CN112500403A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法,属于医药领域,具体涉及以5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料,经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班,是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班((S)-Rivaroxaban, 5-Chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-5-oxazolidinyl]methyl]-2-thiophenecarboxamide, 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺), 是拜耳和强生公司联合研发的一种口服的,具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其选择性地阻断Xa因子的活性位点,且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。2008 年9 月以商品名Xarelto并首次在欧盟和加拿大上市,用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成,与传统抗凝药相比,具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
目前合成利伐沙班的代表性的专利有EP1261606、WO00147919、US07157456、CN01262551、 WO03000256、US07767702、CN100577162等,主要有三条合成路线,(1)线路一的合成路线的缺点有:路线比较长;第二步的硝化反应的选择性比较差,难以提纯,有一定的安全隐患;产生三废比较多;整体路线收率偏低;并且最终的产品中含有较难除去的基因毒性杂质。
(2)合成路线二相对较短,它的主要缺点有:最终产品颜色较深;最终产品中杂质较多且难以纯化。
(3)合成路线三:
该路线比较短,它的主要缺点有:整体产率比较低;杂质多而且难以纯化;手性纯度差,难以工业化生产。
发明内容
针对上述问题,本发明公开了一种利伐沙班的制备方法,具体涉及以5-氯噻吩-2-酰胺为原料,经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班,是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
反应方程式如下:
本发明具体反应步骤如下:
(1) 在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺。在0℃下滴加草酰氯,加毕控温反应1h,然后加入叔丁醇,中控跟踪,反应完毕后,淬灭反应,萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ;
(2) 在反应瓶中加入溶剂Ⅱ,Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,苄基三乙基氯化铵,碳酸钠。控温反应20 h后,滴加(S)-环氧氯丙烷,最后再加入叔丁醇钾,反应完毕后,浓缩,过滤,洗涤,烘干,打浆,得中间体Ⅱ。
(3) 在反应瓶中加入溶剂Ⅲ,溴化锂和三丁基氧磷,溶液加热到回流。然后加入中间体Ⅱ和化合物4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮,在回流条件下反应。中控跟踪,反应完毕后,过滤,洗涤,干燥,浓缩,打浆得到目标产物利伐沙班。
本发明步骤(1)中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种;所述控温温度为30℃~60℃;所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩尔比为1:1 - 1:2。
本发明步骤(2)中所述5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ:苄基三乙基氯化铵:碳酸钠的摩尔比为10:1:10。
本发明步骤(2)中所述控温反应温度为0℃~40℃;所述溶剂Ⅱ为异丙醇;所述Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为2:1 - 1:1。
本发明步骤(3)中所述溴化锂:三丁基氧磷:中间体Ⅱ的摩尔比为1:1.1:10。
本发明步骤(3)中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种;所述中间体Ⅱ与4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为1:1 - 1:1.5。
本发明制备方法的优点:
1)步骤少,收率高;
2)三废少;
3)该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种利伐沙班的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中,在0℃下慢慢滴加草酰氯(10.2g, 80mmol)。加完后,反应混合物加热到60℃反应。反应1h后,混合物冷却到0℃,加入叔丁醇(38 mL, 400 mmol)的二氯乙烷(100 mL)溶液,然后在常温下反应2h。反应结束后,用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取,水洗,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,白色粉末8.38 g,产率80%。
(2)在150 mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g,3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g, 30mmol) 以及异丙醇(30mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol),反应温度保持在40℃以下。反应20h以后,反应液冷却到10℃。然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤,异丙醇洗涤,水洗,干燥得到白色产物,中间体Ⅱ 7.15g,产率75%。
(3)在氮气条件下,将含溴化锂(0.1g,1.0mmol) 和三丁基氧磷(0.25g, 1.1mmol)的甲苯(20mL)溶液加热到回流,然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮(2.18g, 10mmol)。在回流条件下反应10h。过滤,甲苯洗涤,水洗涤,干燥得到目标产物利伐沙班2.66g,产率61%。
实施例2
(1)在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中,在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后,反应混合物加热到60℃反应。反应1 h后,混合物冷却到0℃,加入叔丁醇(38mL, 400mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液,然后在常温下反应2h。反应结束后,用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取,水洗,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,白色粉末8.90g,产率85%。
(2)在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g,3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g,30mmol) 以及异丙醇(15mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(1.39g, 15mmol),反应温度保持在40℃以下。反应20h以后,反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(2.3g)的异丙醇溶液(13ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤,异丙醇洗涤,水洗,干燥得到白色产物,中间体Ⅱ3.43 g,产率72%。
(3)在氮气条件下,将含溴化锂(0.1g,1.0mmol) 和三丁基氧磷(0.25g, 1.1mmol)的甲苯(20mL)溶液加热到回流,然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮(3.27g, 15mmol)。在回流条件下反应10 h。过滤,甲苯洗涤,水洗涤,干燥得到目标产物利伐沙班2.84g,产率65%。
实施例3
(1)在5-氯噻吩-2-酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中,在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后,反应混合物加热30℃反应。反应1h后,混合物冷却到0℃,加入叔丁醇(38mL, 400mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液,然后在常温下反应2h。反应结束后,用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取,水洗,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,白色粉末7.86 g,产率75%。
(2)在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(7.85g,30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g,3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g,30mmol) 以及异丙醇(22ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.09g, 22.5mmol),反应温度保持在20℃以下。反应20h以后,反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(3.45g)的异丙醇溶液(20ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤,异丙醇洗涤,水洗,干燥得到白色产物,中间体Ⅱ 4.37 g,产率65%。
(3)在氮气条件下,将含溴化锂(0.1g,1.0mmol) 和三丁基氧磷(0.25g, 1.1mmol)的氯苯(20mL)溶液加热到回流,然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮(2.62g, 12mmol)。在回流条件下反应10h。过滤,甲苯洗涤,水洗涤,干燥得到目标产物利伐沙班2.70g,产率62%。
实施例4
(1)在5-氯噻吩-2-酰胺(9.69g, 60.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中,在0℃下慢慢滴加草酰氯(11.5g, 90mmol)。加完后,反应混合物加热到30℃反应。反应1h后,混合物冷却到0℃,加入叔丁醇(43mL, 4500mmol)的二氯乙烷(150mL)溶液,然后在常温下反应2h。反应结束后,用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取,水洗,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,白色粉末12.7g,产率81%。
(2)在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ(9.42g,36mmol),苄基三乙基氯化铵(0.82g, 3.6mmol),碳酸钠 (3.84g, 36mmol) 以及异丙醇(30ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)-环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol),反应温度保持在0℃左右。反应20h以后,然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5-10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤,异丙醇洗涤,水洗,干燥得到白色产物,中间体Ⅱ6.01g,产率69%。
(3)在氮气条件下,将含溴化锂(0.1g, 1.0mmol) 和三丁基氧磷(0.25g,1.1mmol)的甲苯(20mL)溶液加热到回流,然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮(2.4g, 11mmol)。在回流条件下反应10h。过滤,甲苯洗涤,水洗涤,干燥得到目标产物利伐沙班2.40g,产率55%。
以上对本发明做了详尽的描述,其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰,都应覆盖在本发明的覆盖范围内。
Claims (6)
1.一种利伐沙班的制备方法,其特征在于:具体包括以下步骤:
在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5-氯噻吩-2-酰胺,在0℃温度下滴加草酰氯,加毕控温反应1h,然后加入叔丁醇,中控跟踪,反应完毕后,淬灭反应,萃取,洗涤,干燥,过滤,浓缩,打浆,得到Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ;
在反应瓶中加入溶剂Ⅱ,Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ,苄基三乙基氯化铵,碳酸钠;控温反应20 h后,滴加(S)-环氧氯丙烷,最后再加入叔丁醇钾,反应完毕后,浓缩,过滤,洗涤,烘干,打浆,得中间体Ⅱ;
(3)在氮气条件下,在反应瓶中加入溶剂Ⅲ,溴化锂和三丁基氧磷,溶液加热到回流;然后加入中间体Ⅱ和 化合物4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮,在回流条件下反应;中控跟踪,反应完毕后,过滤,洗涤,干燥,浓缩,打浆得到目标产物利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种;所述控温温度为30℃~60℃;所述5-氯噻吩-2-酰胺和草酰氯的摩尔比为1:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ:苄基三乙基氯化铵:碳酸钠的摩尔比为10:1:10。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法,其特征在于:步骤(2)中所述控温反应温度为0℃~40℃;所述溶剂Ⅱ为异丙醇;所述Boc保护的5-氯噻吩-2-酰胺中间体Ⅰ与(S)-环氧氯丙烷的摩尔比为2:1-1:1。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述溴化锂:三丁基氧磷:中间体Ⅱ的摩尔比为1:1.1:10。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种;所述中间体Ⅱ与4-(4-异氰酸基苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为1:1-1:1.5。
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CN103288814A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
徐新良 等: "抗凝血药物利伐沙班合成新方法研究", 《中国药物化学杂志》 * |
戴川 等: "利伐沙班合成工艺研究", 《化学研究与应用》 * |
苏曼 等: "利伐沙班的合成", 《药学研究》 * |
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