RU2321407C2

RU2321407C2 - Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов

Info

Publication number: RU2321407C2
Application number: RU2004101404/15A
Authority: RU
Inventors: Александер ШТРАУБ (DE); Александер Штрауб; Томас ЛАМПЕ (DE); Томас Лампе; Джозеф ПЕРНЕРШТОРФЕР (DE); Джозеф ПЕРНЕРШТОРФЕР; Элизабет ПЕРЦБОРН (DE); Элизабет ПЕРЦБОРН; Йенс ПОЛЬМАНН (DE); Йенс Польманн; Сюзанне РЕРИГ (DE); Сюзанне РЕРИГ; Карл-Хайнц ШЛЕММЕР (DE); Карл-Хайнц Шлеммер
Original assignee: Байер ХельсКер АГ
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2008-04-10
Also published as: HUP0400240A2; MXPA03011519A; BRPI0210941B1; HRP20040042A2; ECSP034916A; IL159257A; HRP20040042B1; NZ530223A; BR0210941A; ES2338997T3; CN100577162C; NO334821B1; ATE457171T1; NO20035743D0; HK1068811A1; DK1411932T3; EE200400020A; JP2004534083A; CZ303715B6; CZ20033451A3

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии и касается комбинации для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащей N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид формулы 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси и ингибитор агрегации тромбоцитов в субтерапевтически эффективных дозах, способа ее получения и лекарственного средства на ее основе. Комбинация обладает повышенной эффективностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 176 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям из А) оксазолидинонов формулы (I) и Б) других активных веществ, к способу получения таких композиций и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для профилактики и/или для лечения тромбоэмболических заболеваний.

Оксазолидиноны формулы (I) действуют, в частности, как селективные ингибиторы фактора свертывания крови Ха и как антикоагулянты.

Антитромботическое действие ингибиторов фактора Ха удалось показать в многочисленных испытаниях на подопытных животных (например, заявки на международный патент №99/37304, №99/06371; J.Hauptmaim, J.Sturzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F.Al-Obeidi, J.A.Ostrem, Factor Ха inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R.M.Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63; M.Samama, J.M.Walenga, В.Kaiser, J.Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Второе издание, редактор M.Verstraete, V.Fuster, E.J.Topol, Lippincott-Raven Publishers, Филадельфия 1998), а также в клинических испытаниях на пациентах (The Ephesus Study, blood. Том 96, 490а, 2000; The Penthifra Study, blood. Том 96, 490a, 2000; The Pentamaks Study, blood, Том 96, 490a-491a, 2000; The Pentathlon 2000 Study, blood. Том 96, 491a, 2000). В соответствии с этим ингибиторы фактора Xa могут быть с успехом использованы в лекарственных средствах для профилактики и/или для лечения тромбоэмболических заболеваний.

Тромбоэмболические заболевания сосудов представляют собой самую распространенную причину болезненных состояний и смертности в странах с развитой промышленностью (Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme из-во, Штуттгарт, Нью Йорк; American Heart Association, 2000 heart and stroke statistical update, Даллас, ТХ: American Heart Association, 2000). Антикоагулянтная терапия оправдала себя при лечении заболеваний сосудов, для предотвращения тромботической закупорки сосудов или, соответственно, для раскрытия закупоренных в результате тромбоза сосудов, она занимает высокое положение в профилактике и лечении заболеваний коронарных, периферических и церебральных сосудов, а также в профилактике и/или лечении тромбозов вен и легочных эмболий.

Причиной тромбоэмболических осложнений могут быть атеросклеротические изменения стенки сосуда, в частности нарушения функции эндотелия, которые могут привести к острым тромботическим закупоркам. Атеросклероз представляет собой многофакторное заболевание, которое зависит от множества сердечно-сосудистых факторов риска. Клинические исследования показали, что профилактика с помощью антикоагулянтов не оказывает решающего влияния на течение болезней артериальных сосудов. В соответствии с этим более предпочтительно направленное воздействие на факторы риска в сочетании с антитромботической терапией.

Факторы риска для заболеваний коронарных, периферических и церебральных сосудов представлены, например, повышенным уровнем холестерина в плазме, артериальной гипертонией, курением сигарет, сахарным диабетом (Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W.Forth, D.Henschler, W.Rummel, K.Starke; из-во Spektrum Akademischer, Гейдельберг, Берлин, Оксфорд; Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme из-во, Штуттгарт, Нью-Йорк). Медицинские принципы профилактики основаны на исключении этих факторов риска. Наряду с изменением жизненных привычек это относится также к фармакологическим вмешательствам, например к лечению повышенного давления, к лекарственным средствам для снижения уровня липидов или к профилактике тромбозов. Кроме того, для лечения уже проявившегося коронарного заболевания сердца подходит комбинированное лечение с коронарными терапевтическими средствами.

Неожиданно было установлено, что композиции оксазолидинонов формулы (I) с определенными другими активными веществами проявляют интересные свойства и лучше подходят для профилактики и/или для лечения различных болезней, чем сами отдельные активные вещества.

В соответствии с изложенным объектом изобретения являются композиции из А) оксазолидинонов формулы (I) с

Б) другими активными веществами, в частности с ингибиторами агрегации тромбоцитов, антикоагулянтами, фибринолитиками, с веществами, понижающими уровень липидов, средствами для лечения коронарных сосудов и/или сосудорасширителями.

Понятие «композиции» в смысле настоящего изобретения относится не только к лекарственным формам, которые содержат все компоненты (так называемые фиксированные композиции) и к комбинированным упаковкам, которые содержат компоненты в разделенном виде, но также и к используемым компонентам, принимаемым как одновременно, так и в разное время, при условии, что они предназначены для профилактики и/или для лечения той же самой болезни. Точно так же можно комбинировать друг с другом два или более активных веществ, тогда речь в каждом отдельном случае идет о двухкомпонентных или многокомпонентных композициях.

Подходящие оксазолидиноны соответствующей изобретению композиции включают, например, соединения формулы (I)

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), который может быть сконденсирован с бензолом и который может быть от одного до нескольких раз замещен,

R² означает любой органический остаток,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства. При этом предпочтение отдается соединениям формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), который может быть сконденсирован с бензолом и который может быть от одного до нескольких раз замещен остатком из ряда: атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, аминометильная группа, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми, причем эта группа может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещена атомами галогенов, циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, алкоксигруппа с числом атомов углерода от одного до восьми, имидазолинильная группа, группа -C(=NH)NH₂, карбамоильная группа, моно- и диалкиламинокарбонильная группа с числом атомов углерода в алкильных остатках от одного до четырех,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-, причем

остаток «А» означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности это фенильная или нафтильная группа, особенно предпочтительно, когда это фенильная группа, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного моно- или бициклического гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до девяти, который может быть сконденсирован с бензолом и который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -О-, -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO₂- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, циклоалканоильная группа с числом атомов углерода в циклоалкильном остатке от трех до семи, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетеро-арильном остатке от пяти до десяти, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, гидроксиалкилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гидроксиалкильном остатке от одного до четырех, группа -COOR²⁷, -SO₂R²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)-NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, группа -OR²⁷, -NR²⁸R²⁹, -COC(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)-NR²⁹,

причем

v означает 0 или 1 и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, карбамоильную, трифторметильную, фенильную или пиридильную группу

и/или

R²⁷ и R²⁸ или соответственно R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиноалкильную группу с числом атомов углерода в алкильных остатках у атома азота от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, означают группу -CH₂C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹ или -COR³³,

причем

R³³ означает алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до шести, алкоксиалкильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, алкоксикарбонилалкильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех, алканоилалкильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке при карбонильной группе от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алкенильную группу с числом атомов углерода от двух до шести, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, причем она может быть замещена фенильной или ацетильной группой, означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, гетероарильную группу с числом атомов углерода от пяти до десяти, трифторметильную, тетрагидрофуранильную группу или остаток бутиролактона,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

Также предпочтительны здесь соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), в частности 2-тиофена, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, аминогруппой, аминометильной группой или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-, В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности это фенильная или нафтильная группа, особенно предпочтительно, когда это фенильная группа, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до семи, который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -СН₂-, -СН₂CH₂-, -О-, -NH-CH₂-, -СН₂-NH-, -ОСН₂-, -СН₂O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, циклоалканоильная группа с числом атомов углерода в циклоалкильном остатке от трех до семи, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до десяти, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, группа -COOR²⁷, -SO₂R²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, группа -OR²⁷, -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем v означает 0 или 1 и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи

и/или

R²⁷ и R²⁸ или, соответственно, R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиноалкильную группу с числом атомов углерода в алкильных остатках у атома азота от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, означают алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, арилкарбонильную группу с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильную группу с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до десяти, алкиламинокарбонильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех или группу -CH₂C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

При этом особенно предпочтительны соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), в частности 2-тиофен, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает фенильную или нафтильную группу, в частности фенильную группу, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, который содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -О-, -NH-СН₂-, -CH₂-NH-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до шести, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, гидроксильная группа, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, гидроксильная группа, метоксигруппа, группа -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)NR²⁹,

причем v означает 0 или 1, предпочтительно это 0,

и R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или же циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу

и/или

R²⁷ и R²⁸ или, соответственно, R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до двух одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклопропильную, циклопентильную, циклогексильную группу, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиноалкильную группу с числом атомов углерода в алкильных остатках у атома азота от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, означают алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех или фенилкарбонильную группу,

В частности, предпочтение при этом отдается соединениям общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток 2-тиофена, который может быть замещен в 5-положении остатком из ряда: атом хлора, брома, метильная или трифторметильная группа,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает фенильную или нафтильную группу, в частности фенильную группу, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, который включает атом азота и может содержать еще один гетероатом и/или звено в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа и атом кислорода, или он может содержать до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -О-, -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -ОСН₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до шести, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, гидроксильная группа, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, гидроксильная группа, метоксигруппа, группа -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем v означает 0 или 1, предпочтительно это 0, и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или же циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу

и/или

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства. Наиболее предпочтительны при этом соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток 2-тиофена, который может быть замещен в 5-положении остатком из ряда: атом хлора, брома, метальная или трифторметильная группа,

R² означает D-A-,

причем

остаток «А» означает фениленовую группу,

остаток «D» означает насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, который через атом азота связан с «А» и у которого в непосредственной близости к связывающему атому азота находится карбонильная группа и у которого углеродный атом в цикле может быть заменен на гетероатом из ряда: атом серы, азота и кислорода, причем обозначенная ранее группа «А» может быть от одного до двух раз замещена в - мета-положении по отношении к месту соединения с оксазолидиноном остатком из ряда: атом фтора, хлора, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметильная группа, метильная группа или цианогруппа,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

Точно так же наиболее предпочтительно при этом соединение следующей формулы

и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

До настоящего времени оксазолидиноны описывались главным образом лишь в качестве антибиотиков, а в некоторых случаях и в качестве блокаторов моноаминоксидаз и антагонистов фибриногена (обзор по этой теме: B.Riedl, R.Endermann, Exp.Opin.Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), причем для проявления антибактериальной активности, судя по всему, оказывается обязательным присутствие небольшой 5-[ацил-аминометильной] группы (предпочтительно 5-[ацетил-аминометильной] группы).

Замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, у которых атом азота оксазолидинонового кольца может быть связан с замещенным от одного до нескольких раз фенильным остатком и которые могут содержать в 5-положении оксазолидинонового кольца незамещенный N-метил-2-тиофенкарбоксамидный остаток, а также их применение в качестве веществ с антибактериальным действием известны из патентов США №5929248, №5801246, №5756732, №5654435, №5654428 и №5565571.

Кроме того, оксазолидиноны, содержащие бензамидиновые группы, известны в качестве синтетических промежуточных продуктов при синтезе ингибиторов фактора Ха или, соответственно, антагонистов фибриногена (заявка на международный патент № А-99/31092, заявка на европейский патент № А-623615).

Соединения формулы (I) в зависимости от набора заместителей могут существовать в стереоизомерных формах, которые отличаются как изображение и его зеркальное отражение (энантиомеры) или же не так, как изображение и его зеркальное отражение (диастереомеры). В объем притязаний входят как энантиомеры или диастереомеры, так и любые их смеси. Рацемические формы точно так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известными способами на стереоизомерно однородные составляющие части.

Кроме того, определенные соединения формулы (I) могут находиться в таутомерных формах. Это явление известно специалисту, и такие соединения также входят в объем притязаний.

Не вызывающие опасений с физиологической точки зрения соли, то есть приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, могут быть представлены солями соответствующих изобретению соединений с неорганическими или с органическими кислотами. Предпочтение отдается солям с такими неорганическими кислотами, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или же солям с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, например с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, бензойной кислотой или же с метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой или с нафталиндисульфокислотой.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть названы и соли с обычными основаниями, например соли с щелочными металлами (например, натриевые или калиевые соли), соли с щелочноземельными металлами (например, кальциевые или магниевые соли) или же соли аммония, являющиеся производными аммиака или таких органических аминов, как, например, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин или метилпиперидин.

Понятие «гидраты» относится к таким формам соединений приведенной выше формулы (I), которые в твердом или в жидком состоянии в результате гидратации образуют молекулярное соединение с водой (сольват). В гидратах молекулы воды присоединены без участия валентных связей межмолекулярными силами, в частности, за счет образования мостиковых водородных связей. Твердые гидраты содержат воду в виде так называемой кристаллизационной воды в стехиометрических отношениях, причем молекулы воды по состоянию связанности не обязательно должны быть равноценными. Примерами гидратов являются полуторные гидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Точно так же это относится и к гидратам солей соответствующих изобретению соединений.

Понятие «пролекарство» относится к таким формам соединений приведенной выше формулы (I), которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но которые, однако, могут быть переведены в соответствующую биологически активную форму (например в результате метаболического превращения, сольволиза или иным путем).

Понятие «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду. Предпочтение отдается хлору или фтору.

Понятие «алкильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми» относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до восьми. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную и н-гексильную группу. Производными от этого определения аналогичным образом являются соответствующие алкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алкильные группы с числом атомов углерода от одного до шести и алкильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. В общем случае предпочтение отдается алкильной группе с числом атомов углерода от одного до четырех.

Производными от этого понятия являются и значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например алкилсульфонильной, гидроксиалкильной, гидроксиалкилкарбонильной, алкоксиалкильной, алкоксикарбонилалкильной, алканоилалкильной, аминоалкильной или алкиламиноалкильной групп.

Понятие «циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи» относится к циклическому алкильному остатку, включающему от трех до семи атомов углерода. В качестве примера можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие циклоалкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например циклоалкильные группы с числом атомов углерода от трех до пяти. Предпочтение отдается циклопропильной, циклопентильной и циклогексильной группам.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например циклоалканоильной группы.

Понятие «алкенильная группа с числом атомов углерода от двух до шести» относится к линейному или разветвленному алкенильному остатку с числом атомов углерода от двух до шести. Предпочтение отдается линейному или разветвленному алкенильному остатку с числом атомов углерода от двух до четырех. В качестве примера следует назвать винильную, аллильную, изопропенильную и н-бут-2-ен-1-ильную группу,

Понятие «алкоксильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми» относится к линейному или разветвленному алкоксильному остатку с числом атомов углерода от одного до восьми. В качестве примеров следует назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, н-гептоксигруппу и н-окт-оксигруппу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алкоксильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алкоксильные группы с числом атомов углерода от одного до шести и алкоксильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. В общем случае предпочтение отдается алкоксильным группам с числом атомов углерода от одного до четырех.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например алкоксиалкильной, алкоксикарбонилалкильной и алкоксикарбонильной групп.

Понятие «моно- или диалкиламинокарбонильная группа с числом атомов углерода в каждой из алкильных групп от одного до четырех» относится к аминогруппе, которая присоединена через карбонильную группу и имеет один линейный или разветвленный алкильный заместитель или, соответственно, два одинаковых или разных линейных или разветвленных алкильных заместителя с числом атомов углерода в каждом из них от одного до четырех. В качестве примеров следует назвать метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, N-метил-N-н-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-н-пропиламиногруппу и N-трет-бутил-N-метиламиногруппу.

Понятие «алканоильная группа с числом атомов углерода от одного до шести» относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до шести, который в 1-положении несет соединенный двойной связью атом кислорода и присоединен по 1-положению. В качестве примеров следует назвать формильную, ацетильную, пропионильную, н-бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, н-гексаноильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алканоильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до пяти, алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех и алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до трех. В общем случае предпочтение отдается алканоильным группам с числом атомов углерода от одного до трех.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например циклоалканоильной и алканоилалкильной групп.

Понятие «циклоалканоильная группа с числом атомов углерода от трех до семи» относится к представленному выше циклоалкильному остатку с числом атомов углерода от трех до семи, который присоединен через карбонильную группу.

Понятие «алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильной группе от одного до шести» относится к линейному или разветвленному алканоилоксиметоксильному остатку с числом атомов углерода в алкильной группе от одного шести. В качестве примеров следует назвать ацетоксиметилоксигруппу, пропионоксиметилоксигруппу, н-бутироксиметилоксигруппу, изобутироксиметилоксигруппу, пивалоилоксиметилоксигруппу, н-гексаноилоксиметилоксигруппу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алканоилоксиметилоксигруппы с меньшим числом атомов углерода, например алканоилоксиметилоксигруппы с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех. В общем случае предпочтение отдается алканоилоксиметилоксигруппам с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех.

Понятие «арильная группа с числом атомов углерода от шести до четырнадцати» относится к ароматическому остатку с числом атомов углерода от шести до четырнадцати. В качестве примера следует назвать фенильную, нафтильную, фенантренильную и антраценильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие арильные группы с меньшим числом атомов углерода, например арильные группы с числом атомов углерода от шести до десяти. В общем случае предпочтение отдается арильным группам с числом атомов углерода от шести до десяти.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например арилкарбонильной группы.

Понятие «гетероарильная группа с числом атомов углерода от пяти до десяти или ароматический гетероцикл с числом членов в цикле от пяти до десяти, включающий до трех гетероатомов и/или членов в цепи на основе гетероатомов из ряда сера, кислород, азот и/или группа -NO (фрагмент N-оксида)» относится к моно- или бициклическому гетероароматическому соединению, присоединенному через атом углерода в цикле гетероароматического соединения или также в соответствующем случае через атом азота в цикле гетероароматического соединения. В качестве примеров следует назвать пиридильную, пиридил-N-оксидную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, тиенильную, фурильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, тиазолильную, оксазолильную или изоксазолильную, индолизинильную, индолильную, бензо[b]тиенильную, бензо[b]фурильную, индазолильную, хинолильную, изохинолильную, нафтиридинильную, хиназолинильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие гетероциклы с меньшим размером цикла, например пяти- или шестичленные ароматические гетероциклы. В общем случае предпочтение отдается пяти- или шестичленным ароматическим гетероциклам, например пиридильной, пиридил-N-оксидной, пиримидильной, пиридазинильной, фурильной и тиенильной группам.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например гетероарилкарбонильной группы с числом атомов углерода в гетероциклическом остатке от пяти до десяти.

Понятие «насыщенный или частично ненасыщенный, моно- или бициклический гетероцикл с числом членов от трех до девяти, который может быть сконденсирован с бензолом и который включает до трех гетероатомов и/или членов в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, сульфоксидная группа, сульфоновая группа, атом азота, группа NO (фрагмент N-оксида) и/или атом кислорода», относится к гетероциклу, который может содержать одну двойную связь или несколько двойных связей, который может быть моно- или бициклическим, у которого два соседних атома углерода в цикле могут быть сконденсированны с бензольным кольцом и который присоединен через атом углерода в цикле или через атом азота в цикле. В качестве примеров следует назвать тетрагидрофурильную, пирролидинильную, пирролинильную, пиперидинильную, 1,2-дигидропиридинильную, 1,4-дигидропиридинильную, пиперазинильную, морфолинильную, морфолинил-N-оксидную, тиоморфолинильную, азепинильную, 1,4-ди-азепинильную группу. Предпочтение отдается пиперидинильной, морфолинильной и пирролидинильной группам.

Производными от этого понятия являются также аналогичные циклы с меньшим размером цикла, например пяти-, шести- и семичленные циклы.

Соединения формулы (I) могут быть получены, когда по одному из альтернативных путей

[А] проводят взаимодействие соединений общей формулы (II)

где

остатки R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, с карбоновыми кислотами общей формулы (III)

где

остаток R¹ имеет приведенное выше значение,

или же проводят взаимодействие с соответствующими галогенангидридами карбоновых кислот, предпочтительно с хлорангидридами карбоновых кислот, или с соответствующими симметричными или смешанными ангидридами карбоновых кислот, представляющих собой производные представленных выше карбоновых кислот общей формулы (III), причем реакцию проводят в инертных растворителях в присутствии, если это необходимо, активирующего реагента или конденсирующего средства и/или основания с образованием соединений общей формулы (I)

где

остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, или же, когда по альтернативному пути [Б] из соединений общей формулы (IV)

где

остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵,R⁶ и R⁸ имеют приведенные выше значения, действием подходящего селективного окислителя в инертном растворителе получают соответствующие эпоксиды общей формулы (V)

где

остатки R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, и в инертном растворителе в присутствии, если это необходимо, катализатора взаимодействием с амином общей формулы (VI)

где остаток R² имеет приведенное выше значение, сначала получают соединения общей формулы (VII)

где

остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, и их затем в инертном растворителе в присутствии фосгена или эквивалентного фосгену вещества, например карбонилдиимидазола, циклизуют с образованием соединений общей формулы (I)

где

остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, причем как для альтернативного способа [А], так и для альтернативного способа [Б], в тех случаях, когда R² означает насыщенный или частично ненасыщенный циклический углеводородный остаток с числом членов в цикле от трех до семи, включающий один или несколько одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот и сера, за этим может следовать окисление действием селективного окислителя до соответствующего сульфона, сульфоксида или N-оксида

и/или

как для альтернативного способа [А], так и для альтернативного способа [Б], в тех случаях, когда молекула полученного таким способом соединения включает нитрильную группу, за этим может следовать превращение такой нитрильной группы обычными способами в амидиновую группу,

и/или

как для альтернативного способа [А], так и для альтернативного способа [Б], в тех случаях, когда молекула полученного таким способом соединения включает аминогруппу с трет-бутоксикарбонильной защитой, за этим может следовать отщепление этой трет-бутоксикарбонильной защиты с аминогруппы обычными способами,

и/или

как для альтернативного способа [А], так и для альтернативного способа [Б], в тех случаях, когда молекула полученного таким способом соединения включает анилиновый или бензиламинный остаток, за этим может следовать взаимодействие такой аминогруппы с различными реагентами, например с карбоновыми кислотами, ангидридами карбоновых кислот, хлорангидридами карбоновых кислот, изоцианатами, хлоридами сульфокислот или с алкилгалогенидами с образованием соответствующих производных,

и/или

как для альтернативного способа [А], так и для альтернативного способа [Б], в тех случаях, когда молекула полученного таким способом соединения включает фенильный остаток, за этим может следовать реакция с хлорсульфоновой кислотой и последующее взаимодействие с аминами с образованием соответствующих сульфамидов.

Эти способы могут быть в качестве примеров иллюстрированы следующими далее схемами реакций.

[А]

Описанный ранее процесс окисления, который может следовать за этими превращениями, может быть иллюстрирован следующей далее схемой реакций.

В качестве растворителей для реализации описанных выше способов подходят органические растворители, которые инертны в условиях реакций. К ним относятся такие галогензамещенные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, такие углеводороды, как бензол, ксилол, толуол, гексан или циклогексан, а также диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пиридин, гексаметилтриамид фосфорной кислоты или вода.

Можно также использовать смеси растворителей, состоящие из вышеназванных растворителей.

При этом в качестве активирующих реагентов или конденсирующих средств для представленных выше способов подходят используемые обычно для этого реагенты, например гидрохлорид N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрат 1-гидрокси-1Н-бензтриазола и подобные им соединения.

В качестве оснований подходят обычные неорганические и органические основания. К ним предпочтительно относятся такие гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, или такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или карбонат калия, а также метилат натрия или калия или же этилат натрия или калия, или трет.-бутилат калия, такие амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или же такие амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диизопропиламин, 4-N,N-диметиламинопиридин или пиридин.

При этом основание может быть введено в реакцию в количестве от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1 до 2 молей, из расчета на 1 моль соединения общей формулы (II).

В общем случае реакции протекают в температурном интервале от -78°С до температуры кипения реакционной массы, предпочтительно в интервале от 0°С до температуры кипения реакционной массы.

Взаимодействия могут проводиться при нормальном, при повышенном или при пониженном давлении (например в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае работы проводят при нормальном давлении.

В качестве подходящих селективных окислителей как при получении эпоксидов, так и для возможного случая проведения реакции окисления с образованием сульфона, сульфоксида или N-оксида, могут рассматриваться, например, м-хлорнадбензойная кислота, металериодат натрия, N-метилморфолин-N-оксид, монопероксифталевая кислота или тетраоксид осмия.

Что касается получения эпоксидов, то для этого используются обычные условия проведения реакций.

Что касается более точных указаний на условия проведения реакций для окисления в сульфон, сульфоксид или N-оксид, если они проводятся, то здесь можно сослаться на следующую литературу: M.R-Barbachyn и др., J.Med.Chem. 1996, 39, 680, а также заявка на международный патент № А-97/10223.

Кроме того, можно обратиться к приведенным в экспериментальной части примерам от 14 до 16.

Амидинирование, если оно проводится, протекает в обычных условиях. Другие подробности процесса можно найти в примерах от 31 до 35 и от 140 до 147.

Соединения формул (II), (III), (IV) и (VI) в общем-то известны специалисту или же они могут быть получены обычными способами. Получение оксазолидинонов, в частности требуемых 5-(аминометил)-2-оксооксазолидинов, представлено в международных заявках на патенты № А-98/01446, № А-93/23384, № А-97/03072; J.A.Tucker и др., J.Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J.Brickner и др., J.Med.Chem. 1996, 39, 673; W.A.Gregory и др., J.Med. Chem. 1989, 32, 1673.

Предпочтительным для использования в композициях соединением А) формулы (I) является N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид, соединение по примеру 44.

В частности, соответствующие изобретению композиции могут найти применение для профилактики и/или для лечения артериальных тромбозов и эмболии при заболевания коронарных сосудов сердца, при нарушениях кровообращения в сосудах мозга и при нарушениях периферического артериального кровообращения. Кроме того, композиции из оксазолидинонов формулы (I) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и/или фибринолитических препаратов могут, в частности, найти применение для профилактики и/или для лечения венозных тромбозов и легочных эмболий.

Отдельные активные вещества из композиций известны из литературы и чаще всего их можно приобрести коммерческим путем. В отдельных случаях они так же, как и оксазо-лидиноны формулы (I), могут быть использованы в субтерапевтически эффективных дозах.

Для профилактики и/или для лечения заболеваний артериальных сосудов может быть использована комбинированная терапия оксазолидинонами формулы (I) с веществами, понижающими уровень липидов, в частности с такими ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент-А-редуктазы, как, например, церивастатин (ривастатин, байкол; патент США №5177080), ловастатин (мевакор, патент США №4231938), симвастатин (зокор, патент США №4444784), правастатин (правахол, патент США №4346227), флувастатин (лескол, патент США №5354772), аторвастатин (липитор, патент США №5273995), или со средствами для коронарной терапии и/или сосудорасширителями, в частности с такими ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента, как, например, каптоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, цилазаприл, беназеприл, фосиноприл, квинаприл, периндоприл; с такими антагонистами A-II (ангиотензин II) рецептора, как, например, эмбузартан (патент США №5863930), лозартан, валсартан, ирбезартан, кандезартан, эпрозартан, темизартан; с такими антагонистами (β-адренорецептора, как, например, карведилол, алпренолол, бисопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, тимолол; с такими антаганистами альфа-1-адренорецептора, как, например, празозин, буназозин, доксазозин, теразозин; с такими диуретиками, как, например, гидрохлоротиазид, фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, амилорид, дигидралазин; с такими блокаторами кальциевых каналов, как, например, верапамил, дилтиазем, или с такими дигидропиридиновыми производными, как, например, нифедипин (адалат) или нитрендипин (байотензин); с такими веществами, вызывающими повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как, например, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (заявки на международные патенты №98/16223, №98/16507, №98/23619, №00/06567, №00/06568, №00/06569, №00/21954, №00/66582, №01/17998, №01/19776, №01/19355, №01/19780, №01/19778).

Фармакотерапевтическая цель лечения уже проявившейся коронарной болезни сердца состоит в устранении несоответствия между имеющимся в распоряжении кислородом и потребностью в нем в пораженных ишемией участках сердечной мышцы. Поэтому, в частности, для лечения уже проявившейся коронарной болезни сердца может найти применение комбинированная терапия оксазолидиноном формулы (I) со средствами для коронарной терапии, в частности с антагонистами β-адренорецептора, с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента, с антагонистами A-II (ангиотензин II) рецептора, с такими нитратными препаратами, как, например, изосорбид-5-мононитрат, изосорбид-динитрат, тринитрат глицерина, с веществами, вызывающими повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), с блокаторами кальциевых каналов. Многие из этих соединений используются также для лечения при повышенном давлении.

Для раскрытия закупоренных в результате тромбоза сосудов оправдала себя тромболитическая терапия такими активаторами плазминогена (тромболитические и фибринолитические средства), как, например, активатор тканевого плазминогена, стрептокиназа, ретеплаза или урокиназа. Однако введение одних только активаторов плазминогена не препятствует дальнейшему росту тромба. К тому же высокие дозы активаторов плазминогена могут повышать риск кровотечения. Комбинированное введение тромболитического средства с оксазолидиноном формулы (I) для раскрытия закупоренных в результате тромбоза сосудов при коронарной болезни сердца, преходящих ишемических приступах, при инсульте, при заболеваниях, связанных с закупоркой периферических артерий, и при легочных эмболиях уменьшает дальнейший рост тромба благодаря блокировке образования тромбина и тем самым снижает риск новой закупорки. Кроме того, при комбинированной терапии тромболитическим средством и оксазолидиноном формулы (I) снижаются терапевтически эффективные дозы тромболитического средства, что приводит к снижению риска связанных с кровотечениями осложнений, обеспечивая таким образом значительные преимущества по сравнению с монотерапией.

Оксазолидиноны формулы (I) могут также приниматься в сочетании с другими веществами с антикоагулянтным действием (антикоагулянтами) для профилактики и/или для лечения артериальных, внутрисердечных и венозных тромбоэмболических заболеваний. Комбинированная терапия оксазолидинонами формулы (I), в частности, с гепарином, с такими низкомолекулярными гепаринами, как, например, тинзаларин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, эноксапарин, ревипарин, дальтепарин, или с такими ингибиторами тромбина прямого действия, как, например, гирудин, приводит к усилению антитромботического действия.

Кроме того, оксазолидиноны формулы (I) могут приниматься также в сочетании с веществами, препятствующими агрегации тромбоцитов (ингибиторы агрегации кровяных пластинок, ингибиторы агрегации тромбоцитов) для профилактики и/или для лечения артериальных, внутрисердечных и венозных тромбоэмболических заболеваний. При повреждении эндотелия тромбоциты прикрепляются к стенкам и активируются, что одновременно стимулирует свертывание крови. Это приводит к образованию тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, причем тромбоциты вносят свой вклад в стабилизацию фибриновой основы (J.Hirsh, E.W.Saizman, V.J.Marder, R.W.Colman, Overview of the Thrombotic Process and its Therapy, страницы 1151-1163, in Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, третье издание, редакторы R.W.Colman, J.Hirsh, V.J.Marder, E.W.Salzman. J.B.Lippincott Company, Филадельфия, 1994). Одновременное ингибирование свертывания крови и агрегации тромбоцитов приводит таким образом к усилению антитромботического действия. Для комбинированной терапии подходят, в частности, композиции из оксазолидинона формулы (I) с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как, например, аспирин, тиклопидин (тиклид), клопидогрель (плавике); такие антагонисты рецептора фибриногена (антагонисты гликопротеинов IIб/IIIа), как, например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, лефрадафибан.

При рассмотрении способов введения в организм соответствующих изобретению соединений во внимание могут быть приняты все обычные лекарственные формы. Предпочтительно, когда введение осуществляется орально, лингвально, сублингвально, буккально, ректально, наружно или парентерально (это значит без участия желудочно-кишечного тракта, то есть внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, в кожу, подкожно, через кожу, внутрибрюшинно или внутримышечно).

Настоящему изобретению соответствуют лекарственные формы, которые наряду с нетоксичными инертными подходящими в фармацевтическом отношении вспомогательными веществами и/или веществами-носителями содержат одну или несколько соответствующих изобретению композиций или которые состоят из одной только соответствующей изобретению композиции, а также способы получения таких составов.

Соответствующие изобретению композиции должны содержаться в приведенных выше лекарственных формах в концентрации от примерно 0,1 до 99,5, предпочтительно от примерно 0,5 до 95 мас.%, от всей смеси.

Приведенные выше лекарственные формы могут содержать наряду с соответствующими изобретению композициями и другие фармацевтические активные вещества.

Получение приведенных выше лекарственных форм может проводиться обычными способами по известным методикам, например, в результате смешения активного вещества или активных веществ с веществом-носителем или с веществами-носителями.

В общем случае для достижения желаемого результата определенные преимущества дает введение соответствующих изобретению композиций в общих количествах от примерно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,01 до 100 мг/кг, в частности от примерно 0,1 до 10 мг на кг массы тела, в течение каждых 24 часов, причем введение может проводиться несколькими отдельными дозами.

Тем не менее, в отдельных случаях может появиться необходимость в отклонении от указанных выше количеств, а именно в зависимости от массы тела, от способа введения лекарства, от вида и тяжести заболевания, в зависимости от индивидуального отношения к лекарству, от особенности лекарственной формы и от момента времени или, соответственно, интервала, в который происходит его прием. Так, в некоторых случаях может оказаться достаточным меньшее чем указанное выше минимальное количество, тогда как в других случаях появляется необходимость в превышении указанной верхней границы. Например, в случае введения в организм повышенных количеств можно рекомендовать их распределение в течение дня, а именно за счет введения нескольких отдельных доз или за счет вливания в течение продолжительного времени.

В соответствии с этим другим объектом изобретения являются представленные выше композиции для профилактики и/или для лечения болезней.

Другим объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие не менее чем одну из представленных выше композиций и, если это необходимо, другие фармацевтические активные вещества.

Другим объектом изобретения является использование представленных выше композиций для получения лекарственных средств для профилактики и/или для лечения описанных ранее заболеваний, предпочтительно тромбоэмболических заболеваний, в частности это инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную стенокардию), внезапная остановка сердца, реокклюзии и рестенозы после ангиопластических операций или аортокоронарного шунтирования, инсульт, перемежающиеся ишемические приступы, заболевания, связанные с закупоркой периферических артерий, эмболии легких или глубокие венозные тромбозы.

Данные по процентам в следующих далее примерах относятся в каждом отдельном случае к массе, а когда речь идет о частях, то это части массы.

Примеры

А. Оценка физиологической эффективности

1. Физиологическая эффективность соединений формулы (I)

Соединения формулы (I) действуют, в частности, как селективные ингибиторы фактора свертывания крови Ха и не блокируют или блокируют только при гораздо более высоких концентрациях такие другие сериновые протеазы, как тромбин, плазмин или трипсин.

Понятие «селективные» относится к таким ингибиторам фактора свертывания крови Ха, у которых значения IC₅₀ для ингибирования фактора Ха в сравнении со значениями IC₅₀ для ингибирования других сериновых протеаз, в частности тромбина, плазмина и трипсина, меньше в сто раз, предпочтительно в пятьсот раз, в частности в тысячу раз, причем в том, что касается методик экспериментальной проверки селективности, следует принять во внимание описываемые далее методики экспериментальной проверки по примерам А-1) а.1) и а.2).

Особенно выигрышные биологические свойства соединений формулы (I) могут быть установлены с помощью следующих далее экспериментов.

а) Описание экспериментов (in vitro)

а.1) Измерение блокирования фактора Ха

Ферментативная активность фактора Ха (FXa) человека измерялась по результатам превращения специфичного по отношению к FXa хромогенного субстрата. При этом фактор Ха отщепляет от хромогенного субстрата n-нитроанилин. Измерения проводились по приведенной далее методике на планшетах для микротитрования.

Исследуемые вещества растворяют в диметилсульфоксиде в различных концентрациях и инкубируют их при температуре 25°С в течение 10 минут с FXa человека (0,5 нмоль/л в виде раствора в ТРИС-буфере с концентрацией 50 ммоль/л С,С,С-трис-(гидроксиметил)аминометана, 150 ммоль/л хлорида натрия, 0,1% альбумина бычьей сыворотки, рН=8,3). В контрольном опыте берут чистый диметилсульфоксид. После этого прибавляют хромогенный субстрат (150 мкмоль/л Pefachrome® FXa производства фирмы Пентафарм). После инкубирования в течение 20 минут при 25°С определяют экстинкцию при 405 нм. Экстинкции в опытных загрузках с исследуемыми веществами сравнивают с контрольными опытами без исследуемого вещества и исходя из этого рассчитывают значение IC₅₀.

а.2) Определение селективности

Для доказательства селективного ингибирования фактора Ха исследуемые вещества исследовались на ингибирование таких других сериновых протеаз человека, как тромбин, трипсин, плазмин. Для определения ферментативной активности тромбина (75 мУ/мл), трипсина (500 мУ/мл) и плазмина (3,2 нмоль/л) эти ферменты растворяют в ТРИС-буфере (100 ммоль/л, 20 ммоль/л хлорида кальция, рН=8,0) и в течение 10 минут инкубируют с исследуемым веществом или с растворителем. После этого прибавлением соответствующих специфичных хромогенных субстратов (Chromozym Thrombin® производства фирмы Берингер Маннгейм, Chromozym Trypsin® производства фирмы Берингер Маннгейм, Chromozym Plasmin® производства фирмы Берингер Маннгейм) запускают ферментативную реакцию и через 20 минут определяют экстинкцию при 405 нм. Все определения проводят при 37°С. Экстинкции в опытных загрузках с исследуемьми веществами сравнивают с контрольными пробами без исследуемого вещества и исходя из этого рассчитывают значение IC₅₀.

а.3) Определение антикоагулянтного действия

Антикоагулянтное действие исследуемых веществ определяют in vitro в плазме крови человека. Для этого человеческую кровь собирают в приемник с использованием 0,11 молярного раствора цитрата натрия при соотношении в смеси цитрат натрия/кровь, равном 1/9. Непосредственно после отбора кровь хорошо перемешивают и в течение 10 минут центрифугируют при примерно 2000 g. Жидкость над осадком отбирают пипеткой. Протромбиновое время (ПВ, синонимы: тромбопластиновое время, экспресс-анализ) определяют в присутствии варьируемых концентраций исследуемого вещества или соответствующего растворителя с помощью поступающего в продажу тест-набора (Neoplastin® производства Берингер Маннгейм). Исследуемые соединения в течение 10 минут инкубируют с плазмой при температуре 37°С. После этого прибавлением тромбопластина вызывают свертывание и фиксируют время начала свертывания. Определяют концентрацию исследуемого вещества, которая приводит к двукратному увеличению протромбинового времени.

б) Определение антитромботического действия (in vivo)

б.1) Модель артериовенозного шунтирования (на крысах)

Некормленых самцов крыс (штамм HSD CPB:WU) весом от 200 до 250 г наркотизируют раствором Rompun/Ketavet (12 мг/кг/50 мг/кг). Образование тромба вызывают на артериовенозном шунте по аналогии с описанной Christopher N.Berry и др., Br.J.Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214, методикой. Для этого препарируют левую яремную вену и правую сонную артерию. Между обоими сосудами устанавливают экстракорпоральный шунт с помощью полиэтиленового (РЕ 60) шланга длиной 10 см. В середине этого полиэтиленового шланга вставлен еще один полиэтиленовый (РЕ 160) шланг длиной 3 см, в который для образования тромбогенной поверхности помещена петля из свернутой в петлю разлохмаченной нейлоновой нити. Экстракорпоральное кровообращение поддерживают в течение 15 минут. После этого удаляют шунт и сразу взвешивают нейлоновую нить с тромбом. Начальную массу нейлоновой нити определяют до начала опыта. Исследуемые вещества вводят ненаркотизированным животным перед наложением экстракорпорального кровообращения внутривенно через вену хвоста или орально через глоточный зонд.

Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Антитромботическое действие в модели артериовенозного шунта (на крысах) после орального или внутривенного введения.
Пример	ЭД₅₀ (мг/кг) орально	ЭД₅₀ (мг/кг) внутривенно
1		10
17		6
44	3
95		3
114		3
115		3
123	3
162		3

б.2) Модель артериального тромбоза (на крысах)

Некормленых самцов крыс (штамм HSD CPB:WU) наркотизируют так, как описано выше. Вес крыс в среднем около 200 г. Левую сонную артерию препарируют на длину около 2 см. Образование артериального тромба индуцируют путем механического повреждения сосуда по аналогии с описанной в работе K.Meng и др., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119, методикой. Для этого препарированную сонную артерию отключают от кровообращения зажимами, на две минуты охлаждают в металлическом желобке до -12°С и для стандартизации размера тромба одновременно сжимают грузом в 200 г. После этого дополнительно снижают ток крови охватывающим сонную артерию пружинным зажимом, установленным на некотором удалении от поврежденного участка сосуда. Ближний зажим снимают, закрывают рану и снова вскрывают ее через 4 часа для извлечения поврежденного отрезка сосуда. Отрезок сосуда вскрывают в продольном направлении и удаляют тромб из поврежденного участка сосуда. Сразу определяют массу тромбов во влажном состоянии. Исследуемые вещества вводят ненаркотизированным животным перед началом опыта внутривенно через вену хвоста или орально через глоточный зонд.

б.3) Модель венозного тромбоза (на крысах)

Некормленых самцов крыс (штамм HSD CPB:WU) наркотизируют так, как описано выше. Вес крыс в среднем около 200 г. Левую яремную вену препарируют на длину около 2 см. Образование венозного тромба индуцируют путем механического повреждения сосуда по аналогии с описанной в работе K.Meng и др., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119, методикой. Для этого яремную вену отключают от кровообращения зажимами, на две минуты охлаждают в металлическом желобке до -12°С и для стандартизации размера тромба одновременно сжимают грузом в 200 г. Снова открывают кровообращение и закрывают рану. Через 4 часа снова вскрывают рану для извлечения тромба из поврежденного отрезка сосуда. Сразу определяют массу тромбов во влажном состоянии. Исследуемые вещества вводят ненаркотизированным животным перед началом опыта внутривенно через вену хвоста или орально через глоточный зонд.

2. Физиологическая эффективность композиций на основе соединений формулы (I)

а) Исследования in vivo на модели тромбоза (на крысах)

У наркотизированных крыс (штамм HSD CPB:WU, Harlan Winkelmann) препарируют сонную артерию. В препарированный сосуд осторожно вставляют кусочек фильтровальной бумаги, пропитанной 10%-ным водным раствором трихлорида железа (в виде раствора в нормальном растворе соляной кислоты) в соответствии с методикой, описанной в работе Kurz и др. (Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, Thrombosis Research 60, 269-280, 1990). Через 3 минуты кусочек фильтровальной бумаги удаляют. Через 15 минут извлекают сонную артерию, отделяют тромб и сразу взвешивают его. Животным (10 крыс в группе) предварительно вводят 1 мг/кг соответствующих отдельных веществ (оксазолидинон формулы (I) или, соответственно, компоненту композиции) или же вводят композицию из 1 мг/кг оксазолидинона формулы (I) и 1 мг/кг компоненты композиции. Животным контрольной группы вводят соответствующий растворитель. Статистическую значимость рассчитывают с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически достоверными считаются значения эффективности с р<0,05 (Medical Statistics, MJ Campbell, D.Machin, Второе издание, Джон Уайли и сыновья). Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2. Синергизм антитромботического действия в композиции оксазолидинона формулы (I) с ингибитором агрегации тромбоцитов
Снижение массы тромба после орального введения
Соединение по примеру 44 [1 мг/кг]	Клопидогрель [1 мг/кг]	Композиция из соединения по примеру 44 [1 мг/кг] с клопидогрелем [1 мг/кг]
22%	28%	39%
Эффект отсутствует (р>0.05)	Эффект отсутствует (р>0.05)	Эффективно (р<0.05)

Как показывают приведенные в таблице 2 данные, с помощью композиции из оксазолидинона формулы (I), например соединения по примеру 44, и такого ингибитора агрегации тромбоцитов, как клопидогрель, достигается эффект синергизма, то есть обе компоненты усиливают действие друг друга. При использовании их в качестве единственных активных веществ оба соединения в используемой дозировке неэффективны. В отличие от этого, композиция из обоих соединений приводит к заметному снижению массы тромба. С помощью композиции из оксазолидинонов формулы (I) и вещества, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, можно таким образом значительно улучшить антитромботическую терапию.

Б. Примеры получения

Исходные соединения

Получение 3-морфолинона описано в патенте США №5349045.

Получение N-(2,3-эпоксипропил)фталимида описано у J.-W.Chem и др. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.

Замещенные анилины могут быть получены в результате взаимодействия, например, 4-фторнитробензола, 2,4-дифторнитробензола или 4-хлорнитробензола с соответствующими аминами или амидами в присутствии основания. Эта реакция может также проводиться в присутствии таких палладиевых катализаторов, как диацетат палладия/DPPF/трет.-бутилат натрия (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) или медь (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer и др., Heterocycles 1998, 48, 2225). Галогензамещенные ароматические соединения без нитрогруппы могут быть также сначала превращены в соответствующие амиды для того, чтобы затем нитровать их в 4-положение (патент США №3279880).

I. 4-(4-Морфолин-3-онил)нитробензол

В 2 л N-метилпирролидона растворяют 2 моля (202 г) морфолин-3-она (E.Pfeil, U.Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). В течение двух часов отдельными порциями прибавляют 88 г (2,2 моля) гидрида натрия (60% в парафине). После окончания выделения водорода в течение 1 часа прибавляют по каплям при охлаждении, поддерживая комнатную температуру, 282 г (2 моля) 4-фторнитробензола и оставляют реакционную смесь на ночь при перемешивании. После этого в вакууме 12 мбар при температуре 76°С отгоняют 1,7 л объема жидкости, остаток выливают в 2 л воды и экстрагируют эту смесь дважды по 1 л этилацетата. После промывки объединенных органических фаз водой сушат сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Очистку проводят хроматографированием на силикагеле смесью гексан/этилацетат (1:1) с последующей кристаллизацией из этилацетата. Продукт получают в виде бесцветного или коричневатого твердого вещества с выходом 78 г(17,6% от теории).

Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, дейтерохлороформ): 3,86 (м., 2Н, CH₂СН₂), 4,08 (м., 2Н, СН₂CH₂), 4,49 (с., 2Н, CH₂СО), 7,61 (д., 2Н, ³J=8,95 Гц, CHCH), 8,28 (д., 2Н, ³J=8,95 Гц, CHCH).

Масс-спектр (относительная интенсивность в %): 222 (74, М⁺), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).

Аналогично синтезированы следующие соединения:

3-фтор-4-(4-морфолин-3-онил)нитробензол,

4-(N-пиперидонил)нитробензол,

3-фтор-4-(N-пиперидонил)нитробензол,

4-(N-пирролидонил)нитробензол,

3-фтор-4-(N-пирролидонил)нитробензол.

II. 4-(4-Морфолин-3-онил)анилин

В автоклаве в 200 мл тетрагидрофурана растворяют 63 г (0,275 моля) 4-(4-Морфолин-3-онил)нитробензола, прибавляют 3,1 г 5%-ного палладия на угле и 8 часов гидрируют при температуре 70°С и при давлении водорода 50 бар. После отделения катализатора фильтрованием отгоняют в вакууме растворитель и очищают продукт кристаллизацией из этилацетата. Получают продукт в виде бесцветного или голубоватого твердого вещества с выходом 20 г (37,6% от теории).

Очистка также может быть проведена хроматографированием на силикагеле смесью гексана и этилацетата.

Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, дейтерохлороформ): 3,67 (м., 2Н, CH₂СН₂), 3,99 (м., 2Н, СН₂CH₂), 4,27 (с., 2Н, CH₂СО), 6,68 (д., 2Н,³J=8,71 Гц, CHCH), 7,03 (д., 2Н,³J=8,71 Гц, CHCH).

Масс-спектр (относительная интенсивность в %): 192 (100, М⁺), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).

3-фтор-4-(4-морфолин-3-онил)анилин,

4-(N-пиперидонил)анилин,

3-фтор-4-N-пиперидонил)анилин,

4-(N-пирролидонил)анилин, 3-фтор-4-(N-пирролидонил)анилин.

Общий способ получения 4-замещенных анилинов взаимодействием 1-фтор-4-нитробензолов и 1-хлор-4-нитробензолов с первичными и вторичными аминами с последующим восстановлением

X=F, Cl

Эквимолярные количества фторнитробензола или, соответственно, хлорнитробензола и анилина растворяют в диметилсульфоксиде или в ацетонитриле (концентрация раствора от 0,1 моль/л до 1,0 моль/л) и оставляют при перемешивании на ночь при температуре 100°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют эфиром и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Если в реакционной смеси выпадает осадок, то его отфильтровывают и промывают эфиром или ацетонитрилом. Если и в маточном растворе обнаруживается продукт, то его обрабатывают эфиром и водой, как это описано выше. Сырые продукты могут быть очищены хроматографированием на силикагеле (смесями дихлорметан/циклогексан и дихлорметан/этанол).

Для завершающего восстановления нитросоединение растворяют в метаноле, в этаноле или в смесях этанола с дихлорметаном (концентрации в растворах от 0,01 моль/л до 0,5 моль/л), прибавляют 10%-ный палладий на угле и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере водорода при нормальном давлении. Затем фильтруют и упаривают. Сырой продукт может быть очищен хроматографированием на силикагеле (смесями дихлорметана с этанолом) или методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз (смесями ацетонитрила с водой).

В качестве альтернативного восстановителя может быть также использован порошок железа. Для этого нитросоединение растворяют в уксусной кислоте (концентрация в растворе от 0,1 моль/л до 0,5 моль/л) и при 90°С отдельными порциями прибавляют в течение 10-15 минут шесть эквивалентов порошка железа и воду (от 0,3 до 0,5 от объема уксусной кислоты). По истечении еще 30 минут при температуре 90°С фильтруют и упаривают фильтрат. Остаток экстрагируют этилацетатом с добавлением 2 н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт может быть очищен хроматографированием на силикагеле (смесями дихлорметана с этанолом) или методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз (смесями ацетонитрила с водой).

Аналогичным способом получают следующие далее исходные соединения.

III-1. Трет.-бутил-1(4-аминофенил)-L-пролинат

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): т/z (%)=304 (М+Н+СН₃CN, 100), 263 (М+Н, 20). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,79 мин.

III-2. 1-(4-Аминофенил)-3-пиперидинкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=220 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,59 мин.

III-3. 1-(4-Аминофенил)-4-пиперидинкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=220 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,57 мин.

III-4. 1-(4-Аминофенил)-4-пиперидинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=191 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,64 мин.

III-5. 1-(4-Аминофенил)-L-пролинамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=206 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,72 мин.

III-6. [1-(4-Аминофенил)-3-пиперидинил]метанол

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=207 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,60 мин.

III-7. [1-(4-Аминофенил)-2-пиперидинил]метанол

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=207 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,59 мин.

III-8. Этиловый эфир 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=249 (М+Н, 35), 175 (100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,43 мин.

III-9. [1-(4-Аминофенил)-2-пирролидинил1метанол

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=193 (М+Н, 45). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,79 мин.

III-10. 4-(2-Метилгексагидро-5Н-пирроло[3,4-d]изоксазол-5-ил)фениламин

Получают из 2-метилгексагидро-2Н-пирроло[3,4-d]изоксазола (Ziegler, Carl В. и др., J.Heterocycl. Chem., 25, 2, 1988, 719-723).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=220 (М+Н, 50), 171 (100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,54 мин.

III-11. 4-(1-Пирролидинил)-3-(трифторметил)анилин

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=231 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 7): время удерживания 3,40 мин.

III-12. 3-Хлор-4-(1-пирролидинил)анилин

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=197 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,78 мин.

III-13. 5-Амино-2-(4-морфолинил)бензамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=222 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,77 мин.

III-14. 3-Метокси-4-(4-морфолинил)анилин

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=209 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,67 мин.

III-15. 1-[5-Амино-2-(4-морфолинил)фенил]этанон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=221 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,77 мин.

Общий способ получения 4-замещенных анилинов взаимодействием 1-фтор-4-нитробензолов с амидами с последующим восстановлением

В диметилформамиде растворяют амид и прибавляют 1,5 эквивалента трет.-бутилата калия. Смесь 1 час перемешивают при комнатной температуре, затем отдельными порциями прибавляют 1,2 эквивалента 1-фтор-4-нитробензола. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре, разбавляют эфиром или этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт может быть очищен хроматографированием на силикагеле (смесями дихлорметана с этанолом).

Для последующего восстановления нитросоединение растворяют в этаноле (концентрации в растворах от 0,01 моль/л до 0,5 моль/л), прибавляют 10%-ный палладий на угле и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере водорода при нормальном давлении. Затем фильтруют и упаривают. Сырой продукт может быть очищен хроматографированием на силикагеле (смесями дихлорметана с этанолом) или методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз (смесями апетонитрила с водой).

IV-1. 1-[4-Амино-2-(трифторметил)фенил)]-2-пирролидинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=245 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,98 мин.

IV-2. 4-[4-Амино-2-(трифторметил)фенил)]-3-морфолинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=261 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,54 мин.

IV-3. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)-3-морфолинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=227 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 1,96 мин.

IV-4. 4-(4-Амино-2-метилфенил)-3-морфолинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=207 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,71 мин.

IV-5. 5-Амино-2-(3-оксо-4-морфолинил)бензонитрил

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=218 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 1,85 мин.

IV-6. 1-(4-Амино-2-хлорфенил)-2-пирролидинон

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=211 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,27 мин.

IV-7. 4-(4-Амино-2,6-диметилфенил)-3-морфолинон

Получают из 2-фтор-1,3-диметил-5-нитробензола (Bartoli и др., J.Org. Chem. 1975, 40, 872).

IV-8. 4-(2,4-Диаминофенил)-3-морфолинон

Получают из 1-фтор-2,4-динитробензола.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=208 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 0,60 мин.

IV-9. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)-2-метил-3-морфолинон

Получают из 2-метил-З-морфолинона (E.Pfeil, U.Harder, Angew. Chem. 1967, 79,188). Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=241 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,27 мин.

IV-10. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)-6-метил-3-морфолинон

Получают из 6-метил-З-морфолинона (европейский патент №350002). Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=241 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,43 мин.

Примеры синтезов

Следующие далее примеры от 1 до 13, от 17 до 19 и от 36 до 57 относятся к варианту [А] способа получения.

Пример 1

Получение N-{[(5S)-3-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

В 9,9 мл диметилформамида растворяют 0,45 г (1,52 ммоля) (5S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1,3-оксазолидин-2-она (получен по методике SJ.Brickner и др., J.Med. Chem. 1996, 39, 673), 0,25 г (1,52 ммоля) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и 0,3 г (1,3 эквивалента) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензтриазола. К этой смеси прибавляют 0,31 г (1,98 ммоля, 1,3 эквивалента) N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида и при комнатной температуре прибавляют по каплям 0,39 г (0,53 мл, 3,05 ммоля, 2 эквивалента) диизопропилэтиламина. Оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Прибавляют 2 г силикагеля и упаривают смесь в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле градиентом концентраций толуола/этилацетата. Получают 0,412 г (61,5% от теории) целевого соединения с т.пл. 197°С.

R_f(на силикагеле, толуол/этилацетат 1:1)=0,29 (у исходного продукта Rf= 0,0). Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация): 440,2 (М+Н), Cl-матрица. Спектр ¹H-ЯМР (d₆-диметилсульфоксид, 300 МГц): 2,95 (м., 4Н), 3,6 (т., 2Н), 3,72 (м., 4Н), 3,8 (д.д, 1Н), 4,12 (т., 1Н), 4,75-4,85 (м., 1Н), 7,05 (т., 1Н), 7,15-7,2 (м., 3Н). 7,45 (д.д., 1Н), 7.68 (д., 1Н), 8,95 (т., 1Н).

Пример 2

N-{[(5S)-3-(4-Морфолинофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тио-фенкарбоксамид

Получают по аналогии с примером 1 из бензил-4-морфолинофенилкарбамата через стадию образования (5S)-5-(аминометил)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1,3 -оксазолидин-2-она.

Т.пл. 198°С.

Значение IC₅₀=43 нМ.

R_f (на силикагеле, толуол/этилацетат 1:1)=0,24.

Пример 3

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она (о получении см. M.R.Barbachyn и др., J.Med.Chem. 1996, 39, 680).

Т.пл. 193°С.

Выход 82%.

R_f (на силикагеле, толуол/этилацетат 1:1)=0,47 (у исходного продукта R_f=0,0).

Пример 4

5-Бром-N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 200°С.

Пример 5

5-Метил-N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 167°С.

Пример 6

N-{[(5S)-3-(6-Метилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-(6-метилтиено[2,3-b]пиридин-2-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (его получение описано в заявке на европейский патент № А-785200). Т.пл. 247°С.

Пример 7

N-{[(5S)-3-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из 6-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-3-метил-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она (его получение описано в заявке на европейский патент № А-738726). Т.пл. 217°С.

Пример 8

N-[((5S)-3-{3-Фтор-4-[4-(4-пиридинил)пиперазино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-{3-фтор-4-[4-(4-пиридинил)пиперазино] фенил }-1,3-оксазолидин-2-она (его получают по аналогии с J.A.Tucker и др., J.Med.Chem.1998, 41, 3727).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): 516 (М+Н), Cl-матрица.

Пример 9

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(4-метилилпиперазино)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(4-метилпиперазино)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она.

Пример 10

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-[3-фтор-4-(4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она (его получение приведено в уже цитированной заявке на международный патент № А-93/23384).

Т.пл. 184°С.

R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1)=0,42.

Пример 11

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(4-пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)- 5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают действием трифторуксусной кислоты в метиленхлориде на соединение по примеру 10.

Значение IC₅₀=140 нМ.

Спектр ¹H-ЯМР (d₆-диметилсульфоксид): 3,01-3,25 (м., 8Н), 3,5-3,65 (м., 2Н), 3,7-3,9 (м., 1Н), 4,05-4,2 (м., 1Н), 4,75-4,9 (м., 1Н). 7,05-7,25 (м., 3Н). 7,5 (д.д., 1Н), 7,7 (д., 1Н), 8.4 (ш.с., 1Н), 9,0 (т., 1Н).

Пример 12

N-[((5S)-3-(2,4'-Бипиридинил-5-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогично из (5S)-5-(аминометил)-3-(2,4'-бипиридинил-5-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-2-она (его получение приведено в заявке на европейский патент № А-789026).

R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:2)=0,6.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): 515 (М+Н), Cl-матрица.

Пример 13

N-{[(5S)-2-Оксо-3-(4-пиперидинофенил)-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 5-(гидроксиметил)-3-(4-пиперидинофенил)-1,3-оксазолидин-2-она (его получение приведено в патенте ФРГ №2708236) после его превращения в мезилат, взаимодействия с фталимидом калия, гидразинолиза и реакции с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой.

R_f (на диоксиде кремния, этилацетат/толуол 1:1)=0,31.

Т.пл. 205°С.

Пример 17

N-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Из 1-(4-аминофенил)пирролидин-2-она (его получение приведено в работе Reppe и др., Justus Liebigs Ann. Chem., 596, 1955, 209) по аналогии с известной схемой синтеза (S.J.Brickner и др., J.Med. Chem. 1996, 39, 673) после взаимодействия с бензилоксикарбонилхлоридом, последующей реакции с R-глицидилбутиратом, превращения в мезилат, взаимодействия с фталимидом калия, гидразинолиза в метаноле и реакции с 5-хлортиофен-2-карбоновой кислотой получают в конце концов N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид. Полученный таким образом N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид характеризуется значением IC₅₀=4 нМ (определение значения IC₅₀ проведено в соответствии с описанным выше примером А-1.а.1) «Измерение блокирования фактора Ха»). Т.пл. 229°С.

Значение R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1)=0,05 (у исходного продукта R_f=0,0).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): 442,0 (21%, M+Na, Cl-матрица) 420,0 (72%, М+Н, Cl-матрица), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%). Спектр ¹H-ЯМР (d₆-диметилсульфоксид, 300 МГц): 2,05 (м., 2Н), 2,45 (м., 2Н), 3,6 (т., 2Н). 3,77-3,85 (м., 3Н), 4,15 (т, 1Н), 4,75-4,85 (м., 1Н). 7.2 (д., 1Н), 7,5 (д., 2Н), 7,65 (д., 2Н), 7,69 (д., 1Н), 8,96 (т., 1Н).

Далее приводятся отдельные стадии описанного выше синтеза по примеру 17 с соответствующими подготовительными операциями.

К 4 г (22,7 ммоля) 1-(4-аминофенил)пирролидин-2-она и 3,6 мл (28,4 ммоля) N,N-диметиланилина в 107 мл тетрагидрофурана при температуре -20°С медленно прибавляют 4,27 г (25,03 ммоля) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают 30 минут при -20°С и после этого дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Прибавляют 0,5 л этилацетата и промывают органическую фазу 0,5 л насыщенного раствора хлорида натрия. Отделенную органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают растворитель в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и отсасывают. Получают 5,2 г (73,8% от теории) бензил-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-фенилкарбамата в виде светло-бежевых кристаллов с температурой плавления 174°С.

В атмосфере аргона к 1,47 г (16,66 ммоля) изоамилового спирта в 200 мл тетрагидрофурана при температуре -10°С прибавляют по каплям 7,27 мл раствора н-бутиллития в гексане с концентрацией 2,5 моль/л, причем для изменения цвета добавленного в качестве индикатора N-бензилиденбензиламина потребовалось добавление еще 8 мл раствора бутиллития. Перемешивают 10 минут при -10°С, охлаждают до -78°С и медленно прибавляют раствор 4,7 г (15,14 ммоля) бензил-4-(2-оксо-1-пирролидинил)-фенилкарбамата. После этого еще раз прибавляют до изменения цвета индикатора на розовый 4 мл раствора бутиллития. Перемешивают 10 минут при -78°С, прибавляют 2,62 г (18,17 ммоля) R-глицидилбутирата и продолжают перемешивание в течение 30 минут при -78°С.

Реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры и оставляют ее на ночь, к смеси прибавляют 200 мл воды и отгоняют тетрагидрофурановую составляющую в вакууме. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают ее в вакууме. Остаток растирают с 500 мл диэтилового эфира и отсасывают выпадающие кристаллы в вакууме.

Получают 3,76 г (90% от теории) (5R)-5-(гидроксиметил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролиди-нил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она с температурой плавления 148°С и значением R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1)=0,04 (у исходного продукта R_f= 0,3).

В 160 мл дихлорметана при 0°С перемешивают 3,6 г (13,03 ммоля) (5R)-5-(гидрокси-метил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она и 2,9 г (28,67 ммоля) триэтиламина. При перемешивании прибавляют 1,79 г (15,64 ммоля) хлорангидрида метансульфокислоты и 1,5 часа перемешивают при 0°С и еще 3 часа при комнатной температуре.

Реакционную смесь промывают водой и экстрагируют водную фазу еще раз метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и упаривают. После этого остаток (1,67 г) растворяют в 70 мл ацетонитрила, прибавляют 2,62 г (14,16 ммоля) фталимида калия и 45 минут перемешивают в закрытом сосуде при нагревании в микроволновой печи при температуре 180°С.

Смесь отделяют фильтрованием от нерастворимого остатка, фильтрат упаривают в вакууме, остаток (1,9 г) растворяют в метаноле и прибавляют 0,47 г (9,37 ммоля) гидразингидрата. Нагревают при кипении 2 часа, охлаждают, прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и шесть раз экстрагируют метиленхлоридом с общим объемом 2 л. Объединенные органические экстракты сырого (5S)-5-(аминометил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.

На конечной стадии для получения N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида в 7,6 мл диметилформамида растворяют 0,32 г (1,16 ммоля) полученного на предыдущей стадии (5S)-5-(аминометил)-3- [4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она, 0,19 г (1,16 ммоля) 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты и 0,23 г (1,51 ммоля) гидрата 1-гидрокси-1H-бензтриазола. Прибавляют 0,29 г (1,51 ммоля) N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида и при комнатной температуре прибавляют по каплям 0,3 г (0,4 мл, 2,32 ммоля, 2 эквивалента) диизопропилэтиламина. Оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре.

Смесь упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 3 мл диметилсульфоксида и хроматографируют методом ВЭЖХ с обращением фаз градиентом смеси ацетонитрил/вода/0,5% трифторуксусной кислоты. Из полученных при хроматографировании фракций отгоняют ацетонитрил и отсасывают выпадающее соединение. Получают 0,19 г (39% от теории) целевого соединения.

Аналогично получают приведенные далее соединения.

Пример 18

N-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с примером 17 из 4-пирролидин-1-ил-анилина (Reppe и др., Justus Liebigs Ann. Chem., 596, 1955, 151) получают соединение N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид.

IC₅₀=40 нМ.

Т.пл. 216°С.

Значение R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1)=0,31 (у исходного продукта R_f=0,0).

Пример 19

N-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(диэтиламино)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Аналогично из N,N-диэтилфенил-1,4-диамина (патент США №2811555, 1955) получают соединение N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(диэтиламино)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид.

IC₅₀=270 нМ.

Т.пл. 181°С.

Значение R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1)=0,25 (у исходного продукта R_f=0,0).

Пример 36

N-({(5S)-3-[2-Метил-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 2-метил-4-(4-морфолинил)анилина (J.E.LuValle и др., J.Am.Chem. Soc. 1948, 70, 2223).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=436 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод I): время удерживания (%)=3,77 (98).

IC₅₀=1,26 мкМ.

Пример 37

N-{[(5S)-3-(3-Хлор-4-морфолинофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 3-хлор-4-(4-морфолинил)анилина (H.R.Snyder и др., J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=456 ([М+Н]⁺, 100), Cl₂-матрица.

ВЭЖХ (метод 2): время удерживания (%)=4,31 (100).

IC₅₀=33 нМ.

Пример 38

N-({(5S)-3-[4-(4-Морфолинилсульфонил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 4-(4-морфолинилсульфонил)анилина (Adams и др., J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=486 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=4,07 (100).

IC₅₀=2 мкМ.

Пример 39

N-({(5S)-3-[4-(1-Азетидинилсульфонил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 4-(1-азетидинилсульфонил)анилина.

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, аммиак): m/z (%)=473 ([M+NH₄]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=4,10 (100).

IC₅₀=0,84 мкМ.

Пример 40

N-[((5S)-3-4-[(Диметиламино)сульфонил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают из 4-амино-N,N-диметилбензолсульфонамида (I.K.Khanna и др., J.Med. Chem. 1997, 40, 1619).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=444 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=4,22 (100). IC₅₀=90 нМ.

Общий способ ацилирования 5-(аминометил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-2-она хлорангидридами карбоновых кислот.

К соответствующему хлорангидриду кислоты (2,5 эквивалента) при комнатной температуре в атмосфере аргона прибавляют по каплям примерно децимолярный раствор 5-(аминометил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она (по примеру 45) (1,0 эквивалент) и абсолютный пиридин (около 6 эквивалентов) в абсолютном дихлорметане. Смесь около 4 часов перемешивают при комнатной температуре, затем прибавляют около 5,5 эквивалентов PS-Trisamine (производства Аргонот Текнолоджиз). Суспензию слабо перемешивают в течение двух часов, после разбавления смесью дихлорметана и диметилформамида (3:1) фильтруют (смолу промывают смесью дихлорметана и диметилформамида) и упаривают фильтрат. Полученный продукт, если это необходимо, очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.

По аналогичной схеме получают следующие далее соединения.

Пример 41

N-({2-Оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 6): m/z (%)=386 (М+Н, 100). Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: время удерживания (%)=3,04 (100).

IC₅₀=1,3 мкМ.

Общий способ получения ацильных производных на основе 5-(аминометил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она и карбоновых кислот

К 2,9 эквивалента связанного со смолой карбодиимида (PS-Carbodiimid производства Аргонот Текнолоджиз) прибавляют соответствующую карбоновую кислоту (около 2 эквивалентов) и смесь абсолютного дихлорметана и диметилформамида (примерно 9:1). После легкого встряхивания при комнатной температуре в течение примерно 15 минут прибавляют 5-(аминометил)-3-[4-(2-оксо-1 -пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он (по примеру 45) (1,0 эквивалент) и оставляют смесь при встряхивании на ночь, затем отфильтровывают смолу (ее промывают дихлорметаном) и упаривают фильтрат. Полученный продукт, если это необходимо, очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.

Пример 42

5-Метил-N-({2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=400 (М+Н, 100).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод б): время удерживания (%)=3,23 (100).

IC₅₀= 0,16 МКМ.

Пример 43

5-Бром-N-({2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=466 (М+Н, 100).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 5): время удерживания (%)=3,48 (78).

IC₅₀=0,014 мкМ.

Пример 44

N-({(5S)-2-0ксо-344-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-13-оксазолидин-5-ил}чиетил) 5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

а) 2-((2R)-2-Гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}пропил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

Суспензию 2-[(2S)-2-оксиранилметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (A.Gutcait и др., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 г, 27,9 ммоля) и 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона (5,37 г, 27,9 ммоля) в смеси этанола с водой (9:1, 140 мл) 14 часов кипятят с обратным холодильником (осадок переходит в раствор, через некоторое время снова образуется осадок). Осадок (целевой продукт) отфильтровывают, трижды промывают диэтиловым эфиром и сушат. Объединенные маточные растворы упаривают в вакууме и после добавления второй порции 2-[(2S)-2-оксиранилметил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (2,84 г, 14,0 ммоля) суспендируют в воде с этанолом (9:1, 70 мл) и 13 часов кипятят с обратным холодильником (осадок переходит в раствор, через некоторое время снова образуется осадок). Осадок (целевой продукт) отфильтровывают, трижды промывают диэтиловым эфиром и сушат. Общий выход 10,14 г, 92 % от теории.

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=418 ([M+Na]⁺, 84), 396([М+Н]⁺, 93). ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=3,34 (100).

б) 2-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион

К суспензии аминоспирта (3,58 г, 9,05 ммоля) в 90 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при комнатной температуре прибавляют N,N'-карбонилдиимидазол (2,94 г, 18,1 ммоля) и диметиламинопиридин (каталитическое количество). Суспензию реакционной смеси 12 часов перемешивают при 60°С (осадок переходит в раствор, через некоторое время осадок снова образуется), добавляют вторую порцию N,N'-карбонилдиимидазола (2,94 г, 18,1 ммоля) и перемешивают при 60°С еще 12 часов. Осадок (целевой продукт) отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и сушат. Фильтрат упаривают в вакууме и очищают дополнительную порцию продукта с помощью флэш-хроматографии (смеси дихлорметана с метанолом). Общий выход 3,32 г, 87% от теории.

Масс-спектр (электрораспыление); m/z (%)=422 ([М+Н]⁺, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания (%)=3,37 (100).

в) N-({(5S)-2-Оксо-344-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К суспензии оксазолидинона (4,45 г, 10,6 ммоля) в 102 мл этанола при комнатной температуре прибавляют по каплям метиламин (40%-ный раствор в воде, 10,2 мл, 0,142 моля). Реакционную смесь 1 час кипятят с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в следующей реакции.

К раствору амина в 90 мл пиридина в атмосфере аргона при 0°С прибавляют по каплям хлорангидрид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (2,29 г, 12,7 ммоля). Охлаждение льдом прекращают, перемешивают реакционную смесь 1 час при комнатной температуре и прибавляют воду. После прибавления дихлорметана и разделения фаз экстрагируют водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Целевой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (смеси дихлорметана с метанолом). Общий выход 3,92 г, 86% от теории.

Т.пл. 232-233°С.

Спектр ¹H-ЯМР (d₆-диметилсульфоксид, 200 МГц): 9,05-8,90 (т., J=5,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,56 (д., J=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (д., J=9,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 4,93-4,75 (м., 1Н), 4,27-4,12 (м, 3Н), 4,02-3,91 (м, 2Н), 3,91-3,79 (д.д., J=6,1 Гц, 9,2 Гц, 1Н), 3,76-3,66 (м., 2Н), 3,66-3,54 (м., 2Н). Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=436 ([М+Н]⁺, 100, Cl-матрица). ВЭЖХ (метод 2): время удерживания (%)=3,60 (100).

[α]²¹ _D=-38° (с 0,2985, диметилсульфоксид), ее: 99%.

IC₅₀=0,7 нМ.

Пример 45

5-Метил-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=831 ([2M+H]⁺, 100), 416 ([М+Н]⁺, 66). ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=3,65 (100).

IC₅₀=4,2 нМ.

Пример 46

5-Бром-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%) = 480 ([М+Н]⁺, 100, Br-матрица). ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%) = 3,87 (100).

IC₅₀=0,3 нМ.

Пример 47

N-{[(5S)-3-(3-Изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В 5 мл тетрагидрофурана суспендируют 200 мг (0,61 ммоля) гидрохлорида 6-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-3-изопропил-1,3-бензоксазол-2(3Н)-она (европейский патент №738726) и прибавляют 0,26 мл (1,83 ммоля) триэтиламина и 132 мг (0,73 ммоля) хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре и после этого упаривают. Продукт выделяют хроматографированием на колонке (силикагель, метиленхлорид/этанол, градиент от 50/1 до 20/1). Получают 115 мг (43% от теории) целевого соединения.

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=436 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания=3,78.

Пример №	Структура	Т.пл. (°С)	IC₅₀ (мкМ)
48	Хиральный	210	0,12
49	Хиральный	234	0,074
50	Хиральный	195	1,15
51	Хиральный	212	1,19
52	Хиральный	160	0,19

Пример №	Структура	Т.пл. (°С)	IC₅₀ (мкМ)
53	Хиральный	Масс-спектр (электрораспыление): m/z(%)=431 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица	0,74
54	Хиральный из 5-амино-2-пирролидино-бензонитрила (W.Grell, R.Humaus, G.Griss, R.Sauter, E.Rupprecht и др., J. Med.Chem.l998, 41, 5219)	221	0,13
55	Хиральный из 3-(4-аминофенил)-оксазолидин-2-она (M.Artico и др., Farmaco Ed. Sci. 1969, 24,179)	256	0,04
56	Хиральный	218	0,004

Пример №	Структура	Т.пл. (°C)	IC₅₀ (мкМ)
57	Хиральный	226	0,58
58		228-230

Следующие далее примеры от 20 до 30 и от 58 до 139 относятся к варианту [Б] способа получения, причем в примерах 20 и 21 представлено получение исходных соединений.

Пример 20

Получение N-аллил-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

К охлаждаемому льдом раствору 2,63 мл (35 ммолей) аллиламина в 14,2 мл абсолютного пиридина и 14,2 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 7,61 г (42 ммоля) хлорангидрида 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты. Охлаждение льдом прекращают и 3 часа перемешивают смесь при комнатной температуре перед тем, как упарить ее в вакууме. К остатку прибавляют воду и отфильтровывают твердое вещество. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан). Выход 7,20 г (99% от теории).

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₄): m/z (%) =219 (M+NH4, 100), 202 (М+Н, 32).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания (%)=3,96 минут (98,9).

Пример 21

Получение N-(2-оксиранилметил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

К охлаждаемому льдом раствору 2,0 г (9,92 ммоля) N-аллил-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида в 10 мл дихлорметана прибавляют 3,83 г м-хлорнадбензойной кислоты (содержание около 60%). Смесь оставляют при перемешивании на ночь, она при этом нагревается до комнатной температуры, и после этого три раза промывают ее 10%-ным раствором бисульфата натрия. Органическую фазу два раза промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния и упаривают. Продукт очищают хроматографированием на силикагеле (пиклогексан/этилацетат 1:1).

Выход 837 мг (39% от теории).

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₄): m/z (%)=253 (M+NH₄, 100), 218 (М+Н, 80).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания (%)=3,69 минут (около 80).

Общий способ получения замещенных производных N-(3-амино-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида из N-(2-оксиранилметил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

К раствору производного первичного амина или анилина (от 1,5 до 2,5 эквивалентов) в 1,4-диоксане, в смесях 1,4-диоксана с водой или в этаноле или же в смесях этанола с водой (концентрация от примерно 0,3 до 1,0 моль/л) при комнатной температуре или при температурах до 80°С прибавляют отдельными порциями N-(2-оксиранилметил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид (1,0 эквивалент). Перед упариванием смесь перемешивают от 2 до 6 часов. Из реакционной смеси продукт может быть выделен с помощью хроматографии на силикагеле (смеси циклогексана с этилацетатом, дихлорметана с метанолом или смеси дихлорметана, метанола и триэтиламина).

Аналогичным способом получают следующие далее соединения.

Пример 22 N-[3-(Бензиламино)-2-гидроксипропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=325 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод I): время удерживания 3,87 минут (97,9).

Пример 23

5-Хлор-N-[3-(3-цианоанилино)-2-гидроксипропил]-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=336 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 2): время удерживания 4,04 минут (100).

Пример 24

5-Хлор-N-[3-(4-цианоанилино)-2-гидроксипропил]-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод I): время удерживания 4,12 минут (100).

Пример 25

5-Хлор-N-{3-[4-(цианометил)анилино]-2-гидроксипропил}-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=350 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,60 минут (95,4).

Пример 26

5-Хлор-N-{3-[3-(цианометил)анилино]-2-гидроксипропил}-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,76 минут (94,2).

Пример 58

трет-Бутил-4-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)карбонил] амино}-2-гидроксипропил)амино]-бензилкарбамат

Получен из трет-бутил-4-аминобензилкарбамата (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926).

Масс-спектр (электрораспыление, катионы): m/z (%) =440 (М+Н, 100); (электрораспыление, анионы): m/z (%)=438 (N-Н, 100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 4,08 минут (100).

Пример 59

трет-Бутил-4-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)амино]-фенилкарбамат

Получен из N-трет-бутоксикарбонил-1,4-фенилендиамина.

Масс-спектр (электрораспыление): m/z (%)=426 (М+Н, 45), 370 (100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 4,06 минут (100).

Пример 60

трет-Бутил-2-гидрокси-3-{[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]амино}пропилкарбамат

Получен из 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинона (Justus Liebigs Ann.Chem. 1955, 596, 204).

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₃): m/z (%)=350 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 3,57 (97).

Пример 61

N-(3-{[3-Фтор-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В 15 мл этанола и 1 мл воды в течение 6 часов кипятят с обратным холодильником 800 мг (3,8 ммоля) 4-(4-амино-2-фторфенил)-3-морфолинона и 700 мг (3,22 ммоля) N-(2-оксиранилметил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида. Упаривают в вакууме, отсасывают от выпавших после обработки этилацетатом кристаллов и хроматографированием маточного раствора получают 276 мг (17% от теории) целевого соединения.

R_f (этилацетат)=0,25.

Пример 62

N-(3-Анилино-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из анилина.

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₃): m/z (%)=311 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 3,79 (100).

Пример 63

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=410 ([М+Н]⁺, 50), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 3,58 (100).

Пример 64

N=[3-({4-[Ацетил(циклопропил)амино]фенил}амино)-2-гидроксипропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из N-(4-аминофенил)-N-циклопропилацетамида.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =408 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 3,77 (100).

Пример 65

N-3-({4-[Ацетил(метил)амино]фенил}амино)-2-гидроксипропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из N-(4-аминофенил)-N-метилацетамида.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=382 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,31 мин.

Пример 66

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)анилина (Bouchet и др., J.Chem.Soc. Perkin Trans. 2, 1974, 449).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=378 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,55 мин.

Пример 67

трет-Бутиловый эфир 1-{4-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)амино]фенил}-L-пролина

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=480 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,40 мин.

Пример 68

1-{4-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)амино]фенил}-4-пиперидинкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=437 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,39 мин.

Пример 69

1-{4-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)амино]фенил}-3-пиперидинкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,43 мин.

Пример 70

N-(2-Гидрокси-34[4-(4-оксо-1-пиперидинил)фенил]амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=408 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,43 мин.

Пример 71

1-{4-[(3-{[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)-амино]-фенил}-L-пролинамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=423 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,51 мин.

Пример 72

N-[2-Гидрокси-3-({4-[3-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]фенил}амино)пропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=424 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,43 мин.

Пример 73

N-[2-Гидрокси-3-({4-[2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]фенил}амино)пропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,49 мин.

Пример 74

Этиловый эфир 1-{4-[(3-{[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-2-гидроксипропил)-амино] фенил}-2-пиперидинкарбоновой кислоты

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=466 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,02 мин.

Пример 75

N-[2-Гидрокси-3-({4-[2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]фенил}амино)пропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=410 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,48 мин.

Пример 76

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(2-метилгексагидро-5-Н-пирроло[3,4-d]изоксазол-5-ил)фенил]-амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 5): время удерживания 1,74 мин.

Пример 77

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=448 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,30 мин.

Пример 78

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(2-оксо-1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=462 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,50 мин.

Пример 79

N-(3-{[4-(3-0ксо-4-морфолинил)-3-хлорфенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=444 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,26 мин.

Пример 80

N-(2-Гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=478 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,37 мин.

Пример 81

N-(2-Гидрокси-3-{[3-метил-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,86 мин.

Пример 82

N-(3-{[4-(3-0ксо-4-морфолинил)-3-цианофенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=435 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,10 мин.

Пример 83

N-(3-{[3-Хлор-4-(1-пирролидинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =414 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,49 мин.

Пример 84

N-(3-{[3-Хлор-4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]амино}-5-хлор-2-гидроксипропил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) = 428 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,39 мин.

Пример 85

N-(3-{[3,5-Диметил-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=438 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,84 мин.

Пример 86

N-(3-{[3-(Аминокарбонил)-4-(4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =439 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,32 мин.

Пример 87

N-(2-Гидрокси-3-{[3-метокси-4-(4-морфолинил)фенил]амино}пропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=426 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,32 мин.

Пример 88

N-(3-{[3-Ацетил-4-(4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,46 мин.

Пример 89

N-(3-{[3-Амино-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =425 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,45 мин.

Пример 90

N-(3-{[3-Хлор-4-(2-метил-3-оксо-4-морфолинил)фенил] амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=458 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,44 мин.

Пример 91

N-(3-{[3-Хлор-4-(2-метил-5-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,48 мин.

Пример 91 а

N-[2-Гидрокси-3-({4-[(3-оксо-4-морфолинил)метил]фенил}амино)пропил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из 4-(4-аминобензил)-3-морфолинона (Surrey и др., J.Am.Chem. Soc. 77, 1955, 633).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,66 мин.

Общий способ получения 3-замещенных производных N-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида из замещенных производных N-(3-амино-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамидов

К раствору замещенного производного N-(3-амино-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (1,0 эквивалент) в абсолютном тетрагидрофуране (концентрация около 0,1 моль/л) при комнатной температуре прибавляют карбонилдиимидазол (от 1,2 до 1,8 эквивалента) или сравнимый с ним по свойствам эквивалент фосгена. При комнатной температуре или, если это необходимо, при повышенной температуре (до 70°С) смесь перемешивают от 2 до 18 часов и упаривают в вакууме. Продукт может быть очищен с помощью хроматографии на силикагеле (смесями дихлорметана и метанола или циклогексана и этилацетата).

Пример 27

N-[(3-Бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₄): m/z (%)=372 (M+Na, 100), 351 (М+Н, 45).

ВЭЖХ (метод I): время удерживания 4,33 минуты (100).

Пример 28

5-Хлор-N-{[3-(3-цианофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₄): m/z (%)=362 (М+Н, 42), 145 (100).

ВЭЖХ (метод 2): время удерживания 4,13 минуты (100).

Пример 29

5-Хлор-N-({3-[4-(цианометил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=376 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 4,12 мин.

Пример 30

5-Хлор-N-({3-[3-(цианометил)фенил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=376 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 4,17 мин.

Пример 92

трет-Бутил-4-[5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бензилкарбамат

Получен из соединения по примеру 58.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=488 (M+Na, 23), 349 (100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 4,51 (98,5).

Пример 93

трет-Бутил-4-[5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенилкарбамат

Получен из соединения по примеру 59.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=493 (M+Na, 70), 452 (М+Н, 10), 395 (100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 4,41 (100).

Пример 94

трет-Бутил-{2-оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метилкарбамат

Получен из соединения по примеру 60.

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₃): m/z (%)=393 (M+NH₄, 100).

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=3,97 (100).

Пример 95

N-({3-[3-Фтор-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В 20 мл диоксана в течение пяти часов кипятят с обратным холодильником 260 мг (0,608 ммоля) N-(3-{[3-фтор-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-2-гидроксипропил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 61), 197 мг (1,22 ммоля) карбонилдиимидазола и 7 мг диметиламинопиридина. Затем прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 30 минут в микроволновой печи в закрытой емкости при температуре 180°С. Раствор упаривают на роторном испарителе и хроматографируют методом ВЭЖХ на колонке с обращением фаз. Получают 53 мг (19% от теории) целевого соединения.

Спектр ЯМР (300 МГц, d₆-диметилсульфоксид): δ=3,6-3,7 (м., 4Н), 3,85 (д.д., 1Н), 3,95 (м, 2Н), 4,2 (м., 1H), 4,21 (с., 2Н), 4,85 (м., 1Н), 4,18 (с., 2Н), 7,19 (д., 1Н, тиофен), 7,35 (д.д., 1Н), 7,45 (т., 1Н), 7,55 (д.д., 1H), 7,67 (д., 1Н, тиофен), 8,95 (т., 1Н, CONH).

Пример 96

N-[(2-Оксо-3-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 62.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=359 ([M+Na]⁺, 71), 337 ([M+H]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 4,39 (100).

IC₅₀=2 мкМ.

Пример 97

N-({2-Оксо-344-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 63.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=458 ([M+Na]⁺, 66), 436 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 3,89 (100).

IC₅₀=1,4 нМ.

Пример 98

N-[(3-{4-[Ацетил(циклопропил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил] -5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 64.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=456 ([M+Na]⁺,- 55), 434 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 4,05 (100).

IC₅₀=50 нМ.

Пример 99

N-[(3-{4-[Ацетил(метил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=408 (М+Н, 30), 449 (M+H+CH₃CN, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,66 мин.

Пример 100

N-({2-Оксо-3-[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=404 (М+Н, 45), 445 (М+Н+СН₃CN, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,77 мин.

Пример 101

трет-Бутиловый эфир 1-{4-[5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] фенил}-L-пролина

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=450 (М+Н-56, 25), 506 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 5,13 мин.

Пример 102

1-{4-[5-({[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] фенил}-4-пиперидинкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=463 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,51 мин.

Пример 103

1-{4-[5-({[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-3-пиперидинкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,67 мин.

Пример 104

N-( {2-Оксо-3-[4-(4-оксо-1-пиперидинил)фенил] -1,3-оксазолидин-5-ил} метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=434 (М+Н, 40), 452 (М+Н+Н₂O, 100), 475 (M+H+CH₃CN, 60).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,44 мин.

Пример 105

1-{4-[5-({[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил} -L-пролинамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=449 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,54 мин.

Пример 106

N-[(3-{4-[3-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=450 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 5): время удерживания 2,53 мин.

Пример 107

N-[(3-{4-[2-(Гидроксиметил)-1-пиперидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 5): время удерживания 2,32 мин. Пример 108

Этиловый эфир 1-{4-[5-({[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-2-пиперидинкарбоновой кислоты

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=492 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 5): время удерживания 4,35 мин.

Пример 109

N-[(3-{4-[2-(Гидроксиметил)-1-пирролидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=436 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,98 мин.

Пример 110

N-({2-Оксо-3-[4-(1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =474 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 4,63 мин.

Пример 111

N-({3-[4-(2-Метилгексагидро-5Н-пирроло[3,4-d]-изоксазол-5-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,56 мин. Пример 112

N-({2-Оксо-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)-3-(трифторметил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): т/г (%)=488 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,64 мин.

Пример 113

N-({3-[3-Хлор-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=470 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,41 мин.

Пример 114

N-({2-Оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-3-(трифторметил)фенил]-13-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =504 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,55 мин.

Пример 115

N-({3-[3-Метил-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил1-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,23 мин. Пример 116

5-Хлор-N-({3-[3-циано-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=461 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,27 мин.

Пример 117

N-({3-[3-Хлор-4-(1-пирролидинил)фенил] -2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=440 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,72 мин.

Пример 118

N-({3-[3-Хлор-4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=454 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,49 мин.

Пример 119

N-({3-[3,5-Диметил-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=464 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,39 мин. Пример 120

N-({3-[3-(Аминокарбонил)-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=465 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,07 мин.

Пример 121

N-({3-[3-Метокси-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=452 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,86 мин.

Пример 122

N-({3-[3-Ацетил-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,52 мин.

Пример 123

N-({3-[3-Амино-4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =451 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 6): время удерживания 3,16 мин. Пример 124

N-({343-Хлор-4-(2-метил-3-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =484 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,59 мин.

Пример 125

N-({3-[3-Хлор-4-(2-метил-5-оксо-4-морфолинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=484 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,63 мин.

Пример 125а

N-(2-Оксо-3{4-[(3-оксо-4-морфолинил)метил]фенил}-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =450 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 3,25 мин.

В результате раскрытия эпоксидной связи амином с последующей циклизацией в соответствующий оксазолидинон получают также приведенные далее соединения.

Пример №	Структура	Т.пл. (°С)	IC₅₀(мкМ)
126		229 (разл.)	0,013
127		159	0,0007
128		198	0,002
129		196	0,001
130		206	0,0033
130а		194
131		195	0,85

Пример №	Структура	Т.пл. (°С)	IC₅₀(мкМ)
132		206	0,12
133		217	0,062
134	получен из 1-(4-аминофенил)пиперидин-3-ола (L.KJ.Tong и др., J.Am.Chem.Soc. 1960, 82,1988)	207	0,48
135		202	1,1
136		239	1,2
137		219	0,044

Пример №	Структура	Т.пл. (°С)	IC₅₀(мкМ)
138		95	0,42
139		217	1,7

В следующих далее примерах от 14 до 16 приведены примеры реализации изобретения с факультативной стадией окисления, то есть с реакцией, которая представляет собой возможную стадию способа получения.

Пример 14

N-({(5S)-3-[3-Фтор-4-(1-оксо-1[лямбда]⁴,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К раствору периодата натрия (0,05 г, 0,23 ммоля) в 0,54 мл воды прибавляют при температуре 0°С 0,1 г (0,22 ммоля) N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида, полученного по примеру 3, в 0,77 мл метанола и 3 часа перемешивают при 0°С. После этого прибавляют 1 мл диметилформамида и 8 часов перемешивают при комнатной температуре. После добавления еще 50 мг периодата натрия снова оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. В заключение к реакционной смеси прибавляют 50 мл воды и отсасывают нерастворимый продукт. После промывки водой и сушки получают 60 мг (58% от теории) кристаллов.

Т.пл. 257°С.

R_f (силикагель, толуол/этилацетат 1:1)=0,54 (у исходного продукта R_f=0,46).

Значение IC₅₀=1,1 мкМ.

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация): 489 (M+NH₄), Cl-матрица.

Пример 15

Получение N-({(5S)-3-[4-(1,1-диоксо-1[лямбда]⁶,4-тиазинан-4-ил)-3-фторфенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

К полученному по примеру 3 N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(1,4-тиазинан-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамиду (0,1 г, 0,22 ммоля) в 3,32 мл смеси из 1 части воды и 3 частей ацетона прибавляют 80 мг (0,66 ммоля) N-метил-морфолин-N-оксида и 0,1 мл 2,5%-ного раствора тетраоксида осмия в 2-метил-2-пропаноле. Оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре и снова прибавляют 40 мг N-метилморфолин-N-оксида. Снова оставляют на ночь при перемешивании, выливают реакционную смесь в 50 мл воды и три раза экстрагируют этилацетатом. Из органической фазы после сушки и упаривания получают 23 мг, а из водной фазы после отсасывания нерастворимого твердого вещества получают 19 мг (общий выход 39% от теории) целевого соединения.

Т.пл. 238°С.

R_f (толуол/этилацетат 1:1)=0,14 (у исходного продукта R_f=0,46).

Значение IC₅₀=210 нМ.

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация): 505 (M+NH₄), Cl-матрица.

Пример 16

N-Оксид N-{[(5S)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

Это вещество получают действием магниевой соли монопероксифталевой кислоты на N-{[(5S)-3-(3-фтор-4-морфолинофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид, полученный по примеру 1.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): 456 (М+Н, 21%, Cl-матрица), 439 (100%).

Следующие далее примеры от 31 до 35 и от 140 до 147 относятся к реализации изобретения с факультативной стадией амидинирования, то есть с реакцией, которая представляет собой возможную стадию способа получения.

Общий способ получения амидинов и производных амидинов из цианометилфенилзамещенных производных N-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

Соответствующее цианометилфенилзамещенное производное N-[(2-оксо-1,3-оксазоли-дин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (1,0 эквивалент) вместе с триэтиламином (8,0 эквивалентов) перемешивают от одного до двух дней при комнатной температуре в насыщенном растворе сероводорода в пиридине (концентрация около 0,05-0,1 моль/л). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. соляной кислотой. Органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме.

Сырой продукт растворяют в ацетоне (0,01-0,1 моль/л) и прибавляют метилиодид (40 эквивалентов). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре от двух до пяти часов и после этого упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в метаноле (0,01-0,1 моль/л) и для получения незамещенных амидинов прибавляют ацетат аммония (3 эквивалента) и хлорид аммония (2 эквивалента). Для получения замещенных амидиновых производных к раствору в метаноле прибавляют первичные или вторичные амины (1,5 эквивалента) и уксусную кислоту (2 эквивалента). Через 5-30 часов удаляют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью хроматографии на RР8-колонке с силикагелем (вода/ацетонитрил от 9/1 до 1/1+0,1% трифторуксусной кислоты).

Пример 31

N-({3-[4-(2-Амино-2-иминоэтил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=393 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,63 мин.

Пример 32

N-({3-[3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): т/z. (%) =419 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,61 мин.

Пример 33

N-(3-{3-[2-Имино-2-(4-морфолинил)этил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,70 мин.

Пример 34

N-(3-{3-[2-Имино-2-(1-пирролидинил)этил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=447 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,82 мин.

Пример 35

N-({3-[3-(2-Амино-2-иминоэтил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,60 мин.

Пример 140

N-({3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)фенил]-2-оксо-1N-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%) =419 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,65 мин.

Пример 141

N-[(3-{4-[2-Имино-2-(4-морфолинил)этил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,65 мин.

Пример 142

N-[(3-{4-[2-Имино-2-(1-пиперидинил)этил] фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,83 мин.

Пример 143

N-[(3-{4-[2-Имино-2-(1-пирролидинил)этил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,76 мин.

Пример 144

5-Хлор-N-[(3-{4-[2-(циклопентиламино)-2-иминоэтил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-2-тиофенкарбоксамид

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,89 мин.

Пример 145

N-{[3-(4-{2-Имино-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}фенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=475 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,79 мин.

Пример 146

N-({3-[4-(2-Анилино-2-иминоэтил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=469 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,83 мин.

Пример 147

N-(3-{4-[2-Имино-2-(2-пипиридиниламино)этил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5N-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=470 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 4): время удерживания 2,84 мин.

Следующие далее примеры от 148 до 151 относятся к снятию с аминных функций защитных трет-бутоксикарбонильных групп.

Общий способ отщепления трет-бутоксикарбонильных защитных групп

К охлаждаемому льдом раствору соединения с трет-бутоксикарбонильной защитной группой в хлороформе или в дихлорметане (концентрация примерно от 0,1 до 0,3 моль/л) прибавляют по каплям водную трифторуксусную кислоту (около 90%). По истечении примерно 15 минут охлаждение льдом удаляют и перемешивают смесь около 2-3 часов при комнатной температуре, затем упаривают раствор и высушивают в высоком вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане или в смеси дихлорметана и метанола и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия или нормальным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над небольшим количеством сульфата магния и концентрируют ее. Очистку, если она необходима, проводят путем кристаллизации из диэтилового эфира или из смесей диэтилового эфира с дихлорметаном.

По аналогии с этим из предшественников с трет-бутоксикарбонильными защитными группами получают следующие далее соединения.

Пример 148

N-({3-[4-(Аминометил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 92.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=349 (M-NH₂, 25), 305 (100).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 3,68 (98).

IC₅₀: 2,2 мкМ.

Пример 149

N-[3-(4-Аминофенил)-2-оксо-1N--оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 93.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=352 (М+Н, 25).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 3,50 (100).

IC₅₀: 2 мкМ.

Альтернативный синтез этого соединения с получением чистых энантиомеров представлен следующей далее схемой превращений (см. также S.A.Delalande, патент ФРГ №2836305,1979; Chem. Abstr. 90,186926):

Пример 150

N-({3-[4-(Глициламино)фенил]-2-оксо-13-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получен из соединения по примеру 152.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением, катионы): m/z (%)=408 (100).

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 3,56 (97).

IC₅₀: 2 мкМ.

Пример 151

5-(Аминометил)-3-[4-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он

Получен из соединения по примеру 60.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=276 (М+Н, 100).

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 2,99 (100). IC₅₀: 2 мкМ.

Следующие далее примеры от 152 до 166 относятся к превращениям по аминогруппе анилинозамещенных или бензиламинозамещенных оксазолидинонов при действии различных реагентов.

Пример 152

N-({3-[4-(N-трет-Бутилоксикарбонилглициламино)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К раствору 751 мг (4,3 ммоля) трет-бутилоксикарбонилглицина, 870 мг (6,4 ммоля) моногидрата 1-гидрокси-1Н-бензтриазола, 1790 мг (4,7 ммоля) гексафторфосфата O-бензтриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония и 1,41 мл (12,9 ммоля) N-метил-морфолина в 15 мл смеси диметилформамида и дихлорметана (1:1) при температуре 0°С прибавляют 754 мг (2,1 ммоля) N-{[3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 149). Смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре, после этого разбавляют водой. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и сушат. Выход 894 мг (79,7% от теории).

Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация, NH₃): m/z (%)=526 (M+NH₄,100).

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания 4,17 (97).

Пример 153

N-[(3-{4- [(Ацетиламино)метил] фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил] -5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К смеси 30 мг (0,082 ммоля) N-({3-[4-(аминометил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 148) и 0,02 мл абсолютного пиридина в 1,5 мл абсолютного тетрагидрофурана и 1,0 мл абсолютного дихлорметана при температуре 0°С прибавляют 0,015 мл (0,164 ммоля) уксусного ангидрида. Смесь оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. После прибавления эфира и кристаллизации получают продукт. Выход 30 мг (87% от теории).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=408 (М+Н, 18), 305 (85).

ВЭЖХ (метод I): время удерживания 3,78 (97).

IC₅₀: 0,6 мкМ.

Пример 154

N-{[3-(4-{[(Аминокарбонил)амино]метил}фенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К смеси 30 мг (0,082 ммоля) N-({3-[4-(аминометил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 148) и 1,0 мл дихлорметана при комнатной температуре прибавляют по каплям 0,19 мл (0,82 ммоля) триметилсилилизоцианата. Оставляют при перемешивании на ночь и после прибавления эфира выделяют продукт фильтрованием. Выход 21,1 мг (52% от теории). Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=409 (М+Н, 5), 305 (72).

ВЭЖХ (метод 1): время удерживания 3,67 (83).

IC₅₀: 1,3 мкМ.

Общий способ ацилирования N-{[3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида хлорангидридами карбоновых кислот

В атмосфере аргона к соответствующему хлорангидриду кислоты (2,5 эквивалента) прибавляют по каплям примерно децимолярный раствор N-{[3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 149) (1,0 эквивалент) в смеси абсолютных дихлорметана и пиридина (19:1). Смесь оставляют при перемешивании на ночь, прибавляют примерно 5 эквивалентов PS-Trisamine (производства Аргоноут Текнолоджиз) и 2 мл абсолютного дихлорметана. После слабого перемешивания в течение 1 часа отфильтровывают и концентрируют фильтрат. При необходимости продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз.

По аналогичной методике получают следующие далее соединения.

Пример 155

N-({3-[4-(Ацетиламино)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=394 (М+Н, 100).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 6): время удерживания (%)=3,25 (100).

IC₅₀: 1,2 мкМ.

Пример 156

N-[(2-Оксо-344-[(2-тиенилкарбонил)амино]фенил}-13-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=462 (М+Н, 100).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод б): время удерживания (%)=3,87 (100).

IC50: 1,3 мкМ.

Пример 157

N-[(3-{4-[(Метоксиацетил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=424 (М+Н, 100).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 6): время удерживания (%)=3,39 (100).

IC₅₀: 0,73 мкМ.

Пример 158

N-{4-[5-({[(5-Хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] -фенил}-3,5-диметил-4-изоксазолкарбоксамид

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=475 (М+Н, 100). IC₅₀: 0,46 мкМ.

Пример 159

N-{[3-(4-{[(3-Хлорпропил)сульфонил]амино}фенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

К охлаждаемому льдом раствору 26,4 мг (0,15 ммоля) 3-хлор-1-пропансульфохлорида и 0,03 мл (0,2 ммоля) триэтиламина в 3,5 мл абсолютного дихлорметана прибавляют 35 мг (0,1 ммоля) N-{[3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 149). Через 30 минут снимают охлаждение льдом и оставляют смесь на ночь при перемешивании при комнатной температуре, затем прибавляют 150 мг (около 5,5 эквивалентов) PS-Trisamine (производства Аргоноут Текнолоджиз) и 0,5 мл дихлорметана. Суспензию слабо перемешивают в течение двух часов, фильтруют (смолу промывают смесью дихлорметана с метанолом) и упаривают фильтрат. Продукт очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращением фаз. Выход 19,6 мг (40% от теории).

Жидкостная хромато-масс-спектрометрия: m/z (%)=492 (М+Н, 100). Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 5): время удерживания (%)=3,82 (91).

IC₅₀: 1,7 мкМ.

Пример 160

N-({3-[4-(1,1-Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Смесь из 13,5 мг (0,027 ммоля) N-{[3-(4-{[(3-хлорпропил)сульфонил]амино}фенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 159) и 7,6 мг (0,055 ммоля) карбоната калия в 0,2 мл диметилформамида 2 часа нагревают при температуре 100°С. После охлаждения разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол, 95:5). Выход 1,8 мг (14,4% от теории).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=456 (М+Н, 15), 412 (100). Жидкостная хромато-масс-спектрометрия (метод 4): время удерживания (%)=3,81 (90).

IC₅₀: 0,14 мкМ.

Пример 161

N-[((5S)-3-{4-[(5-Хлорпентаноил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В 27 мл тетрагидрофурана растворяют 0,5 г (1,29 ммоля) N-{[(5S)-3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 149) и прибавляют 0,2 г (1,29 ммоля) хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты, а также 0,395 мл (2,83 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле градиентом растворителей от смеси толуол/этилацетат (1:1) до чистого этилацетата. Получают 315 мг (52% от теории) твердого вещества. Т.пл. 211°С.

Пример 162

N-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В инертной атмосфере к 5 мл диметилсульфоксида прибавляют 30 мг 60%-ного гидрида натрия в парафиновом масле и в течение 30 минут нагревают при 75°С до окончания выделения газа. После этого прибавляют по каплям раствор 290 мг (0,617 ммоля) N-[((5S)-3-{4-[(5-хлорпентаноил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида (получен по примеру 161) в 5 мл метиленхлорида и оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакцию останавливают, выливают смесь в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Упаренную органическую фазу хроматографируют на колонке RP-8, элюируя смесью ацетонитрила и воды. Получают 20 мг (7,5% от теории) целевого соединения. Т.пл. 205°С.

Спектр ЯМР (300 МГц, d₆-диметилсульфоксид): δ=1,85 (м., 4Н), 2,35 (м., 2Н), 3,58 (м., 4Н), 3,85 (м., 1Н), 4,2 (т., 1Н), 4,82 (м., 1Н), 7,18 (д., 1Н, тиофен), 7,26 (д., 2Н), 7,5 (д., 2Н), 2,68 (д., 1Н, тиофен), 9,0 (т., 1Н, CONH). IC₅₀: 2,8 нМ.

Пример 163

N-[((5S)-3-{4-[(3-Бромпропионил)амино]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Это вещество получают по аналогии с примером 149.

Пример 164

N-({(5S)-2-Оксо-3-[4-(2-оксо-1-азетидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Получают аналогичным способом путем циклизации полученного по примеру 163 бромпропионильного соединения с открытой цепью действием гидрида натрия в диметилсульфоксиде.

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=406 (М+Н, 100), Cl-матрица.

IC₅₀: 380 нМ.

Пример 165

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-3,5-диоксо-1-пиперазинкарбоновой кислоты

К раствору 199 мг (0,85 ммоля) трет-бутоксикарбонилиминодиуксусной кислоты, 300 мг (2,2 ммоля) гидроксибензтриазола, 0,66 мл (6 ммолей) N-метилморфолина и 647мг (1,7 ммоля) HBTU (гексафторфосфат О-бензтриазол-1-ил-тетраметилурония) прибавляют 300 мг (0,85 ммоля) N-{[3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]-метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида в 6 мл смеси диметилформамида и дихлорметана (1:1). Смесь оставляют при перемешивании на ночь, затем разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана и метанола 98:2). Выход 134 мг (29% от теории).

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=571 (M+Na, 82), 493 (100).

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=4,39 (90). IC₅₀: 2 мкМ.

Пример 166

Трифторацетат N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-амино-2-оксо-1-пирролидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил] -5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

N2-(трет-Бутаксикарбонил)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-D-метионинамид

В 35 мл диметилформамида растворяют 429 мг (1,72 ммоля) N-трет-бутоксикарбонил-D-метионина, 605 мг (1,72 ммоля) N-{[(5S)-3-(4-аминофенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил]метил}-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида и 527 мг (3,44 ммоля) гидрата 1-гидрокси-1H-бензтриазола, прибавляют 660 мг (3,441 ммоля) гидрохлорида N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида и затем прибавляют по каплям 689 мг (5,334 ммоля) N-этилдиизопропиламина. Оставляют на два дня при перемешивании при комнатной температуре. Полученную суспензию отсасывают и промывают остаток диметилформамидом. К объединенным фильтратам прибавляют немного силикагеля, упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле градиентом концентраций от толуола до смеси 10 частей толуола и 7 частей этилацетата. Получают 170 мг (17% от теории) целевого соединения с т.пл. 183°С. R_f (на диоксиде кремния, толуол/этилацетат 1:1) =0,2.

Спектр ¹H-ЯМР (300 МГц, d₆-диметилсульфоксид): δ=1,4 (с., 1Н, трет-бутоксикарбонил), 1,88-1,95 (м., 2Н), 2,08 (с., 3Н, SCH₃), 2,4-2,5 (м., 2Н, частично перекрывается сигналом от диметилсульфоксида), 3,6 (м., 2Н), 3,8 (м., 1Н), 4,15 (м., 2Н), 4,8 (м., 1Н), 7,2 (1Н, тиофен), 7,42 (д., часть АВ-системы, 2Н), 7,6 (д., часть АВ-системы, 2Н), 7,7 (д., 1Н, тиофен), 8,95 (т., 1Н, CH₂NHCO), 9,93 (ш.с., 1Н, NH).

трет-Бутил-(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] фенил} -2-оксо-3-пирролидинилкарбамат

В 2 мл диметилсульфоксида растворяют 170 мг (0,292 ммоля) N2-(трет-бутоксикарбонил)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил] амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-D-метионинамида и прибавляют 178,5 мг (0,875 ммоля) иодида триметилсульфония и 60,4 мг (0,437 ммоля) карбоната калия и 3,5 часа перемешивают при температуре 80°С. После этого упаривают в высоком вакууме и промывают остаток этанолом. В остатке получают 99 мг целевого соединения.

Спектр ¹Н-ЯМР (300 МГц, d₆-диметилсульфоксид): δ=1,4 (с., 1H, трет-бутоксикар-бонил), 1,88-2,05 (м., 1Н), 2,3-2,4 (м., 1Н), 3,7-3,8 (м, 3Н), 3,8-3,9 (м., 1Н), 4,1-4,25 (м., 1H), 4,25-4,45 (м, 1Н), 4,75-4,95 (м, 1Н), 7,15 (1Н, тиофен), 7,25 (д., 1Н), 7,52 (д, часть АВ-системы, 2Н), 7,65 (д., часть АВ-системы, 2Н), 7,65 (д., 1Н, тиофен), 9,0 (ш.с., 1Н).

Трифторацетат N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-амино-2-оксо-1-пирролидинил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

В 4 мл метиленхлорида суспендируют 97 мг (0,181 ммоля) трет-бутил-(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-З-ил] фенил}-2-оксо-3-пирролидинилкарбамата. Прибавляют 1,5 мл трифторуксусной кислоты и 1 час перемешивают при комнатной температуре. После этого упаривают в вакууме и очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз (градиент ацетонитрил/вода/0,1% трифторуксусная кислота). После упаривания соответствующей фракции получают 29 мг (37% от теории) целевого соединения с т.пл. 241°С (разл.). R_f (на диоксиде кремния, этанол/триэтиламин 17:1)=0,19.

Спектр ¹H-ЯМР (300 МГц, d₆-диметилсульфоксид): δ=1,92-2,2 (м., 1Н). 2,4-2,55 (м., 1H, частично перекрывается сигналом от диметилсульфоксида), 3,55-3,65 (м., 2Н), 3,75-3,95 (м., 3Н), 4,1-4,3 (м., 2Н), 4,75-4,9 (м, 1H), 7,2 (1H, тиофен), 7,58 (д., часть АВ-системы, 2Н), 7,7 (д., часть АВ-системы, 2Н), 7,68 (д., 1H, тиофен), 8,4 (ш.с., 3Н, NH₃), 8,9 (т, 1H, NHCO).

Следующие далее примеры от 167 до 170 относятся к введению сульфонамидных групп в фенилзамещенные оксазолидиноны.

Общий способ получения замещенных сульфонамидов из N-[(2-оксо-3-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]5-хлор-2-тиофенкарбоксамида

В атмосфере аргона к хлорсульфоновой кислоте (12 эквивалентов) при температуре 5°С прибавляют N-[(2-оксо-3-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид (получен по примеру 96). Реакционную смесь 2 часа перемешивают при комнатной температуре и после этого выливают в воду со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Затем в атмосфере аргона при комнатной температуре растворяют в тетрагидрофуране (концентрация 0,1 моль/л) и прибавляют соответствующий амин (3 эквивалента), триэтиламин (1,1 эквивалента) и диметиламинопиридин (0,1 эквивалент). Реакционную смесь перемешивают в течение 1-2 часов и после этого упаривают в вакууме. Целевой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (смеси дихлорметана с метанолом).

По аналогии с этим получают следующие далее соединения.

Пример 167

N-({2-Оксо-3-[4-(1-пирролидинилсульфонил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=492 ([М+Na]⁺, 100), 470 ([М+Н]⁺, 68), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=4,34 (100).

IC₅₀=0,5 мкМ.

Пример 168

N-[(3-{4-[(4-Метил-1-пиперазинил)сульфонил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=499 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 2): время удерживания (%)=3,3 (100).

Пример 169

N-({2-Оксо-3-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=484 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 2): время удерживания (%)=4,4 (100).

Пример 170

N-[(3-{4-[(4-Гидрокси-1-пиперидинил)сульфонил]фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=500 ([М+Н]⁺, 100), Cl-матрица.

ВЭЖХ (метод 3): время удерживания (%)=3,9 (100).

Пример 171

N-({2-Оксо-3-[4-(1-пирролидинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

В 6 мл дихлорметана и 9 мл трифторуксусной кислоты растворяют 780 мг (1,54 ммоля) трет.-бутил-1-{4-[5-({[(5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}метил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-пролината и перемешивают смесь в течение двух дней при температуре 40°С. Затем реакционную смесь упаривают и перемешивают с эфиром и 2 н. раствором гидроксида натрия. Водную фазу упаривают и перемешивают с эфиром и 2 н. соляной кислотой. Полученную в результате этой экстракции органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении от 100/1/0,1 до 20/1/0,1). Получают 280 мг (40% от теории) продукта. Масс-спектр (ионизация электрораспылением): m/z (%)=406 (М+Н, 100). ВЭЖХ (метод 4): время удерживания (%)=3,81 мин.

Параметры ВЭЖХ и параметры жидкостной хромато-масс-спектрометрии для приведенных выше данных ВЭЖХ и жидкостной хромато-масс-спектрометрии в представленных выше примерах (время удерживания указано в минутах):

[1] колонка Kromasil C18, L-R температура 30°С, скорость протекания 0,75 мл/мин, элюент А=0,01 моль/л HClO₄, Б=ацетонитрил, градиент →0,5 мин. 98% А →4,5 мин. 10% А →6,5 мин. 10% А;

[2] колонка Kromasil C18 60*2, L-R температура 30°С, скорость протекания 0,75 мл/мин, элюент А=0,01 моль/л фосфорной кислоты, Б=ацетонитрил, градиент →0,5 мин. 90% А →4,5 мин. 10% А →6,5 мин. 10% А;

[3] колонка Kromasil C18 60*2, L-R температура 30°С, скорость протекания 0,75 мл/мин, элюент А=0,005 моль/л HClO₄, Б=ацетонитрил, градиент →0,5 мин. 98% А →4,5 мин. 10% А →6,5 мин. 10% А;

[4] колонка Symmetry C18 2,1×150 мм, обогреватель колонки 50°С, скорость протекания 0,6 мл/мин, элюент А=0,6 г 30%-ной соляной кислоты на 1 л воды, Б= ацетонитрил, градиент 0,0 мин. 90% А →4,0 мин. 10% А →9 мин. 10% А;

[5] MHZ-2Q, прибор Micromass Quattro LCZ колонка Symmetry C18 50 мм ×2,1 мм, 3,5 мкм, температура 40°С, скорость протекания 0,5 мл/мин, элюент А=ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты, элюент Б=вода +0,1% муравьиной кислоты, градиент 0,0 мин. 10% А →4 мин. 90% А →6 мин. 90% А;

[6] MHZ-2P, прибор Micromass Platform LCZ колонка Symmetry C18 50 мм ×2,1 мм, 3,5 мкм, температура 40°С, скорость протекания 0,5 мл/мин, элюент А=ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты, элюент Б=вода +0,1% муравьиной кислоты, градиент 0,0 мин. 10% А →4 мин. 90% А →6 мин. 90% А;

[7] MHZ-7Q, прибор Micromass Quattro LCZ колонка Symmetry C18 50 мм ×2,1 мм, 3,5 мкм, температура 40°С, скорость протекания 0,5 мл/мин, элюент А=ацетонитрил +0,1% муравьиной кислоты, элюент Б=вода +0,1% муравьиной кислоты, градиент 0,0 мин. 5% А →1 мин. 5% А →5 мин. 90% А →6 мин. 90% А.

Общий способ получения оксазолидинонов общей формулы Б твердофазным синтезом

Взаимодействия различных связанных со смолой продуктов протекали без постадийного выделения в раздельных реакционных сосудах.

В 70 мл диметилсульфоксида растворяют 1,2 г (3,75 ммоля) 5-(бромметил)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-1,3-оксазолидин-2-она А (получен из эпибромгидрина и 4-фтор-3-нитрофенилизоцианата с бромидом лития и трибутилфосфиноксидом в ксилоле по аналогии с патентом США №4128654, пример 2) и 1,91 мл (4,13 ммоля) диизопропилэтиламина, прибавляют вторичный амин (1,1 эквивалента, аминная компонента 1) и проводят взаимодействие в течение 5 часов при температуре 55°С. К этому раствору прибавляют смолу TentaGelSAM (5,00 г, 0,25 ммоль/г) и проводят взаимодействие в течение 48 часов при 75°С. Смолу отфильтровывают и многократно промывают метанолом, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат. Смолу (5,00 г) суспендируют в дихлорметане (80 мл), прибавляют диизопропилэтиламин (10 эквивалентов) и хлорангидрид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты [получен в результате реакции 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (5 эквивалентов) с 1-хлор-1-диметиламино-2-метилпропеном (5 эквивалентов) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в течение 15 минут] и оставляют на 5 часов при комнатной температуре для протекания реакции. Полученную смолу отфильтровывают и многократно промывают метанолом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат. После этого смолу суспендируют в смеси диметилформамида и воды (объемное отношение 9:2, 80 мл), прибавляют дигидрат дихлорида олова (5 эквивалентов) и проводят взаимодействие в течение 18 часов при комнатной температуре. Смолу снова многократно промывают метанолом, диметилформамидом, водой, метанолом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат. Эту смолу суспендируют в дихлорметане, прибавляют диизопропилэтиламин (10 эквивалентов) и при 0°С прибавляют хлорангидрид кислоты (5 эквивалентов, производное кислоты 1) и для протекания реакции оставляют на ночь при комнатной температуре. Карбоновые кислоты перед проведением взаимодействия переводят в соответствующие хлорангидриды действием 1-диметиламино-1-хлор-2-метил-пропена (1 эквивалент из расчета на карбоновую кислоту) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 15 минут. Смолу многократно промывают диметилформамидом, водой, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат. В случае использования в качестве производного кислоты 1 аминокислот с 9-флуоренилметилоксикарбонильной защитной группой эту защитную группу на последней стадии реакции снимают взаимодействием с пиперидином в диметилформамиде (объемное соотношение 1/4) при комнатной температуре в течение 15 минут, а смолу промывают диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат. После этого продукты отщепляют от твердой фазы трифторуксусной кислотой в дихлорметане (объемное соотношение 1:1), смолу отфильтровывают и упаривают реакционные растворы. Сырые продукты фильтруют через силикагель (дихлорметан и метанол в соотношении 9:1) и упаривают для получения порции продуктов Б.

Способом твердофазного синтеза получены следующие далее соединения.

Пример 172

N-({3-[3-Амино-4(1-пирролидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с общим способом получения производных Б проводят реакцию 5 г (1,25 ммоля) смолы TentaGelSAM с пирролидином в качестве аминного производного 1. Полученный после восстановления дигидратом дихлорида олова анилин без последующего ацилирования отщепляют от твердой фазы и упаривают. Сырой продукт перемешивают с этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, органическую фазу высаливают хлоридом натрия, декантируют и упаривают досуха. Этот сырой продукт очищают вакуумной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат, от 3:1 до 1:2).

Спектр ¹H-ЯМР (300 МГц, дейтерохлороформ): 1,95-2,08 (широкая полоса, 4Н), 3,15-3,30 (широкая полоса 4Н), 3,65-3,81 (м., 2Н), 3,89 (д.д.д., 1Н), 4,05 (д.д., 1Н), 4,81 (д.д.д.д., 1Н), 6,46 (д.д., 1Н), 6,72 (д.д., 1Н), 6,90 (д.д., 1Н), 6,99 (д.д., 1Н), 7,03 (д.д., 1Н), 7,29 (д., 1Н).

Пример 173

N-[(3-{3-((3-Аланиламино)-4-[(3-гидроксипропил)амино] фенил}-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил)метил]-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с общей методикой получения производных Б проводят взаимодействие 5 г (1,25 ммоля) смолы TentaGelSAM с азетидином в качестве аминного производного 1 и с защищенным флуоренилметилоксикарбонильной группой β-аланином в качестве производного кислоты 1. Полученный после отщепления сырой продукт 48 часов перемешивают в метаноле при комнатной температуре и упаривают досуха. Этот сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз, используя градиент смеси воды, трифторуксусной кислоты и ацетонитрила.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, дейтерометанол): 2,31 (т.т., 2Н), 3,36 (т., 2Н), 3,54 (т., 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3.72 (д.д., 1Н), 3,79 (д.д, 1Н), 4,01 (д.д, 1Н), 4,29 (д.д, 2Н), 4,43 (т., 2Н), 4,85-4,95 (м., 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,48-7,55 (м., 2Н), 7,61 (д., 1Н), 7,84 (д., 1Н).

Пример 174

N-({3-[4-(3-Амино-1-пирролидинил)-3-нитрофенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с общей методикой получения производных Б проводят взаимодействие 130 мг (32,5 мкмоля) смолы TentaGelSAM с трет.-бутил-3-пирролидинилкарбаматом в качестве аминного производного 1. Полученное после ацилирования 5-хлортиофенкар-боновой кислотой производное нитробензола отщепляют от твердой фазы и упаривают. Этот сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз, используя градиент смеси воды, трифторуксусной кислоты и ацетонитрила. Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, дейтерометанол): 2,07-2,17 (м., 1Н), 2,39-2,49 (м., 1Н), 3,21-3.40 (м., 2Н), 3.45 (д.д, 1Н), 3,50-3,60 (м., 1Н), 3.67 (д.д., 1Н), 3,76 (д.д., 1Н), 3,88-4,00 (м., 2Н), 4,14-4,21 (т., 1Н), 4,85-4,95 (м., 1Н), 7,01 (д., 1Н), 7,11 (д., 1Н), 7,52 (д., 1Н), 7,66 (д.д., 1Н), 7,93 (д., 1Н).

Пример 175

N-({3-[3-Амино-4-(1-пиперидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с общей методикой получения производных Б проводят взаимодействие 130 мг (32,5 мкмоля) смолы TentaGelSAM с пиперидином в качестве аминного производного 1. Полученный после восстановления анилин, не проводя следующей стадии ацилирования, отщепляют от твердой фазы и упаривают. Этот сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращением фаз, используя градиент смеси воды, трифторуксусной кислоты и ацетонитрила.

Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, дейтерометанол): 1,65-1,75 (м., 2Н), 1,84-1,95 (м., 4Н), 3,20-3.28 (м., 4Н), 3,68 (д.д., 1Н), 3,73 (д.д., 1Н), 3,90 (д.д., 1Н), 4,17 (д.д., 1Н), 4,80-4,90 (м., 1Н), 7,00 (д., 1Н), 7,05 (д.д., 1Н), 7,30-7.38 (м., 2Н), 7,50 (д., 1Н).

Пример 176

N-({3-[3-(Ацетиламино)-4-(1-пирролидинил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид

По аналогии с общим способом получения производных Б проводят взаимодействие 130 мг (32,5 мкмоля) смолы TentaGelSAM с пирролидином в качестве аминного производного 1 и с ацетилхлоридом в качестве производного кислоты 1. Сырой продукт перемешивают с этилацетатом и с раствором бикарбоната натрия, органическую фазу высаливают хлоридом натрия, декантируют и упаривают досуха. Этот сырой продукт очищают способом вакуумной флэш-хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана и этилацетата в соотношениях от 1:1 до 0:1). Спектр ¹H-ЯМР (400 МГц, дейтерометанол): 1,93-2,03 (широкая полоса, 4Н), 2,16 (с., 3Н), 3,20-3,30 (широкая полоса, 4Н), 3,70 (д., 2Н), 3,86 (д.д., 1Н), 4,10 (д.д., 1H), 4,14 (д.д.. 1Н), 4,80-4,90 (м., 1Н), 7,00 (д., 1Н), 7,07 (д., 1Н), 7,31 (д.д., 1Н), 7.51 (д., 1Н), 7,60 (д., 1Н).

По аналогии с общим способом получения синтезированы следующие далее соединения.

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
177		2,62	79,7
178		2,49	33,7
179		4,63	46,7
180		3,37	44,8
181		2,16	83

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
182		2,31	93,3
183		2,7	100
184		3,91	51
185		2,72	75,2
186		3,17	46
187		4,61	50,2

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
188		3,89	56,6
189		3,37	52,9
190		3,6	63,9
191		2,52	70,1
192		3,52	46,6

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
193		2,87	50,1
194		3,25	71,1
195		2,66	67
196		2,4	52.1
197		3,13	48,9

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
198		2,67	75,5
199		2,72	65,7
200		2,71	57,3
201		2,22	100
202		3,89	75,7

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
203		3,19	49,6
204		2,55	88,2
205		2,44	68,6
206		2,86	71,8
207		2,8	63,6

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
208		2,41	77
209		2,56	67,9
210		3,67	78,4
211		2,54	69,8
212		3,84	59,2

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
213		2,41	67,8
214		2,41	75,4
215		4,01	81,3
216		3,46	49,5
217		4,4	60,2

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
218		3,79	70,9
219		4,57	51,5
220		2,68	100
221		4,53	63,5
222		2,66	89,2

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
223		4,76	69,3
224		3,45	77,4
225		3,97	63,2
226		3,94	61,4
227		4,15	66,3

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
228		4,41	55,1
229		2,83	41,1
230		2,7	83
231		4,39	64,2
232		4,85	74,9

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
233		4,17	41
234		4,21	61,8
235		2,75	100
236		3,94	50
237		4,65	75,8

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
238		4,4	75,3
239		4,24	62,2
240		4,76	75,1
241		4,17	72,5
242		4,6	74,8
243		4,12	51,6

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
244		4,71	66,2
245		4,86	62
246		5,23	58,3
247		4,17	72,4
248		3,35	59,6

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
249		2,41	60,3
250		3,31	65,2
251		2,86	36,5
252		2,69	89,8
253		2,81	67,4

Пример	Строение	Время удерживания	ВЭЖХ (%)
254		2,19	75,4

Все продукты твердофазного синтеза были охарактеризованы с помощью жидкостной хромато-масс-спектрометрии. Для этого в соответствии со стандартом использовалась следующая система разделения: прибор HP 1100 с УФ-детектором (208-400 нм), температура обогревателя 40°С, колонка Waters-Symmetry C18 (50 мм ×2,1 мм, 3,5 мкм), подвижная фаза А: 99,9% ацетонитрила/0,1% муравьиной кислоты, подвижная фаза Б: 99,9 % воды/0,1% муравьиной кислоты, градиент:

Время	А (%)	Б (%)	Поток
0,00	10,0	90,0	0,50
4,00	90,0	10,0	0,50
6,00	90,0	10,0	0,50
6,10	10,0	90,0	1,00
7,50	10,0	90,0	0,50

Анализ веществ проводился с помощью прибора Micromass Quattro LCZ MS, ионизация электрораспылением (катионы/анионы).

В приведенных структурах, которые содержат остатки

,

или

, речь всегда идет о функциональных группах

,

или

.

Claims

1. Комбинация активных веществ для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащая

А) соединение N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид формулы

,

его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси

и Б) ингибитор агрегации тромбоцитов,

причем каждый из компонентов А) и Б) взят в субтерапевтически эффективной дозе.

2. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор агрегации тромбоцитов Б) представляет собой клопидогрел.

3. Способ получения комбинации по п.1 или 2, отличающийся тем, что компоненты А) и Б) соответствующим образом смешивают.

4. Лекарственное средство для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащее по крайней мере одну комбинацию по п.1 или 2, причем дополнительно содержит одно или несколько фармакологически безопасных вспомогательных веществ и/или веществ носителей.