidrogen, menținându-se temperatura între 30 și 50°C. La terminarea reacției se filtrează catalizatorul prin materialul auxiliar de filtrare și se spală cu acetat de etil. Se spală soluția de acetat de etil cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu. Soluția în acetat de etil a metil (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatului este parțial distilată, se adaugă butanol și amestecul este fracționat pentru a îndepărta acetatul de etil. Soluția butanolică este utilizată direct în următoarea fază.
FAZA 4: Prepararea (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninolului
C15H22N2O4 c14h22n2o3
M. molec. 294,33 M. molec. 266,34
MATERIALE CANTITATE MOLI
(S)-N-Butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat de metil 50,8 kg 172,8
n-butanol 305 I
Borohidrură de sodiu (total) 6,5 kg 172,8
Acid clorhidric conc. 20,2 I 300,0
Apă (demineralizată-pentru diluarea acidului) 20,2 kg
Apă (demineralizată) 150,0 kg
Soluție de amoniac conc. (d = 0,88) 14,6 I
RO 119618 Β1
Mod de lucru
Se încarcă în reactor soluția butanolică de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninat din faza 3, și se diluează la volumul necesar cu n-butanol. Se răcește conținutul reactorului la aproximativ 25’C. Sub o atmosferă de azot se adaugă jumătate din cantitatea de borohidrură de sodiu necesară, în timp ce se menține temperatura de reacție la aproximativ 25°C. Se agită timp de 3 h și apoi se adaugă cea de-a doua jumătate de cantitate de borohidrură de sodiu. Se agită în continuare amestecul timp de 5 h și se încălzește la 35’C. După acest timp se agită amestecul de reacție timp de 12 h și apoi se adaugă lent acid clorhidric apos, menținându-se temperatura la aproximativ 30“C, pentru a descompune orice exces de borohidrură de sodiu. Se adaugă apă, se încălzește la aproximativ 35°C și se adaugă soluție de amoniac pentru a ajusta pH-ul la aproximativ pH 10. Se separă stratul apos și, menținându-se temperatura la aproximativ 35°C, se spală stratul organic cu apă. Se distilează o parte din butanol, uscându-se în același timp soluția prin distilare azeotropă. Soluția de butanol uscată este utilizată direct în următoarea etapă.
FAZA 5: Prepararea (S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonei
C14H22N2O3 c10h12n2o2
M. molec. 266,34 M. molec. 192,21
MATERIALE CANTITATE MOLI
(S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol 91,9 kg 345,0
n-butanol 260,0 litri
Metoxid de sodiu (soluție 30% gr. în metanol) 7,5 kg 4,7
Cărbune 2,0 kg
n-butanol (spălare pe filtru) 20,0 kg
n-butanol (spălare produs) 30,0 kg
Material auxiliar de filtrare 2,0 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor soluția uscată de (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninol în n-butanol din faza 4 și se adaugă cărbune decolorant. Se tratează soluția uscată, la aproximativ 85°C, prin adăugarea treptată de metoxid de sodiu în metanol. Se încălzește amestecul de reacție la 85°C timp de încă 30 min și apoi se filtrează fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. După răcirea soluției la 5...10°C, timp de cel puțin 8 h, se centrifughează amestecul, se spală produsul filtrat cu n-butanol și se usucă la aproximativ 50°C în vid.
f
RO 119618 Β1
FAZA 6A: Prepararea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
acid clorhidric
C10H12N2O2
M. molec 192.21
N(CH3)2
C16H21N3O2
M. molec. 287.36
MATERIALE CANTITATE MOLI
(S)-4-(4-aminobenzil)-2-oxazolidinonă 19,2 kg 100,0
Nitrit de sodiu 6,9 kg 100,0
Sulfit de sodiu 37,8 kg 300,0
Acid clorhidric concentrat 66,6 kg
4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamina 19,0 kg 100,0
Soluție de hidroxid de sodiu 32% gr./gr. 60,0 kg
Acetat de etil (total extracte) 303,0 I
Cărbune 2,9 kg
Apă (demineralizată) 412,8 kg
Acetat de etil (spălare) 10,0 I
Material auxiliar de filtrare (total utilizat) 2,0 kg
Mod de lucru
Se încarcă în reactor acid clorhidric concentrat, apă demineralizată și (S)-4-(4- 35 aminobenzil)-2-oxazolidinonă. Se răcește conținutul reactorului între 0 și 5°C, și se adaugă o soluție apoasă de nitrit de sodiu, menținându-se temperatura sub 5°C. După agitare timp 37 de aproximativ 30 min se adaugă soluția de sare de diazoniu la o soluție apoasă de sulfit de sodiu răcită, menținându-se temperatura sub 10°C. După agitare timp de 15 min, se 39 încălzește ușor amestecul rezultat la aproximativ 55...60”C și apoi se adaugă încet acid clorhidric. Soluția este menținută la aproximativ 60”C, timp de aproximativ 18 h. Se diluează 41 amestecul de reacție cu apă și se încălzește la aproximativ 90°C. Sub atmosferă de azot se
RO 119618 Β1 adaugă treptat 4,4-dietoxi-N,N-dimetilbutilamină și se încălzește la reflux timp de aproximativ 3h. Se răcește și se aduce amestecul la pH 7, utilizându-se soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage cu acetat de etil și apoi se aduce stratul apos la pH aproximativ 10, utilizând din nou soluție de hidroxid de sodiu. Se extrage produsul la aproximativ 50’C utilizând acetat de etil. Se tratează extractele combinate de acetat de etil (conținând produsul) cu cărbune decolorant și se filtrează prin materialul auxiliar de filtrare. Se distilează majoritatea solventului și se răcește suspensia la aproximativ 5*C. Se centrifughează produsul brut, se spală acetatul de etil și se usucă în vid la 50°C.
FAZA 6B: Purificarea (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
MATERIALE CANTITATE
Acetat de etil 109,4 I
Etanol 12,31
Cărbune 2,4 kg
Acetat de etil (spălare produs) 5,01
Acetonă 11,81
Apă (demineralizată) 47,3 kg
Apă (demineralizată) (spălare produs) 10,0 kg
Material auxiliar de filtrare 2,0 kg
Produsul brut din etapa 6A este dizolvat într-un amestec la reflux de etanol 10% în acetat de etil, tratat cu cărbune decolorant și filtrat fierbinte prin materialul auxiliar de filtrare. Soluția este răcită încet la peste 5°C și agitată timp de 18h. Produsul purificat este apoi centrifugat, spălat cu acetat de etil și apoi uscat în vid la 50°C. Rezultă (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinona solvatată cu acetat de etil care conține aproximativ 17% în greutate acetat de etil. Produsul solvatat este caracterizat prin modelul său de difracție cu raze X prezentat în fig. 2. Pentru a îndepărta acetatul de etil solvatat, solidul uscat este adăugat unui amestec de 20% acetonă în apă la temperatura ambiantă și este agitat timp de 1 h. Suspensia este răcită la aproximativ 5°C timp de aproximativ 1 h înaintea centrifugării produsului, spălat cu acetat de etil și uscat în vid la aproximativ 45°C. Se obține (S)-4-{[3-[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-il]metil)-2-oxazolidinona nesolvatată, care conține sub 0,3% acetat de etil și este caracterizată prin modelul său de difracție cu raze X prezentat în fig. 1.
Exemplul 2. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninatului de metil (Compusul cu formula (III))
Un amestec de metil-4-nitro-(L)-fenilalaninat clorhidrat (40,00 g, 0,153 moli) și bicarbonat de sodiu (73 g, 0,870 moli) în 1,4-dioxan (1000 ml) se agită la aproximativ 10°C în condiții anhidre. O soluție de cloroformiat de butii (23,12 g, 21,52 ml, 0,169 moli) în 1,4 dioxan (200 ml) se adaugă timp de 10 min (temperatura reacției aproximativ 13°C). Suspensia rezultată se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de trei ore. Amestecul de reacție se toarnă încet în apă (1600 ml) și apoi se extrage cu acetat de etil (3 x 650 ml). Extractele combinate de acetat de etil se spală cu saramură (1000 ml), se‘
RO 119618 Β1 usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se evaporă până se obține un ulei. 1 Solventul rezidual se îndepărtează utilizând o pompă de ulei la 50*0, rezultând un sirop (51,34 g, randament 103%) care se solidifică prin ședere.. 3
TLC [SiO2, EtOAc] este omogen (R( = 0,59) 1H-RMN (60 MHz, CDCI3) corespunde structurii carbamatului.5
Exemplul 3. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninatuluide metil (Compusul cu formula (IV))7
O soluție a compusului preparat în exemplul 2 [45,00 g, 0,139 moli] în etanol (845 ml) se adaugă la paladiu pe cărbune umed 10% (Tip 87L, 61,1% H2O)[~4,5 g] sub9 atmosferă de azot. Reacția se realizează pentru hidrogenare la temperatura camerei, la presiune atmosferică. Consumul de hidrogen este constant (~ 9700 ml) timp de peste 9 h. Cata- 11 lizatorul se filtrează pe “Hyflo” și se spală cu etanol (100 ml). Filtratul se concentrează în vid (temperatura băii de apă < 40°C) și ultimele urme de solvent se îndepărtează utilizându-se 13 o pompă de ulei, rezultând o gumă maron (41,70 g, 101%).
TLC[SiO2, EtOAc] indică produsul dorit (R( = 0,49) cu urme dintr-o impuritate cu Rf 15 mai mare.
’H-RMN (300 MHz, CDCI3) corespunde structurii produsului și etanolului rezidual. 17
Exemplul 4. Preparare alternativă a (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenilalaninolului (Compusul cu formula (V)) 19
La o suspensie de borohidrură de sodiu (14,80 g, 0,390 moli) în SVM (150 ml), sub agitare, se adaugă, prin picurare, o soluție a compusului preparat în exemplul 3 [76,40 g, 21 0,260 moli] în SVM (460 ml), la temperatura camerei. Reacția se menține sub agitare peste noapte (- 18 h), după care TLC (SiO2, EtOAc) indică consumarea completă a materiei 23 prime. Amestecul de reacție se aduce la pH 4 cu acid clorhidric apos 2M, cu răcire cu gheață, la o temperatură de aproximativ 10°C. Amestecul rezultat se concentrează până la 25 un reziduu solid și se adaugă încet o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (2000 ml). Amestecul apos (pH ~ 8) se extrage cu acetat de etil (2 x 750 ml) și extractele organice 27 combinate se uscă (sulfat de magneziu), se filtrează și se concentrează până la un solid ceros roz deschis (64,56 g, 93% randament). 29
TLC[SiO2, EtOAc] indică produsul dorit (Rf = 0,33) cu urme de impurități.
’H-RMN(60 MHz, CDCI3) este corespunzător structurii alaninolului. 31

Claims (19)

  1. Revendicări 33
    1. Procedeu pentru prepararea unei (S)-4-{[3-[2(dimetilamino)etil]-1 H-indol-5-ill]metil}2-oxazolidinone reprezentată prin formula I:
    A
    NCCH3)2 caracterizat prin aceea că cuprinde etapele de:
    a) formare a unui carbamat din clorhidratul 4-nitro-(L)-fenillalaninatului de metil,
    RO 119618 Β1 reprezentat prin formula II:
    prin adăugarea carbonatului de sodiu, sau a bicarbonatului de sodiu și a cloroformiatului de n-butil și reacția lor, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-nitrofenilalaninat de metil, reprezentat prin formula III:
    b) reducere a compusului cu formula III, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-amino fenillalaninat de metil, reprezentat prin formula IV:
    c4h9o2chn co2ch3
    c) reducere a grupării esterice metil -CO2CH3 din compusul cu formula IV, pentru a da (S)-N-butoxicarbonil-4-aminofenillalaninol, reprezentat prin formula V:
    d) închidere a inelului compusului cu formula (V) pentru a da (S)-4-(4-aminobenzil)-2oxazolidinona, reprezentată prin formula VI:
    (VI)
    RO 119618 Β1
    e) preparare a sării de diazoniu a compusului cu formula VI, urmată de reducere, pentru a da clorhidratul hidrazinei (S)-4-(4-hildrazinobenzill)-2-oxazolidinonei, reprezentat în care etapele a) la d) sunt efectuate printr-un procedeu într-un singur reactor, urmat de izolarea compusului cu formula VI și apoi un al doilea procedeu într-un singur reactor pentru etapele e) și f).
  2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că etapa a) se efectuează în prezența acetatului de etil, ca solvent, utilizând carbonat de sodiu.
  3. 3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că adăugarea carbonatului de sodiu în etapa a) are loc la o temperatură de aproximativ 20° C, iar adăugarea cloroformiatului de n-butill are loc la o temperatură de aproximativ 30° C.
  4. 4. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1... 3, caracterizat prin aceea că etapa b) se efectuează prin hidrogenare.
  5. 5. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1... 4, caracterizat prin aceea că etapa c) de reducere se efectuează utilizând borohidrură de sodiu.
  6. 6. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...5, caracterizat prin aceea că etapa d) se efectuează într-o soluție de butanol anhidru a compusului cu formula V.
  7. 7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...6, caracterizat prin aceea că închiderea inelului se efectuează utilizând o soluție 30% de metoxid de sodiu în metanol, la o temperatură cuprinsă în intervalul 5O...12O°C.
  8. 8. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...7, caracterizat prin aceea că etapa e) se efectuează prin:
    (I) reacția compusului cu formula VI cu nitrit de sodiu și (ii) reducerea sării de diazoniu formate în (i) utilizând sulfit de sodiu.
  9. 9. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1 ...8, caracterizat prin aceea că reacția Fischer din etapa (f) se efectuează la o diluție relativ ridicată.
  10. 10. Intermediar cu formula III:
  11. 11. Intermediar cu formula IV:
    RO 119618 Β1 (V)
  12. 12. Intermediar cu formula V:
    c4iî9o2chm
  13. 13. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula III:
    NO2
    OH) care cuprinde reacția unui compus cu formula II:
    cu carbonat de sodium și cloroformiat de n-butil.
  14. 14. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IV:
    c4h9o2chn (rv) care cuprinde reducerea unui compus cu formula III:
    RO 119618 Β1
  15. 15. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formulă V: 1 care cuprinde reducerea unui compus formula IV:
    care cuprinde închiderea unui inel în compusul cu formula V.
  16. 17. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 10, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
  17. 18. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 11, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
  18. 19. Utilizare a unui intermediar definit ca în revendicarea 12, pentru prepararea unui compus cu formula I, care este cuprins într-o compoziție, pentru utilizare în medicină.
  19. 20. Utilizare conform oricăreia dintre revendicările 17... 19, în tratamentul și profilaxia migrenei.
RO98-00214A 1995-08-07 1996-08-02 Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor RO119618B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9516145.1A GB9516145D0 (en) 1995-08-07 1995-08-07 Improved chemical synthesis
PCT/GB1996/001885 WO1997006162A1 (en) 1995-08-07 1996-08-02 One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119618B1 true RO119618B1 (ro) 2005-01-28

Family

ID=10778867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400914A RO121816B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei
RO98-00214A RO119618B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200400914A RO121816B1 (ro) 1995-08-07 1996-08-02 Procedeu pentru purificarea (s)-4{[3-[2(dimetilamino)etil]-1h-indol-5-il]metil}-2-oxazolidinonei

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6084103A (ro)
EP (2) EP1227095B1 (ro)
JP (6) JP3729503B2 (ro)
KR (1) KR100670704B1 (ro)
CN (3) CN1244579C (ro)
AR (2) AR006515A1 (ro)
AT (2) ATE227723T1 (ro)
AU (1) AU718413B2 (ro)
BR (1) BR9609830A (ro)
CA (2) CA2227039C (ro)
CZ (2) CZ301603B6 (ro)
DE (2) DE69624825T2 (ro)
DK (2) DK1227095T3 (ro)
ES (2) ES2185790T3 (ro)
GB (1) GB9516145D0 (ro)
HK (2) HK1047094B (ro)
HU (1) HU229966B1 (ro)
IL (4) IL156733A (ro)
IN (2) IN185148B (ro)
MX (1) MX9801044A (ro)
MY (1) MY117571A (ro)
NO (2) NO311690B1 (ro)
NZ (1) NZ315040A (ro)
PL (1) PL188805B1 (ro)
PT (2) PT843672E (ro)
RO (2) RO121816B1 (ro)
RU (1) RU2167875C2 (ro)
SI (2) SI0843672T1 (ro)
SK (1) SK285052B6 (ro)
TR (1) TR199800182T1 (ro)
TW (1) TW358811B (ro)
UA (1) UA53625C2 (ro)
WO (1) WO1997006162A1 (ro)
ZA (1) ZA966711B (ro)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004088A1 (fr) * 1999-07-09 2001-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'amiline
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
EP1812428A2 (en) * 2004-11-19 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zolmitriptan crystal forms
CN101248184B (zh) 2005-08-25 2013-01-16 宇部兴产株式会社 光学活性（S或R）-α-氨基酸及光学活性（S或R）-α-氨基酸酯的制造方法
EP1981860B1 (en) 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
WO2008007390A2 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Natco Pharma Limited An improved process for purification of zolmitriptan
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CZ301538B6 (cs) * 2007-02-26 2010-04-07 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
CN101883766A (zh) * 2007-10-03 2010-11-10 基因里克斯(英国)有限公司 制备佐米曲普坦、其盐和溶剂化物的方法
CN101230047B (zh) * 2008-02-04 2010-08-04 江苏中威药业有限公司 一种4-取代手性噁唑烷酮类化合物的制备方法
US8906949B2 (en) 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
CN101948443B (zh) * 2010-08-17 2012-08-22 河南师范大学 一种简单、高效合成4-取代噁唑烷酮衍生物的方法
EP2691396B1 (en) 2011-03-30 2016-08-10 Brown University Enopeptins, uses thereof, and methods of synthesis thereto
US9006453B2 (en) 2011-09-02 2015-04-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of zolmitriptan
CN102964270B (zh) * 2012-11-21 2015-01-07 合肥星宇化学有限责任公司 一种亚硫酸钠还原重氮盐合成肼的方法
CN103275075B (zh) * 2013-06-24 2015-01-07 成都天台山制药有限公司 佐米曲普坦及其制备方法
WO2016037072A2 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Brown University Enopeptin analogas and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
YU48855B (sh) * 1990-06-07 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL188805B1 (pl) 2005-04-29
PT1227095E (pt) 2006-08-31
EP0843672A1 (en) 1998-05-27
IN189756B (ro) 2003-04-19
IN185148B (ro) 2000-11-25
HU229966B1 (hu) 2015-03-30
ATE227723T1 (de) 2002-11-15
CN1201460A (zh) 1998-12-09
AU718413B2 (en) 2000-04-13
SK285052B6 (sk) 2006-05-04
ES2185790T3 (es) 2003-05-01
BR9609830A (pt) 1999-03-09
AR046236A2 (es) 2005-11-30
ZA966711B (en) 1997-02-18
CN1317480A (zh) 2001-10-17
IL123171A (en) 2003-10-31
ATE325121T1 (de) 2006-06-15
AR006515A1 (es) 1999-09-08
HK1047094B (zh) 2006-10-13
TW358811B (en) 1999-05-21
TR199800182T1 (xx) 1998-05-21
ES2261545T3 (es) 2006-11-16
JP3739678B2 (ja) 2006-01-25
JP3729503B2 (ja) 2005-12-21
US6084103A (en) 2000-07-04
IL123171A0 (en) 1998-09-24
CZ301603B6 (cs) 2010-04-28
EP1227095A2 (en) 2002-07-31
RO121816B1 (ro) 2008-05-30
AU6663496A (en) 1997-03-05
HUP9900188A2 (hu) 1999-05-28
CN1244579C (zh) 2006-03-08
WO1997006162A1 (en) 1997-02-20
DE69636107T2 (de) 2007-05-03
CN1142904C (zh) 2004-03-24
NO20005187D0 (no) 2000-10-16
CA2572508C (en) 2010-03-30
MX9801044A (es) 1998-05-31
NO980522D0 (no) 1998-02-06
DE69636107D1 (de) 2006-06-08
CZ293050B6 (cs) 2004-01-14
RU2167875C2 (ru) 2001-05-27
CA2227039C (en) 2007-12-04
JP2002097178A (ja) 2002-04-02
CA2227039A1 (en) 1997-02-20
NZ315040A (en) 2000-01-28
KR19990036165A (ko) 1999-05-25
HK1047094A1 (en) 2003-02-07
DE69624825T2 (de) 2003-09-04
SI0843672T1 (en) 2003-04-30
SK15498A3 (en) 1998-06-03
IL156733A0 (en) 2004-02-08
US6160123A (en) 2000-12-12
MY117571A (en) 2004-07-31
UA53625C2 (uk) 2003-02-17
EP1227095B1 (en) 2006-05-03
JP2006077025A (ja) 2006-03-23
EP1227095A3 (en) 2003-11-19
PL324881A1 (en) 1998-06-22
CN1403455A (zh) 2003-03-19
JP2002308858A (ja) 2002-10-23
JPH11513023A (ja) 1999-11-09
JP4634286B2 (ja) 2011-02-16
HK1009129A1 (en) 1999-05-28
IL148030A0 (en) 2002-09-12
CZ35298A3 (cs) 1998-06-17
CN1092657C (zh) 2002-10-16
CA2572508A1 (en) 1997-02-20
KR100670704B1 (ko) 2007-07-11
IL148030A (en) 2010-05-17
DK0843672T3 (da) 2003-02-17
HUP9900188A3 (en) 1999-11-29
GB9516145D0 (en) 1995-10-04
NO20005187L (no) 1998-02-06
JP2002037786A (ja) 2002-02-06
DK1227095T3 (da) 2006-07-31
DE69624825D1 (de) 2002-12-19
NO311691B1 (no) 2002-01-07
NO980522L (no) 1998-02-06
SI1227095T1 (sl) 2006-08-31
JP2006225406A (ja) 2006-08-31
EP0843672B1 (en) 2002-11-13
IL156733A (en) 2007-07-04
NO311690B1 (no) 2002-01-07
PT843672E (pt) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119618B1 (ro) Sinteza derivaţilor de 2-oxazolidinonă printr-un procedeu într-un singur reactor
CA2554610A1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
FR2945531A1 (fr) Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US20060264643A1 (en) One Pot Synthesis of 2-Oxazolidinone Derivatives
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6303791B1 (en) One pot synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
CH667870A5 (fr) Derives des phenethanolamines, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.