WO1997028139A1 - Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments Download PDF

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WO1997028139A1
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Serge Halazy
Catherine Jorand-Lebrun
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Pierre Fabre Medicament
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    • C07D295/26—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to new naphthylpiperazines derived from substituted cycloazanes, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150.3-15.1994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggressiveness, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, pain, migraine, or various headaches (R. Glennon, Neurosci. Biobehaviora! Reviews, H, 35.1990).
  • 5HTj these receptors are mainly divided into 4 main classes (5HTj, 5HT2, 5HT3 and 5HT4) which themselves subclasses such as the 5HT receptors] which are mainly divided into 5HTJA, 5HTi ⁇ , 5HTID (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 32,261, 1994; PR Saxena. Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 (5 ), 513, 1994).
  • the 5HTij) receptors themselves contain several receptor subtypes; thus the 5HT ⁇ rja and SHTjpb receptors were cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; GW Rebeck et al., Proc.
  • Compounds having a selective antagonist activity at the level of the central 5HTj receptors can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system.
  • such compounds find their utility in the treatment of disorders of locomotion, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia, and appetite disorders, sexual dysfunctions, pain, Alzheimer's disease, Parkinson disease.
  • 5HTJD antagonists are also useful in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinaemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which changes in motility and secretion occur.
  • the compounds according to the present invention are potent and selective antagonists of 5HT ⁇ rj receptors and more particularly receptors recently identified as 5HT ⁇ r j ) a and 5HT ⁇ £) b in humans and therefore find their utility, alone or in combination with d other molecules, as drugs and more particularly as therapeutic means for the curative and preventive treatment of disorders linked to serotonin.
  • the derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their new chemical structure which unambiguously distinguishes them from the previously described derivatives but also by their original biological profile, in particular as regards their selectivity and their effectiveness as antagonists at the level of the serotonin receptor subtypes (5HTijj ⁇ and a).
  • the present invention relates to products of general formula (I)
  • R] represents a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • Z2 represents O, NH, CH2O or CH 2 NH
  • R? and R3, identical or different, represent a hydrogen or a group chosen from a linear or branched alkyl, an alkoxy, thioether, nitri le, trifluoromethyl or halogen (F, C l, Br, I)
  • Z i represents - (CH2) n -, "(CH2) n CO-, -CO-, -CO (CH 2 ) n -, -SO2-, -
  • Z j can also represent -CH ⁇ CH-, -CC-,
  • Ar j represents an aromatic residue (phenyl, naphthyl or pyridyl) which can be variously substituted for example by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl, a trifluoromethoxy, a 2,2 , 2- trifluoroethyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl comprising from 3 to 7 carbon atoms, hydroxyl, thiol, alkoxy (OR4), thioether (SR4), nitro (NO2), nitrile (CN) , an amine (NH2 or NR4R4 '), an amine derivative (NHCOR4, NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4.
  • a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl, a trifluoromethoxy, a 2,2 , 2- trifluor
  • R4 represents an alkyl residue, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • R'4 represents a hydrogen or an alkyl residue, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms and their hydrate salts, solvates and bioprecursors physiologically acceptable for therapeutic use.
  • the geometric and optical isomers of the compounds of general formula (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
  • physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by addition of organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sul fates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesul fonates, methanesulfonates , sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I) but which, when administered to an animal or to a human being, are converted into the organism into a compound of formula (I).
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la)
  • the compounds of the present invention can be prepared by various methods which will be dependent on the nature of Ar j, Z ⁇ , X, Y, Z 2 and R! . It will be understood that in certain reactions or sequences of chemical reactions which lead to the preparation of compounds of general formula (I) it is necessary or desirable to protect possible sensitive groups in the synthesis intermediates in order to avoid undesirable side reactions. This can be achieved by the use (introduction and deprotection) of conventional protecting groups such as those described in "Protective groups in Organic Synthesis", TW Greene, John Wiley & Sons, 1981 and “Protecting Groups", PJ. Kocienski, Thieme Verlag, 1 994. The appropriate protective groups will therefore be introduced and removed during the most appropriate step for this and using the methods and techniques described in the references cited above.
  • a ⁇ ⁇ , Z ⁇ and XY are defined as above and Y 'represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a tosylate, a mesylate or a triflate with a naphthyl-piperazine of general formula (III):
  • Y ' is described as above in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine, Di PEA. DMAP, the DBU, K2CO3, CS2CO3 or CaCO3 in an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DMF, DME, DMSO or methyl ethyl ketone at a temperature between - 10 ° C and 30 ° C.
  • an organic or inorganic base such as pyridine, Di PEA.
  • DMAP the DBU, K2CO3, CS2CO3 or CaCO3
  • an anhydrous polar aprotic solvent such as THF, DMF, DME, DMSO or methyl ethyl ketone
  • R] is equivalent to R ⁇ as defined above or R 'i represents a protective group such as t-butoxycarbonyl or tosyl e (which will be transformed into R] later) and Y represents chlorine, bromine , an iodine, a tosylate or a mesylate.
  • This reaction is preferably carried out in a polar anhydrous solvent such as DMF, acetonitrile, THF, n-butanol, t-butanol or DMSO, generally at reflux temperature of the solvent used, in the presence an organic or inorganic base generally used for this type of reaction, such as potassium, sodium or calcium carbonate.
  • R 2 and R3 are defined as above and X "represents a function which can subsequently be transformed into an amine (such as for example a nitro group) either with a bis (haloethyl) amine derivative of formula (VI I) in the conditions described above for this type of reaction, ie with an amino acid of general formula (XI)
  • X j and X2 identical or different, each represent a leaving group such as a halogen (in particular chlorine), an O-alkyl group (in particular the group OCCI3), a succinimyl, phtalyl or imidazolyl group.
  • the method of the present invention also includes the use of well known precursors or the like of the reactants of general formula (XII). It is thus and by way of example that the condensation of intermediates (III) and (IV) with phosgene can be advantageously carried out using diphosgene or triphosgene according to a procedure well known to those skilled in the art. art.
  • a particularly preferred method consists in first condensing a cyclic amine of formula (IV) with triphosgene in the presence of triethylamine in an anhydrous solvent such as dichloromethane and to isolate the intermediate of general formula (XIII) thus formed:
  • Xj, Rj, R2 and R3 are defined as above and Z2 represents O or NH, in the presence of an organic or inorganic base in a polar aprotic solvent at a temperature between 20 ° and 100 ° C.
  • a particularly preferred method for the preparation of cyclic amines of formula (IV), in the context of the present invention, consists in preparing these derivatives from precursors of general formula XV.
  • Z ⁇ and XY are defined as above and P represents a protecting group usually used to protect a secondary amine such as for example a benzyl, a benzy le whose aromatic is substituted, an acetyl, a trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.
  • P represents a protecting group usually used to protect a secondary amine such as for example a benzyl, a benzy le whose aromatic is substituted, an acetyl, a trifluoroacetyl, benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl.
  • the methods used to transform the precursor of general formula (XV) into a cyclic amine IV will obviously depend on the nature of P, and are described in "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1 98 1 or "Protecting Group” PJ Kocienski, Thieme Verlag, 1 99
  • the preparation methods consist for example of condensing either a phenol (Ar j OH ), or an anine line (Ar j NH2) and an amine of formula (XVI) with a reagent of formula XI I by the methods and techniques described above for the preparation of carbamates and ureas.
  • a preferred method of preparing an intermediate of formula (XV) consists in condensing the appropriate tetralone with a cyclic amine of formula XVI, in the presence of p-toluene sulfonic acid in a solvent such as toluene at reflux, followed by the reduction of the enamine thus formed for example by catalytic hydrogenation under hydrogen pressure in the presence of palladium or platinum oxide on carbon.
  • NH (CH 2 ) n , SO 2 (CH2) n consists in reducing amides of formula (XV) in which Z ⁇ represents respectively (CH 2 ) n - l CO, O (CH 2 ) n - l co - NH ( CH 2 ) n - 1 CO, S ⁇ 2 (CH2) n - 1 CO by known methods for reducing an amide to an amine, such as the use of an aluminum hydride (for example LiAlH4) in a solvent such as THF or ethyl ether.
  • an aluminum hydride for example LiAlH4
  • M represents ZnBr, SnR3 where R represents an alkyl group such as butyl or B (OR ') 2 where R' represents a hydrogen or an alkyl and M 'represents Zn, with a vinyl triflate of formula (XXI)
  • the derivatives of formulas XV in which Z ⁇ represents CO, (CH2) nCO or also O (CH2) nCO and XY represents C ⁇ CH are prepared by coupling of an intermediate of formula XIX in which Z ⁇ is omitted or represents ( CH2) n , O (CH2) n and M represents SnR3 where R represents an alkyl group with a triflate of formula XXI, in the presence of a palladium catalyst such as Pd (PPh3) 4 optionally of lithium chloride and of a base such as potassium carbonate under pressure of carbon monoxide in a polar solvent such as THF according to the method described in "Organometallics in synthesis", M. Schlosser, John Wi ley & son, 1 994.
  • the intermediates of formula XV in which Z ⁇ represents CO and XY represents CH-CH2 are prepared by condensation of an aromatic derivative "Ar j H" with an acid chloride, according to the methods and techniques known as the reaction of Friedel-Craft, such as for example described in J. Med. Chem. 33, 903, 1 990.
  • An alternative method (the choice of which will depend essentially on the nature of Ax ⁇ ) for the preparation of compounds of formula XV in which Z ⁇ represents CO and XY represents CH - CHT consists in condensing a derivative organometallic Ar j -M in which M represents MgCl, MgBr or L i with a nitrile of formula XXIII
  • a polar anhydrous solvent such as ethyl ether, THF or DME, at a temperature between - 20 ° C and 60 ° C, followed by acid hydrolysis of the reaction medium.
  • L and the carboxyl to which it is attached constitute the activated form of a carboxylic acid conducive to the formation of an amide or of an ester by condensation with an amine or an alcohol by the well known methods and techniques of l skilled in the art.
  • the intermediates of formula XV are prepared by a reductive amination reaction, using for example NaBH4 or NaB ⁇ CN as reducing agent between an aniline of formula Ar j NH2 and a piperidone of formula (XXVI)
  • the reductive amination reaction as described above can also be used for the preparation of compounds of formula XV in which Z ⁇ represents (CH2) n NH, O (CH2) n NH or S ⁇ 2 (CH2) n NH to starting from the amines of formula XXVI I and of aldehyde respectively of formulas Ax ⁇ (CH2) n - i CHO, Ar j O (CH2) n-] CHO or S ⁇ 2 (CH2) n - l CHO or from amines of formula Ar ⁇ (CH2) n NH2, Ar ⁇ O (CH 2 ) n NH2 or Ar] S ⁇ 2 (CH 2 ) n NH 2 with piperidone (XXVI).
  • the intermediates of formula XV in which the Z ⁇ represents OCONH or NHCONH and XY represents CH-CH2 are prepared by condensation of an aminopiperidine of formula XXVII and a phenol (Ar j OH) or an aniline (Ar j NH2 ) with an electrophile of formula XII according to the methods and techniques described above for the preparation of carbamates or ureas.
  • the intermediates of formula XV are prepared by condensation of a hydroxy piperidine of formula (XXIX) with an electrophile of formula (XXVII I) in which Z '] represents Z ⁇ truncated by a terminal oxygen and L represents a leaving group such as a halogen (chlorine, bromine or iodine), a tosylate, a mesylate or a triflate.
  • a halogen chlorine, bromine or iodine
  • This condensation can be carried out in the presence of a base, organic (such as a tertiary amine, potassium t-butoxide or even butyllithium) or inorganic (for example, NaH, KH, CS2CO3) in a polar anhydrous solvent such than THF, DME, DMF, DMSO, t-butanol, at a temperature between ⁇ 15 ° C. and 80 ° C.
  • a base organic (such as a tertiary amine, potassium t-butoxide or even butyllithium) or inorganic (for example, NaH, KH, CS2CO3) in a polar anhydrous solvent such than THF, DME, DMF, DMSO, t-butanol, at a temperature between ⁇ 15 ° C. and 80 ° C.
  • the intermediates of formula XV in which the Z i represents NHCOO and XY represents CH-CH2 are prepared by condensation of an alcohol of formula (XXIX) and an aniline derivative (Ar j NH2) with a reagent of formula XII according to the methods and techniques described above for the preparation of a carbamate.
  • nucleophile of formula XXIV in a polar aprotic solvent such as ethyl ether or THF at a temperature between 0 ° and 60 ° C.
  • an alternative method of preparation consists in reacting a phenol of formula Ar j OH or an amine of formula Ar j N H2 and a amine of formula (XXXI) defined as above with a compound of formula (XII) by the methods and techniques described above for the preparation of carbamates and ureas.
  • BOC t-butoxycarbonyl
  • the compounds of general formula (I) in which Ar i represents an aromatic substituted by an NH2 group can also be transformed into numerous other derivatives of formula (I) such as derivatives in which Ar j represents an aromatic substituted by NR4R4 ' , NHCOR4, NHCO2R4, N HCOR4, NHSO2R4, NHSO2OR4, NHSO2NR4R4 'by well known methods and techniques for transforming an aromatic amine into amide, carbonate, urea, sulfonamide, sulfonate or sulfonated urea.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as acid (+ ) -di - /?
  • the infrared spectra were recorded on a Nicolet 51 OP device.
  • the absorption bands are given in cm'I- Elemental analyzes were carried out on a Fisons EA 1108 device.
  • Compound 2a is prepared according to the procedure described for compound la from the following reagents: ⁇ -tert-butyloxycarbonylpiperazine (5.15g, 27.9mmol); chloroacetyl chloride (2.42ml, 30.4mmol); calcium carbonate
  • Compound 2b is prepared according to the procedure described for compound la from the following reagents: 2-hydroxy-8- (4- methylpiperazin-1-yl) naphthalene prepared according to the procedure described in French patent n ° 9408981 (2.52g; 10.Ommol); compound 2a (2.54g, 9.7mmol); cesium carbonate (7.74g, 14. Ommol); dimethylformamide (120ml).
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (90/9/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • Trifluoroacetic acid (6.7ml) is added slowly to a solution of compound 2b (3.1g; 6.72mmol) in dichloromethane (50ml) maintained at 0 ° C.
  • the reaction mixture is then brought to ambient temperature and the reaction is followed by thin layer chromatography. After 4 hours, the reaction is completed.
  • the trifluoroacetic acid is neutralized with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the phases are separated and the organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography with a mixture (90/10/1) and then (85/15/1) of dichloromethane / methanol / ammonia.
  • compound 4b 4- ⁇ , er / -butyloxycarbonylpiperazinyl-l-oate of 8- (4-methylpiperazin-l-yl) naphthalene-2
  • a solution of 2-hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene (6.0g, 25mmol) in tetrahydrofuran (70ml) is cannulated on a suspension of sodium hydride (60%, 1.18g, 30mmol) in tetrahydrofuran (50ml) at 0 ° C and under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the reaction mixture is cannulated on a solution of 4a (6.16g; 25mmol) in tetrahydrofuran (70ml) then it is brought to room temperature and stirred for 12h. The solution is then diluted with water and then extracted three times with ethyl acetate.
  • the derivatives of the present invention are potent antagonists of the 5HTID receptors as shown by the binding studies and the antagonism studies of the inhibition of adenylate cyclase (stimulated by forskolin) by a 5HTjrj agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT, studies which have been carried out on human receptors cloned 5HTi [) ⁇ and 5HT] r_) ⁇ .
  • the human receptors 5HTifj a and SHTjQi j were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40 . , 143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 8, 3630 (1992).
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HTIA receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 261, 14848 (1989).
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [3H] - 5CT (final concentration: 2nM) for the 5HTi £> a and 5HT ⁇ r j b and [ 3H] -8OH-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HTIA receptor and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations of 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of seretonin (5HT ⁇ rj a and 5HT] ⁇ JM or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (SHTj ⁇ ).
  • the new compounds derived from naphthyl-piperazines forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5HTID receptors and have the advantage of being particularly selective for the 5HTipj) human receptors in particular compared to the 5HTIA, 5HTI ⁇ , 5HT2 receptors , ⁇ j, 0: 2 and D2.
  • the derivatives of the present invention are further capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxytryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamidotryptamine (5CT) at the level of release. of serotonin in guinea pig brain slices.
  • 5-carboxamidotryptamine 5CT
  • the present invention also comprises a method for treating such patients, a method which involves the administration of an active dose of a compound corresponding to the general formula (I).
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of C5 type glial cells transfected by the 5HTu) ⁇ receptor gene and by the 5HT ] r ja receptor gene stimulated by a hormonal mediator such than serotonin.
  • the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated by 0.1 ⁇ M sumatriptan) with an IC50 of 10 to 100 nM (method described by P. Pauwels et al., J . of Neurochemistry, in press).
  • the derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) associated with one or more agents therapeutic, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine) serotonin uptake (e.g.
  • antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (eg amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (eg isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine) serotonin uptake (e.g.
  • fluvoxamine fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine or citalopram
  • serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitors e.g. mi lnacipran
  • co antagonists mi lnacipran, or co antagonists (mianserine, mirtazapine, setipti l ine, idazoxan, effaroxan, fluparoxan for example).
  • the derivatives of the present invention or their physiologically acceptable salts can also be administered in the form of pharmaceutical compositions, in combination with a 5-HT ⁇ / ⁇ receptor antagonist (such as, for example pindolol, WAY 1 00 1 35, UH-30 1 or WAY 1 00635). This association is also part of the present invention.
  • a 5-HT ⁇ / ⁇ receptor antagonist such as, for example pindolol, WAY 1 00 1 35, UH-30 1 or WAY 1 00635
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of formula General I or a salt acceptable for pharmaceutical use, mixed or combined with a suitable excipient.
  • compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil.
  • These compositions may include substances other than the diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents, may be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating into the composition of the agents sterilants, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in steric water or any other sterile inj ectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, lyres, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject and to be treated.
  • active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]:
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxypropyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into No. 2 hard gelatin capsules on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • Active ingredient 1 0.0 mg
  • a suspension of the active component in Witepsol H 1 5 is prepared and it is introduced into a suitable machine with suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and to adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a diluted or added acid or alkali. using appropriate buffer salts.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 1 2 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 1 4.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10 ° -15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shear effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspensi on; dichlorodifluoromethane is introduced into the cans by inj ecti on through the valves.

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: R1 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH, R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioéther, nitrile, trifluorométhyle ou halogène (F, Cl, Br, I). X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2, Z1 représente -(CH2)n-, -(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -SO2-, -SO2(CH2)n-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nCO-, -OCO-, -NH(CH2)n-, -NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nSO2-, -NHSO2-, -NHSO2(CH2)n-, -CH=CHCO-, -CCCO- -(CH2)nSO2-, -O(CH2)nSO2-.

Description

NOUVELLES NAPHTYLPIPERAZINES DÉRIVÉES DE CYCLOAZANES SUBSTITUES, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS
La présente invention se rapporte à de nouvelles naphtylpiperazines dérivées de cycloazanes substitués, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150,3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine, ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehaviora! Reviews, H,35,1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44_,401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendelecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7,13-21 (1992) ; R.W. Fuller; J. Clin. Psychiatry, 51,36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6_, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5HTj, 5HT2, 5HT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT] qui sont divisés principalement en 5HTJA, 5HTiβ, 5HTID (cf. G.R. Martin, P. A. Humphrey, Neuropharmacol., 32,261, 1994 ; P.R. Saxena. Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HTij) renferment eux-mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HTιrja et SHTjpb ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol .,44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 9J_,3666, 1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les récepteurs SHTjβ chez les rongeurs et 5HT]£> chez les autres espèces étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16,387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norepinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrrington, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5HTj£) centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la douleur, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson. Les antagonistes 5HTJD trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTιrj et plus particulièrement des récepteurs récemment identifiés comme 5HTιrj)a et 5HTi£)b chez l'homme et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB-2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243 et F 9408981 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT]r> et les publications récentes qui décrivent le GR 127,935 comme antagoniste SHTjrj (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33,393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique nouvelle qui les distingue sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité et leur efficacité comme antagonistes au niveau des sous-types de récepteurs de la sérotonine (5HTijjα et a). La présente invention concerne des produits de formule générale (I)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
R ] représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH,
R? et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy , thioether, nitri le, trifl uorométhyle ou halogène (F, C l, Br, I)
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2,
Z i représente -(CH2)n-, "(CH2)n CO-, -CO-, -CO(C H2)n-, -SO2-, -
Sθ2(CH2)n-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nCO-, -OCO-, -NH(CH2)n-, -
NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nS02-, -NHSO2 -, -
NH S02(CH2)n-> -CH=CHCO-,-CCCO-,-(CH2)nSθ2-, -O(CH2)nSθ2- -
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2, Z i peut également représenter -O-,
-NH-. -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO- , -NHCONH-, -
(CH2)nNH-, -(CH2)nO-. -CO(CH2)nNH- , -NH(CH2)nO-, -NH(CH2)nN H-,
-0(CH2)nNH-, -0(CH? )nO-, -CO(CH2)nO-, -Sθ2(CH2)n N H - >
Sθ2(CH2)nO- , -(CH2)nS02NH-, -(CH2)nCONH -, -0(CH2)nS02NH-, -
0(CH2)nCONH- , -NH(CH2)nS02NH-, -N H(CH2)nCONH-, NHCO(CH2)nNH-, -NHSO2(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X- Y représente CH-CH2 ou C=CH> Z j peut également représenter -CH≈CH-, -CC-,
Ar j représente un reste aromatique (phényl, naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2- trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol, un alcoxy (OR4), thioether (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une aminé (NH2 ou NR4R4'), un dérivé d'aminé (NHCOR4, NHSO2R4, NHCONR4R'4, NHCO2R4. NHSÛ2NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4. COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycle à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l e soufre ou l'azote ou par deux substituants sur des carbones voisins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z ] représente un tétrahydronaphtyle dont la l iaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l 'usage thérapeutique.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I ) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sul fates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesul fonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I) mais qui, administrés à un animal ou à un être humain sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I ) correspond aux composés de formule (la)
Figure imgf000008_0001
dans laquel le Aτ \ , Z \ , X-Y, Zj et R ] sont définis comme dans la formule l .
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par différentes méthodes qui seront dépendantes de la nature d'Ar j , Z \ , X, Y , Z2 et R ! . On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) i l soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'uti lisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans " Protective groups in Organic Synthesis" , T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups" , P.J . Kocienski , Thieme Verlag, 1 994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en util isant l es méthodes et techniques décrites dans les références ci tées précédemment.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar j , Z ] , X- Y, R ] , R2, R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente -CH2O- ou - CH2NH- sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) :
Figure imgf000009_0001
dans laquel le Aτ \ , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate avec une naphtyl-pipérazine de formule générale (III) :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X' représente O ou NH et R j , R2 et R3 sont décrits comme précédemment. La condensation des naphtylpiperazines de formule (II I) avec les électrophiles de formule (II) est réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH , K.H, DiPEA, DBU, pyridine, DMAP, K2CO3 , CaCθ3 , CS2CO3, en présence éventuellement d'un iodure tel que Nal, Kl , BU4NI, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le n-butanol , le t-butanol, le DMF, le DMSO , la méthyléthylcétone, à une température comprise entre 20° et 80°. Les intermédiaires de formule générale (II) sont aisément préparés par condensation d'une aminé cyclique de formule générale (I V) :
/ \
Arj-Z— X NH ( IV )
\
Y /
dans laquelle Ar j , Z j , X-Y sont définis comme précédemment et un chlorure d'acide de formule générale (V) :
Y' - CH2 - C(0)C 1 (V)
dans laquel le Y' est décrit comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique telle que la pyridine, la Di PEA. la DMAP, le DBU, K2CO3 , CS2CO3 ou CaCÛ3 dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le THF, le DMF, le DME, le DMSO ou la méthyléthylcétone à une température comprise entre - 1 0° C et 30° C .
Les intermédiaires de formule générale (III) sont préparés par diverses méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation des arylpipérazines et dont le choix est dépendant de la nature de X' et de R j , R2 , R3. C'est ainsi que, dans le cas particul ier où X' est un oxygène, les intermédiaires de formule (II I) sont accessibles par condensation d'une naphtylamine de formule (VI) :
Figure imgf000011_0001
dans laquel le R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un déri vé d'aminé de formule (VII) :
R i -N-(CH2 CH2Y)2 (VI I)
dans laquelle R ] est équivalent à R \ tel que défini comme précédemment ou R' i représente un groupe protecteur tel qu'un t-butoxycarbonyle ou un tosyl e (qui sera transformé en R ] ultérieurement) et Y représente un chlore, un brome, un iode, un tosylate ou un mésylate. Cette réaction est réal isée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, l'acétonitrile, le THF, le n-butanol , le t-butanol ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction, telle qu'un carbonate de potassium, de sodium ou de calci um.
Les composés de formule générale (III) dans lesquels X' représente NH sont préparés par condensation d'un dérivé de naphtylamine aromatique de formule générale (X)
Figure imgf000012_0001
(X)
dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et X" représente une fonction qui pourra ultérieurement être transformée en aminé (telle que par exemple un groupe nitro) soit avec un déri vé de bis(halogénoéthyl)amine de formule (VI I) dans les conditions décrites précédemment pour ce type de réaction, so it avec un aminoacide de formule générale (XI )
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R' ] est défini comme précédemment, en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane. Dans les deux cas, le dérivé de formule (II I ) sera finalement obtenu après transformation du groupe représenté par X" en aminé. S'il s'agit d'un groupe nitro, cette transformation sera effectuée selon les méthodes et techni ques bien connues de l'homme de métier pour transformer un nitroaromatique en un dérivé d'aniline telles que par exemple l'emploi de Nickel de Raney ou de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine, l'hydrogénation sur charbon-palladium à pression atmosphérique, ou encore l'utilisation de SnCl? ou de zinc.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle Ar j , Z \ , X-Y, R ] , R2 et R3 sont décrits comme précédemment et Z2 représente O ou NH sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (II I ) dans laquelle X' représente O ou NH, et R j , R2 et R3 sont définis comme précédemment, et d'une aminé cyclique de formule (IV) dans laquelle Ar j , Z ] , X-Y sont définis comme précédemment, avec un déri vé de formule générale (XII) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle X j et X2, identiques ou différents représentent chacun un groupe partant tel qu'un halogène (en particul ier le chlore), un groupe O- alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un groupe succinimyle, phtalyle ou imidazolyle . La méthode de la présente invention comprend également l'uti lisation de précurseurs ou analogues bien connus des réacti fs de formule générale (XII). C'est ainsi et à titre d'exemple que la condensation des intermédiaires (III) et (IV) avec le phosgène peut être avantageusement effectuée à l'aide de diphosgène ou de triphosgène selon une procédure bien connue de l'homme de l'art.
Les méthodes et techniques choisies pour la mise en oeuvre de la préparation des composés de formule (I ) dans laquel le Z2 représente O ou NH par condensation des dérivés de formules (III) dans laquelle X' représente O ou NH et de dérivés de formule (IV) avec un réactif de formule (XII) tel les que le choix de l'ordre des réactifs, l es temps de réaction, l'isolation et/ou la purification des intermédiaires, la température de la réaction à différentes étapes de la condensation, la nature du ou des solvants, la présence de co-réactifs (tels qu'une base organique ou inorganique, par exemple une aminé tertiaire) ou de catalyseurs et le choix du réactif (XII) (choix de Xj et X2) seront déterminés par la nature de Arj, Z\, ∑2 (O ou NH), X-Y et R\.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée pour la préparation de dérivés de formule (I) dans laquelle Z2 = NH et Arj, Z\, X-Y et Ri, R2, R3 sont définis comme précédemment, consiste à faire réagir un intermédiaire de formule (III) dans laquelle X' représente NH avec du triphosgène en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'ajouter ensuite un composé de formule (IV) dans laquelle Arj, Z\ et X-Y sont définis comme précédemment en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire.
Dans le cas de la préparation de dérivés de formule générale (I) dans laquelle Arj, Z\, X-Y et Rj, R2, R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente un oxygène, une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser tout d'abord une aminé cyclique de formule (IV) avec du triphosgène en présence de triéthylamine dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane et d'isoler l'intermédiaire de formule générale (XIII) ainsi formé :
Figure imgf000014_0001
avant de le condenser avec un nucléophile de formule générale (III) dans laquelle X' représente un oxygène, en présence d'une base organique ou inorganique telle que NaH, KH, t-BuOK dans un solvant aprotique polaire tel que le THF ou le DMF. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les méthodes qui permettent de préparer les produits de formule (I) dans laquelle Z2 représente O ou NH par condensation d'une aminé cyclique de formule (IV) avec un dérivé de formule générale (XIV) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Xj, Rj, R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH, en présence d'une base organique ou inorganique dans un solvant polaire aprotique à une température comprise entre 20° et 100° C.
Les intermédiaires de formule générale IV dans laquelle Arj, Z\ et X-Y sont définis comme précédemment sont préparées d'une manière générale par différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art, telles que décrites par exemple dans les brevets DE 2801195, EP 7067 (800123), EP 12643 (800625), FR 2459795 (810116), EP 372776 (900613), FR 2678270 (921231), FR 2675801 (921030), EP 580398 (940126), WO 9401403 (940120) ainsi que les publications J. Med. Chem. 3_4, 3011, (1991); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 2, 142, (1989); Tetrahedron 47, 5161 (1991); Synthesis H, 1023 (1991); Izobretaniya 37, 89 (1992) et Tetrahedron Lett.35, 973, (1994). Une méthode particulièrement appréciée de la préparation des aminés cycliques de formule (IV), dans le cadre de la présente invention, consiste à préparer ces dérivés à partir de précurseurs de formule générale XV .
/ \
ArrZ— X N- (XV)
\
Y- y
dans laquelle Ar ] , Z \ et X-Y sont définis comme précédemment et P représente un groupe protecteur habituellement util isé pour protéger une aminé secondaire tel que par exemple un benzyle, un benzy le dont l'aromatique est substitué, un acétyle, un trifluoroacétyle, un benzyloxycarbonyle ou un t-butoxycarbonyle. Les méthodes uti lisées pour transformer le précurseur de formule générale (XV) en aminé cyclique IV dépendra bien évidemment de la nature de P, et sont décrites dans "'Protective Groups in Organic Synthesis" T.W . Greene, John Wiley & Sons, 1 98 1 ou encore "Protecting Group" P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1 994. I l est bien entendu que le choix de la nature du groupe protecteur P sera déterminé en fonction des méthodes et techniques mises en oeuvre pour la préparation des intermédiaires de formule XV .
Dans le cas particulier où X-Y représente NCH2, N ou NCH2CH2, une méthode particulièrement appréciée de préparation des composés de formule XV consiste à condenser un intermédiaire de formule XV I
Figure imgf000016_0001
H — N — P
\ Y — y ' (xvi)
dans laquel le P représente un groupe protecteur d'une aminé tel que décrit précédemment, avec un électrophile de formule XV I I Ar i - Z \ - L (XVII)
dans laquel le Ar j et Z i sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant. La nature de L et les conditions expérimentales uti lisées pour réaliser cette condensation dépendront surtout de la nature de Z j . C'est ainsi que, dans le cas où Z \ représente -(CH2)n-> O(CH2)n- > CO(CH2)rv NH(CH2)n, NHCO(CH2)n, SO2(CH2)n , NHSO2(CH2)n ; cette condensation pourra être réalisée entre un intermédiaire de formule (XVI) et un électrophile de formule XVII dans laquelle L sera choisi parmi C l , Br, I , OTs, OMs, OTf, en présence d'une base organique (tel que par exemple une aminé tertiaire) ou inorganique (tel que par exemple CS2CO3 , K2CO3 ou Na2C03 ) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF ou le DMSO, {'isopropanol ou le t-butanol, à une température comprise entre O°C et 80°C . Une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée de ces mêmes déri vés de formule (XV) dans laquelle X représente un azote et Z \ représente (CH2)n, NH(CH2)n, O(CH2)n, SO2(CH2)n, NHS O2(CH2)n ou NHCO(CH2)n consiste à condenser une aminé cyclique de formule (XVI) dans laquelle X représente un azote avec un aldéhyde de formule XVI I I :
O
//
Arj-Z, C
\ (XVffl)
H
dans laquel le Ar j est défini comme précédemment et Z2 représente un reste Z j tronqué d'un méthylène, dans les conditions bien connues sous l'appelation "amination réductrice" tel les que par exemple celles décrites dans Synlett, 1 079, 1 995. Dans le cas où Z \ représente (CH2)nCO, O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO, CH = C HCO, CCCO, CO ou SO2(CH2)nCO, la condensation d'une aminé cyclique de formule XV I sera effectuée avec un dérivé d'acide carboxyl ique de formule (XVI I) dans laquel l e L représente un chlore ou encore l'intermédiaire (XV I I) représente une forme activée d'un acide carboxylique propice à l a formation d'une amide par réaction avec une amine par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de transformation. Dans le cas où Z \ représente NHSO2, SO2, O(CH2)nSθ2 NH(CH2)nS O2 ou (CH2)nSO2, les intermédiaires de formule (XVI) sont condensés avec des chlorures de sulfonyle de formule XVII dans laquelle L représente Cl, par les méthodes bien connues de l'homme de l'art pour préparer une sul fonamide à partir d'un chlorure de sulfonyle et d'une amine.
Dans le cas des composés de formules (XV) dans laquelle Ar i , et P sont définis comme précédemment, X représente un azote et Z \ représente OCO ou NHCO, les méthodes de préparation consistent par exemple à condenser soit un phénol (Ar j OH), soit une ani line (Ar j NH2) et une amine de formule (XVI) avec un réactif de formule XI I par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.
Dans le cas particul ier où Ar i Z i représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé et X représente un azote, une méthode appréciée de préparation d' intermédiaire de formule (XV) consiste à condenser la tétralone appropriée avec une amine cyclique de formule XVI , en présence d' acide p-toluène sulfonique dans un so lvant tel que le toluène à reflux, suivi de la réduction de l ' énamine ainsi formée par exemple par hydrogénation catalytique sous pression d' hydrogène en présence de palladium ou oxyde de platine sur charbon.
Une méthode particulièrement appréciée de préparation des intermédiaires de formule (XV) dans laquelle X-Y représente NCH2 , N ou NCH2C H2 et Z \ représente (CH2)n> 0(CH2)n. NH(C H2)n, SO2(CH2)n consiste à réduire des amides de formule (XV) dans lesquelles Z \ représente respectivement (CH2)n- l CO, O(CH2) n- l c o- NH(CH2)n- l CO, Sθ2(CH2)n- 1 CO par les méthodes connues pour permettre de réduire une amide en amine, telles que l'uti lisation d'un hydrure d'alumini um (par exemple LiAlH4) dans un solvant tel que le THF ou l'éther ethyl ique. Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar ] et P sont définis comme précédemment et X-Y représente C=CH et Z i représente (CH2)n> O(CH2)n ou CH=CH sont préparés par couplage d' un organométallique de formules XIX ou XX
Ar ι - Z \ - M (XIX)
Ar j - Z j - M' - Z ] - Ar (XX)
dans lesquels M représente ZnBr, SnR3 où R représente un groupe alkyle tel qu'un butyle ou B(OR')2 où R' représente un hydrogène ou un alkyle et M' représente Zn, avec un triflate vinylique de formule (XXI)
Figure imgf000019_0001
en présence d'un dérivé du palladium tel que par exemple Pd(PPh3 )4, éventuel lement d'une base tel le qu'une amine tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium, de chlorure de lithium lorsque M = SnR3 et dans un solvant aprotique polaire tel que le THF, le DME ou le DM F à une température comprise entre 20° et 80°C ( cf "Organometal l ics in synthesis",M. Schlosser, John Wiley & son, 1 994). Les tri flates intermédiaires de formule XXI sont préparés par exemple par la méthode décrite dans Synthesis, 993 , 199 1 .
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z i représente un reste éthynyl et X représente C=CH sont préparés par couplage de triflates de formule XXI avec un acέtylénique aromatique de formule XXII
Ar - C ≡ C - H ( X X I I ) en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3 )4 ou PdC l2(PPh3)2, d'une base telle qu'une amine secondaire ou tertiaire, un carbonate de potassium, sodium ou césium et éventuellement d'iodure de cuivre dans un solvant polaire tel que le DMSO, le DMF, le THF (cf Organic Préparation and Procédures int., 27(2), 1 27- 1 60, 1 995) .
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Ar j et P sont définis comme précédemment, X-Y représente CH-CH2 et Z i représente (CH2)n> O(CH2)n peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (XV) dans laquel le Ar ] et P sont définis comme précédemment, X-Y représente C=CH et Z \ représente (CH2)n> O(CH2)n, CC ou CH=CH par réduction des liaisons doubles et triples par hydrogénation catalytique (H2,Pd/C par exemple).
Les dérivés des formules XV dans laquelle Z \ représente CO, (CH2)nCO ou encore O(CH2)nCO et X-Y représente C≈CH, sont préparés par couplage d'un intermédiaire de formule XIX dans laquelle Z \ est omis ou représente (CH2)n, O(CH2)n et M représente SnR3 où R représente un groupe alkyle avec un triflate de formule XXI , en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd(PPh3 )4 éventuellement de chlorure de lithium et d'une base telle que le carbonate de potassium sous pression de monoxyde de carbone dans un solvant polaire tel que le THF selon la méthode décrite dans "Organometallics in synthesis" ,M . Schlosser, John Wi ley & son, 1 994.
Les intermédiaires de formule XV dans laquelle Z \ représente CO et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un dérivé aromatique "Ar j H" avec un chlorure d'acide, selon les méthodes et techniques connues sous le nom de réaction de Friedel-Craft, telles que par exemple décrites dans J. Med . Chem . 33 , 903 , 1 990. Une méthode alternative (dont le choix dépendra essenti el lement de la nature de Ax \ ) de préparation de composés de formule XV dans laquelle Z \ représente CO et X-Y représente C H - C H T consiste à condenser un dérivé organométallique Ar j -M dans laquelle M représente MgCl, MgBr ou L i avec un nitrile de formule XXIII
-
Figure imgf000021_0001
(XXIII)
dans un solvant anhydre polaire tel que l'éther ethylique, le THF ou le DME, à une température comprise entre - 20° C et 60° C, suivi de l'hydrolyse acide du milieu réactionnel.
Les intermédiaires de formule générale (XV) dans laquelle Z \ représente (CH2)n, O(CH2)n, NH(CH2)n, SO2(CH2)n et X-Y représente CH-CH2 peuvent également être préparés par condensation d'un nucléophi le de formule générale (XXIV)
Figure imgf000021_0002
(dont une méthode de préparation est décrite dans le brevet US 4335 1 27 ; 1 982) avec un dérivé de formule XVII dans laquel le Z \ représente (CH2)n> 0(CH2)n> Sθ2(CH2)n et L est défini comme précédemment
Dans le cas particulier où Z j représente OCO ou NHCO et X-Y représente C H-CH2 ou C = CH, une méthode appréciée de préparation des intermédiaires de formule (I) consiste à condenser un phénol (Ar j OH) ou une aniline (Ar ] NH2) avec un dérivé de formule (XXV)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle L et le carboxyle auquel il est attaché constituent la forme activée d'un acide carboxyl ique propice à la formation d'un amide ou d'un ester par condensation avec une amine ou un alcool par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Dans le cas particulier où Z \ représente NH et X-Y représente CH-CH? , les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction d'amination réductrice, utilisant par exemple NaBH4 ou NaB^ CN comme agent réducteur entre une aniline de formule Ar j NH2 et une pipéridone de formule (XXVI)
Figure imgf000022_0002
dans laquel le P est défini comme précédemment.
Dans les cas particuliers où X-Y représente CH-CH2 et Z \ représente CONH, SO2NH, (CH2)nNH , CO(CH2)nNH ou O(CH2)NH, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une amino piperidine de formule (XXVII)
Figure imgf000022_0003
(XXVII)
avec un électrophi le de formule XXV I I I Ar j Z' i - L (XXVIII)
dans laquelle Z' ] représente Z \ tronqué du reste NH terminal et L est défini comme précédemment. Cette condensation sera effectuée par différentes techniques et méthodes qui dépendront de la nature de Z' i et L et qui sont simi laires aux techniques et méthodes précédemment décrites pour la condensation des intermédiaires XVI et XVII (dans lequel X représente un azote). La réaction d'amination réductrice tel le que décrite précédemment peut également être mise en oeuvre pour la préparation de composés de formule XV dans laquelle Z \ représente (CH2)n NH, O(CH2)nNH ou Sθ2(CH2)nNH à partir des aminés de formule XXVI I et d'aldéhyde respectivement de formules Ax \ (CH2)n- i CHO, Ar j O(CH2)n- ] CHO ou Sθ2(CH2)n- l CHO ou à partir d'aminés de formule Ar ι (CH2)n NH2, Ar ι O(CH2)nNH2 ou Ar] Sθ2(CH2)nNH2 avec la pipéridone (XXVI).
Les intermédiaires de formule XV dans laquel le Z \ représente OCONH ou NHCONH et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'une aminopiperidine de formule XXVII et d'un phénol (Ar j OH) ou d'une aniline (Ar j NH2) avec un électrophile de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates ou d'urées.
Dans le cas particulier où Z \ représente O et X-Y représente CH-CH2. les intermédiaires de formule XV sont préparés par une réaction de Mitsunobu à partir d'un dérivé Ar j OH et d'un dérivé hydroxyle de pipéridine de formule (XXIX)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle P est défini comme précédemment. Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 et Z \ représente (CH2)nO, O(CH2)nO, NH(CH2)nO, CO(CH2)nO ou SO2(CH2)nO, les intermédiaires de formule XV sont préparés par condensation d'une hydroxy pipéridine de formule (XXIX) avec un électrophi le de formule (XXVII I) dans lequel Z' ] représente Z \ tronqué d'un oxygène terminal et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate . Cette condensation peut être réalisée en présence d'une base, organique (telle qu'une amine tertiaire, le t-butylate de potassium ou encore le butyllithium) ou inorganique (par exemple, NaH, KH, CS2CO3) dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DME, le DMF, le DMSO, le t-butanol , à une température comprise entre - 1 5° C et 80° C .
Les intermédiaires de formule XV dans laquel le Z i représente NHCOO et X-Y représente CH-CH2 sont préparés par condensation d'un alcool de formule (XXIX) et d'un dérivé d'aniline (Ar j NH2) avec un réactif de formule XII selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation d'un carbamate.
Les intermédiaires de formule XV dans lesquels Z \ représente NHSO2, SO2 , (CH2)nSO2 , O(CH2)nSθ2 ou NH(CH2)nSO2 et X-Y représente CH- C H2 sont préparés par condensation d'un chlorure de sul fonyle répondant à la formule (XXX)
Ar Z i - Cl (XXX)
avec un nucléophile de formule XXIV dans un solvant aprotique polaire tel que l'éther ethylique ou le THF à une température comprise entre 0° et 60° C .
Doivent être également considérées comme faisant partie de la présente invention, des méthodes de synthèse alternatives des composés de formule (I) dans laquelle X-Y représente NCH2, N, NCH2CH2 qui consistent à condenser des intermédiaires de formule générale (XXXI)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Z2, R \ , R2 et R3 sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XVI I) dans laquelle Z j et L sont définis comme précédemment et ceci, selon les méthodes et techniques décrites précédemment pour la condensation de XVI avec XVII et dont le choix dépendra essentiellement de la nature de Z \ .
Dans le cas particulier des composés de formule (I) avec X = N et Z ] = OCO ou NHCO, une méthode alternative de préparation consiste à faire réagir un phénol de formule Ar j OH ou une amine de formule Ar j N H2 et une amine de formule (XXXI) définie comme précédemment avec un composé de formule (XII ) par les méthodes et techniques décrites précédemment pour la préparation de carbamates et d'urées.
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R i représente un hydrogène, i l est préférable de mettre en oeuvre, pour certaines réactions qui le nécessitent, des intermédiaires réactionnels dans lesquels R i représente un groupe protecteur tel que par exemple un t-butoxycarbonyl (BOC) qui sera introduit préalablement par condensation de l ' intermédiaire approprié dans leque l R ] = H avec un réactif adéquat tel que (BOC)2θ, BOC-ON = C (CN)-Ph, BOC-ON H2. Ceci permettra de préparer, selon les méthodes et techniques présentées préalablement, des intermédiaires de formule générale (I) dans lesquels R i = BOC et de transformer ces intermédiaires en produits finaux de formule générale (I) dans lesquel R ι =H après déprotection du t- butoxycarbony l selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telle que l'utilisation d' acide (HC1, CF3 CO2H, H2SO4) en milieu organique.
Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquel le au moins un des substituants Ar j , Z \ , X-Y, Z2, R i , R2 ou R3 sont différents, par les méthodes et techniques bien connues de l ' homme de l 'art. C ' est ainsi , et à titre d'exemple, que les dérivés de formule générale (I) dans lesquels Ar j représente un phényle substitute par un groupe NO2 peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans lesquels Ar i représente un phényle substitute en même position par un groupe NH2 par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de réduction telles que décrites par exemple dans " Comprehensive Organic Transformation" , p. 4 1 2 ; R. C . Larock, VCH, 1989, parmi lesquelles on peut citer l'hydrogénation atmosphérique catalysée au palladium sur charbon, l'utilisation du SnCl2, de zinc, de Ni de Raney ou encore de catalyseur au rhodium en présence d'hydrazine. Les composés de formule générale (I) dans lequels Ar i représente un aromatique substitué par un groupement NH2 peuvent eux aussi être transformés en de nombreux autres dérivés de formule (I) tels que des dérivés dans lesquels Ar j représente un aromatique substitué par NR4R4', NHCOR4, NHCO2R4, N HCOR4, NHSO2R4, NHSO2OR4, NHSO2NR4R4' par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine aromatique en amide, carbonate, urée, sulfonamide, sulfonate ou sulfony lurée.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel , par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-/?-toluoyl-l-tartrique, l'acide ( + )-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsul fonique, l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base li bre. Les composés de formule (I) dans lesquels R \ est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral .
Les exemples qui suivent il lustrent l'invention sans toutefoi s en limiter la portée.
Les spectres RMN du proton ont été enregistrés sur un apparei l Brϋcker AC 200 . Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : " s" pour singulet; " se" pour singulet élargi , "d" pour doublet, "dd" pour doubl et de doublet, " t" pour triplet, "q" pour quadruplet,"sx" pour sextuplet, "m" pour multiplet, "M" pour massif.
Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Nicolet 51 OP. Les bandes d'absorption sont données en cm'I- Les analyses élémentaires ont été réalisées sur un appareil Fisons EA 1108.
EXEMPLE 1
Fumarate de la 2-[8-(4-méthyIpipérazin-l-yl)naphtalène-2-yloxy]- l-|4-phénéthyipipérazin-l-yl]éthanone
Figure imgf000028_0001
1
Composé 1 a : 2-chloro-l-(4-phénéthylpipérazin-l-yl)éthanone Le chlorure de chloroacétyle (710ml, 9.0mmol) est ajouté goutte à goutte à une solution de 4-phénéthylpipérazine (1.43g, 7.5mmoI) et de carbonate de calcium (2.25g, 22mmol) dans la méthyléthylcétone (40ml) refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 1/2 h puis il est filtré sur célite. La célite est rincée plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle et une solution de soude 3M. Les deux phases du filtrat sont ensuite séparées et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit attendu sous la forme d'un solide orangé.
Masse obtenue : 1.85g (Rdt brut : 93%) RMN IH (CDCl3) : 2.48-2.97 (m, 8H); 3.52 (t,5.0Hz,2H); 3.64 (t, 5.0Hz,2H); 4.04 (s,2H); 7.15-7.29 (M,5H).
Composé 1 :
Le composé la (550mg, 2.06mmol) et le 2-hydroxy-8-(4- méthylpipérazin-1 -yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet français n°9408981 (500mg; 2.06mmol) sont agités à température ambiante sous atmosphère d'azote dans le diméthylformamide (25ml) en présence de carbonate de césium (1.0g, 3.1mmol) pendant 12 h . Le diméthylformamide est ensuite évaporé sous pression réduite et le mélange réactionnel est repris à l'acétate d'éthyle . La phase organique est lavée trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 820mg (Rdt : 84%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. Celui-ci est cristallisé dans l'éther.
Analyse Elémentaire pour: C29H36N4O2-C4H4O4-O.45H2O
Calculées: C 66.41 ; H 6.91 ; N 9.42 ; Expérimentales: C 66.40 ; H 6.93 ; N 9.42
IR (KBr): 3429,3019,2945,2824,1642,1595
RMN IH (DMSO) : 2.41 (s,3H); 2.50 (M,8H); 2.75 (M,4H); 3.01 (M,4H); 3.47 (M,4H); 4.99 (s,2H); 6.60 (s,2H); 7.24 (M,9H); 7.51 (M,1H); 7.80 (M,1H). Point de fusion : 136°C
EXEMPLE 2
2-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtaIène-2-yloxy]-l-[4-(3- phénylpropan-l-yl)pipérazin-l-yl]éthanone
Figure imgf000030_0001
Composé 2a 2-chIoro-l-[4-/er/-butyloxycarbonylpipérazin-l-yl] éthanone
Le composé 2a est préparé suivant la procédure décrite pour le composé la à partir des réactifs suivants : \-tert- butyloxycarbonylpipérazine (5.15g,27.9mmol); chlorure de chloroacétyle (2.42ml,30.4mmol); carbonate de calcium
(8.34g,83.4mmol); méthyléthylcétone (60ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) puis (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 4.07g (Rdt : 56%)
RMN IH (CDCI3) : 1.42 (s,9H); 3.36-3.57 (M.8H); 4.03 (s,2H).
Composé 2b : 2-(8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2-yloxy]-l-[4- rerr-butyloxycarbonylpipérazin-l -y I] éthanone
Le composé 2b est préparé suivant la procédure décrite pour le composé la à partir des réactifs suivants : 2-hydroxy-8-(4- méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet français n°9408981 (2.52g; lO.Ommol); composé 2a (2.54g,9.7mmol); carbonate de césium (7.74g, 14. Ommol); diméthylformamide (120ml). Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 3.45g (Rdt : 78%)
RMN IH (CDCI3) : 1.44 (s,9H); 2.42 (s,3H); 2.72 (M,4H); 3.09 (M,4H); 3.40 (m,4H); 3.59 (m,4H); 4.83 (s,2H); 7.11 (m,2H); 7.29 (t,7.9Hz,l H); 7.48 (d,8.1Hz,lH); 7.56 (d,2.5Hz,lH); 7.74 (d,8.9Hz,lH).
Composé 2c : 2-(8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2-yloxy]-l (pipérazin-l-yl)éthanone
L'acide trifluoroacétique (6.7ml) est additionné lentement à une solution du composé 2b (3.1g;6.72mmol) dans le dichlorométhane (50ml) maintenue à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené à température ambiante et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Après 4h, la réaction est complétée. L'acide trifluoroacétique est neutralisé avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) puis (85/15/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 1.45 g (Rdt : 59 %)
RMN IH (CDCl3) : 1.78 (se,lH); 2.42 (s,3H); 2.72-2.87 (M,8H); 3.10 (M,4H); 3.59 (t,5.0Hz,4H); 4.81 (s,2H); 7.09 (d,7.8Hz,lH); 7.14 (dd,2.6 et 8.9Hz,lH); 7.28 (t,7.5Hz,l H); 7.48 (d,8. IHz.lH); 7.54 (d,2.5Hz,l H); 7.73 (d,8.9Hz,lH). Composé 2
Une solution de 1 -bromo-3-phénylpropane (300ml; 1 .97mmol) est agitée pendant 12h à température ambiante en présence du composé 2c (605mg; l .64mmol), de carbonate de potassium (340mg;2.46mmol) et d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans la méthyléthylcétone (25ml) . Le mélange réactionnel est ensuite versé dans l'eau et extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/ 1 ) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 427mg (Rdt : 54%)
RMN I H (CDCl3) : 1 .79 (m,2H); 2.40 (M,9H) ; 2.63 (t,7.6Hz,2H); 2.73 (M,4H); 3. 1 1 (M,4H); 3.64 (m,4H); 4.82 (s,2H); 7.08-7.33 (m,8H); 7.48 (d,8.0Hz, l H); 7.54 (d,2.6Hz, l H); 7.74 (d,8.9Hz, l H).
EXEMPLE 3
2-(8-(4-méthylpipérazin-l -yI)naphtalène-2-yloxy ] - l - [4-(2- éthoxyphényl ca r bo ny l)pipérazin- 1 -y 1| éthanone
Figure imgf000032_0001
Une solution du composé 2c (400mg, l .09mmol) et d'acide 2 - éthoxyphénylacétique ( 1 60ml, 1 .09mmol ) dans le dichlorométhane (15ml) est agitée pendant 16h à température ambiante en présence du chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (210mg,l .09mmol), et de 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule). Après dilution dans l'eau, le mélange est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 435mg (Rdt : 78%)
RMN IH (CDCl3) : 1.32 (m,3H); 2.44 (s,3H); 2.74 (M,4H); 3.12 (M.4H); 3.27 (M,2H); 3.60-4.08 (m,8H); 4.84 (s,0.8H); 4.90 (s.l.2H); 6.87-7.81 (m,10H).
EXEMPLE 4
4-((E)-styrylcarbonyl]pipérazinyl-l-oate de 8-(4-méthylpipérazin- l-yl)naphtalène-2
Figure imgf000033_0001
composé 4a : l-chlorocarbonyI-4-/er/-butyloxycarbonyIpipérazine
Une solution de 1 -/er/-butyloxycarbonylpipérazine (10g,53mmol) et de pyridine (4.77ml,59mmol) dans le dichlorométhane (100ml) est additionnée lentement sur une solution de triphosgène (5.83g, 20mmol) dans le dichlorométhane (300ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Après 30 minutes, il est dilué avec de l'eau . Les phases sont séparées et la phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Masse obtenue : 13.3g (Rdt brut quantitatif)
RMN IH (CDCI3) : 1.46 (s,9H); 3.47 (M,4H); 3.59 (M,2H); 3.69 (M,2H).
composé 4b : 4-ι,er/-butyloxycarbonylpipérazinyl-l-oate de 8-(4- méthylpipérazin-l-yl)naphtalène-2
Une solution de 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l -yl)naphtalène (6.0g,25mmol) dans le tétrahydrofurane (70ml) est cannulée sur une suspension d'hydrure de sodium (60%, 1.18g,30mmol) dans le tétrahydrofurane (50ml) à 0°C et sous atmosphère d'azote. Après 15 minutes, le mélange réactionnel est cannulé sur une solution de 4a (6.16g;25mmol) dans le tétrahydrofurane (70ml) puis il est ramené à température ambiante et agité pendant 12h. La solution est alors diluée avec de l'eau puis extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 7.0g (Rdt : 62%)
RMN IH (CDCI3) : 1.50(s,9H); 2.42 (s,3H); 2.71 (M,4H); 3.12 (M,4H); 3.55 (M,6H); 3.71 (M,2H); 7.12 (d,6.7Hz,l H); 7.23 (dd,2.4 et 8.8Hz,lH); 7.37 (t,7.5Hz,lH); 7.54 (d,8.1 Hz, 1 H); 7.81 (d,8.9Hz,lH); 7.86 (d,2.3Hz,lH). composé 4c : pipérazinyl-1-oate de 8-(4-méthylpipérazin-l- yl)naphtalène-2
Le composé 4c est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 2c à partir des composés suivants composé 4b
(7.0g, 15mmol); acide trifluoroacétique (15.4ml); dichlorométhane (110ml). Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/10/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 4.36g (Rdt : 82%)
RMN IH (CDCI3) : 2.43 (s,3H); 2.72 (M,4H); 2.96 (t,5.2Hz,4H); 3.14 (M,4H); 3.59 (M,2H); 3.72 (M,2H); 7.12 (d,6.8Hz,lH); 7.25 (dd,2.5 et 8.8Hz,lH); 7.38 (t,7.5Hz,l H); 7.55 (d,8. lHz,l H); 7.82 (d,8.9Hz,lH); 7.87 (d,2.3Hz,l H).
composé 4 :
Le composé 4 est préparé suivant la procédure décrite pour le composé 3 à partir des réactifs suivants composé 4c
(500mg,l .41mmol); acide cinnamique (21 Omg, 1.41 mmol); chlorhydrate de la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (270mg, 1.41mmol); 4-diméthylaminopyridine (une pointe de spatule); dichlorométhane (15ml). La réaction dure 16h. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 520mg (Rdt : 76%)
RMN IH (CDC13) : 2.43 (s,3H); 2.73 (M,4H); 3.14 (M,4H); 3.80 (M,8H); 6.91 (d,15.4Hz.lH); 7.14 (d,7.1 Hz, 1 H); 7.27 (dd,2.4 et 8.8Hz,lH); 7.40 (m,4H); 7.57 (m.3H); 7.76 (d,l 5.4Hz, 1 H); 7.84 (d,8.9Hz, 1 H); 7.89 (d,2.3Hz,lH). EXEMPLE 5
4-(2-naphtylsulfonyl)pipérazinyl-l-oatc de 8-(4-méthylpipérazin- l-yl)naphtalène-2
Figure imgf000036_0001
Une solution de chlorure de 2-naphtylsulfonyle (640mg,2.82mmol) dans le dichlorométhane (5ml) est ajoutée à une solution du composé 4c (500mg, 1.4 lmmol) dans la soude IM (1.1ml) à 0°C. Le mélange biphasique est ensuite ramené à température ambiante et agité pendant 16h. Après ce temps, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie- éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane/méthanol/ammoniaque.
Masse obtenue : 441mg (Rdt : 56%)
RMN IH (CDCli) : 3.38 (s,3H); 2.65 (M,4H); 3.07 (M,4H); 3.20 (m,4H); 3.72 (M,2H); 3.84 (M,2H); 7.10 (m,2H); 7.31 (t,8.1Hz.l H); 7.50 (d,8.2Hz,lH); 7.64-7.81 (m,5H); 7.94-8.05 (m,3H); 8.38 (s,lH).
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes puissants des récepteurs 5HTID comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste 5HTjrj tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones 5HTi[)α et 5HT]r_)β.
Les récepteurs humains 5HTifja et SHTjQij ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40., 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 8 ,3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K] en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTIA humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem.261,14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTj£)a, 5HTipb et 5HTJA humains a été réalisée selon ia méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [3H]- 5CT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs 5HTi£>a et 5HTιrjb et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HTIA et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérétonine (5HTιrja et 5HT]ΓJM ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (SHTj^).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5HTi£>a et 5HTij)b humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33_,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290, 95, 1995).
Les nouveaux composés dérivés de naphtyl-pipérazines faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5HTID et présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs pour les récepteurs 5HTipj) humains en particulier par rapport aux récepteurs 5HTIA, 5HTIÇ, 5HT2, αj, 0:2 et D2.
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5- carboxamidotryptamine (5CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5HTjrj et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.
Ces propriétés nouvelles et inattendues des antagonistes 5HTιrj revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C5 transfectées par le gène du récepteur 5HTu)β et par le gène du récepteur 5HT]rja stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par O. l μM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1 00 nM (méthode décrite par P . Pauwels et coll ., J. of Neurochemistry, sous presse).
A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.
Doivent également être considérée comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono-amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine et nor- adrénaline (par exemple le mi lnacipran), ou les antagonistes co (mianserine, mirtazapine, setipti l ine, idazoxan, effaroxan, fluparoxan par exemple) .
Les dérivés de la présente invention ou leurs sels physiologiquement acceptables peuvent également être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques, en association avec un antagoniste du récepteur 5-HT ι /^ (tel que, par exemple le pindolol, le WAY 1 00 1 35 , le UH-30 1 ou le WAY 1 00635). Cette association fai t également partie de la présente invention.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. C es compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut uti liser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des él ixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des di l uants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycerol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine . Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les di luants, par exemple des produits mouil lants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol , un polyéthylèneglycol , des hui les végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques inj ectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adj uvants, en particul ier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabi l isants. La stéril isation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par fi ltration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stéri lisants, par irradiation ou par chauffage. El les peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stéri les qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stéri le ou tout autre milieu stéri le inj ectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, col lyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au suj et à traiter. Les exemples suivants i l lustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant acti f" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention] :
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais i l peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 1 0,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5
1 00,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés .
B - Granulation au mouillé mg pour un comprimé composant actif 1 0,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5 ,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 1 00,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy- propyl-méthyl-cellulose , selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0
5 *amidon 1 500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de rempl issage 1 00,0
* une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme 10 Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à 15 remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Si rop
20 mg p, ar dose de 5 m l composant acti f 1 0,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500.0 tampon )
? s arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5.0
30 On dissout l e composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit . On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange . Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 1 0,0 mg
* Witepsol H 1 5 complément à 1 ,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne .
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 1 5 et on l' introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de
1 2.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1 000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabil ité maximale et/ou pour faci l iter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en aj outant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clari fie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse . Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 1 2 mg trichloro fluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5 ,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 1 4,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 1 0- 1 5 °C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisail lement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquel les on fixe des valves doseuses appropriées dél ivrant une dose de 85 mg de la suspensi on ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans l es boites par inj ecti on au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (1)
Figure imgf000046_0001
dans laquelle
R i représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Z2 représente O, NH, CH2O ou CH2NH,
R2 et R3 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy, thioether, nitri le, trifluorométhyle ou halogène (F, Cl, Br, I ).
X-Y représente NCH2, CH-CH2, C=CH, N ou NCH2CH2,
Z ] représente -(CH2)n-, -(CH2)n CO-, -CO-, -CO(CH2)n-, -SO2- , -
SO2(CH2)n-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nCO-, -OCO- , -NH(CH2)n-, -
NH(CH2)nCO-, -NHCO-, -NHCO(CH2)n-, -NH(CH2)nS02-, -N HSO2-, -
NHSθ2(CH2)n-, -CH=CHCO-,-CCCO- -(CH2)nSθ2-, -O(CH2)nSθ2-.
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 , Z i peut également représenter -O-, -NH-, -CONH-, -SO2NH-, -OCONH-, -NHCOO-, -NHCONH-, - (CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -CO(CH2)nNH-, -NH(CH2)nO-, -NH(CH2)nNH-, -O(CH2)nNH-, -O(CH2)nO-, -CO(CH2)nO-, -SO2(CH2)nNH-, - Sθ2(CH2)nO- , -(CH2)nSO2NH-, -(CH2)nCONH-, -O(CH2)nSO2NH-, - 0(CH2)nCONH-, -NH(CH2)nSO2NH-, -NH(CH2)nCONH-,
NHCO(CH2)nNH-, -NHS02(CH2)nNH- dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 6,
Dans le cas particulier où X-Y représente CH-CH2 ou C = CH, Z j peut également représenter -CH=CH-, -CC-,
Ar j représente un reste aromatique (phény l , naphtyl ou pyridyl) pouvant être diversement substitué par exemple par un ou plusieurs groupes choisi s parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un 2,2,2- trifluoroéthyle, un phényle, un benzyle, un cycloalkyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, un hydroxyle, un thiol , un alcoxy (OR4), thioether (SR4), un nitro (NO2), un nitrile (CN), une amine (NH2 ou NR4R4'). un dérivé d'aminé (NHCOR4, NHSO2R4, NHCONR4R*4, NHCO2R4, NHSθ2NR4R'4), un halogène (fluor, chlore, brome ou iode), un carbonyle (COH, COR4, COOR4, CONR4R'4) ou un hétérocycle pouvant éventuellement être substitué tel qu'un hétérocycie à 5 membres pouvant contenir de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre o u l'azote ou par deux substituants sur des carbones vois ins pouvant former un cycle avec le reste aromatique auquel ils sont attachés, ou encore, le reste Ar-Z l représente un tétrahydronaphtyle dont la liaison avec X met en oeuvre un carbone saturé,
R4 représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R'4 représente un hydrogène ou un reste alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels, hydrates, solvates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés de formule générale (I ) se présentant sous forme isomères géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'i ls correspondent à la formule générale la :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle Ar j , Z \ , X-Y, Z2 et R \ sont définis comme dans la revendication 1 .
3. Composés selon la revendication I caractérisés en ce que Z2 représente O ou NH .
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z2 représente CH2O ou Cl-bNH .
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente N-CHτ -
6. Composés selon la revendication 1 caractéri sés en ce que X- Y représente CH-CH2 ou C = CH.
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce q ue Z \ représente (CH2)n, CO(CH2)n, Sθ2(CH2)„, O(CH2)n, NH(C H2)n ou NHCO(CH2)n.
8. Composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que Z \ représente (CH2)nCO, CO, O(CH2)nCO, NH(CH2)nCO ou CH=CHCO.
9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z \ représente SO2, (CH2)nSθ2 , O(CH2)nSθ2 ou NH(CH2)nS02.
10. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente CH-CH2 et Z \ représente O, NH, CONH , SO2NH, OCONH, NHCOO, NHCONH, (CH2)nNH, (CH2)nO, NH(CH2)nO, O(CH2)nNH, NH(CH2)nNH, CO(CH2)nNH ou CO(CH2)nO.
1 1. Procédé de préparation des composés de formule (I ) dans laquel le Ar i , ^ i , X-Y, R ] , R2 et R3 sont définis comme précédemment et Z2 représente CH2O ou C H2NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (II)
Figure imgf000049_0001
dans laquelle Ar j , Z i et X-Y sont définis comme précédemment et Y' représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore ou brome), un tosylate, un mésylate ou un triflate, avec une naphtyl-pipérazine de formule générale III
Figure imgf000050_0001
dans laquelle X' représente O ou NH, et Rj, R2 ou R3 sont définis comme précédemment en présence d'une base organique ou inorganique.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels Arj, Z], X-Y sont définis comme précédemment et Z2 représente O ou NH caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (III) défini comme dans la revendication 11, et une aryl pipérazine de formule (IV)
/ \
AlT-Z; NH (IV)
\
V /
dans laquelle Ari, ^1 et X'Y" sont définis comme précédemment avec un électrophile de formule (XII)
Figure imgf000050_0002
X. (XI!) dans laquelle X i et X2 représentent un groupe partant tel qu'un halogène (en particulier le chlore), un groupe o-alkyle (en particulier le groupe OCCI3), un succinimyle, phtalyle ou imidiazolyle.
13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquel le X représente un azote, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule (XXXI)
Figure imgf000051_0001
dans laquelle R j , R2, R3 et Z2 sont définis comme précédemment et X- Y représente N, N-CH2 ou NCH2CH2 avec un électrophile de form ule
(XVII)
Ar j - Z j - L (XVII)
dans laquelle Ar i et Z \ sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant dont le choix ainsi que le choix des conditions expérimentales (pour réaliser la condensation) dépendront de la nature de Z ] .
14. Procédé de préparation des produits de formule (I ) dans laquel le Ar ; , X-Y, Z j , Z2 sont définis comme précédemment et R ] représente un hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule (I) dans lequel R \ représente un t- butoxycarbonyle.
15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d' ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.
16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsi fs obsessionnels.
17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients acti fs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boul imie, de l'alcool isme, de la douleur et des maladies neurodegeneratives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.
18. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revend ications 1 à 9, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curati f que préventif des cancers .
19. Compositions pharmaceutiques selon l ' une des revendications 1 3 à 1 6 caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé doté de propriétés antidépressives, en particul ier, le MILN AC I P RAN et/ou un antago ni ste 5 HT 1 A .
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