CN1288462A - 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了噁唑烷酮和其合成方法。本发明还提供了包括噁唑烷酮的组合库,以及该库的制备方法。本发明还提供了制备生物活性噁唑烷酮以及含该噁唑烷酮的药物上可接受的组合物的方法。库的制备方法包括将噁唑烷酮附着在固体载体上。在一个实施方式中化合物的制备方法涉及亚氨基正膦与含羰基的聚合载体的反应。

Description

噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
本申请为1998年1月23日申请的序列号为09/012535的美国专利申请的部分继续申请1998年5月28日申请的序列号为09/086702的美国专利申请的部分继续申请，将它们所公开的全部内容引用加入本文。
本发明涉及噁唑烷酮、噁唑烷酮组合物、噁唑烷酮组合库和其制备和使用方法。
背景技术
噁唑烷酮为氨基和羟基在相邻碳原子上环化形成含羰基的五元环。某些噁唑烷酮显示具有许多生物活性。例如，一些噁唑烷酮为单胺氧化酶-B；帕金森氏病所涉及的酶的抑制剂。参见，例如Ding等人的J.Med.Chem.36:3606-3610(1993)。
US5547950中已描述了十步合成的噁唑烷酮抗生素。Schauss等人在Tetrahedron Letters,37:7937-7940(1996)中也报道了四步合成的抗菌化合物U-100592。De Parrodi等人在Tetrahedron:Asymmetry,8:1075-1082(1997)中还报道了五步制备的成对映体的纯顺-和反-N-(丙酰)六氢化苯并噁唑烷-2-酮。
科学家们已报道某些噁唑烷酮衍生物具有优良的抗菌效果。例如，Lizondo等人在Drugs of the Future,21:1116-1123(1996)中已报道将N-[3-[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]2-氧代噁唑烷酮-5-基甲基]乙酰胺(下式)用于处理细菌感染。
Wang等人在Tetrahedron,45:1323-1326(1989)中已报道了合成下式所示的噁唑烷酮抗菌试剂。该噁唑烷酮是使用以下方法制成的：包括将苯胺与缩水甘油反应提供氨基醇，将该氨基醇经碳酸二乙酯介导的环化，从而获得噁唑烷酮。
US4705799报道了合成包括下式所示化合物的噁唑烷酮抗菌试剂。用于制备下式所示化合物的方法包括将磺酰氯经金属介导的还原，从而提供硫化物。
Figure 9980233000262
US4948801报道了合成包括下面所示吡啶化合物的噁唑烷酮抗菌试剂。所用方法包括将有机锡化合物和芳基碘经有机金属介导的偶合。
Figure 9980233000263
噁唑烷酮的合成路径经常使化学家一次仅生产一种化合物。这些繁复的方法可以提供生物筛选中评价用的有限量化合物。但是，这些方法不能提供供给高产量生物筛选所需量，的化合物，例如经分析评价技术每周可能候选成千上万的药物的活性。由于需要高产量筛选和有效发现新药，因此化合物生产的这种限制具有实用的重要性。
本发明提供了噁唑烷酮和含有噁唑烷酮的组合库、组合物以及其制备和使用方法。使用本文提供的方法，本领域技术人员可以快速地生产出大量高产量筛选所需的化合物。
在一个实施方式中，提供了固相合成噁唑烷酮的方法。
在一个实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物官能团，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。
在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在固体载体上，氧化该烯丙胺烯烃以提供环氧化物，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。
在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在固体载体上，氧化该烯丙胺烯烃以提供环氧化物，用胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。
在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物，用氨基酸打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。
在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在固体载体上，氧化该烯烃以提供环氧化物，用芳香胺打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇。
本发明也提供了合成噁唑烷酮组合库的方法。
在一个实施方式中，该方法包括将烯基附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。
在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。
在另一实施方式中，该方法包括将烯丙胺附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。
在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用氨基酸单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。
在另一实施方式中，该方法包括将烯烃附着在一组固体载体上，氧化个别烯基以提供一组被固体载体粘附着的环氧化物，用芳香胺单元打开该环氧化物，并使用光气等价物环化所得氨基醇组。
本发明提供了各种各样的噁唑烷酮和噁唑烷酮组合库。在一个实施方式中，该噁唑烷酮具有以下结构：
Figure 9980233000281
1a
其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。R3选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R11选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且R12选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，提供了结构如1b的噁唑烷酮和组合库，其中R2、R3、R4和R5各
Figure 9980233000282
1b
自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；R6为酰基或磺酰基；并且R1为以下官能团之一：C(O)NR7R8，其中R7和R8各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)OR9，其中R9为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)R10其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；SR11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)2R11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)R11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NR12R13，其中R12和R13各自为氢原子、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；2-噁唑基，其中R14在噁唑基的4-位并且R15在噁唑基的5-位，其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；2-氨基噻唑基，其中R16在噻唑的4-位并且R17在噻唑的5-位，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；以及CH2NR18R19，其中R18和R19各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。
本文所公开的所有化合物可以以包括立体异构体和成对映体纯形式的不同异构体形式存在，并且所有这些异构体和形式都在本发明的范围内。例如，尽管结构1b被显示具有在噁唑烷酮的第5位S异构体的优选实施方式，但是该R异构体也在本发明的范围内。同样地，在所有其它噁唑烷酮化合物中，在优选立体异构体显示在噁唑烷酮的第5位的情况下，两个立体异构体都在本发明的范围内。
在结构1b的一个实施方式中，R1为C(O)R7R8。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)OR9。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)R10。
在结构1b的另一实施方式中，R1为SR11。
在结构1b的另一实施方式中，R1为S(O)2R11。
在结构1b的另一实施方式中，R1为S(O)R11。
在结构1b的另一实施方式中，R1为NR12R13。在另一实施方式中，R1为NRx(C=O)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
或者R1为NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，条件是Ry不为氢原子；
在结构1b的另一实施方式中，R1为2-噁唑基，其中R14在噁唑基的4-位并且R15在噁唑基的5-位。
在结构1b的另一实施方式中，R1为2-氨基噻唑基，其中R16在噻唑的4-位并且R17在噻唑的5-位。
在结构1b的另一实施方式中，R1为CH2NR18R19。在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)NR7R8，并且R3、R4和R5为氢原子。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)NR7R8；R3、R4和R5为氢原子；并且R2为氟原子。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)NR7R8；R3、R4和R5为氢原子；R2为氟原子；并且R6为C(O)CH3。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)NR7R8；R3、R4和R5为氢原子；R2为氟原子；R6为C(O)CH3；并且R7为氢原子。
在结构1b的另一实施方式中，R1为C(O)NR7R8；R3、R4和R5为氢原子；R2为氟原子；R6为C(O)CH3；R7为氢原子；并且R8为杂芳基。
本发明提供了许多制备含有噁唑烷酮的组合库的方法。
在一个实施方式中，该方法是制备例如结构1b那些的噁唑烷酮。该方法包括步骤：将许多芳基噁唑烷酮附着在许多固体载体上；使所附着的噁唑烷酮的芳基的4-位官能化；选择性地从固体载体中除去噁唑烷酮。
在另一实施方式中，通过亚氨基正膦与含羰基树脂反应形成亚胺将该芳基噁唑烷酮附着在固体载体上。在另一实施方式中，通过胺与含羰基树脂反应形成亚胺将该芳基噁唑烷酮附着在固体载体上。
在另一实施方式上，通过亚氨基正膦与含羰基树脂反应形成亚胺将该芳基噁唑烷酮附着在固体载体上，并将该亚胺还原成胺。在另一实施方式中，通过胺与含羰基树脂反应形成亚胺将该芳基噁唑烷酮附着在固体载体上，并将该亚胺还原成胺。
本发明还提供了生物活性噁唑烷酮和含生物活性噁唑烷酮的组合物。例如，该噁唑烷酮可以具有抗菌活性。
在一个实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在噁唑的4-位含R14并且在噁唑的5-位含R15的2-噁唑基。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在氨基噻唑的4-位含R16并且在氨基噻唑的5-位含R17的2-氨基噻唑基。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8；并且其中R3、R4和R5为氢原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在噁唑的4-位含R14并且在噁唑的5-位含R15的2-噁唑基，并且其中R3、R4和R5为氢原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在氨基噻唑的4-位含R16并且在氨基噻唑的5-位含R17的2-氨基噻唑基，并且其中R3、R4和R5为氢原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8；并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在噁唑的4-位含R14并且在噁唑的5-位含R15的2-噁唑基，并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为在氨基噻唑的4-位含R16并且在氨基噻唑的5-位含R17的2-氨基噻唑基，并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8；其中R7为氢原子并且R8为5-氯吡啶-3-基、噻唑-2-基、5’-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3’-基或吡啶-3-基；并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子，R6为C(O)CH3。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8；其中R7为氢原子并且R8为5-氯吡啶-3-基；并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子，R6为C(O)CH2SMe，在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为C(O)NR7R8；其中R7为氢原子并且R8为5-氯吡啶-3-基；并且其中R3、R4和R5为氢原子，而且R2为氟原子，R6为C(O)CHCH(吡啶-3-基)。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为5-氨基-4-氰基噁唑-2-基；并且其中R2为氟原子，而且R3、R4和R5为氢原子，R6为C(O)CH3。
在另一实施方式中，该生物活性噁唑烷酮的结构为1b，其中该噁唑烷酮的R1为4-苯基噻唑-2-基-氨基；并且其中R2为氟原子，而且R3、R4和R5为氢原子，R6为C(O)CH3。
本发明提供了多种合成生物活性噁唑烷酮的方法。
在一个实施方式中，提供了制备如结构1b的噁唑烷酮的方法，包括步骤：提供亚氨基正膦；将该亚氨基正膦与含羰基的树脂混合以形成亚胺中间体；还原该亚胺中间体以提供通过胺键合附着在树脂上的化合物。在另一实施方式中，由叠氮化物与膦反应提供亚氨基正膦。在另一实施方式中，由胺与二卤化(三取代)膦反应提供亚氨基正膦。
在另一实施方式中，包括羰基的树脂的结构如下：
Figure 9980233000321
1c
其中R23为氢原子、烷基、芳基、O-烷基或O-芳基；R24为氢原子、CH3O或NO2；R25为(CH2)nCONH，其中n为1-约5的整数，所填充的环为聚合物载体。
在结构1c的另一实施方式中，R23为氢原子，R24为CH3O,R25为(CH2)3CONH并且所填充的环为Tentagel、(交联)聚苯乙烯、(交联)聚乙二醇或聚乙二醇-聚苯乙烯组合物。
本发明还提供了由相应胺合成生物活性噁唑烷酮组合物的方法。在一个实施方式中，该方法用于制备例如结构1b的噁唑烷酮，包括步骤：将胺与含羰基的树脂反应形成亚胺中间体；将该亚胺中间体还原以获得通过胺键合附着在树脂上的化合物。
附图简述
图1显示了噁唑烷酮1b的结构。
图2为合成含结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为C(O)R7R8。
图3为合成一组叠氮噁唑烷酮的示意图。
图4为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为C(O)R7R8，其中R3、R4和R5为氢原子；并且在图4中，17、18和19的N-Ac也可以是NCOR1，其中R1为例如氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基。
图5为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为C(O)OR9或C(O)R10。
图6为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为SR11。
图7为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为S(O)R11或S(O)2R11。
图8为合成一组硫代叠氮噁唑烷酮的示意图。
图9为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为NR12R13。
图10为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为噁唑。
图11为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为噁唑。
图12为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为氨基噻唑。
图13为合成包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的示意图，其中R1为CH2NR18R19。
图14为合成一组含缩醛的叠氮噁唑烷酮的示意图。
图15为制备噁唑烷酮的常规合成方法的示意图。
图16为制备叠氮噁唑烷酮的常规合成方法的示意图。
图17为噁唑烷酮与固体载体相连的连接部分的图示描述。
图18为合成结构1b的噁唑烷酮的示意图，其中R1为NR12R13。
图19为合成包括结构1b的噁唑烷酮的示意图，其中R1为氨基噻唑。
图20为合成包括结构1b的噁唑烷酮的示意图，其中R1为噁唑。
图21为合成包括结构1b的噁唑烷酮的示意图，其中R1为C(O)R10。
图22为合成结构1b的噁唑烷酮的示意图，其中R1为NR12R13。
图23为制备噁唑烷酮的常规合成方法的示意图。
图24为制备N-[(3-苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺的方法的示意图。
图25为制备N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的方法的示意图。
图26为制备被固体载体粘附着的(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的方法的示意图。
图27为制备(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的磺酰、胺酰基和尿酰基衍生物的方法的示意图。
图28为制备(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的α-硫代乙酰胺、α,β-不饱和乙酰胺和α-氨基乙酰胺衍生物的示意图。
图29显示了用于制备磺酰基、胺酰基和尿酰基噁唑烷酮组合库的一组非限制性胺。
图30显示了用于制备磺酰基、胺酰基和尿酰基噁唑烷酮组合库的另一组非限制性胺。
图31显示了用于制备磺酰基、胺酰基和尿酰基噁唑烷酮组合库的另一组非限制性胺。
图32显示了以与图26中胺32a类似的方式附着在固体载体上、然后用于以与图27中被固体载体粘附着的胺32a的类似方式构建磺酰胺、酰胺和脲噁唑烷酮库的一组非限制性胺
图33为一组用于制备噁唑烷酮的胺，该胺例如被用于制备含结构1b的噁唑烷酮的组合库，其中R1得自所示的胺，R2为氟原子，R3为氢原子，R4为氢原子，R5为氢原子，R6为C(O)CH3。
图34为一组用于制备噁唑烷酮的胺，该胺例如被用于制备含结构1b的噁唑烷酮的组合库，其中R1得自所示的胺，R2为氟原子，R3为氢原子，R4为氢原子，R5为氢原子，R6为C(O)CH3。
图35为一组用于制备噁唑烷酮的胺，该胺例如被用于制备含结构1b的噁唑烷酮的组合库，其中R1得自所示的胺，R2为氟原子，R3为氢原子，R4为氢原子，R5为氢原子，R6为C(O)CH3。
图36为一组用于制备噁唑烷酮的胺，该胺例如被用于制备含结构1b的噁唑烷酮的组合库，其中R1得自所示的胺，R2为氟原子，R3为氢原子，R4为氢原子，R5为氢原子，R6为C(O)CHCHC6H4CH(p-NOCH3)或C(O)CHCHC6H4(p-OCH3)。
图37为一组用于制备噁唑烷酮的胺，该胺例如被用于制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库，其中R1得自所示的胺，R2为氟原子，R3为氢原子，R4为氢原子，R5为氢原子，R6为C(O)CH2SCH3或C(O)CHCH(3-C5H4N)。
图38显示了一组生物活性噁唑烷酮化合物，其抗粪便球菌的MIC范围为约1.25-20μg/ml。
图39为合成酰氨基噁唑烷酮化合物和库的示意图，其中R1和R2为取代基，如氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基。
图40为合成氨磺酰噁唑烷酮化合物和库的示意图，其中R1为取代基，如氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基。
图41为合成噁唑烷酮硫化物化合物和库的示意图，其中R1为取代基，例如氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基。
图42和43描述了可用于合成图39所示酰氨基噁唑烷酮库和化合物并且也可用于例如图9所示其它合成中的构造块R2COOH。
图44和45描述了可用于合成图41所示噁唑烷酮硫化物库和化合物并且也可作为R11X用作图6所示合成中的构造块R2X，其中X为卤素。
图46描述了可用于合成图40所示磺胺噁唑烷酮库和化合物并且也可用于图18所示合成中的构造块R2SO2Cl。
图47描述了可用于合成图4所示噁唑烷酮库和化合物的胺构造块R7R8NH。
图48显示了可用于制造式1k化合物和其库的构造块R2R3NH和R1COOH。
图49为合成3-(杂芳基)噁唑烷酮的常规图示路线。
图50为合成3-(杂芳基)噁唑烷酮的另一常规图示路线。
定义
本文中所用的术语和词汇具有本领域中已知的含义和定义。在下面更详细地描述一些更常用的词汇。
“组合库”或“组”是可以以不同形式(例如可溶性分子库、附着在固体载体上的分子库)经合成制备和筛选生物活性而有意创建收集的不同分子。典型地，组合库含约6-2百万个化合物。在一个实施方式中，组合库含约48-1百万个化合物。例如，组合库可以含约96-250000个化合物。在另一实施方式中，组合库可以含约40-100个化合物。
“烷基”是指仅含碳原子和氢原子的环、支链或直链化学基团，例如甲基、戊基和金刚烷基。烷基可以是未经取代的，也可以是用一个或多个取代基取代的，这些取代基例如有卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基和苄基。烷基可以为饱和也可以在一个或几个位置不饱和(例如含-C=C-或-C≡C-亚基)。典型地，烷基将包括约1-12个碳原子，例如约1-10个，或1-8个碳原子。
“杂烷基”是指含碳原子、氢原子和至少一个杂原子的环、支链或直链化学基团。典型地该杂原子为氮、氧或硫。杂烷基可以是未经取代的，或者可以是用一个或几个例如卤素、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基和苄基的取代基取代的。在杂烷基含氮原子的地方，氮原子可以为伯、仲、叔、季或者可以为例如酰胺或氨磺酰的不同形式。杂烷基可以含一个或几个不饱和(例如-C=C-或-C≡C-)亚基。典型地，杂烷基将含1-12个原子，例如1-8个，或1-4个碳原子。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)、多个环(例如二苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的一价不饱和芳香碳环基团。芳基可以选择性地不经取代或用氨基、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、巯基和其它取代基取代。典型地，该芳基为经过取代的单环化合物。例如，该芳基为经过取代的苯环。
“杂芳基”是指具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)并且在环内至少有一个杂原子的一价不饱和芳香碳环基团。环中的该杂原子优选为氮原子、氧原子或硫原子。杂芳基可以选择性地不经取代或用氨基、羟基、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、巯基和其它取代基取代。在一个实施方式中，该杂芳基是经过取代的。
“吸电子基团”是指如果其占据分子中相同位置吸引电子而不是氢原子的取代基。在March,“Advanced Organic Chemistry,”3dEdition,pp.16-17,Wiley-Interscience,New York中讨论了根据场效应的该定义。它应与根据共振效应的定义形成对比。吸电子基团的例子包括-NR2、-COOH、-OR、-SR、-F、-COR、-Cl、-SH、-NO2、-Br、-NH2、-SO2R、-I、-OH、-CN、-C=CR2，其中R为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
“化学分子”是指在库合成的非连续步骤中可以加入组合库的常规分子。例如，硫醇是可以偶合到底物的化学分子，其中合成路径使用亲核试剂替换被固体载体粘附着的离去基团；异氰酸酯是可以偶合到底物上的化学分子，其中合成路径使用亲电子试剂与被固体载体粘附的胺反应。化学分子可以含几十、几百或几千个不同的单个成员。
“保护基团”是指具有以下特征的化学基团：(1)选择性地与所希望的官能团以高产率反应，从而得到对希望保护的计划反应稳定的经过保护的底物；(2)可以选择性地从所保护的底物中除去以得到所希望的官能团；以及(3)可以通过适合在这些保护反应中产生的其它官能团的试剂以高产率除去。保护基团的例子可以在Greene等人的(1991)Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.(John Wiley&Sons,Inc.,New York)中找到。
“生物学活性噁唑烷酮化合物”或“生物活性噁唑烷酮化合物”是指例如具有生物活性的结构1b的噁唑烷酮化合物。例如，生物活性噁唑烷酮可以呈现出在酶或受体与其相应底物或内源配体之间相互作用，或者呈现出在10-3摩尔或更低的溶液浓度下抑制微生物的细胞生长约至少15％(即它具有抑制活性)。例如，该生物活性噁唑烷酮在约10-4M或更低，或10-5M或更低，或例如约10-6M或更低的溶液浓度下呈现出的抑制。
“烯丙胺”是指以下结构的化合物：
其中R31、R32、R33、R34和R35各自选自氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基。其中R31、R32、R33、R34和R35都为氢原子时，该烯丙型胺为烯丙胺。
“碳酰氯等价物”是指可以在一个或多个化学步骤中将C=O基团添加到分子中的化学试剂。可以在一个化学步骤中添加C=O基团的碳酰氯等价物的非限制性例子是碳二亚胺唑(CDI)。可以在一个以上的化学步骤中添加C=O基团的碳酰氯等价物的非限制性例子是氯甲酸乙酯。
“酰基”是指基团-(C=O)-R，其中R为例如氢原子、芳基、杂芳基、烷基或杂烷基的取代基。例证的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
“磺酰基”是指基团-(SO2)-R，其中R为例如烷基、杂烷基、芳基或杂芳基的取代基。例证的磺酰基包括甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
噁唑烷酮
本发明提供了噁唑烷酮和其组合库，及其合成方法，例如通过固相合成方法。
在一个实施方式中，噁唑烷酮具有以下结构：
Figure 9980233000382
1a
其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。R3选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R11选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且R12选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，噁唑烷酮1a中的R3选自由芳基和杂芳基组成的组，其中芳基和杂芳基为附着在表2和图29、30和31的胺上的芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，噁唑烷酮1a中的R3为例如吡啶基、噻吩苯基、噁唑基或吡咯基的杂芳基，或者为(吗啉代基)氟苯基。
在另一实施方式中，该噁唑烷酮具有以下结构：1d
其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。R3具有以下结构：
Figure 9980233000392
其中“X”选自由氢原子、吸电子基团、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组，并且“Y”选自由氢原子、吸电子基团、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，噁唑烷酮1d中的R3为以下结构：
Figure 9980233000393
在另一实施方式中，噁唑烷酮1d中的R1为以下结构：
其中R15选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组，R16选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在一个实施方式中，噁唑烷酮为抗微生物化合物。在一个实施方式中，该抗微生物化合物具有以下结构：
Figure 9980233000395
1e
其中R3选自由芳基和杂芳基组成的组；R20选自由结构A、B、C、I、J和K组成的组：-CH2-SR21              
Figure 9980233000401
A                       B
Figure 9980233000402
              
Figure 9980233000403
C                       I    
Figure 9980233000405
J                       K
其中m为0、1、2或3，并且其中n为0、1、2或3，其中R21选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中R22、R23和R24各自选自由氢原子、烷基、杂烷基和杂芳基组成的组，其中R25选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组，并且其中R30选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，抗微生物化合物1e中的R3选自由芳基和杂芳基组成的组，其中芳基和杂芳基为附着在表2和图29、30和31的胺上的芳基和杂芳基。
在另一实施方式中，抗微生物化合物1e中的R3具有以下结构：
Figure 9980233000406
其中X和Z各自选自由氢原子和氟化物组成的组，并且其中Y选自由结构D、E、F、G和H组成的组：    
Figure 9980233000408
    
Figure 9980233000409
D                  E               F
Figure 9980233000411
    
Figure 9980233000412
G             H
其中R26选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，抗微生物化合物1e中的Y具有结构D：
Figure 9980233000413
D
在另一实施方式中，该抗微生物化合物具有以下结构：1f
其中m为0、1、2或3，并且其中R22、R23和R24各自选自由氢原子、烷基、杂烷基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，抗微生物化合物1f中的m为0,R22和R23为氢原子，并且R24为芳基。
在另一实施方式中，该抗微生物化合物具有以下结构：
其中R35、R36和R37各自选自由氢原子、吸电子基团、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
在另一实施方式中，提供了图1所示的结构1b的噁唑烷酮和其组合库：
Figure 9980233000416
1b
在一个实施方式中，化合物1b的取代基R1为以下官能团之一：C(O)NR7R8，其中R7和R8各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基(参加图33、34、35、36和37，为用于构建这些库的胺的非限制性例子)；C(O)OR9，其中R9为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)R10，其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；SR11其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)2R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NR12R13，其中R12和R13各自为氢原子、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NRx(C=O)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，条件是Ry不为氢原子；2-噁唑基，其中R14在4-位并且R15在5-位，其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；2-氨基噻唑基，其中R16在4-位并且R17在5-位，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；以及CH2NR18R19，其中R18和R19各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。取代基R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；并且R6为酰基或磺酰基。
在一个实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子，R8为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子，R8为芳基或杂芳基，R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3，并且其中n为0-约5的整数。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子，R8为杂芳基；R2为氟原子(F)；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为C(O)OR9，其中R9为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为C(O)OR9，其中R9为烷基或杂烷基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3，并且其中n为0-约5的整数。例如，这些取代基如下：R1为C(O)OR9，其中R9为烷基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为C(O)R10，其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为C(O)R10，其中R10为烷基或芳基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3，并且其中n为0-约5的整数。例如，这些取代基如下：R1为C(O)R10，其中R10为烷基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为SR11，其中R11为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为SR11，其中R11为烷基或杂烷基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3。例如，这些取代基如下：R1为SR11，其中R11为烷基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为S(O)2R11，其中R11为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为S(O)2R11，其中R11为烷基或杂烷基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3。例如，这些取代基如下：R1为S(O)2R11，其中R11为烷基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为S(O)R11，其中R11为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为S(O)R11，其中R11为烷基或杂烷基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3。例如，这些取代基如下：R1为S(O)R11，其中R11为烷基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为NR12R13，其中R12为氢原子并且R13为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为NR12R13，其中R12为氢原子并且R13为酰基或磺酰基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3，并且其中n为0-约5的整数。例如，这些取代基如下：R1为NR12R13，其中R12为氢原子并且R13为酰基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为2-噁唑基，其中R14在4-位并且R15在5-位，其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为2-噁唑基，其中R14在4-位并且R15在5-位，其中R14和R15各自为吸电子基团；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3。例如，这些取代基如下：R1为2-噁唑基，其中R14在4-位并且R15在5-位，其中R14和R15各自为吸电子基团；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为2-氨基噻唑基，其中R16在4-位并且R17在5-位，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为2-氨基噻唑基，其中R16在4-位并且R17在5-位，其中R16和R17各自为吸电子基团；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3，并且其中n为0-约5的整数。例如，这些取代基如下：R1为2-氨基噻唑基，其中R16在4-位并且R17在5-位，其中R16和R17各自为吸电子基团；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，化合物1b的取代基定义如下：R1为CH2NR18R19，其中R18为氢原子并且R19为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基；R2为吸电子基团；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在一个实施方式中，这些取代基如下：R1为CH2NR18R19，其中R18为氢原子并且R19为酰基或磺酰基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)(CH2)nCH3。例如，这些取代基如下：R1为CH2NR18R19，其中R18为氢原子并且R19为酰基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
噁唑烷酮1b的组合库的合成
提供了制备包括例如结构1b的噁唑烷酮的组合库的方法。(关于组合库合成的一般讨论，参见US5549974，本文全文引用作为参考。)在一个实施方式中，该方法包括：将芳基噁唑烷酮附着在固体载体上；使该芳基的4-位官能化；并从固体载体中除去该噁唑烷酮。
图2显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的方法。其中R1为C(O)NR7R8。通过与膦反应将大量叠氮化物2转换至相应亚氨基正膦。将该内鎓盐与大量含羰基官能团的固体载体混合，制得大量亚胺。将该亚胺还原(例如，NaBH3CH)以提供大量胺3。将3的酯基去保护以提供大量酸4。该胺的酰化和酸4的活化产生大量活性酯5。该活性酯与R7R8NH胺单元反应，提供大量酰胺5。使用适宜试剂(例如TFA)将被固体载体粘附着的酰胺5从固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的酰胺。
从一组被取代的甲基硝基苯(8，图3)开始生产大量叠氮化物2。将8上的甲基氧化以得到相应的羧酸9。将该酸酯化，得到一组硝基酯10。用经过取代的环氧化物将10上的该硝基还原以提供一组氨基醇，将其环化成一组噁唑烷酮13。将13上的伯醇替换得到叠氮化物2。
图4显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法。其中取代基定义如下：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子并且R8为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。通过与三苯基膦反应将大量叠氮化物14转换至相应亚氨基正膦。将该该亚氨基正膦与大量5-甲酰基二甲氧基苄氧基丁酸树脂珠(BAL树脂珠，Novabiochem)混合，制得大量亚胺。将该亚胺用NaBH3CH还原以提供大量胺15。使用三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)将15的酯基去保护以提供大量酸(16)。用Ac2O将该胺酰化和用PfpOCOCF3将该酸的活化产生大量活性酯17。该活性酯与R7R8NH胺单元反应，提供大量酰胺18。使用TFA将被固体载体粘附着的酰胺18从固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的酰胺。图47描述了可用于合成图4所示噁唑烷酮库和化合物的胺构造块R7R8NH。
图5显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为C(O)OR9或C(O)R10。将大量固体载体附着的酸4转变成活性酸20。为了制备噁唑烷酮库，在R1为C(O)OR9的地方，活性酸20与R9OH单元反应，提供大量酯21。通过用适宜试剂处理将该酯从固体载体中除去，提供大量溶液状态的酰胺22。为了制备噁唑烷酮库，在R1为C(O)R10的地方，活性酸20与胺反应，提供大量Weinreb酰胺23。该Weinreb酰胺与有机金属单元(例如，LiAlH4或MeMgBr)反应，提供大量酮24。通过使用适宜试剂处理将该酮24从固体载体中除去，制得大量溶液状态的酮25。
图6显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为SR11。通过与膦反应将大量叠氮化物26转换至相应亚氨基正膦。将该亚氨基正膦与大量含羰基官能团的固体载体混合，制得大量亚胺。将该亚胺还原以制得大量胺27。该胺的酰化和硫化物27的去保护产生大量硫醇28。使用亲电子试剂使28烷基化提供大量硫化物29。使用适宜试剂将该固体载体所附着的硫化物29从该固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的硫化物30。图41显示了另一实施方式。图44和45描述了构造块R2X，其中X为卤素，可以将其用于合成图41所示的噁唑烷酮硫化物库和化合物，还可以将其用作图6中所示合成中的R11X。
图7显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为S(O)R11或S(O)2R11。为了制备噁唑烷酮库，在R1为S(O)R11的地方，通过氧化将大量固体载体附着的硫化物29转变成大量亚砜31。通过使用适宜试剂处理将该亚砜从固体载体中除去，提供大量溶液状态的亚砜32。为了制备噁唑烷酮库，在R1为S(O)2R11的地方，通过氧化将大量固体载体附着的硫化物29转变成大量砜33。通过用适宜试剂处理将该砜从固体载体中除去，提供大量溶液状态的砜34。
从一组经过取代的苯胺35开始生产大量叠氮化物26。将该苯胺经过4-位上的亲电子芳基取代，从而提供一组异硫氰酸酯36。将36的胺部分保护以制得37。将37的异硫氰酸酯基团与硫化钠和三苯甲基溴反应以提供一组经过保护的硫化物38。38的经过保护的苯胺与取代的环氧化物反应并环化，从而制得一组噁唑烷酮39。将39的伯醇转变成叠氮化物以制得该组叠氮化物26。参见图8。
图9显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为NR12R13。将大量固体载体附着的含活性酯的叠氮化物5转变成大量酰基叠氮40。将该酰基叠氮重排，提供大量经过保护的苯胺41。将41去保护以提供大量苯胺42，它与亲电子单元R12X和R13X反应以制得大量经过取代的苯胺43。使用适宜试剂将该固体载体附着的经过取代的苯胺43从固体载体中除去以提供大量溶液状态的经过取代的苯胺44。图39显示了另一实施方式，它为合成酰氨基噁唑烷酮化合物和库的示意图，其中R1和R2为取代基，如氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或烷氧基。图42和43描述了可用于合成图39所示酰氨基噁唑烷酮库和化合物并且也可用于例如图9所示其它合成中的构造块R2COOH。
图10显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为在4-位含氰基并且在5-位含氨基的2-噁唑基。通过与膦反应将大量叠氮化物2转换至相应亚氨基正膦。将该内鎓盐与大量含羰基官能团的固体载体混合，制得大量亚胺3。将3的酯基去保护以提供大量羧酸。将该胺酰化并将该羧酸活化，制得大量酯5。5与氨基丙二腈反应制得大量噁唑45。使用适宜试剂将固体载体附着的噁唑从该固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的噁唑46。
图11显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1或者为在4-位含R14并且在5-位含R15的2-噁唑基，或者为在4-位含氰基并且在5-位含R15的2-噁唑基。为了制备噁唑烷酮库，在R1为在4-位含R14并且在5-位含R15的2-噁唑基的地方，将大量固体载体附着的噁唑45与能够将4-氰基转变成不同官能团(例如水解成酸)的试剂反应制得大量噁唑化合物47。将47的5-氨基取代基烷基化或酰化以制得大量化合物48。使用适宜试剂将该固体载体附着的噁唑48从固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的被R14,R15-取代的噁唑49。为了制备噁唑烷酮库，在R1为在4-位含氰基并且在5-位含R15的2-噁唑基的地方，45的5-氨基取代基经烷基化或酰化以制得大量化合物50。使用适宜试剂将该固体载体附着的噁唑50从固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的被氰基、R15取代的噁唑51。
图12显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1或者为在4-位含R16并且在5-位含R17的2-氨基噻唑基。将大量苯胺42与保护的异硫氰酸酯反应制得大量保护的硫代氨基甲酸酯52。将该硫代氨基甲酸酯去保护，制得大量大量硫代氨基甲酸酯53。53与α-卤代酮反应产生大量氨基噻唑54。使用适宜试剂将该固体载体附着的氨基噻唑从固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的氨基噻唑55。
图13显示了一种制备包括结构1b的噁唑烷酮的组合库的例证方法，其中R1为CH2NR18R19。通过与膦反应将大量叠氮化物56转换至相应亚氨基正膦。将该亚氨基正膦与大量固体载体混合，制得大量亚胺。将该亚胺还原并酰化制得大量缩醛57。除去该缩醛，获得大量醛58。将该醛还原胺化提供大量胺59。使用适宜试剂将该固体载体所附着的胺从该固体载体中除去，从而提供大量溶液状态的胺60。
从一组取代的甲基硝基苯61开始生产大量叠氮化物67(图14)。将61的甲基氧化制得缩醛62。62经缩醛交换作用制得一组二甲基缩醛63。将63的该硝基还原，制得一组苯胺64，它为经过保护的65。将该保护的苯胺与取代的环氧化物反应，并将所得氨基醇环化制得一组噁唑烷酮。66的伯醇用叠氮化物替换，制得67。
生物活性噁唑烷酮化合物的实施方式
在一个实施方式中，制备例如结构1b的具有抗生物活性的生物活性噁唑烷酮：1b
在一个实施方式中，1b上的取代基如下：
化合物1b的取代基R1为以下官能团之一：C(O)NR7R8，其中R7和R8各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)OR9，其中R9为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)R10，其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；SR11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)2R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NR12R13，其中R12和R13各自为氢原子、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；2-噁唑基，其中R14在4-位并且R15在5-位，并且其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；2-氨基噻唑基，其中R16在4-位并且R17在5-位，并且其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；以及CH2NR18R19，其中R18和R19各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。取代基R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；并且R6为酰基或磺酰基。
在一个实施方式中，结构1b的生物活性噁唑烷酮经如下取代：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子并且R8为烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。在一个实施方式中，该噁唑烷酮如下取代：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子并且R8为芳基或杂芳基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。在另一实施方式中，该噁唑烷酮经如下取代：R1为C(O)NR7R8，其中R7为氢原子并且R8为芳基或杂芳基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，结构1b的生物活性噁唑烷酮如下取代：R1为2-噁唑基，在噁唑的4-位含氰基并且在噁唑的5-位含氨基；R2和R4各自为氢原子或吸电子基团；R3和R5为氢原子；并且R6为酰基或磺酰基。例如，该噁唑烷酮经如下取代：R1为2-噁唑基，在噁唑的4-位含氰基并且在噁唑的5-位含氨基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基。在另一实施方式中，该噁唑烷酮经如下取代：R1为2-噁唑基，在噁唑的4-位含氰基并且在噁唑的5-位含氨基；R2为氟原子；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
在另一实施方式中，结构1b的生物活性噁唑烷酮经如下取代：R1为2-氨基噻唑基，其中噻唑的4-位含R16并且5-位含R17，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、芳基或杂芳基；R2和R4各自为氢原子或吸电子基团；R3和R5为氢原子；并且R6为酰基。例如，该噁唑烷酮经如下取代：R1为2-氨基噻唑基，其中噻唑的4-位含R16并且5-位含R17，其中R16和R17各自为氢原子、烷基或芳基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。例如，在另一实施方式中，该噁唑烷酮经如下取代：R1为2-氨基噻唑基，其中噻唑的4-位含R16并且5-位含R17，其中R16和R17各自为氢原子或芳基；R2为卤素；R3、R4和R5为氢原子；并且R6为酰基，其中该酰基的结构为C(O)CH3。
生物活性噁唑烷酮化合物1b的合成
提供例如结构1b的生物活性噁唑烷酮的固相合成的例证方法。该方法包括：提供亚氨基正膦；将该亚氨基正膦与含羰基基团的树脂混合形成亚胺中间体；还原该亚胺中间体以提供通过胺键合附着在该树脂上的化合物。
图15通常显示了噁唑烷酮的固相合成。噁唑烷酮68，其中R20为(4-R1)-芳基(1)，通过2条路径的1条转换成亚胺71：叠氮化物68用膦(R21为烷基或芳基)处理以获得亚氨基正膦69，它与含羰基的树脂反应；或者，将叠氮化物68还原成胺70，他与含羰基的树脂反应。使用适当还原试剂(例如，NaBH3CN)将亚胺71还原，提供通过胺键合附着到树脂上的化合物72。
图16通常显示了化合物68的合成。由R20NH2对环氧化物73进行亲核进攻，制得氨基醇。该氨基醇经环化以提供噁唑烷酮74。除去74的酯保护基团以提供伯醇75。用叠氮化物替换该伯醇制得68。
含羰基的树脂图示于15上。取代基R23为氢原子、烷基、芳基、O-烷基或O-芳基。该聚合物载体(填充的环)是由多种材料组成，这些材料包括，但不限于，Tentagel、(交联)聚苯乙烯、(交联)聚乙二醇、聚乙二醇-聚苯乙烯组合物和聚丙烯酸酯。取代基R22示于图17:R24为氢原子、CH3O、NO2；R25为(CH2)nCONH，其中n为1-约5的整数。
图18显示出固相合成法的一个实施方式。通过用三苯基膦处理将叠氮化物14转换成亚氨基正膦。将该亚氨基正膦与BAL树脂反应以提供亚胺，用NaBH3CN将其还原，提供胺15。将化合物15与TMSCl反应以除去酯基(16)。16的胺经酰化并且将该羧酸转变成活性酯(17)。用Bu4NN3或TMSN3处理该活性酯以提供酰基叠氮化物77。酰基叠氮化物77经重排，制得保护的苯胺(78)。除去该Fmoc保护基团，所得苯胺用p-O2NC6H4SO2Cl(80)磺化。通过与TFA反应从固体载体中除去该磺化的苯胺(80)，从而获得81。将另一实施方式示于图40。图46描述了可以用于合成氨磺酰噁唑烷酮和图40所示化合物，并且也可以用于图18中所示合成的磺酰氯构造块R2SO2Cl。
图19显示了固相合成法的另一实施方式。将苯胺79与Fmoc-N=C=S反应制得保护的硫脲82。该保护的硫脲用哌啶处理，得到去保护的硫代氨基甲酸酯(83)。83与2-溴苯乙酮反应制得噻唑84。用TFA处理84使该噻唑从固体载体中分开，得到85。
图20显示了固相合成法的另一实施方式。通过用三苯基膦处理将叠氮化物4转变成亚氨基正膦。该亚氨基正膦与BAL树脂反应得到亚胺。使用NaBH3CN还原该亚胺以提供被固体载体附着的胺15。15的酯用TMSCl去保护，制得羧酸；通过与Ac2O反应将该胺酰化；用PfpOCOCF3将该酸活化，制得17。17与氨基丙二腈反应提供噁唑86。用TFA处理86使该噁唑从固体载体中分开以制得87。
图21显示了固相合成法的两个实施方式。化合物17用HN(OCH3)CH3处理以提供Weinreb酰胺88。酰胺88或者用LiAlH4还原以提供醛89，或者与格氏试剂MeMgI反应制得酮91。或者醛89或者酮91用TFA处理各自提供分开的产品90和92。
图22显示了固相合成法的两个实施方式。化合物79或者用二醛处理以提供吗啉93或者用二缩醛处理以提供吡咯95。吗啉93或者吡咯95用TFA处理各自提供分开的产品94和96。
图48显示了可用于制造例证的式1k噁唑烷酮化合物和其库的构造块R2R3NH和R1COOH。
噁唑烷酮化合物1a的合成
噁唑烷酮化合物1a和其前体可以通过本文中公开的各种方法制备。
图23显示了固相合成法制备氨基醇的一个实施方式，其中R1为烷基。将烯基附着在提供官能化树脂6a的固体载体(5a)表面上。该烯烃可以具有以下官能度：“m”为0、1或2；R10、R11、R12、R2和R3各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。该烯烃经化学修饰制得环氧化物7a。将取代的胺添加到固定的环氧化物7a的末端碳上制得固体载体附着的氨基醇8a。固体载体附着的氨基醇8a用碳酰氯等价物处理提供噁唑烷酮15a，它在标准条件下经分开以制得游离噁唑烷酮16a。将16a酰化制得噁唑烷酮16b。
图24显示了固相合成法制备噁唑烷酮的另一实施方式。在有三氟甲磺酸锂的情况下用苯胺处理固定环氧化物12a以制得固体载体附着的氨基醇19a。19a与CDI反应制得噁唑烷酮20a。或者，用苯胺苄基氨基甲酸的锂盐处理由环氧化物12a直接制得20a。将TFA添加到噁唑烷酮20a制得游离噁唑烷酮21a，它经乙酰化制得乙酰胺22a。
图25显示了固相合成法制备噁唑烷酮的另一实施方式。PNP Wang树脂(23a)与丙烯胺反应以提供氨基甲酸酯24a。将氨基甲酸酯24a的末端烯烃用mCPBA氧化制得固定环氧化物12a。将3-氟-4-吗啉代苯胺添加到12a中制得氨基醇25a，通过用CDI处理将其环化成噁唑烷酮26a。26a与TFA反应得游离胺27a。将乙酰氯添加到27a制得乙酰胺28a。
含噁唑烷酮1a的组合库的合成
在一个实施方式中，提供了合成含噁唑烷酮1a的组合库的方法和由该方法形成的组合物。在一个实施方式中，噁唑烷酮1a为以下结构的化合物：
Figure 9980233000531
1a
其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。R3选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R11选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且R12选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
参照图23描述了固相法制成噁唑烷酮库的一个实施方式，其中R1为烷基。将烯基附着在提供官能化树脂6a的大量固体载体(5a)表面上。该烯基可以具有以下官能度：“m”为0、1或2；“n”为0、1或2；R2、R3、R10、R11和R12各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。该单个烯基经化学修饰制得环氧化物7a。将不同胺单元添加到环氧化物7a的末端碳上制得大量氨基醇8a。
大量固体载体附着的氨基醇8a用碳酰氯等价物处理提供大量噁唑烷酮15a，它在标准条件下经分开以制得游离噁唑烷酮16a。
图26和27显示了固相法制备噁唑烷酮库的另一实施方式。将羧酸30a附着在胺树脂29a上提供酰胺31a。使用胺32a对31a的还原性胺化制得官能化胺33a，将其添加到一组单独的反应室中。将磺酰氯单元添加到大量胺33a中制得磺酰胺34a。使用标准条件将该磺酰胺与固体载体分开制得大量游离磺酰胺35a。将羧酸或羧酸衍生物单元添加到大量胺33a中制得酰胺36a。使用标准条件将该酰胺36a与固体载体分开制得大量游离酰胺37a。将异氰酸酯单元添加到大量胺33a中制得脲38a。使用标准条件将该脲38a与固体载体分开制得大量游离脲39a。
图28中显示了固相法制备噁唑烷酮的另一实施方式。将α-溴代乙酸偶合到胺33a上制得酰胺40a，将其分到一组单独反应室中。用硫醇单元对大量酰胺40a进行亲核加成制得α-硫代酰胺41a，通过用TFA处理将其与固体载体分开制得大量游离α-硫代酰胺42a。用三苯基膦对大量酰胺40a进行亲核加成以制得固体载体附着的Wittig试剂，它与醛单元偶合提供大量α,β-不饱和酰胺43a。通过用TFA处理将该酰胺与固体载体分开以制得大量游离α,β-不饱和酰胺44a。用胺单元对大量酰胺40a进行亲核加成以制得α-氨基酰胺45a，通过用TFA处理将其与固体载体分开制得大量游离α-氨基酰胺46a。
3-(多取代的)噁唑烷酮
提供各种3-(多取代的)噁唑烷酮，它们选择性地具有生物活性，例如抗微生物活性。
在一个实施方式中，提供3-(多取代的)噁唑烷酮2c和含有该化合物的组合库：2c
在2c中，在一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R7为芳基或杂芳基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基、或杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为氢原子、OH、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
在另一实施方式中，提供了3-[4-(杂芳基)氨基羰基芳基]-噁唑烷酮和3-[4-(N-氧化杂芳基)氨基羰基芳基]-噁唑烷酮。
在2c的一个实施方式中：
R6为C(=O)R，其中R为例如氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，如甲基或乙基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；
R7为芳基；
R8为酰胺基，例如NH(C=O)或NR’(C=O)，其中R’为取代基，例如为氢原子、杂烷基、芳基、杂芳基、或烷基，如C1-C7烷基，如甲基；和
R9为氢原子或杂芳基，例如未取代或取代的杂芳基，其中杂芳基为例如吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、喹啉基、1,3,4-三唑基或1,3,4-噻二唑基。
例如，提供式2d的化合物：
Figure 9980233000552
2d
其中
R9为氢原子或未经取代或经过取代的杂芳基，例如吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、喹啉基、1,3,4-三唑基或1,3,4-噻二唑基；和
R和R’各自为例如氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，如甲基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
例证化合物示于下。
在一个实施方式中提供了以下9个优选化合物，使用本文中公开的标准全细胞评价，它们具有约0.5-1μg/mL的抗金黄色葡萄球菌的MIC。
Figure 9980233000561
同样提供了以下9个化合物，使用本文中公开的标准全细胞评价，它们具有约2-4μg/mL的抗金黄色葡萄球菌的MIC。
Figure 9980233000591
同样提供以下的化合物。
Figure 9980233000592
下面所示的其它例证噁唑烷酮化合物也在本发明的范围内：
Figure 9980233000601
而且提供了式2c的3-(氨基羰基)噁唑烷酮，其中：
R6为例如C(=O)R的酰基，其中R为例如氢原子或烷基，例如包括甲基的C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；
R7为芳基；
R8为NH(C=O)；和
R9为氢原子或OH；
例证化合物示于下：
在一个实施方式中提供了以下化合物，该化合物使用本文公开的标准全细胞评价具有约0.5μg/mL的抗金黄色葡萄球菌的MIC。
Figure 9980233000611
3-[(取代的)芳基]噁唑烷酮
提供了各种3-[(取代的)芳基]噁唑烷酮，它选择性地具有例如作为抗微生物化合物的生物活性。
在一个实施方式中提供了式3c的噁唑烷酮和含有式3c化合物的组合库：3c
在3c的一个实施方式中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
在再一实施方式中，提供了3-[4-(烷硫基)芳基]噁唑烷酮。例如，提供了式3c的化合物，其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基，例如C(=O)CH3；
R7为芳基；
R8为硫基，例如S；和
R9为杂烷基。
在另一实施方式中，提供了式3d的化合物：3d
其中
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R’为例如氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
例证化合物示于下。
在一个优选实施方式中，提供了以下3个化合物，使用本文公开的标准全细胞评价，它们具有约2μg/mL的抗金黄色葡萄球菌的MIC。
Figure 9980233000622
在另一实施方式中，提供了以下4个化合物，使用本文公开的标准全细胞评价，它们具有约8μg/mL的抗金黄色葡萄球菌的MIC。
Figure 9980233000631
同样提供了以下化合物：
在另一实施方式中，提供了用作抗微生物试剂的3-[4-(酯基)芳基]噁唑烷酮。例如，提供了式3c的化合物，其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基，例如C(=O)CH3；
R8为酯基，例如OC(=O)；和
R9为烷基，如C1-C7烷基。
在一实施方式中，提供了结构3e的化合物：3e
其中
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R’为例如氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
例证化合物示于下：
3-[(取代的)杂芳基]噁唑烷酮
在另一实施方式中，提供了各种3-[(取代的)杂芳基]噁唑烷酮，它选择性地具有例如作为抗微生物化合物的生物活性。
在一个实施方式中，提供了式4c的化合物和其组合库：4c
在4c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
Het1为杂环基，例如未经取代或经过取代的杂芳基，如噻吩苯基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基或嘧啶基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
在4c中，在杂芳基Het1上的取代基例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OH、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在Het1核心中的N-氧化物，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[4-(连接杂芳基的)芳基]噁唑烷酮
在又一实施方式中，提供了3-[4-(连接杂芳基的)芳基]噁唑烷酮，它选择性地具有例如作为抗微生物化合物的生物活性。
例如，提供了式5c的化合物和其组合库：
Figure 9980233000651
5c
在5c的一个实施方式中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)C(=O)NOR、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
Het2为杂环基，例如未经取代或经过取代的杂环基，如噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、噻吩苯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基；
其中，在杂芳基Het2上的取代基例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OH、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在Het2核心中的N-氧化物，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
在另一实施方式中，提供了选择性地具有抗微生物活性的式5c的3-[4-(连接杂芳基的)芳基]噁唑烷酮，其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基，例如C(=O)CH3；
R7为芳基
R8为硫基，例如S；和
Het2为经过取代或未经取代的噻吩苯基或噻唑基的杂芳基。
也提供了结构5d的化合物：
Figure 9980233000661
5d
其中
Het2为经过取代或未经取代的噻吩苯基或噻唑基的杂芳基；并且
R’为取代基，例如为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
例证化合物示于下：
在另一实施方式中，提供了选择性地为抗微生物化合物的3-[4-(三嗪氨基)芳基]噁唑烷酮。例如，提供式5c的化合物，其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基，例如C(=O)CH3；
R8为氨基，例如NH；和
Het2为1,3,5-三嗪基。
此外，提供了结构5e的化合物：
Figure 9980233000672
5e
其中
Het2为未经取代或经过取代的1,3,5-三嗪基；并且
R’为取代基，例如为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
例证化合物示于下：
3-[4-(连接杂芳基的)杂芳基]噁唑烷酮
在另一实施方式中，提供了3-[4-(连接杂芳基的)芳基]噁唑烷酮，它选择性地具有例如作为抗微生物化合物的生物活性。
例如，提供了式6c的化合物和其组合库：
Figure 9980233000682
6c
在式6c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)NORC(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
Het1为杂环基，例如未经取代或经过取代的杂环基，如噻吩苯基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或氟苯基；
其中，在杂芳基Het1上的取代基例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在Het1核心中的N-氧化物，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
Het1为未经取代或经过取代的优选杂芳基，如噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、噻吩苯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基；
其中，在杂芳基Het2上的取代基例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NRxRy、OH、ORx、SRx、S(=O)Rx、SO2Rx、C(=O)Rx、C(=O)ORx、OC(=O)Rx、C(=O)NRxRy、N(Rx)C(=O)Ry或在Het2核心中的N-氧化物，并且Rx和Ry为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[取代的吡啶基]噁唑烷酮
也提供了选择性地具有例如作为抗微生物化合物的生物活性的3-[取代的吡啶基]噁唑烷酮。
在一个实施方式中，提供了式7c或8c的化合物和其组合库：7c8c
在式7c和8c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10、R11和R12例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在吡啶核心中的N-氧化物，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[取代的嘧啶基]噁唑烷酮
也提供了各种选择性地具有例如作为抗微生物活性的生物活性的3-[取代的嘧啶基]噁唑烷酮。
在一个实施方式中，提供了式9c和10c的化合物和其组合库：9c10c
在式9c和10c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10和R11例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在嘧啶核心中的N-氧化物，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[噻吩基]噁唑烷酮
也提供了各种选择性地具有例如作为抗微生物活性的生物活性的3-[噻吩基]噁唑烷酮。
在一个实施方式中，提供了式11c、12c和13c的化合物和其组合库：
Figure 9980233000711
11c
Figure 9980233000712
12c
Figure 9980233000713
13c
在式11c、12c和13c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10和R11例如各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[噻唑基]噁唑烷酮
也提供了选择性具有例如作为抗微生物活性的生物活性的3-[噻唑基]噁唑烷酮。
在一个实施方式中，提供了式14c、15c和16c的化合物和其组合库：14c15c16c
在式14c、15c和16c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R，并且R”和R为取代基，例如各自为氢原子或烷基，如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基。
3-[1,3,4-噻二唑基]噁唑烷酮
提供了各种选择性地具有例如作为抗微生物活性的生物活性的3-[1,3,4-噻二唑基]噁唑烷酮。
在一个实施方式中，提供了式17c的化合物和其组合库：17c
在式17c的一个实施方式中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’为取代基，例如各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
3-(杂芳基)噁唑烷酮的合成
可以通过本文公开的各种路径合成3-(杂芳基)噁唑烷酮和其它噁唑烷酮。在一个实施方式中，该合成可以按照图49所示进行，其中该合成包括：将适宜的杂芳基卤与3-氨基丙-1,2-二醇反应；将所得(杂芳基)氨基二醇用碳酰氯或等价物环化；将5-(R)-羟甲基-3-杂芳基噁唑烷酮转变成树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-杂芳基噁唑烷酮。该试剂进一步反应制得所需噁唑烷酮。
在另一实施方式中，如图50所示，该5-(S)-叠氮甲基-3-杂芳基噁唑烷酮是在存在碱的情况下由适宜的杂芳基卤和5-(S)-氨甲基噁唑烷酮或其等价物制得的。然后将所得叠氮化物或胺中间体固定在BAL连接树脂上。附着在固相上的该X基团和/或胺基团进一步反应制得一组所希望的3-杂芳基噁唑烷酮。
由此应认为，本领域技术人员使用本文所公开的这些和其它方法，根据本说明书的教导，可以容易地合成出本文所公开的噁唑烷酮。
组合库合成
典型地在固体载体上进行组合库合成。参见，例如Lam等人的(1991)Nature354:82-84和Houghten等人的(1991)Nature354:84-86。有两个构建组合库的常规技术：“混合和分开”技术和“多次平行合成”技术。
就“混合和分开”技术来说，在母容器中将大量珠或粒悬浮在适宜载体中。该珠例如配备有用于化学模块附着的官能化点。然后将该珠分开并放在不同的单独反应容器中。第一个化学模块附着在该珠上，得到大量不同取代的固体载体。在第一个化学模块包括3个不同成分的地方，所得经过取代的珠可以A1、A2和A3表示。
将该珠冲洗以除去过量的试剂，接着在母容器中再混合。再将该珠混合物分开并放在不同的单独反应容器中。将第二个化学模块与第一个化学模块偶合。在第二个化学模块包括3个不同成分B1、B2和B3的地方，得到9个经过不同取代的珠：A1B1、A1B2、A1B3、A2B1、A2B2、A2B3、A3B1、A3B2和A3B3。每一珠在其表面仅附着有一种分子。
可以重复该再混合/再分开合成过程，直到每种不同化学模块都被加到附着在固体载体上的分子中。通过此方法，可以快速并有效地合成大量单个化合物。例如，在有4个不同化学模块的地方，以及在每个化学模块含20个成分的地方，可以制得160000个不同分子取代的珠。
使用“混合和分开”技术的组合库可以手工或通过使用自动工艺程序进行。就手工构建组合库来说，一个科学家将进行各种化学操作。就通过自动工艺程序构建组合库来说，典型地通过机器人进行各种化学操作。例如，参见US5463564。
就“多次平行合成”技术而言，在一组反应室中将珠或粒悬浮在适宜载体(如溶剂)中。该珠和粒配备有用于化学模块附着的官能化点。将化学模块的不同成分添加到每一单独的反应室中，得到一组不同官能化的珠。在有96个单独反应室和96个不同化学模块成分的地方，形成96个化合物的组合库。这些化合物可以在固体载体上评价，从固体载体上分开然后评价，或者进行添加另一化学模块。
使用“多次平行合成”技术的组合库合成可以手工或通过自动工艺程序进行。就手工构建组合库来说，一个科学家将进行各种化学操作。就通过自动工艺程序构建组合库来说，典型地通过机器人进行各种化学操作。
固体载体
在本文一个实施方式中提供的组合物的固相合成是在固体载体上进行的。“固体载体”包括不溶性底物，该底物已经过适当衍生以便化学模块可以通过标准化学方法附着在该底物的表面上。固体载体包括，但不限于，例如肽合成树脂的珠和粒。例如，参见Merrifield(1963)J.Am.Chem.Soc.85:2149-2154、US4631211和Geysen等人(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:3998-4002。
固体载体可以由许多材料组成，主要受通过合成法待官能化的材料的容量的限制。这些材料的例子包括，但不限于，聚合物、塑料、树脂、多糖、硅或二氧化硅基材料、碳、金属、无机玻璃和薄膜。优选的树脂包括Sasrin树脂(可从Bachem Bioscience,Switzerland获得的聚苯乙烯树脂)、Wang树脂或对-硝基苯基碳酸酯Wang树脂(PNP树脂，Novabiochem)和TentaGel S AC、TentaGel PHB或TentaGel SNH2树脂(可从Rapp Polymere,Tubingen,Germany或从Perseptive,Boston获得的聚苯乙烯-聚乙二醇共聚物树脂)。
可以购买已有适宜官能度的固体载体，以便化学模块可以附着在该载体表面上(例如，Novabiochem,Bachem Bioscience,RappPolymere)。或者，该固体载体可以经化学改性的，以便化学模块可以附着在该载体表面上。Grant(1992)Synthetic Peptides.A User’sGuide,W.H.Freeman and Co．和Hermkens等人(1996)Tetrahedron52:4527-4554。本领域普通技术人员将理解为用于将分子附着在固体载体上的官能度的选择将取决于待合成的化合物的性质和固体载体的类型。存在于固体载体上可以用于粘附化学模块的官能度的例子包括，担不限于，烷基或芳基卤、醛、醇、碳酸酯、酮、胺、硫化物、羰基、醛基和磺酰基。
在固体载体上使化学模块附着的官能团是例如醇、胺、醛、碳酸酯或二醇基团。Gordon(1994)J.Med.Chem.37:1385-1401和Hermkens等人(1996)Tetrahedron52:4527-4554。
为制备一些组合库，可以购买现存的经过保护的模块已粘附着的固体载体。这样的载体的例子是FmocGly Sasrin，可从Bachem商购获得。典型地，但是，组合库合成的第一步是通过载体表面上现存的官能度将化学模块附着在固体载体上。可以用于将化学模块附着在载体上的化学反应的例子包括，但不限于，卤化物或其它离去基团的亲核置换、醇的醚化、醇的酯化、胺的酰胺化、胺的氨基甲酸化、羰基化合物的还原性胺化、醛的缩醛化和酮的缩酮化。Hermkens等人(1996)Tetrahedron 52:4527-4554。
用于将化学模块附着在固体载体上的反应例如有胺的氨基甲酸化、羰基化合物的还原性胺化或卤化物或其它离去基团的亲核置换。例如，参见Hermkens等人(1996)。
就一些化学模块附着在固体载体上来说，可能必需将附着过程中未涉及的官能团掩盖，但是这与附着方式不相容。这类过程的非限制性的例子包括使用羟基取代的羧酸作为偶合伴侣的醇官能化固体载体的酯化。在酯化反应之前，通过烷基化、硅烷基化、乙酰化或通过本领域技术人员已知的另一方法将羧酸上的羟基“保护”。用于掩盖或保护基团的策略在本领域已有很好的说明，例如在Green(1985)Proteeting Groups in Organic Synthesis,Wiley中。
从固体载体中分开化合物的方法
可以使用各种方法实现将噁唑烷酮从固体载体中分开以制得相应“游离”化合物。例如，该化合物可以从固体载体中光解地分开(Wang等人(1976)J,Org.Chem.4l:3258；Rich等人(1975)J.Am.Chem.Soc.97:1575-1579)，以及通过亲核攻击(US5549974)，或者通过水解(Hutchins等人(1994)Tetrahedron Lett.35:4055-4058)。例如使用水解条件，如通过添加三氟醋酸实现从固体载体上分开化合物，从而制得可溶性化合物。
筛选
可以将本发明的库用于选择一种或几种生物活性分子。优选地，该生物活性分子具有抗细胞靶的活性，包括但不限于酶和受体、或微生物。靶细胞配体或微生物是一种已知或据信在疾病的病因或状态中非常重要的物质。可以筛选氨基醇、硫醇、噁唑烷酮和砜库用于疾病状态的例子包括，但不限于，炎症、感染、高血压、中枢神经系统紊乱和心血管紊乱。
近年来已开发出几种筛选化合物库的方法以识别生物活性分子。分离证实对受体或酶具有所希望的亲和力的库化合物种的方法在本领域中为公知。
例如，酶溶液可以在对酶-配体连接有利的条件下与特定组合库的化合物的溶液混合。参见Bush等人(1993)Antimicrobial Agents andChemotherapy 37:851-858和Daub等人(1989)Biochemistry27:3701-3708。可以检测库化合物与该酶的特定连接，例如通过本领域公知的任意多数酶抑制评价。通过将溶液供应到适宜分离的材料如Sephadex G-25凝胶过滤柱中容易地将连接在该酶上的化合物与在溶液中保持自由状态的化合物分离。自由酶和酶-配体络合物快速通过该柱，然而自由库化合物在其过程中延迟通过该柱。然后用适宜变形试剂如胍盐酸盐或脲处理酶-配体络合物和自由酶的混合物，从而使该配体从酶中释放。然后将该溶液注入HPLC柱(例如，Vydac C-4反相柱，用水和0％-80％的乙腈梯度洗脱)。二极管数组检测用于鉴别来自酶中的组合库的化合物。然后收集该化合物峰并经受质谱鉴定。
鉴定抑制酶的化合物的另一种方式是将该库分成独立的子库，其中在合成中的一个步骤对每个子库是唯一的。为了产生组合库，在产生化合物的广泛化合物的步骤中将反应物混合在一起。但是，在合成的某一步骤中，树脂支承的合成中间体被分成几个部分，每一部分进行唯一的转换。然后将该树脂部分(分开地)进行组合合成法中剩余的合成步骤。这样每个单独树脂部分构成一单独的子库。当测试该化合物时，如果所给子库比其它子库显示出更大活性，然后将该子库的唯一步骤保持固定。然后该子库变成新的库，随着该步骤固定，形成子库合成的另一路径的基础，其中合成中的不同步骤是经过优化的。在每一步骤中进行该过程，直到获得最终化合物。前述方法是对Geysen的WO86/00991中所示的方法的概括，用于对本发明的合成方法的肽“mimotopes”进行测定。
用溶液状态的自由化合物最容易地进行抑制酶的化合物的查找。也可以在这些化合物还附着在合成所用的树脂上时进行筛选；在一些应用中，这可能是寻找具有所需特性的化合物的优选方式。例如，如果希望附着在特定抗体上的化合物，在对稳定的抗体-化合物-树脂复合物有利的条件下将化合物的树脂附着的库与抗体溶液接触。然后将附着在第一个抗体的固定区域的荧光标注的第二个抗体与抗体-化合物-树脂复合物接触。这允许鉴定作为运载被第一个抗体粘附位置所标识的化合物的特定珠。。然后将该珠物理地从树脂混合物中除去并进行质谱分析。如果以仅仅一种化合物可能在特定珠上合成的方式进行合成，那么粘附的化合物已经过识别。如果进行该合成以便许多化合物呈现在单个珠上，那么可以利用由分析得到的信息将下一个合成和识别路径的合成选择变窄。
酶、抗体或受体靶子不需要为溶液状态。可以将抗体或酶固定在柱上。然后将化合物的库通过该柱，使得弱粘附和没有粘附性的化合物被冲洗掉之后强粘附的化合物保留在柱中。然后在分离蛋白-配体连接的条件下冲洗该柱，这将除去在最初步骤中所保留的化合物。然后这些化合物经分析，并单独地大量合成用于进一步试验。同样地，将细胞支承的表面受体与库化合物溶液接触。将该细胞支承的附着化合物容易地与含溶液的未粘着化合物分离。然后用将粘着配体从细胞表面受体分离的溶液冲洗细胞。再将细胞与该溶液分离，并分析该溶液。
药物组合物
本发明也提供了包括生物活性噁唑烷酮化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明的组合物包括以适合口服、局部或非肠道使用形式的那些，并且可以在包括人的哺乳动物中用于处理细菌感染。
根据本发明的该抗生物化合物，本文也称之为抗微生物化合物，用和其它抗体相似的方法，可以配制成以在人或兽医中使用的任意方便方式给药。这些方法在本领域中为公知，在本文中不作详述。
可以将该组合物配制成通过本领域中已知的任意路径给药，例如通过皮下、吸入、口服、局部或非肠道。该组合物可以为本领域中已知的任意形式，包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、粒剂、锭剂、乳膏或液态制剂，例如口服或无菌非肠道溶液或悬浮液。
本发明的局部制剂可以呈现为例如软膏、乳膏或洗剂、眼软膏和眼或耳滴剂、浸渍过的敷料和气溶胶，并且可以含有适当的传统添加剂如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和在软膏和软膏中的润滑药。
该制剂也可以含有可兼容的传统载体，如软膏或软膏基料和用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体可以例如制剂的约1％至约98％的量存在。例如，它们可以形成高至制剂的约80％。
口服用的片剂和胶囊可以是单位剂量存在形式，并且可以含有赋形剂，例如，粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅石；崩解剂如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如硫酸月桂酯钠。可以根据常规药物实践中已知的方法将该片剂包衣。
口服液制剂可以是例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为在使用前与水或其它载体重组的干燥产品出现。这些液态制剂可以含有传统的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；无水载体(可以含有食用油)，例如杏仁油、如甘油、丙二醇或乙醇的油酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及，如果需要的话，传统的调味剂和着色剂。
就非肠道给药来说，利用该化合物和无菌载体制备流体单位剂量形式，该无菌载体优选水。该化合物可以悬浮或溶解在该载体或其它适宜溶剂中，这取决于所用的载体和浓度。在制备溶液过程中，可以将该化合物溶于注射用水和填充在适宜小瓶或安瓿并密封之前经过杀菌的填料中。有利地，可以将例如局部麻醉防腐剂和缓冲剂的试剂溶于该载体中。为了提高稳定性，该组合物可以在填充到小瓶之后冷冻并在真空下除去水。然后将该干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以供应将注射用水的附带小瓶以在使用前重组该液体。以基本上相同方式制备非肠道悬浮液，只是将该化合物悬浮于载体中，而不是溶解其中，并且不能通过过滤达到灭菌。该化合物可以在悬浮于无菌载体之前通过暴露在氧化乙烯中经过灭菌。有利地，在该组合物中含有表面活性剂或湿润剂以便于该化合物均匀分布。
这些组合物可以含有例如从约0.1wt％，例如约10-60wt％的活性物质，这取决于给药方法。当这些组合物包括剂量单元时，每个剂量含有例如约50-500mg的活性组分。用于成人治疗的剂量范围例如为100-3000mg/天，例如1500mg/天，这取决于给药路径和频率。这样的剂量相当于约1.5-50mg/kg.天。适宜的剂量为例如约5-20mg/kg.天。
药物应用
本文中公开的噁唑烷酮可以用于各种药物应用。
例如可以将这些化合物用作作用于周围神经、肾上腺素能受体、胆硷能受体、骨胳肌、心血管系统、平滑肌、血循环系统、牵连光觉的位置、神经效应器结合位置、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨胳系统、内分泌物系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统以及其它生物系统的药物活性试剂。因此，可以将这些化合物用作镇静剂、精神激励剂、安定药、抗惊厥药、骨骼肌松弛药、抗帕金森氏试剂、镇痛药、抗炎症药、局部麻醉剂、肌肉收缩剂、抗生素、抗病毒剂、抗反病毒剂、抗疟疾剂、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素剂、抗寄生物剂、肿瘤剂、抗肿瘤剂和化疗试剂。还可以将这些化合物用于治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、癌症、新陈代谢紊乱、感染和皮肤病疾病以及其它生物紊乱和感染。也可以将该化合物用作单胺氧化酶抑制剂。
在一个实施方式中，可以将这些化合物用作治疗因微生物如细菌引起的传染性紊乱的抗微生物试剂。
在一个实施方式中，提供了用于治疗或预防感染疾病的组合物，其中包括本文公开的噁唑烷酮和药物可接受的载体。
在另一实施方式中，这里公开的噁唑烷酮剂量是指预防或减轻紊乱，如传染性紊乱的有效剂量。
可以使用本领域中可获得的方法对噁唑烷酮就抗不同微生物的活性进行筛选并决定适当剂量。有利地，制备本文公开的组合库的方法允许大量待制备和筛选的噁唑烷酮抗广泛微生物，以便用于特定靶子微生物的有效噁唑烷酮快速分离。也可以将该方法用于测定细菌耐性发生之时或之后所用的新噁唑烷酮。
可以将这些化合物用于待处理宿主的治疗、预防或减轻感染的严重程度。宿主包括动物、植物、血制品、培养物和例如医药和研究设备的表面，如玻璃、针和管。
在一个实施方式中，提供了通过向例如人体或其它动物体的主体给予有效量的本文公开的噁唑烷酮处理或预防主体中感染性症状的方法。在一个实施方式中，该化合物以药物上可接受的形式给药，并选择性地在药物上可接受的载体中。本文中所用的“感染性症状”是任意以存在微生物感染为特征的症状，如细菌感染。这些感染性症状包括，例如中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染、例如急性中耳炎、硬膜窦感染、眼感染、口腔感染、如牙、龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠感染、妇科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、灼伤、外科的抗细菌性预防和例如接受癌症化学治疗病人或器官移植病人的免疫抑制病人中抗细菌性预防。这些化合物和包括这些化合物的组合物可以通过例如局部或全身给药。全身应用包括将该化合物引入身体组织中的任意方法，例如鞘内、硬膜外、肌内、经眼、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服。待给药的抗微生物的具体剂量以及处理周期可以根据需要调整。
本发明的化合物可以用于处理或预防因各种细菌有机体引起的感染性症状。例如包括革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧和厌氧菌，包括葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌；肠球菌属，例如粪肠球菌；链球菌属，例如肺炎链球菌；嗜血杆菌属，例如流感嗜血杆菌；摩拉克氏菌属，例如卡他性摩拉克氏菌；和埃希氏杆菌属，大肠杆菌埃希氏杆菌。其它例子包括分支杆菌属，例如顿挫性结核分支杆菌；细胞间微生物，例如衣菌属和立克次氏体；和支原菌属，例如肺炎支原菌。
提供以下实施例说明本发明，但不是对本发明的限制。
实施例
缩写：CAN，乙腈；CDI，碳酰二咪唑；DIEA，二乙基异丙基胺；DCM，二氯甲烷；DIC，二异丙基二酰亚胺；DMF，二甲基甲酰胺；HATU,O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-二(四亚甲基)-脲鎓六氟磷酸盐；NMM,N-甲基吗啉；mCPBA，间氯环氧苯甲酸；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TMOF，原甲酸三甲酯。
通常，试剂是从Aldrich(St.Louis,MO),Sigma(St.Louis,MO),Bachem Biosciences,Rapp Polymere,Perseptive和Novabiochem获得的，并且未经进一步纯化就使用。树脂Tentagel S Nti购自RappPolymere。处理后溶液的浓缩是通过减压旋转蒸发进行的，或者使用Savant’s SpeedVac仪。在氮气环境下进行与水分敏感的试剂反应。使用ESI技术获得质谱。使用Beckman System Gold R进行HTLC分析和提纯，在220nm下测定。分析EPLC是在YMC5μm C18(4.6mm×50mm)反相柱(在6分钟内梯度从100％的0.1％TFA水溶液到MECN中100％的0.1％TFA，流速2.0mL/min)进行的。制备TLC是使用EM硅胶60F254板(20×20cm，厚2min)进行的。
NMR谱是用CDCl3作溶剂在Varian Gemini300MHz仪上获得的，除非有其它说明。1H NMR谱报道如下：相对于四甲基甲硅烷的化学位移(0.00ppm)、多重态(s=单峰、d=双重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰，b=宽阔)、偶合和整合。
2-氟-4-硝基苯甲酸
伴随小心搅拌将浓硫酸(32ml)添加到于醋酸(200ml)的2-氟-4-硝基甲苯(16.5g,0.106mol)溶液中。将该混合物加热到95℃，在2小时内边搅拌边滴加三氧化铬(37.1g,0.371mol)的水(32ml)溶液。边搅拌边将该混合物再加热30分钟，使其冷却到室温，并将其倒入水(1000ml)水中。用乙醚(3×200ml)提取该产物。将混合醚层用水冲洗并蒸发至干。将残余物溶于10％碳酸钾水溶液中并用醚冲洗。用浓盐酸将含水层酸化，并将所得白色沉淀物过滤并干燥(16.3g,83％),m.p.174-177℃,1H NMR。
2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯
将亚硫酰氯(45ml,0.62mol)添加到2-氟-4-硝基苯甲酸(23.0g,0.124mol)中，在回流下搅拌该混合物2小时。在真空下除去溶剂，并在真空下将残余物完全干燥，得到结晶酰氯(25.2g,99％)。在氮气下将该酰氯溶于四氢呋喃(150ml)中，并在室温下边搅拌边滴加1M在四氢呋喃(136ml,0.136mol)中的叔丁氧锂。将该混合物整夜搅拌，用水(300ml)稀释并用醚提取。该醚层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到白色结晶固体产物(24.2g,81％)；mp81-82℃,1H NMR。
2-氟-4-氨基苯甲酸叔丁酯
将2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(24.2g,0.100mol)添加到温热(95℃)氯化铵(53.5g,1.00mol)溶液中溶于乙醇(300ml)和水(150ml)。在总共1小时内边在小部分内搅拌边添加铁粉(325目，16.8g,0.300mol)。将该反应混合物搅拌并在95℃下加热另一30分钟，然后在其仍然为温热时过滤。用过量乙醇充分冲洗滤饼。该滤液和冲洗液用水(1L)稀释并用醚(3×150ml)提取。
将混合醚提取物用水和盐水冲洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到米白色固体产物(21.1g,98％)；mp100-101℃,1H NMR。
N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)氨基甲酸邻苯甲酯
在0℃下边搅拌边将氯甲酸苄酯(15.9ml,0.112mol)滴加到于二氯甲烷(200ml)的2-氟-4-氨基苯甲酸叔丁酯(21.5g,0.102mol)和吡啶(16.5ml,0.204mol)的混合物中。在0℃下将该反应混合物搅拌30分钟，将其加热到室温，然后倒入水中(总共300ml)。将有机层分离，用水、盐水冲洗并干燥(MgSO4)。蒸发得到白色固体，它是用己烷冲洗并在真空下干燥得到的产物(32.8g,93％)；mp117-118℃,1H NMR。
5-(R)-羟甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在-78℃下边搅拌边将于四氢呋喃(104ml,0.104mol)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂滴加到N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)氨基甲酸邻苯甲酯(32.8g,0.0948mol)的四氢呋喃(150ml)溶液。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，然后边搅拌边滴加丁酸(R)-缩水甘油酯(15.0g,0.104mol)。该混合物温热到室温过夜，然后用饱和氯化铵水溶液(100ml)停止反应。该混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水冲洗该混合有机层并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，该粗制产物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：于己烷中的30％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体产物(20.0g,68％)；mp148-149℃,1H NMR。
5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在0℃下在总共15分钟内边搅拌边将甲磺酰氯(2.61ml,0.0337mol)滴加到5-(R)-羟甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(10.0g,0.0321mol)和三乙胺(6.71ml,0.0482mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。将该反应混合物加热到室温，然后倒入水中。将该有机层分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用乙醚冲洗，得到纯的白色固体叠氮化物(9.76g,90.5％)；mp91-92℃,1H NMR。
S-(S)-叠氮甲基-3-[4’-N-甲基-N-甲氧氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(3.36g,0.01mol)溶于二氯甲烷(共100ml)中，并且边搅拌边添加三氟乙酸(50ml)。将该混合物在室温下静置3-4小时，在真空下除去溶剂，残余物用乙醚-己烷(1∶3，共20ml)冲洗得到中间体酸。将该酸(1.40g,0.005mol)溶于二氯甲烷(100ml)和二甲基甲酰胺(50ml)中，并添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.96g,0.005mol)。将该混合物搅拌总共2小时，并添加N-甲基-N-甲氧胺盐酸盐(0.48g,0.005mol)，接着添加三乙胺(1.5ml,0.015mol)。将该混合物在室温下搅拌3-4小时，倒入水(共200ml)中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并的有机层用水(4×250ml)、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，得到Weinreb酰胺。
二乙酸2-氟-4-硝基苯亚甲基酯
将2-氟-4-硝基甲苯(21.65g,0.140mol)溶于乙酸酐(145ml)，并且边搅拌边慢慢加入浓硫酸(30ml)。将该混合物冷却到0℃，并且将三氧化铬(42.0g,0.420mol)的乙酸酐(200ml)溶液以温度不超过10℃的速度添加。在0℃下将该混合物再搅拌2小时，然后倒入冰水(1000ml)中。所得沉淀物过滤，用水冲洗，然后溶于乙酸乙酯中。将该乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，得到白色结晶固体产物(37.9g,70％)；mp116-117℃,1H NMR。
2-氟-4-硝基苯甲醛二甲基乙缩醛
将二乙酸2-氟-4-硝基苯亚甲基酯(9.30g,0.0343mol)溶于甲醇(200ml)中，并以1份添加碳酸钾(4.74g,0.0343mol)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发至干。将该残余物溶于乙醚中，用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，得到醛中间体(5.68g,98％)。将该醛(6.00g,0.0355mol)溶于甲醇(4.5ml)和原甲酸三甲酯(4.27ml,0.0390mol)的混合物中。添加氯化铵(0.10g,0.00178mol)，并将该混合物回流2小时。在真空下除去溶剂，该残余物用乙醚冲洗。所得醚溶液用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，得到无色油产物。产率7.60g,(99％)。1H NMR。
4-氨基-3-氟苯甲醛二甲基乙缩醛
将2-氟-4-硝基苯甲醛二甲基乙缩醛(0.59g,2.74mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入5％钯碳(0.059g)。将该烧瓶充满氢气，在室温下将该混合物搅拌20小时。通过Celite过滤该催化剂，在真空下除去溶剂，得到产物。产率0.40g,(78％)。1H NMR。
N-[3-氟-4-(二甲氧基甲基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯
在0℃下边搅拌边将氯甲酸苄酯(0.34ml,2.38mmol)滴加到4-氨基-3-氟苯甲醛二甲基乙缩醛(0.40g,2.16mmol)和吡啶(0.26ml,3.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将该反应混合物加热到室温，用水、盐水冲洗并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到所需白色固体产物。产率0.56g,(81％)。1H NMR。
S-(R)-羟甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在-78℃下边搅拌边将于四氢呋喃(0.86ml,0.941mmol)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂滴加到N-[3-氟-4-(二甲氧基甲基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯(0.273g,0.855mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，然后边搅拌边滴加丁酸(R)-缩水甘油酯(0.145ml,1.03mmol)。该混合物温热到室温过夜，然后用饱和氯化铵水溶液(5ml)终止反应。该混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水冲洗该产物并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，该粗制产物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：于己烷中的30％的乙酸乙酯)提纯，得到油状醇。产率0.24g,(99％)。1H NMR。
5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在0℃下边搅拌边将甲磺酰氯(0.0664ml,0.858mmol)添加到S-(R)-羟甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.233g,0.817mmol)和三乙胺(0.228ml,1.63mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将该反应加热到室温，然后倒入水中。将该有机层分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到油状甲磺酸酯中间体(0.246g,83％)。将该甲磺酸酯(0.189g,0.520mmol)和叠氮化钠(0.170g,2.60mmol)于DMF(5ml)中的混合物在75℃下加热12小时。将该反应冷却到室温，用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。该混合有机层用水、盐水冲洗，然后干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，该粗制产物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：于己烷中的50％的乙酸乙酯)提纯，得到无色油状所需产物(0.154g,95％)。MS(m/z):311[M+H]+.1H NMR。
3-氟-4-硫代氰基苯胺
室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(1.76g,9.89mmol)和硫代氰酸钾(1.75g,18.0mmol)在甲醇(30ml)中搅拌15分钟。将反应混合物冷却到0℃，并滴加3-氟苯胺(1.00g,9.0mmol)。在0℃下将该混合物搅拌2小时。真空下除去溶剂，将该残余物用二氯甲烷冲洗。将该混合物过滤除去琥珀酰亚胺副产品，该溶液用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到无色油状所需产物。产率1.45g(96％)。1H NMR。
N-[3-氟-4-(硫代氰基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯
在0℃下将氯甲酸苄酯(1.87ml,13.1mmol)添加到3-氟-4-硫代氰基苯胺(2.00g,11.9mmol)和吡啶(2.12ml,26.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加热到室温，并倒入水中。将有机层分离，用盐水冲洗并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，粗制品用醚-己烷冲洗并在真空下干燥，得到所需产物。产率3.64g,(92％)；m.p.74-75℃。1H NMR。
N-[3-氟-4-(三苯甲硫基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯
室温下将于水(3ml)中的硫化钠九水合物(0.794g,3.31mmol)滴加到N-[3-氟-4-(硫代氰基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯(1.00g,3.31mmol)的乙醇(10ml)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后滴加于1,4-二噁烷中的三苯甲基溴(1.07g,3.31mmol)。整夜搅拌该反应。在真空下除去有机溶剂，将残余物吸收到乙酸乙酯中。该溶液用水、盐水冲洗并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，粗制品用硅胶柱色谱法(洗脱剂：于己烷中的10％的乙酸乙酯)提纯，得到所需白色固体化合物。产率1.10g,(64％)；m.p.152-153℃。1H NMR。
5-(R)-羟甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在-78℃下边搅拌边将于四氢呋喃(54ml,69.9mmol)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂滴加到N-[3-氟-4-(三苯甲硫基)苯基]氨基甲酸邻苯甲酯(33.0g,63.5mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，然后边搅拌边滴加丁酸(R)-缩水甘油酯(11.0g,76.2mmol)。将该混合物温热到室温过夜，然后用饱和氯化铵水溶液(125ml)终止反应。该混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水冲洗该混合有机层并干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，该粗制产物用硅胶柱色谱法(于己烷中30％-75％的乙酸乙酯梯度)提纯，得到该产物。TLC:Rf0.2(乙酸乙酯-己烷1∶1)。MS486[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在0℃下在总共10分钟内边搅拌边将甲磺酰氯(3.91ml,50.6mmol)滴加到5-(R)-羟甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(23.4g,48.2mmol)和三乙胺(10.1ml,73.8mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。将该反应加热到室温，然后倒入水中。将该有机层分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到油状甲磺酸酯中间体(27.2g,99％)。将该甲磺酸酯(27.2g,48.2mmol)和叠氮化钠(15.7g,241.0mmol)于DMF(150ml)中的混合物在70℃下边搅拌边加热12小时。将该反应冷却到室温，用水(750ml)稀释并用乙酸乙酯提取。该混合有机层用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，该粗制产物用硅胶柱色谱法(洗脱剂：于己烷中的30％的乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的叠氮产物。产率18.1g(73％)。m.p.77-79℃。[α]D=-114°(c=1，甲醇)。1H NMR。
5-苄氧基羰基氨基吲唑
在-5℃下将四氢呋喃(66ml)中的氯甲酸苄酯(9.9ml，共66mmol)滴加到四氢呋喃(66ml)中的5-氨基吲唑(4.44g,33mmol)和吡啶(12.0ml,150mmol)中。将该反应混合物加热到室温，搅拌4小时，在真空下浓缩。添加乙酸乙酯(100ml)和水(150ml)，含水层用乙酸乙酯(2×100ml)提取。混合有机层0.3N盐酸(2×100ml)、水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到两个区域异构体的混合物的粗制品。MS(m/z):402.1[M+H]+。加入在乙醇(250ml，约75mmol)中的0.3M氢氧化锂一水合物。将该混合物在室温下搅拌45分钟，然后小心用6N盐酸酸化，直到溶液的pH为2。所得产物经过滤，用水冲洗并在真空下干燥，得到所需化合物。Rt4.2分钟MS(m/z):268.1[M+H]+.1H NMR。
5-苄氧基羰基氨基-1-三苯甲基吲唑
在室温下将5-苄氧基羰基氨基吲唑(0.534g,2mmol)与四氢呋喃(5ml)和三乙胺(0.42ml,3mmol)中的三苯甲基氯(0.556g,2mmol)和碘化四丁铵(0.074g,0.2mmol)搅拌3天。在真空下除去溶剂，固体残余物与甲醇(3ml)一起研磨。该固体用甲醇-水(5∶1，共15ml)的混合物冲洗，在真空下干燥，得到所需产物。产率0.73g(72％)。1H NMR。
5-[5-(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮-3-基]-1-三苯甲基吲唑
在氮气环境下在-78℃边搅拌边将于四氢呋喃(1.1ml,1.1mmol)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂滴加到四氢呋喃(10mL)中的5-苄氧基羰基氨基-1-三苯甲基吲唑(0.510g,1mmol)中。在-78℃下将该混合物搅拌1.5小时，然后边搅拌边滴加丁酸(R)-缩水甘油酯(0.160mL,1.2mmol)。将该混合物温热到室温过夜，然后添加饱和氯化铵水溶液(10ml)，该混合物用乙酸乙酯(2×20ml)提取。用水(10ml)、盐水(10ml)冲洗该混合有机层并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发到3ml，残余物与己烷(50ml)一起研磨。过滤出白色结晶产物，用己烷冲洗，在真空下干燥。产率0.440g(93％)。MS(m/z):232.1[M-Trt]-.1H NMR。
5-[5-(S)-叠氮甲基噁唑烷-2-酮-3-基]-1-三苯甲基吲唑
在-30℃下在5分钟内边搅拌边将甲磺酰氯(0.066ml,0.85mmol)滴加到5-[5-(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮-3-基]-1-三苯甲基吲唑(0.300g,0.63mmol)和三乙胺(0.18ml,1.3mmol)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中。在5℃下将该反应混合物搅拌2小时并用水(15ml)终止反应。添加乙酸乙酯(20ml)，将该有机层用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到甲磺酸酯中间体。将该甲磺酸酯(0.205g,3.15mmol)在DMF(4ml)中在75℃下边搅拌边加热4小时。将该反应混合物冷却到室温，用水(共10ml)稀释并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。该合并的有机层用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到所需米白色结晶产物。产率0.31g(95％)。MS(m/z):257.1[M-Trt]-.1H NMR。
BAL醛树脂
将4-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)丁酸(9.33g,34.8mmol)、吡啶(15ml)和在二氯甲烷(135ml)中的二异丙基碳二亚胺(3.00ml,19.1mmol)在室温下搅拌1小时。加入Tentagel S-NH2树脂(RappPolymere,0.29mmol/g,8.7mmol)，在室温下将该混合物整夜搅拌。树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷随意冲洗并在真空下干燥。
5-[5-(S)-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮-3-基]-1-吲唑
将四氢呋喃(1.0ml)添加到5-[5-(S)-叠氮甲基噁唑烷-2-酮-3-基]-1-三苯甲基吲唑(0.065g,0.13mmol，相当于树脂溶液的3倍)、三苯基膦(0.034g,0.13mmol)和BAL醛树脂(150mg，共0.044mmol)的混合物中。在室温下将该混合物搅拌2小时。将橡胶隔膜用聚四氟乙烯涂敷的盖替换，混合物在75℃下搅拌共10小时。将四氢呋喃-原甲酸三乙酯混合物(1∶1,1ml)添加到所得亚胺树脂中，接着添加0.5MNaBH3CN(0.5ml,0.25mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时。所得胺树脂用甲醇和二氯甲烷随意冲洗，并在真空下干燥。添加乙酐-吡啶-二氯甲烷溶液(1∶1.5∶3,4ml)，将该混合物搅拌2小时(直到负茚三酮试验显示乙酰化结束)。通过用DCM(2×4ml,15min)中的1％TFA处理除去该三苯甲基保护，在2小时内用DCM(2ml,15min)中的60％TFA分开该产物。分开的产物的HPLC纯度为90％(Rt2.95min)。在真空下除去溶剂，产物用预备的硅胶TLC(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇5∶1)提纯。产率7.0mg(58％).Rt2.9min.(如下所示)。MS(m/z):275.1[M+H]+.1HNMR。
BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下将三苯基膦(0.130g,0.496mmol)添加到BAL醛树脂(0.57g,0.165mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.154g,0.496mmol)的THF(3ml)混合物中。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后在75℃下搅拌16小时。将该混合物冷却到室温，一批加入在THF(0.99ml,0.992mmol)中的1M氰基硼氢化钠。将该反应混合物搅拌8小时。所得胺树脂用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将乙酐-吡啶-二氯甲烷溶液(1∶1.5∶3,4ml)添加到BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮中，将该混合物搅拌2小时(直到负茚三酮试验显示乙酰化结束)。将该树脂过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-甲酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-二甲氧基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g,0.029mmol)悬浮于60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)中。将混合物过滤，上清液在真空下经蒸发，得到粗制品。该粗制品通过制备型HPLC提纯，得到所需油状产物。产率4.9mg,(60％)。Rt3.0min.MS(m/z):281.1[M+H]+.1H NMR。
BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下并在氮气中将三苯基膦(7.61g,29.0mmol)添加到BAL醛树脂(33.3g,9.67mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(9.76g,29.0mmol)的四氢呋喃(170ml)混合物中。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后在75℃下搅拌16小时。将该混合物冷却到室温，一批加入在THF(58.0ml,58.0mmol)中的1M氰基硼氢化钠。将该反应混合物搅拌8小时。所得胺树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将1M氯三甲基甲硅烷的二氯甲烷(290ml,0.29mol)和1M苯酚的二氯甲烷(290ml,0.29mol)的混合物添加到BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮中，将该混合物在室温下搅拌36小时。所得酸树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
合成固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法
在室温下将经过选择的羧酸(18.0mmol)、吡啶(1.46ml,18.0n-tmol)和二异丙基碳二亚胺(1.35ml,9.9.mmol)在二甲基甲酰胺-二氯甲烷(4∶1,8ml)的混合物中搅拌1小时。添加适当的BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.80mmol)，在室温下将该混合物搅拌16小时(直到负茚三酮试验显示乙酰化结束)。将该树脂过滤，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将乙酐-吡啶-二氯甲烷溶液(1∶1.5∶3,200ml)添加到固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(33.3g,9.67mmol)中，将该混合物过夜搅拌。该树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。室温下将该乙酰化树脂(0.100g,0.029mmol)悬浮于60％三氟乙酸的二氯甲烷中2小时。将混合物过滤，上清液在真空下经蒸发，得到用乙醚冲洗并在真空下干燥过的白色固体。产率7.6mg,(88％)。Mp252-253℃。1H NMR。
BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将三氟乙酸五氟苯酯(7.10ml,41.3mmol)添加到N-甲基吡咯烷-2-酮(35ml)中的BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(20.4g,5.90mmol)和吡啶(8ml)的混合物中。在室温下将该反应混合物搅拌16小时。树脂经过滤，用N-甲基吡咯烷-2-酮和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。通过用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml/0.100g.0.029mmol树脂，2小时)分开，将该树脂分析。所得上清液在真空下蒸发，得到释放的五氟苯基树脂的白色固体。该固体通过制备型TLC提纯(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)。产率8.0mg,(60％)。m.p.172-173℃。1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”-吗啉代基苯基氨基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g,0.029mmol)与在二甲基甲酰胺(2ml)的10％吡啶中的4-吗啉代基苯胺(0.155mg,0.87mmol)一起搅拌24小时。该树脂经过滤，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。在室温下该干树脂在60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)中分开2小时。上层清液在真空下经蒸发，该粗制品通过制备型TLC提纯(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)，得到白色固体产物。产率6.6mg,(50％)。MS(m/z):457.2[M+H]+。1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-吡啶基氨基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g,0.029mmol)与在二甲基甲酰胺(2ml)的10％吡啶中的3-氨基吡啶(0.082mg,0.87mmol)一起搅拌24小时。该树脂经过滤，用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。在室温下该干树脂在三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)中分开2小时。上层清液在真空下经蒸发，该粗制品通过制备型TLC提纯(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)，得到白色固体产物。产率4.3mg,(40％)。MS(m/z):373.1[M+H]+。1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”-吗啉代基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g,0.029mmol)与在N-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)中的吗啉(0.10ml,0.116mmol)一起搅拌16小时。该树脂经过滤，用N-甲基吡咯烷-2-酮、甲醇、二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。在室温下该干树脂在60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)中分开2小时。该树脂经过滤，滤液在真空下经蒸发，并且该粗制品通过制备型TLC提纯(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)，得到白色固体产物。产率5.6mg,(53％)。m.p.210-211℃。1H NMR。
BAL树脂固定的Weinreb酰胺：5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-N-甲氧基-N-甲基氨基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.00g,0.29mmol)与在N-甲基吡咯烷-2-酮中的N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(0.59g,6.0mmol)和三乙胺(0.84ml,6.0mmol)一起搅拌16小时。该树脂经过滤，用N-甲基吡咯烷-2-酮、甲醇、二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。在室温下一小部分该树脂在60％三氟乙酸的二氯甲烷(0.20ml)中分开2小时。该上层清液在真空下经浓缩分开油状Weinreb酰胺。Rt2.8min.MS(m/z):340.1[M+H]+。1H NMR。
BAL树脂固定的醛5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-甲酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在-78℃下边搅拌边将于四氢呋喃(0.52ml)中的0.1M氢化锂铝滴加到四氢呋喃(2ml)中的BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-N-甲氧基-N-甲基氨基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.150g,0.044mmol)中。在-78℃下将该混合物搅拌4-6小时。然后将该混合物温热到室温过夜。该混合物经过滤，用四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-甲酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-甲酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.150g,0.0435mol)用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)分开2小时。上层清液在真空下经蒸发，得到油状粗制品。MS(m/z):281.1[M+H]+。1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在-78℃下边搅拌边将于乙醚(0.022ml,0.066mmol)中的3.0M碘化甲基镁滴加到BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-N-甲氧基-N-甲基氨基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.150g,0.044mmol)的四氢呋喃(2ml)中。在-78℃下将该混合物搅拌5-10小时，然后将该混合物温热到室温过夜。该树脂经过滤，用四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。在室温下所得酮树脂用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)分开2小时。上层清液在真空下经蒸发，得到所需产物。
BAL树脂固定的酰叠氮5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-叠氮羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
方法A：用叠氮基三甲基甲硅烷和氟化四丁基铵。在室温下将于四氢呋喃(0.609ml,0.609mmol)中的1M氟化四丁基铵添加到四氢呋喃(3.5ml)中的叠氮基三甲基甲硅烷(0.34ml,2.6mmol)中，在室温下将该混合物静置0.5小时。将所得溶液添加到BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮，在室温下将该混合物搅拌4-5小时。将该酰叠氮树脂过滤，用二氯甲烷和丙酮冲洗。IR(cm-1):2136(N3)。该树脂进一步通过用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml/0.100g.0.029mmol树脂，2小时)分开进行分析。所得上层清液在真空下蒸发，得到释放的酰叠氮产物。Rt3.3min.IR(cm-1):2138(N3)。MS(m/z):278.1[M-N2+H]+.1H NMR。
方法B：使用叠氮化四丁基铵。在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(Tentagel HL NH2树脂，1.00g，共0.40mmol/g)与叠氮化四丁基铵(0.797g,2.8mmol)在四氢呋喃(10ml)中搅拌5小时。该树脂经过滤，用二氯甲烷和丙酮冲洗，在真空下干燥。
BAL树脂固定的保护胺5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
在80℃下将BAL树脂固定的酰基叠氮5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-叠氮羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.75g,0.22mmol)和(9-芴基)甲醇(1.18g,6.0mmol)在四氢呋喃(7.0ml)中搅拌4小时。所得Fmoc保护的胺树脂用四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
方法A:BAL树脂固定的保护胺5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200g)用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)分开2小时。所得上层清液在真空下蒸发，得到释放的Fmoc氨基甲酸酯产物。Rt4.3min.MS(m/z):490.2[M+H]+.1H NMR。
方法B：将二氯甲烷(0.300ml)中的氯甲酸9-芴基甲酯(0.039g,0.15mmol)和吡啶(0.05ml,0.62mmol)添加到BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮中，将该混合物在室温下搅拌2小时。所得树脂经处理并如上述方法A分开。Rt4.3min.MS(m/z):490.2[M+H]+.1H NMR。
BAL树脂固定的胺5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
方法A：用二甲基甲酰胺(2ml)中的20％哌啶将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(共0.200g)去保护20分钟。所得胺树脂用甲醇、二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。该树脂通过用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开进行分析。所得上层清液在真空下蒸发，得到释放的胺产物。MS(m/z):268.1[M+H]+.1H NMR。
方法B：在80℃下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)-氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200mg)、叠氮基三甲基甲硅烷(0.240ml,1.74mmol)和催化的氟化四丁基铵(0.05ml,0.05mmol)在四氢呋喃(5ml)中搅拌4小时。所得胺树脂用甲醇和二氯甲烷冲洗。将其在真空下干燥并如上述的方法A进行分析。MS(m/z):268.1[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(对-硝基苯)磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200g)与对-硝基苯磺酰氯(0.108g,0.50mmol)在二氯甲烷(2.0ml)和N-甲基吗啉(0.200ml)中一起在室温下搅拌14小时。所得磺酰胺树脂经过滤，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷随意冲洗，并在真空下干燥。该干躁树脂用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开。所得上层清液在真空下蒸发，得到磺酰胺产物。MS(m/z):453.1[M+H]+.1H NMR。
N1-(9-芴基甲氧基羰基)-N2-[4’-(5”-(S)-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮-3”-基)-3’-氟苯基]硫脲
在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200g)与9-芴基甲氧基羰基异氰酸酯(0.140g,0.50mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中搅拌14小时。所得硫脲树脂经过滤，用二甲基甲酰胺、甲醇、二氯甲烷随意冲洗，并在真空下干燥。该干树脂用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开。所得上层清液在真空下蒸发，得到磺酰胺产物。Rt4.5min.MS(m/z):549.1[M+H]+.1HNMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”-苯基噻唑-2”-基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的N1-(9-芴基甲氧基羰基)-N2-[4’-(5”-(S)-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮-3”-基)-3’-氟苯基]硫脲用于二甲基甲酰胺(2ml)中的20％哌啶去保护40分钟。过滤，用甲醇、二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。添加于四氢呋喃(2.0ml)中的2-溴苯乙酮(0.100g,0.50mmol)，在室温下将该混合物搅拌2小时。所得噻唑树脂用甲醇、二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。该干燥树脂用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开。所得上层清液在真空下蒸发，得到该噻唑产物。Rt3.9min.MS(m/z):427.1[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-氨基--4”-氰基噁唑-2”-基)-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g)与氨基丙二腈甲苯磺酸酯(0.253g,1mmol)在无水吡啶和N-甲基吡咯烷-2-酮(1∶1,2.0ml)的混合物中在60℃下搅拌8-10小时。所得氨基噁唑树脂用甲醇、二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。该干燥树脂用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开。所得上层清液在真空下经蒸发，得到噁唑产物。Rt3.2min.MS(m/z):360.1[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
在室温下将三苯基膦(2.82g,10.8mmol)添加到5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g,9.79mmol)的THF(40ml)溶液中，在室温下将该混合物搅拌2小时。添加水(1.41ml,78.3mmol)，然后将该混合物在40℃下整夜加热。在真空下除去溶剂，并将该油状残余物溶于二氯甲烷(50ml)中。添加乙酸酐(4.62ml,49.0mmol)和吡啶(7.92ml,97.9mmol)，将该混合物在室温下搅拌8小时。在真空下除去溶剂，该残余物通过硅胶闪蒸色谱法(洗脱剂：30％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到泡沫状产物(4.98g,97％)；MS:527[M+H]+.1H NMR。
BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
将二异丙基碳二亚胺(4.24ml,27.0mmol)添加到4-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)丁酸(13.19g,49.2mmol)和吡啶(20ml)的二氯甲烷(190ml)中，在室温下将该混合物搅拌1小时。加入Tentagel S-NH2树脂(Rapp Polymere,30.0g,12.3mmol)，在室温下将该混合物整夜搅拌。所得BAL树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。在室温下并在氮气中将三苯基膦(7.97g,0.0304mol)添加到上述BAL醛树脂(50.9g,0.0209mol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(15.5g,30.4mmol)的THF(200ml)混合物中。在室温下将该混合物搅拌2小时，然后在75℃下加热16小时。将混合物冷却到室温。添加1M氰基硼氢化钠的THF(62.7ml,62.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌8小时。该树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗并在真空下干燥。
BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
将BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g,2.05mmol)悬浮于5％三氟乙酸和2.5％三异丙基甲硅烷的二氯甲烷(50ml)中，将该混合物搅拌1小时。将该树脂过滤，并在另一30分钟内用新鲜的5％三氟乙酸和2.5％三异丙基甲硅烷的二氯甲烷(50ml)重复该步骤。该树脂经过滤并用二氯甲烷随意冲洗。所得硫醇树脂立即悬浮在乙酸酐(20ml)和吡啶(30ml)的DCM(50mL)混合物中，该混合物在室温下整夜搅拌。该树脂经过滤，用二氯甲烷随意冲洗并在真空下干燥。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
在室温下将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.15g,0.041mmol)悬浮在60％三氟乙酸的二氯甲烷中2小时。上层清液在真空下经蒸发，该粗制品通过TLC(10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率8.7mg,(67％)。MS:327[M+H]+.1H NMR。
酯噁唑烷酮衍生物
制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法
方法A：将4.37M甲醇钠的甲醇(0.0927ml,0.405mmol)添加到于极性质子惰性溶剂(优选地，N-甲基吡咯烷-2-酮，1.5ml)中的适当BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(如上所述制备的；0.15g,0.041mmol)中，将该混合物搅拌5-25分钟(典型地在5分钟内完成乙酰化的化合物)。选择性地，使用有机碱代替甲醇钠(如，四甲基胍或烷基胺)。添加适宜的烷基化或(杂)芳基化试剂(0.8-1.6mmol)，将该混合物在室温下搅拌12-36小时(典型地，整夜完成)。该树脂洗液用N-甲基吡咯烷-2-酮、二氯甲烷和甲醇充分冲洗。将该树脂悬浮于60％三氟乙酸的二氯甲烷中并在室温下搅拌2小时。上层清液在真空下经蒸发，该粗制品通过TLC(甲醇-二氯甲烷混合物)提纯。
方法B：将5％三氟乙酸和2.5％三异丙基甲硅烷的二氯甲烷(2.0ml)添加到5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-三苯甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g,0.19mmol)中，将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空下将溶剂除去，并将残余物溶于甲醇(3ml)中。添加适宜的烷基化或(杂)芳基化试剂(19-0.38mmol)，接着滴加4.37M甲醇钠的甲醇(0.087ml,0.380mmol)。选择性地，使用有机碱代替甲醇钠(如，四甲基胍或烷基胺)。将该混合物在20-70℃下搅拌2-24小时(典型地，在室温下2小时)。在真空下除去溶剂，该粗制品通过TLC(甲醇-二氯甲烷混合物)提纯。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(6”-氯哒嗪-3”-基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3,6-二氯哒嗪(0.12g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率3.9mg,(24％)。MS:397[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”,6”-二甲氧基-1”,3”,5”-三嗪-2”-基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.1g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率6.1mg,(36％)。MS:424[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-硝基吡啶-2”-基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-氯-5-硝基吡啶(0.13g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率7.0mg,(44％)。MS:407[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-(4’-[2”-(4-吗啉代基)乙基]硫代-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.28g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率2.4mg,(15％)。MS:398[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(吡啶-3”-基)甲硫基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(0.13g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率3.6mg,(24％)。MS:376[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-(4’-甲硫基-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的碘代甲烷(0.05ml,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率6.3mg,(52％)。MS:299[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-甲基噻唑-4”-基)甲硫基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-乙酰硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-甲基噻唑盐酸盐(0.15g,0.81mmol)制备。在室温下整夜进行该合成，由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率6.9mg,(43％)。MS:396[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(1”,2”,4”-噁二唑-3”-基)甲基噻唑-4”-基)甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3-氯甲基-1,2,4-噁二唑(0.045g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.043g,(62％)。MS:367[M+H]+。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(甲氧基羰基)甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的溴乙酸甲酯(0.058g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.056g,(83％)。M.p.119-120℃.MS:357[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-甲氧基乙基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-氯乙基甲基醚(0.036g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.034g,(52％)。MS(m/z):343[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-硝基噻吩-2”-基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-氯-3-硝基噻吩(0.062g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.066g,(85％)。M.p.194-195℃.MS(m/z):412[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(乙酰甲基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的氯丙酮(0.062g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.039g,(61％)。MS(m/z):341[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-羟乙基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-溴乙醇(0.048g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.045g,(72％)。MS(m/z):329[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-羧基吡啶-3”-基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-氯烟酸叔丁酯(0.081g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时。产物的中间体叔丁酯用20％三氟乙酸的二氯甲烷(1ml，在室温下2小时)去保护。溶剂在真空下被蒸发，该粗制产物用乙醚冲洗。产率0.050g,(65％)。MS(m/z):406[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-(4’-环丙甲硫基-3’-氟苯基)噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的氯甲基环丙烷(0.051g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.053g,(82％)。MS(m/z):339[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-氰乙基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3-溴丙腈(0.051g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.032g,(50％)。MS(m/z):338[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-硝基噻唑-2”-基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-溴-5-硝基噻唑(0.079g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.061g,(78％)。MS(m/z):413[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-苯基-1”,2”,4”-噁二唑-3”-基)甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的3-氯甲基-5-苯基-1,2,4-噁二唑(0.074g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.040g,(47％)。MS(m/z):443[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-甲氧基羰基丙-2”-酮-1”-基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的4-氯乙酰乙酸甲酯(0.057g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.027g,(35％)。MS(m/z):399[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-氯乙基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的1-溴-2-氯乙烷(0.055g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.047g,(72％)。MS(m/z):347[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(1”-乙氧基羰基-1”,1”-二甲基)甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-溴异丁酸乙酯(0.074g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.061g,(80％)。MS(m/z):399[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-二乙氧膦酰基)乙硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的(2-溴乙基)膦酸二乙酯(0.093g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.043g,(50％)。MS(m/z):449[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(硫氰基)甲硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的硫氰酸氯甲酯(0.041g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.022g,(35％)。MS(m/z):324[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-甲基四氢呋喃-2”-酮-3”-基)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的α-溴-α-甲基-γ-丁内酯(0.068g,0.38mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.035g,(48％)。MS(m/z):383[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-二乙氨基)乙硫基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(取代的)硫代-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(三苯甲基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮与N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)中的2-(二乙基氨基)乙基盐酸盐(0.065g,0.38mmol)和4.37M甲醇钠(0.174ml,0.760mmol)制备。该合成在室温下进行2小时，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.011g,(15％)。MS(m/z):383[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-羟乙基)亚磺酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将位于水(0.5ml)中的高碘酸钠添加到位于甲醇(1ml)中的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-羟乙基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.020g,0.061mmol)中，将该混合物在室温下整夜搅拌。在真空下除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(共5ml)中。所得溶液用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.018g,(86％)。MS(m/z):345[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-羟乙基)磺酰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将30％过氧化氢(0.023ml,0.244mmol)添加到位于乙酸(1ml)中的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(2”-羟乙基)硫代-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.020g,0.061mmol)中，将该混合物在60℃下整夜搅拌。在真空下除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(共5ml)中。所得溶液用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.017g,(77％)。M.p.162-163℃MS(m/z):361[M+H]+.1H NMR。酯噁唑烷酮衍生物
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(叔丁氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将三苯基膦(0.521g,1.99mmol)分批添加到5-(S)-(N-叠氮甲基)-3-[4’-(叔丁氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.607g,1.80mmol)的THF(10ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌2小时。添加水(0.259ml，14.4mmol)，在40℃下将该混合物整夜搅拌。在真空下除去溶剂。将该油状残余物溶于位于二氯甲烷(10ml)中的乙酸酐(0.849ml,9.00mmol)和吡啶(0.146ml,18.0mmol)的混合物中，搅拌4小时。在真空下除去溶剂，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.062g,(98％)。MS(m/z):353[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(叔丁氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(6.20g,17.5mmol)溶于20％三氟乙酸的二氯甲烷中，将该混合物在室温下整夜搅拌。在真空下除去溶剂，该残余物用乙醚研磨，得到白色固体产物。产率5.20g,(99％)。M.p.252-253℃MS297[M+H]+.1H NMR。
制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[烷基[或(杂)芳基]氧基]羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法
方法A：将型号5的适宜5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(五氟苯基)氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮树脂(0.1mmol，由树脂4经过适宜N-乙酰化试剂两步乙酰化，接下来如上所述Pfp-活化制成)与所选醇试剂(1-3mmol，典型地，1-2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2-1mmol；典型地，1mmol)在质子惰性溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二甲基亚砜；优选地，N,N-二甲基甲酰胺，4-6ml)中混合。将该混合物在20-70℃下搅拌6-48小时(典型地，在室温下整夜)。将该树脂过滤，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，在真空下干燥，用60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml,2h)分开。所得上层清液在真空下蒸发，该残余产物通过HPLC或TLC提纯。
方法B：将适宜烷基化试剂(0.35-1.2mmol；优选1mmol)添加到位于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(五氟苯氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)和碳酸钾(0.187g,1.35mmlo)中，将该混合物在20-80℃下搅拌6-24小时(典型地，在室温下整夜)。添加水(共10-15ml)，将该混合物用乙酸乙酯(共3×20ml)提取。混合有机溶剂用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。溶剂在真空下干燥，该残余产物通过HPLC或TLC提纯。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-环丙基甲氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[烷基[或(杂)芳基]氧基]羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和羟甲基环丙烷(0.144g,2mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的4-二乙氨基吡啶(1mmol)制备。反应在室温下整夜进行，粗品的分开产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。MS(m/z):350[M+H]+。或者，该化合物根据前述通法的方法B由5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.098ml,1mmol)制备。反应在70℃下整夜进行，粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.100g,(85％)。MS(m/z):350[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-甲氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[烷基[或(杂)芳基]氧基]-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)和碘代甲烷(0.063ml,1mmol)制备。反应在室温下整夜进行，粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率104mg,(99％)。MS(m/z):311[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-异丙氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[烷基[或(杂)芳基]氧基]-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)和2-溴丙烷(0.095ml,1mmol)制备。反应在70℃下整夜进行，粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率105mg,(92％)。MS(m/z):339[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-乙氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[烷基[或(杂)芳基]氧基]-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)和碘代乙烷(0.081ml,1mmol)制备。反应在室温下整夜进行，粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率107mg,(98％)。MS(m/z):325[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-[(N-异亚丙基)亚氨基]氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
将5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(0.041g,0.34mmol)、二异丙碳二亚胺(0.053ml,0.34mmol)和丙酮肟(0.025g,0.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下整夜搅拌。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.098g,(83％)。MS(m/z):352[M+H]+.1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(吡啶-3”-基)甲氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
将5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g,0.34mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(0.041g,0.34mmol)、二异丙碳二亚胺(0.053ml,0.34mmol)和3-吡啶基甲醇(0.033g,0.34mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中在室温下整夜搅拌。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.094g,(72％)。MS(m/z):388[M+H]+.1H NMR。酰胺噁唑烷酮衍生物
制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-[(未)取代的氨基]羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮7的通法
方法A：将型号5的适宜5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(五氟苯基)氧基)羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮树脂(由BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮4经过适宜N-乙酰化试剂两步乙酰化，接下来如上所述Pfp-活化制成)(0.029mmol)与所选胺化合物(0.1-0.2mmol，优选0.116mmol)在含10-20％v/v有机碱(吡啶、2,6-二甲基吡啶或二异丙基乙基胺)的极性非质子溶剂如N-甲基吡咯烷-2-酮、N,N-二甲基甲酰胺(2-4ml)中在25-70℃搅拌16-48小时(优选地，在60℃下整夜)。选择性地，添加二甲基亚砜(0.5-1ml)以使可溶性胺试剂更少。也选择性地，在添加到树脂中之前，提前将官能化胺(例如氨基酸或氨基醇)用附加的甲硅烷化试剂(例如二-三甲基甲硅烷基乙酰胺，0.2-0.6mmol)溶解，并且该反应在惰性气体环境(氮气)下进行。所得树脂经过滤，用N-甲基吡咯烷-2-酮、甲醇、二氯甲烷冲洗，在真空下干燥。该该树脂在室温下在60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml)中分开2小时。该树脂经过滤，滤液在真空下蒸发，该残余产物通过制备型TLC(甲醇-二氯甲烷)或反相HPLC提纯。
方法B：将60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml)添加到5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.336g,1mmol)中，将该溶液在室温下保持1小时。在真空下除去溶剂，得到干燥5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.280g,99％)。在氮气环境下将N-三甲基甲硅烷基-N,N-二乙胺(0.23ml,1.2mmol)添加到位于无水二氯甲烷(3ml)中的上述产物中，将该溶液搅拌15分钟。在真空下除去溶剂和过量试剂，将残余物溶于二氯甲烷(4ml)中。将该溶液冷却到0℃，滴加草酰氯(1.5mmol,0.13ml)，接着是催化的N,N-二甲基甲酰胺(共0.01ml)。将该混合物在加热到室温并在室温下再搅拌2小时。在真空下除去溶剂，所得5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-氯羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮再溶于无水质子惰性溶剂(优选地，四氢呋喃、吡啶或乙腈，3-10ml)。将所得溶液(0.8ml，共0.2mmol)添加到位于选择性地含有机碱(优选地，吡啶，0.5-2ml)的质子惰性溶剂(优选地，乙腈或吡啶，1-5ml)的适宜胺试剂(1mmol)中。该混合物在室温下搅拌1-5小时。在真空下除去溶剂，所得5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-(取代的)氨基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮典型地用水冲洗，并在真空下干燥。将四氢呋喃(10ml)中的三苯基膦)0.262g,1.0mmol)添加到上述叠氮中间体中，该混合物在45-55℃下搅拌2小时。添加水(0.5ml)，该混合物在50-60℃下整夜搅拌。在真空下除去溶剂，所得粗制胺中间体典型地用过量乙醚冲洗。添加质子惰性溶剂(优选地，四氢呋喃，5-15ml)，接着是吡啶(0.25-0.5ml)和乙酸酐_0.2-0.5ml)，该混合物在室温下搅拌0.5-2小时。在真空下除去溶剂，所得产物典型地用过量乙醚冲洗并在真空下干燥。
方法C：将N,N-二异丙基-N-乙胺(0.34ml,2mmol)添加到位于极性质子惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(3ml)和四氢呋喃(2m1)中的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.296g,1mmol)和偶合试剂[优选地，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)]中，将该溶液在室温下保持20分钟。加入适宜胺(1mmol)，接着加入有机碱(优选地，N,N-二异丙基-N-乙基胺，0.17ml,1mmol)，将该混合物在20-60℃下搅拌1-24小时(典型地，在室温下1-2小时)。当使用胺盐时添加附加的碱(典型地，1mmol)。在真空下除去芳香有机溶剂。该产物典型地通过沉淀与过量水(5-60ml)分离，或者通过用乙酸乙酯(20-40ml)从水溶液中提前分离。在后一情况下，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、3％柠檬酸水溶液、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去有机溶剂，该产物进一步通过过量乙醚冲洗、或者通过从适宜溶剂(典型地，甲醇或乙醇)中结晶提纯。
方法D：将N-乙基-N’-(3-二乙氨基丙基)碳二亚胺(0.92ml,4.8mmol)添加到位于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.18g,4.0mmol)和五氟苯酚(0.81g,4.4mmol)中，将该溶液在室温下保持24小时。在真空下除去大多数溶剂，将该残余物溶于乙腈(共40ml)中，边搅拌边将该溶液滴加到3％柠檬酸水溶液(共150ml)中。将沉淀的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮过滤出来，用水冲洗，并在真空下干燥(产率1.30g,70％；M.p.172-173℃；Rt5.2min)。将所得酯(1mmol)溶于极性溶剂(优选地，四氢呋喃或乙腈10ml)中，并添加适宜胺(1-5mmol)。将该混合物在室温下搅拌1-10小时(典型地，1-2小时)。在真空下将溶剂和过滤试剂除去，该产物通过色谱或从适宜溶剂中结晶提纯。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(6”-氯吡啶-3”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氯-5-氨基-吡啶在10％吡啶的N-甲基吡咯烷-2-酮中制备(70℃,48小时)。MS:407[M+H]+。为了获得该化合物的盐酸盐，使用2M盐酸的1,4-二噁烷(5ml)将上述物(41mg，共0.1mmol)溶于甲醇(10ml)中。所得溶液经过滤，在真空下除去溶剂，粗制盐用过量乙醚冲洗。
方法B：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B通过5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-氯羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氯-5-氨基吡啶在吡啶中通过酰胺偶联(3ml，室温，1小时)制备。在真空下除去溶剂，将所得5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-(6”-氯吡啶-3”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮用水(5×30ml)冲洗并在真空下干燥。将四氢呋喃(10ml)中的三苯基膦(0.262g,1.0mmol)添加到上述叠氮中间体中，将该混合物在45℃下搅拌2小时。添加水(0.5ml)，在50℃下将该混合物整夜搅拌。在真空下除去溶剂，所得粗制胺中间体用过量乙醚冲洗。添加四氢呋喃(15ml)，接着添加吡啶(0.25ml)和乙酸酐(0.2ml)，在室温下将该混合物搅拌1小时。在真空下除去溶剂，所得产物用过量乙醚冲洗。MS:407[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氨基噻唑在10％吡啶的N-甲基吡咯烷-2-酮中制备(室温，24小时)。MS:379[M+H]+,Rt3.8min。为了获得该化合物盐酸盐，使用2M盐酸的1,4-二噁烷(5ml)将上述物(38mg，约0.1mmol)溶于甲醇(10ml)中。过滤，在真空下除去溶剂，粗制物用过量乙醚冲洗。
方法B：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氨基噻唑(0.1g,1mmol)制备。在室温下将该合成进行过夜。加入水(60ml)，将该混合物在室温下保持1小时，过滤，用过量水洗涤，真空下干燥。
5(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4.5-二甲基噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-(4’-(4”-(未)取代氨基)-羰基-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)-噁唑烷-2-酮和2-氨基-4,5-二甲基-噻唑在10％吡啶及N-甲基吡咯烷-2-酮(室温，24小时)制备。MS:407[M+H]+、Rt4.1分钟，1H NMR。
方法B：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代氨基-羰基-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮和2-氨基-4,5-二甲基-噻唑制备。该合成在室温进行3小时。M.S:407[M+H]+。Rt4.1分钟。1HNMR
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(嘧啶-4”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-(4’-(4”-(未)取代氨基)-羰基-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和4-氨基嘧啶在10％吡啶于N-甲基吡咯烷-2-酮(70℃,48小时)制备。MS:374[M+H]+、Rt3.4分钟，1HNMR。
方法B：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代氨基-羰基-3’-氟苯基)-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮和4-氨基嘧啶制备。合成在室温进行24小时，加水(15ml)，混合物在室温保持3天，得到结晶产物。MS:374[M+H]+Rt3.4min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和5-氯-2-氨基噻唑在10％吡啶的N-甲基吡咯烷-2-酮中制备(70℃,48小时)。MS:413[M+H]+ 1H NMR。
方法B：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)-羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法B通过5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-氯羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和5-氯-2-氨基噻唑盐酸盐在四氢呋喃(约4ml)和乙腈(2.5ml)及吡啶(0.5ml)中酰胺偶联制备。该混合物在室温下搅拌2小时，添加甲醇(共7ml)。将所得5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-(噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮沉淀过滤，用甲醇(8ml)、乙醚冲洗并在真空下干燥。将N-甲基吡咯烷-2-酮(1.25ml)中的三苯基膦(0.31g,1.2mmol)和四氢呋喃(1.25ml)添加到上述叠氮中间体中，将该混合物在室温下搅拌2小时。添加水(0.1ml)，在50℃下将该混合物整夜搅拌。在真空下除去溶剂，所得粗制胺中间体用过量乙醚冲洗。添加四氢呋喃(8ml)，接着添加吡啶(0.5ml)和乙酸酐(0.5ml)，在室温下将该混合物搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，所得产物用过量乙醚、水(2×3ml)、乙醚冲洗，并在真空下干燥。MS:413[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-(甲硫基)乙酰氨基甲基-3-[4’-(6”-氯吡啶-3”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)经过取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-(甲硫基)乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氯-5-氨基吡啶制备。MS:453[M+H]+。为了获得该化合物盐酸盐，使用2M盐酸的1,4-二噁烷(5ml)将上述物(45mg，约0.1mmol)溶于甲醇(10ml)中。过滤，在真空下除去溶剂，残余物用过量乙醚冲洗。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(苯并噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氨基苯并噻唑制备。在室温下将该合成进行3小时。MS:429[M+H]+Rt4.6min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(6”-甲氧基苯并噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑制备。在室温下将该合成进行3小时。MS:459[M+H]+Rt4.7min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(6”-甲氧基苯并噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和5-甲硫基-3-氨基吡啶制备。在室温下整夜进行该合成。MS:419[M+H]+Rt3.8min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”-氨基-5”-苯并噻唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2,4-二氨基-5-苯并噻唑氢溴酸盐制备。在室温下整夜进行该合成。MS:470[M+H]+Rt4.5min.1HNMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(5”-乙硫基-1,3,4-噻二唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和5-乙硫基-2-氨基-1,3,4-噻二唑制备。MS:440[M+H]+Rt4.4min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(1.3,4-噻二唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法C由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和2-氨基-1,3,4-噻二唑制备。MS:380[M+H]+Rt3.6min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(咪唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-(甲硫基)乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.400g，约0.1mmol)和2-氨基咪唑硫酸盐(0.234g,2mmol)制备。在70℃在2小时内将该胺试剂预先溶于10％吡啶的N-甲基吡咯烷-2-酮(4ml)、二-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.5ml)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15ml,1mmol)的混合物中。在室温下在48小时内进行与该树脂试剂偶合。与树脂分开后的粗制产物通过反相HPLC提纯。MS:362[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(1,3,4-三唑-2”-基)氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-(甲硫基)乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.400g，约0.1mmol)和2-氨基-1,3,4-三唑(0.168g,2mmol)制备。在70℃在2小时内将该胺试剂预先溶于10％吡啶的N-甲基吡咯烷-2-酮(4ml)、二-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.5ml)的混合物中。在60℃下在48小时内进行与该树脂试剂偶合。与树脂分开后的粗制产物通过反相HPLC提纯。MS:363[M+H]+Rt3.1min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(吡啶-3”-基-1”-氧化物)氨基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
将30％过氧化氢(0.05ml)添加到位于N-甲基吡咯烷-2-酮(0.15ml)中的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(3”-吡啶基氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(7mg，约0.02mmol)和三氧化甲基铼(MTO,0.9mg)中。将该混合物在室温下搅拌3分钟，在真空(0.1Torr，室温)下除去溶剂，残余产物用甲醇(0.5ml)和乙醚冲洗。MS:389[M+H]+.Rt3.3min.1HNMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-羟氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法D由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.046g,0.1mmol)和0-三甲基甲硅烷基羟胺(0.052ml，约0.5mmol)在四氢呋喃(1ml)中制备。在室温下将该合成进行2小时。加入乙醚(4ml)，沉淀物用乙醚、四氢呋喃(2×0.5ml)、过量乙醚冲洗，在真空下干燥。MS:312[M+H]+Rt2.8min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-甲氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法D由5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.046g,0.1mmol)和2M甲胺的四氢呋喃(1ml,2mmol)制备。在室温下将该合成进行45分钟。加入乙醚(4ml)，沉淀物用乙醚、四氢呋喃(2×0.5ml)、过量乙醚冲洗，在真空下干燥。MS:310[M+H]+Rt3.2min.1H NMR。
5-(S)-反式-[4”-甲氧亚氨基)肉桂酰]甲基-3-[4’-氨基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(4”-(未)取代的氨基)羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的通法的方法A由BAL树脂固定的5-(S)-[反式-(4”-甲氧亚氨基)肉桂酰]甲基-3-[4’-(五氟苯基)氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.400g，约0.1mmol)和2M氨的1,4-二噁烷(5ml,共10mmol)制备。在室温下整夜进行该合成。与树脂分开后的粗制产物通过反相HPLC提纯。MS:441[M+H]+ 1H NMR。
制备5-(S)-氨甲基-3-[4’-[(未)取代的1”,3”,5”-三嗪-2”-基]氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法
通过与20％哌啶的DMF(4ml)搅拌45分钟将适宜BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.06-0.1mmol)去保护。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇洗涤，并在真空下干燥。添加适宜卤素取代的三嗪试剂(优选地，氯代三嗪，1-3mmol)和有机碱(优选地N,N-二异丙基-N-甲基吡咯烷-2-酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷或乙腈)的溶液，将该混合物在0-80℃下搅拌12-36小时(典型地，在0-40℃下整夜)。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，并在真空下干燥。当该三嗪噁唑烷酮含一个以上的卤素取代基时，选择性地使用胺、硫醇或如上所述的醇试剂重复该反应(40-80℃,12-36小时)。用60％三氟乙酸的二氯甲烷(2ml,2小时)分开经过冲洗和干燥的树脂。所得上清液在真空下蒸发，粗制产物通过HPLC或TLC提纯。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”-氯-6”-1”,2”,3”-三嗪-2”-基]氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
通过与20％哌啶的DMF(4ml)搅拌45分钟将BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.06mmol)去保护。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，并在真空下干燥。添加氰尿酰三氯(0.194g,1.0mmol)和2,6-二叔丁基吡啶(0.36ml,1.5mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，将该混合物在室温下搅拌24小时。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，并在真空下干燥。添加0.5M氨的1,4-二噁烷(5ml,2.5mmol)溶液，在室温下将该混合物搅拌24小时。该树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，并在真空下干燥。用60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml,2小时)分开。所得上层清液在真空下蒸发，粗制产物通过制备型TLC(洗脱剂甲醇-二氯甲烷1:10)提纯。MS:396[M+H]+Rt3.6min.1H NMR。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(4”,6”二甲氧基-1”,3”,5”-三嗪-2”-基]氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-氨甲基-3-[4’-[(未)取代的三嗪基]-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.06mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(0.275g,1.5mmol)制备。在N-甲基吡咯烷-2-酮和二氯甲烷(1∶1,4ml)的混合物中在室温下整夜将该固定的苯胺和该三嗪试剂的反应重复2次。由粗品分开的产物通过制备型TLC(洗脱剂：甲醇-二氯甲烷1∶10)提纯。MS:407[M+H]+ 1H NMR。酰氨基噁唑烷酮衍生物
制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法
通过与20％哌啶的DMF(4ml)搅拌45分钟将适宜BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.06mmol)去保护。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇冲洗，并在真空下干燥。分别地，将N,N-二异丙基-N-乙胺(3-6mmol；典型地，3mmol)添加到在如N,N-二甲基甲酰胺的极性质子惰性溶剂(7-10ml)中的所选羧酸(1-2mmol；典型地，1mmol)和偶联试剂[优选地，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐或二异丙基碳二亚胺；3-6mmol；典型地，3mmol]中。将预活化酸试剂的所得溶液添加到上述苯胺树脂中，并将该混合物在20-60℃下搅拌6-24小时(典型地，在室温下整夜)。该树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇随意冲洗，并在真空下干燥，用60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml,2小时)分开。所得上清液在真空下蒸发，粗制产物通过HPLC或TLC提纯。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-乙酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)制备。该中间体苯胺用乙酸酐-吡啶-二氯甲烷(1∶1.5∶3,2ml)的混合物酰化。粗制分开产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.014g(46％)。MS:310[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(2”,4”-噻唑-5”-基)羰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-酰氨基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)制备。用经二异丙基碳二亚胺(0.086ml,0.55mmol)和吡啶(0.081ml,1mmol)预活化的2,4-二甲基噻唑-5-甲酸(0.157g,1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺-二氯甲烷4∶1(2ml)中在室温下整夜进行酰化。粗制分开产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.028g(68％)。MS:407[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(吡啶-3”-基)羰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-酰氨基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.02mmol)制备。使用经O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(0.160g,0.20mmol)和N,N-二异丙基-N-乙胺(0.21ml,1.20mmol)预活化的烟酸(0.049g,0.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中在室温下整夜进行乙酰化。粗制分开产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.023g(68％)。MS:373[M+H]+ 1H NMR。磺酰氨基噁唑烷酮衍生物
制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法
通过与20％哌啶的DMF(4ml)搅拌45分钟将适宜BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)去保护。所得苯胺树脂用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇随意冲洗，并在真空下干燥。将该树脂悬浮在20％吡啶的二氯甲烷(2ml)中，添加所选磺酰氯试剂(1-2mmol；优选地，1.25mmol)的二氯甲烷溶液。该混合物在20-40℃下搅拌12-36小时(典型地，在室温下整夜)。树脂经过滤，用甲醇冲洗，并悬浮于0.1M氢氧化锂-水合物的甲醇(1ml)中。该混合物在室温下搅拌30-90分钟(典型地，90分钟)。该树脂经过滤，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇随意冲洗，并在真空下干燥，用60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml,2小时)分开。所得上清液在真空下蒸发，粗制产物通过HPLC或TLC提纯。
5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-甲基磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和甲磺酰氯(0.2ml,1.25mmol)制备。由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.022g(65％)。MS(m/z):346[M+H]+ 1H NMR。
5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-(苯并-2”,1”-3”-噻二唑-4”-基)磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和苯并-2,1,3-噻二唑-4-磺酰氯(0.295g,1.25mmol)制备。由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.024g(52％)。MS(m/z):466[M+H]+。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(4”,5”-二溴噻吩-2”-基)磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基甲基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和2,3-二溴噻吩-5-磺酰氯(0.43g,1.25mmol)制备。由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.044g(77％)。1H NMR,MS(m/z):572[M+H]+。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(6”-氯咪唑[2,1-b]噻唑-5”-基)磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和6-氯-咪唑[2,1-b]噻唑-5-磺酰氯(0.32g,1.25mmol)制备。由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.019g(39％)。1H NMRMS(m/z):572[M+H]+。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(2”-乙酰氨基-4”-甲基噻唑-5”-基)磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
根据制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通法由BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和2-乙酰氨基-4-甲基-5”-噻唑磺酰氯(0.32g,1.25mmol)制备。由粗品分开的产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.025g(52％)。1H NMRMS(m/z):486[M+H]+。
5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-(N-甲基)甲基磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮
如上所述在合成5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-甲基磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮中由BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.1mmol)和甲磺酰氯(0.2ml,1.25mmol)制备BAL树脂固定的5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4’-甲基磺酰氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮。添加N-甲基吡咯烷-2-酮(2ml)，接着加入碘代甲烷(0.16ml,2.5mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37ml,2.5mmol)。在室温下整夜搅拌该混合物。该树脂经过滤，用二氯甲烷和甲醇充分冲洗，并在真空下干燥。产物用60％三氟乙酸的二氯甲烷(5ml,2h)分开，在真空下除去溶剂，该粗制产物通过TLC(洗脱剂：10％甲醇的二氯甲烷)提纯。产率0.017g(48％)。1H NMR MS(m/z):360[M+H]+。
制备3-(杂芳基)噁唑烷-2-酮衍生物的步骤
5-(S)-叠氮甲基噁唑烷-2-酮
将5-(R)-氯甲基噁唑烷-2-酮(根据[Danielmeier等人EfficientPathways to(R)-and(S)-hydroxymethyl-2-oxazolidinone and somederivatives.Tetrahedron:Asymmetry.1995,vol.6,pp.1181-1190](5mmol)与叠氮化钠(7-10mmol)在丙酮(共40-50ml)中在室温下反应24小时(直到反应结束)。将固体过滤出来，上清液在真空下蒸发，得到立即用于下一步的产物。选择性地，该合成在惰性环境下在干N,N-二甲基甲酰胺中与叠氮化钠(5-10mmol)或叠氮化四丁铵(5-10mmol)进行，所得粗制5-(S)叠氮甲基噁唑烷-2-酮溶液不用除去溶剂就被用于下一步中。
5-(S)-叠氮甲基-3-(杂芳基)噁唑烷-2-酮和其在制备3-(杂芳基)噁唑烷-2-酮中的应用
在0-20℃(典型地，在10-15℃)将适宜杂芳基氯或杂芳基溴(例如卤代吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑或噻二唑；5mmol)添加到5-(S)-叠氮甲基噁唑烷-2-酮(约5mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(共30-50ml)溶液中，接着添加强碱(典型地，氢化钠，5-15mmol)。将该混合物在20-120℃下搅拌2-24小时(典型地，在室温下6小时)。过量的碱小心地用乙酸骤冷(到pH5-7)，在真空下除去大多数溶剂。添加水，该混合物用乙酸乙酯提取。合并有机层用水、3％柠檬酸水溶液、水冲洗，粗制产物通过从适宜溶剂中结晶或通过硅胶色谱法提纯。正如上面合成BAL树脂固定的5-(S)-叠氮甲基-3-[4’-叔丁基羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮所述的，将所得5-(S)-叠氮甲基-3-(杂芳基)噁唑烷-2-酮固定在BAL树脂上，与上面所述合成各自3-(氟苯基)噁唑烷酮的步骤相似，将因此获得的聚合试剂用于合成3-(杂芳基)噁唑烷-2-酮。
5-(S)-叠氮甲基-3-[5’-甲氧基羰基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮
根据上面合成5-(S)-叠氮甲基-3-杂芳基噁唑烷-2-酮的程序由2-氯-5-甲氧基羰基-6-三氟甲基嘧啶(1mmol)和5-(S)-叠氮甲基噁唑烷-2-酮(1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中制备该化合物。在15-20℃下用60％在油(3mmol)中的氢化钠进行该反应共2小时。粗制产物通过硅胶色谱法提纯。
5-(S)-叠氮甲基-3-[5’-羧基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮
将位于四氢呋喃-水(约10ml,2mmol)中的0.2M氢氧化锂或钠添加到5-(S)-叠氮甲基-3-[5’-甲氧基羰基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮(1mmol)中，将该混合物在室温下搅拌，直到反应结束(通过TLC分析)。在真空下除去四氢呋喃，加入3％柠檬酸水溶液(到pH为2-4)，用乙酸乙酯提取该酸产物。有机层用水、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，该粗制产物通过硅胶色谱法提纯。
BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[5’-羧基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮和其在制备3-(嘧啶基)噁唑烷-2-酮中的应用在室温下在氮气条件下将三苯基膦(3mmol)添加到位于四氢呋喃(10ml)和二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(共6mmol)的BAL醛树脂(0.3mmol)和5-(S)-叠氮甲基-3-[5’-羟基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮(3mmol)混合物中，将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在75℃下搅拌16小时。将该混合物冷却到室温，以一批添加1M氰基硼氢化钠的THF(6ml,6mmol)。将该反应混合物搅拌6-8小时，所得胺树脂经过滤，用甲醇和二氯甲烷冲洗，并在真空下干燥。正如上面由BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮合成各自3-(氟苯基)噁唑烷酮所述，将因此获得的BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[5’-羧基-6’-三氟甲基嘧啶-2’-基]噁唑烷-2-酮用于合成3-(嘧啶基)噁唑烷-2-酮。
3-(吡啶-2-基)噁唑烷酮衍生物
6-氯烟酸叔丁酯
将亚硫酰氯(25ml)添加到含1滴N,N-二甲基甲酰胺的6-氯烟酸(5.00g,0.0317mol)中，将该混合物在回流下加热2小时。在真空下蒸发该溶液，残余物在真空下完全干燥。将如此获得的酰氯溶于四氢呋喃(50ml)中，在室温下滴加1M叔丁醇锂的四氢呋喃(66.6ml,0.0666mol)。将该混合物整夜搅拌，用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯提取。提取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到米白色纯酯固体。产率6.23g(92％)。1H NMR,MS(m/z):214[M+H]+。
3-(叔丁基羰基)-6-[(R)-丙-1,2-二醇-3-基]氨基吡啶
将6-氯烟酸叔丁酯(4.69g,0.0220mol)和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(5.00g,0.0549mol)的混合物在异丙醇(20ml)中在100℃下整夜加热。在真空下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯中被吸收，用水、盐水冲洗，干燥(MgSO4)。经蒸发，得到接近纯的黄色油状产物。产率5.90g(99％)。1H NMR,MS:269[M+H]+。
5-(R)-羟甲基-3-[3”-(叔丁基羰基)吡啶-6”-基]噁唑烷-2-酮
将三乙胺(0.0518ml,0.0558mmol)添加到3-(叔丁基羰基)-6-[(R)-丙-1,2-二醇-3-基]氨基吡啶(0.100g,0.372mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。该混合物在冰浴中冷却，边搅拌边滴加20％碳酰氯的甲苯(0.236ml,0.446mmol)。将该反应在室温下保温并在室温下搅拌2小时。添加水(3ml)，有机层经分离，用盐水冲洗并干燥(MgSO4)。在真空下蒸发，通过闪式色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷1∶1)提纯，得到白色固体残余物。产率0.093g(85％)。1H NMR MS(m/z):295[M+H]+。
5-(S)-叠氮甲基-3-[3”-(叔丁基羰基)吡啶-6”-基]噁唑烷-2-酮
在0℃下边搅拌边将甲磺酰氯(1.38ml,0.0179mol)滴加到5-(R)-羟甲基-3-[3”-(叔丁氧羰基)吡啶-6”-基-]噁唑烷-2-酮(5.00g,0.0170mol)和三乙胺(3.55ml,0.0255mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将该反应混合物在室温下保温，然后将其倒入水中。有机层经分离，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到甲磺酸酯中间体。如此获得的该中间体与叠氮化钠(5.53g,0.085mol)在N,N-二甲基甲酰胺(共40ml)中在65℃下加热2小时。反应混合物用水(共100ml)稀释并用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水冲洗，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)提纯，得到纯产物。Rt5.0min.1H NMR,MS(m/z):320[M+H]+。
5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[3”-[(未)取代的氨基]羰基吡啶-6”-基]噁唑烷-2-酮
如上面制备BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-叔丁氧基羰基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮所述，用三苯基膦和氰基硼氢化钠将5-(S)-叠氮甲基-3-[3”-(叔丁氧羰基)吡啶-6”-基]噁唑烷-2-酮固定在BAL型树脂上。如制备BAL树脂固定的5-(S)-氨甲基-3-[4’-羧基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮所述，将如此获得的聚合试剂去保护，与制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4”-[(未)取代的氨基]-羰基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮7的通法的方法A相似，将所得BAL树脂固定的5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-(3”-羧基吡啶-6”-基)噁唑烷-2-酮用于合成5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[3”-[(未)经过取代的氨基]羰基吡啶-6”-基]-噁唑烷-2-酮。
BAL树脂固定的5-(S)-酰氨基甲基-3-[3”-(9-芴基甲氧基羰基)氨基]吡啶-6”-基]噁唑烷-2-酮和其在制备3-(吡啶基)噁唑烷酮中的应用
如上所述在制备BAL树脂固定的5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4’-(9”-芴基甲氧基羰基)氨基-3’-氟苯基]噁唑烷-2-酮的步骤中由BAL树脂固定的5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-(3”-羧基吡啶-6”-基)噁唑烷-2-酮制备该化合物。正如上所述在制备5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-酰氨基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮和5-(S)-(N-酰氨基甲基)-3-[4’-磺酰氨基-3’-氟苯基]-噁唑烷-2-酮[除所得产物结合3-(吡啶基)噁唑烷酮基，代替3-(氟苯基)噁唑烷酮基之外]的通法中，再利用由此获得的聚合试剂合成例如各自的3”-酰化和3”-磺酰化3-(吡啶基)噁唑烷酮。
固定的环氧化物(12a)的制备：在室温下向PNP树脂(23a)(0.5g,0.77mmol/g填充量)添加在2ml DMF中的烯丙胺(125μl,1.67mmol)。整夜摇晃该树脂，然后过滤。接着用DMF和DCM冲洗。在真空下干燥之后，将该烯烃树脂(24a,100mg)用mCPBA(80％,72mg,0.355mmol)的DCM冲洗16小时。将该反应混合物过滤，并用DCM冲洗该树脂。在真空下干燥得到环氧化物树脂12a。参见图25。
固定的环氧化物5与胺反应的常规方法：在室温下向环氧化物树脂12a中添加三氟甲磺酸锂(LiOTf,5当量)和该胺(1M在ACN中，10当量)。在室温下将该混合物摇晃15小时，得到树脂结合的氨基醇。将该树脂过滤，接着用ACN和DMF冲洗。用DCM中的TFA处理该树脂将该氨基醇分开。将反应混合物过滤，树脂用DCM冲洗。在真空下浓缩滤液，得到游离氨基醇。
氨基醇库：向一组每个含有位于ACN中的环氧化物树脂12a(25ml)的独立反应室中添加三氟甲磺酸锂和胺单元(0.5mmol)。使用表2的胺单元。在室温下将该组摇晃15小时，过滤，接着用ACN和DMF冲洗。用TFA处理将该氨基醇树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。在真空下浓缩该滤液组，得到大量氨基醇。
制备噁唑烷酮的常规方法：在室温下向在DMF中的树脂结合的氨基醇8a添加N-甲基吗啉(NMM,10当量)和羰基二咪唑(CDI,5当量)。将该树脂摇晃10小时，过滤，接着用DMF和DCM冲洗。用DCM中的TFA处理该树脂0.5小时分开该噁唑烷酮。该树脂经过滤并用DCM冲洗。滤液在真空下浓缩，得到噁唑烷酮胺残余物16a。半制备型HPLC提供纯噁唑烷酮胺。
噁唑烷酮胺的乙酰化：在室温下向在DCM中的粗制噁唑烷酮胺残余物16a中添加吡啶(30当量)和乙酸酐(20当量)。将该溶液搅拌2小时并在真空下浓缩。该噁唑烷酮乙酰胺残余物通过HPLC提纯，得到纯噁唑烷酮乙酰胺。
噁唑烷酮库：向一组每个含CAN中的环氧化物树脂12a(25mg)粒子或珠的单独反应室中添加三氟甲磺酸锂和胺单元(0.5mmol)。使用表2的胺单元。在室温下将该组摇晃15小时，过滤，接着用CAN和DMF冲洗。向该组氨基醇树脂中添加NMM(10当量)和CDI(5当量)。在室温下将该组摇晃10小时，过滤，接着用DMF和DCM冲洗。用TFA处理将该噁唑烷酮树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。在真空下浓缩该滤液组并溶于DCM中，用吡啶(20当量)和乙酸酐(10当量)处理30分钟。在真空下浓缩该溶液，得到大量噁唑烷酮。
N-[(3-苯基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺(22a)的制备
在室温下向ACN中的环氧化物树脂12a(100ml)添加LiOTf(50mg,0.32mmol)，接着添加苯胺(61μl,0.66mmol)。16小时之后，将该混合物过滤，接着用ACN和DMF冲洗该树脂。在DMF(0.5ml)中的该树脂(50ml)用CDI(27mg,0.17mmol)和NMM(50μl)处理，得到树脂结合的噁唑烷酮20a。将该混合物静置20小时，之后将该树脂过滤并接着用DMF和DCM冲洗。将该树脂用TFA(90％在DCM中，1ml)处理1小时。该滤液在真空下经浓缩，得到残余物(21a)。该残余物在0℃下用三乙胺(18μl,0.13mmol)和乙酰氯(10μl,0.13mmol)处理1小时。在真空下浓缩该反应混合物，得到粗制产物，通过半制备型HPLC提纯，得到噁唑烷酮22a(3.6mg)。
直接制备噁唑烷酮20a
在-78℃下向N-苯基O-苄基碳酸酯(152mg,0.67mmol)的THF(2ml)溶液添加正丁基锂(1.5M,0.6ml,0.9mmol)搅拌10分钟之后，将环氧化物树脂12a(100mg)添加到反应混合物中。将该混合物在室温下保温并整夜搅拌。将饱和氯化铵溶液添加到反应混合物中。该树脂经过滤，接着用水、DMF和DCM冲洗。部分树脂用TFA(90％在DCM中，1ml)处理，以将该噁唑烷酮分开，在真空下浓缩分离。
制备N-[(3-(4-溴苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺
在室温下向ACN(2ml)中的环氧化物树脂12a(300mg)添加LiOTf(219mg,1.41mmol)，接着添加4-溴苯胺(0.5g,2.9mmol)。将反应混合物整夜静置。然后将该树脂过滤，接着将该树脂用ACN、DMF和DCM冲洗，并在真空下干燥。在室温下将该树脂(230mg)悬浮在DMF(2ml)中，用CDI(125mg,0.77mmol)和NMM(84μl,0.77mmol)处理。整夜摇晃之后，将该树脂过滤并接着用DMF和DCM冲洗。在室温下向部分树脂(20mg)中添加TFA(50％在DCM中，1ml)，将所得混合物搅拌30分钟。将该树脂过滤并用DCM冲洗。该滤液在真空下经浓缩，得到残余物。将乙酸酐(0.1ml)和吡啶(0.1ml)添加到DCM(2ml)中的该残余物中。混合物经浓缩，通过半制备型HPLC提纯，得到N-[(3-(4-溴苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]-乙酰胺(2mg,41％理论产量)。1H NMR。
制备N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺(28a)
在室温下向ACN(1.0ml)中的环氧化物树脂5a(100mg)添加LiOTf(78mg,0.5mmol)，接着添加3-氟-4-吗啉基苯胺(197mg,1.0mmol)。将反应混合物整夜搅拌。然后将该树脂过滤，接着用ACN、DMF和DCM冲洗，并在真空下干燥。将部分树脂(25a)悬浮在DMF(0.8ml)中，用CDI(60mg,0.38mmol)和NMM(100μl,0.91mmol)处理。整夜摇晃之后，将该树脂过滤并接着用DMF和DCM冲洗。在室温下向部分树脂(26a,48mg)中添加TFA(90％在DCM中，1ml)，将所得混合物静置1小时。将该树脂过滤并用DCM冲洗。该滤液在真空下经浓缩，得到残余物。在0℃下将乙酰氯(12μl,0.17mmol)和三乙胺(37μl,0.268mmol)添加到DCM(2ml)中的该残余物中。混合物经浓缩，通过半制备型HPLC提纯，得到N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺28a(1.8mg,15％理论产量)。1H NMR。
制备N-[[3-(4-氟-2-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺
向甲醇(0.5ml)中的环氧化物树脂12a(50mg)添加4-氟-2-吗啉基苯胺(50mg,0.255mmol)。将反应混合物整夜加热到60℃，然后使其冷却到室温。将该树脂过滤，接着用甲醇和DCM冲洗，并在真空下干燥。向DMF(0.5ml)中的该树脂中添加CDI(25mg,0.15mmol)和NMM(50μl,0.45mmol)。将该反应混合物摇晃4小时。将该混合物过滤并接着用DMF和DCM冲洗该树脂。用TFA(90％在DCM中，1ml)将部分树脂(19mg)处理1小时。将反应混合物过滤并用DCM冲洗该树脂。该滤液经浓缩，得到残余物。将该残余物溶于DCM(2ml)中，在室温下用哌啶(100μl)和乙酸酐(100μl)处理1小时。混合物在真空下经浓缩，通过半制备型HPLC提纯，得到N-[[3-(4-氟-2-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(1.8mg,36％理论产量)。1H NMR。
胺32a在固体载体上的附着：向干Peg HS HCl树脂(30g,Perseptive公司)添加DIEA(30％在DCM中，150ml)。该混合物在室温下搅拌30分钟。将该树脂过滤，接着用DCM、甲醇和DCM冲洗，并在真空下干燥。向DMF(80ml)中的30g(18mmol)该树脂添加Bal Linker30a(8.04g,1.7当量，Perseptive公司)、HATU(11.3g,1.6当量)和DIEA(18ml,3.5当量)。将该反应混合物在室温下整夜静置。将该混合物过滤，接着用DMF、甲醇、DCM和TMOF冲洗该树脂。向该树脂中添加于100ml TMOF中的胺32a(18.2g,3当量)。将该混合物搅拌1小时，之后添加50mlNaBH3(CN)-THF溶液(1M)。将反应混合物搅拌30分钟，过滤并用甲醇和DCM冲洗。在真空下浓缩该滤液，得到胺树脂33a。将部分树脂与TFA分开，得到70％胺32a的理论填充量(0.6mmol/g)。1H NMR。
由胺33a制备酰胺：
在室温下向DMF(1ml)中的胺树脂33a(25mg)添加羧酸(0.5mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.25mmol)的溶液。16小时之后，该反应混合物经过滤，接着将该树脂36a用DMF和DCM冲洗。该树脂用TFA(90％在DCM中)处理，得到游离酰胺37a，经过滤并在真空下浓缩获得。该酰胺残余物的HPLC和MS分析显示，其纯度大于80％。
由胺33a制备磺酰胺：
在室温下向胺树脂33a(25mg)添加磺酰氯(0.5mmol)的DCM溶液。静置16小时之后，该反应混合物经过滤，接着将该树脂用DMF和DCM冲洗。该树脂用TFA(90％在DCM中)处理，得到游离磺酰胺35a，经过滤并在真空下浓缩获得。该酰胺残余物的HPLC和MS分析显示，其纯度大于80％。
由胺33a制备脲：
在室温下向胺树脂33a(25mg)添加异氰酸酯(0.5mmol)的DCM溶液。静置16小时之后，该反应混合物经过滤，接着将该树脂用DMF和DCM冲洗。该树脂用TFA(90％在DCM中)处理，得到游离脲39a，经过滤并在真空下浓缩获得。该酰胺残余物的HPLC和MS分析显示，其纯度大于80％。
由胺33a制备苯基硫化物衍生物：
在室温下向胺树脂33a添加溴乙酸(3当量)和DIC(1.5当量)的DMF溶液。16小时之后，该反应混合物经过滤，得到溴乙酰衍生物40a。接着将该树脂用DMF和DCM冲洗并在真空下干燥。向DMF中的该树脂(50mg)中添加碳酸钾(50mg)和苯硫酚(0.5mmol)。将该混合物整夜摇晃，过滤，接着用DMF、水、DMF和DCM冲洗。该树脂用TFA(90％在DCM中)处理，得到硫化物(5.0mg,40％理论产量)。
乙酰溴40a的Wittig反应的方法
向DMF(1ml)中的溴乙酰树脂(40,50mg)中添加三苯基膦(10当量)。在室温下16小时之后，将该树脂用DMF冲洗，在室温下用碳酸钾(20当量)和苯甲醛(10当量)处理16小时。该树脂用DMF、水、DMF和DCM冲洗，用TFA(50％在DCM中)分开，得到(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]肉桂酰胺(44):1H NMR(300MHz)7.62(d,J=15.6Hz,1H,),7.54-7.33(m,6H),7.09(d,J=8.8Hz,1H,),6.94(t,J=9.2Hz,1H,),6.53(d,J-15.6Hz,1H,),4.87-4.82(m,1H),4.08(t,J=9.0Hz,1H),3.86(t,J=4.2Hz,4H),3.84-3.63(m,3H),3.05(t,J=4.2Hz,4H)；MS(m/z)426(M++1)。
芳基硫化物库：
在室温下向一组每个含DMF中的溴乙酰树脂40a粒子或珠的单独反应室中添加碳酸钾和硫醇单元。使用表1中所设计的硫醇单元。将该组摇晃10小时，过滤，接着用DMF、水、DMF和DCM冲洗。通过用TFA处理将该硫醇树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该滤液组在真空下浓缩，得到大量硫化物。
由胺33a制备酰胺库：
向一组每个含DMF中的胺树脂33a粒子或珠的单独反应室中添加羧酸单元和二异丙基碳二亚胺的溶液。使用表4中所设计的羧酸单元。室温下将该组摇晃16小时，过滤，接着用DMF和DCM冲洗。通过用TFA处理将该酰胺树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该滤液组在真空下浓缩，得到大量酰胺。
由胺33a制备磺酰胺库：
向一组每个含DCM中的胺树脂33粒子或珠的单独反应室中添加磺酰氯单元溶液。使用表3中所设计的磺酰氯单元。将该组静置16小时。然后将其过滤，接着用DMF和DCM冲洗。通过用TFA处理将该磺酰胺树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该滤液组在真空下浓缩，得到大量磺酰胺。
由胺33a制备脲库：
向一组每个含DCM中的胺树脂33a粒子或珠的单独反应室中添加异氰酸酯单元溶液。使用表3中的异氰酸酯。将该组静置16小时。然后将其过滤，接着用DMF和DCM冲洗。通过用TFA处理将该脲树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该滤液组在真空下浓缩，得到大量脲。
使用图30中的胺单元制备酰胺库：
向一组每个醛官能化树脂31a粒子或珠的单独反应室中添加TMOF中的胺子单元。使用图30中所列的子单元。将该混合物搅拌1小时。之后添加NaBH3(CN)-THF溶液。将该反应搅拌30分钟，经过滤，接着用甲醇和DCM冲洗。在真空下浓缩该滤液，得到各自胺树脂。将各自胺树脂方在一组单独反应室中。向该单独反应室中添加羧酸单元和二异丙基碳二亚胺的溶液。使用表4中所设计的羧酸单元。室温下将该组摇晃16小时，过滤，接着用DMF和DCM冲洗。通过用TFA处理将该酰胺树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该滤液组在真空下浓缩，得到大量酰胺。
使用图29、30和31中的胺单元制备酰胺库：
向DMF中的环氧化物树脂7a中添加羧酸单元和二异丙基碳二亚胺。使用表4中设计的羧酸单元。3小时后，将该树脂过滤，接着用DMF和DCM冲洗，并在真空下干燥。将各自树脂放在一组单独反应室中。向位于单独反应室中的CAN中的该树脂添加LiOTf，接着添加胺单元。使用图29、30和31中所示的胺单元。在室温下将该组摇晃15小时，过滤，接着用CAN和DMF冲洗。向该组氨基醇树脂中添加NMM(10当量)和CDI(5当量)。在室温下将该组摇晃10小时，经过滤，接着用DMF和DCM冲洗。用TFA处理将该噁唑烷酮树脂分开。该树脂经过滤并用DCM冲洗。将该溶液组在真空下浓缩，得到大量噁唑烷酮。(图29、30和31的胺可以根据以下公开物中所述的步骤制备：US4948801；US4705799；US5164510；US4975538；US5225565；US5182403；US5247090；US5231188；US4461773；EPO785201A1；WO97/19089；DE19601265A1；WO97/27188；EPO789026A1；DE1960264A1；DE19604223A1；WO97/30995；WO97/09328；Van Delft等人(1997)Synthesis450-454；Wang等人(1989)Tetrahedron45:1323-1326；和Denis等人(1994)Bioorg.&Med.Chem.Lett.4:1925-1930；将其引入本文作为参考。)
β-内酰胺酶抑制的分析方案：在室温下将该内酰胺酶(20-120ng/ml)用带1％DMSO的潜在抑制剂于5mM磷酸钾缓冲液(pH7.0，具有0.005％Brij-35)中培养30分钟。然后将100μM的头孢硝噻吩添加到反应混合物中，通过测定490nm下吸光度的增加监测该头孢硝噻吩的水解。通过与含除抑制剂之外的相同混合物的对照样品的吸光度增加速度相比较计算潜在化合物的抑制。该IC50是通过将抑制数据配合到具有非线性最小二乘方拟合程序(δ图)的标准2-参量IC50平衡中获得的。
抗微生物活性的分析方案：使用微稀释法在96-孔板中测定最小抑制浓度(MICs)。以5或10mg/ml将化合物悬浮在DMSO中并在4℃下贮藏直到使用。它们在Mueller-Hinton Broth(MHB)或Trypticase SoyBroth(TSB)中经稀释并用于MIC测定。所试验的浓度范围是64-0.0625μg/ml，最终浓度使用两倍稀释系统。
接种物是由在Trypticase Soy Agar(TSA)上生长并在35℃下经过整夜培养的细胞制成的，将5-10克隆用于接种MHB或TSB肉汤培养基，在35℃下整夜培养该培养物。该整夜培养物经1∶10稀释，在35℃下培养1小时，稀释到适宜培养物大小并涂到含肉汤培养基和试验化合物的孔上。培养物大小在1×105-5×105CFU/ml。所用菌株包括铜绿假单胞菌VPAE1001、屎肠球菌V VEFA1001、屎肠球菌VanA VEFA1002、金黄色葡萄球菌VSAU1003、金黄色葡萄球菌MRSA VSAU1004、大肠杆菌VEC05和大肠杆菌(弧形)VEC05。
在35℃将板培养48小时，对细菌，培养18个小时之后记录MIC，对酵母菌为48小时。MIC定义为在培养后不产生肉眼可见生长的化合物的最低浓度。
在动物中代表性化合物的抗微生物活性
体内由代表性化合物ⅰ、ⅱ和ⅲ获得数据，从而显示噁唑烷酮化合物在处理动物体内细菌感染的实际应用。
Figure 9980233001351
     ⅰ                                 ⅱ
Figure 9980233001361
ⅲ
对重量为18-22g的CDI雌性老鼠(Charles River实验室)腹膜内注射在7％猪胃粘膜(粘蛋白)中的0.2ml含3×107cfu金黄色葡萄球菌(Smith菌株)的悬浮液。这些老鼠在感染后1小时和5小时经静脉内(i.v.)或口服(p.o.)处理。5组各6只老鼠分别给以代表每种化合物2倍稀释度的不同剂量(范围在25mg/kg-1.56mg/kg)。这些化合物都在40％含水羟丙基-β-环糊精的PBS中配制，未经处理的对照仅仅给予赋形剂。
每天监测每组的死亡率，持续6天，将累积死亡率用于确定50％保护剂量(PD50)，它是使用Reed and Muench[(a)Lorian,V.Antibioticsin laboratory medicine.Baltimore:Williams&Wilkins.1996,p.635-636；(b)Reed,L.J.；Muench H.A simple method of estimatingfifty percent endpoints.Am.J.Hyg.1938,27,pp.493-497](表1)方法计算出来的。对仅仅获得赋形剂的动物来说，在p.o．剂量组中有79％的死亡率(19/24)，在i.v.组中有88％的死亡率(15/17)；未经处理的总死亡率为83％。
上述化合物的PD50对i.v.给药来说为2.3-7.2mg/kg，对p.o.给药来说为7.5-14.9mg/kg，其中化合物ⅲ为最优选。
表1：硫醇
2-巯基苯并噻唑
2-巯基-4-甲基嘧啶HCl
2-巯基噻唑啉
2-巯基吡啶
2-巯基-(3H)-喹唑啉
2-巯基-1-甲基咪唑
5-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇
2-巯基-6-噻吩-2-基-4-(三氟甲基)吡啶-3-腈
噻唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇
4-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-硫醇
2-巯基-3-(三氟甲基)吡啶
4,6-二甲基-2-巯基吡啶-3-腈
4-三氟甲基嘧啶-2-硫醇
3-氰基-2-巯基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯
2-巯基-5-(三氟甲基)吡啶
5-氯-2-巯基苯并噻唑
4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇
2,4,6-三甲基苄硫醇
2-喹啉硫醇
8-喹啉硫醇HCl
3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇
7-三氟甲基-4-喹尼定-硫醇
2,4,6-三氯苯硫醇
5-[3-(三氟甲基)苄硫基]-1,3,4-噻二唑-2-硫醇
4-(4-氯苯基)嘧啶
硫羟苹果酸
2,6-二氯苯硫醇
4-羟基苯硫酚
5-(4,5-二氯咪唑)
3-巯基丙酸
3,4-二氯苯硫醇
2,6-二氯苯硫醇
2-甲氧基苯硫醇
2-溴苯硫醇
4-氟苯硫酚
4-溴-2-(三氟甲氧基)苯硫醇
3-(三氟甲基)苯硫醇
硫乳酸
3,4-二甲氧基苯硫醇
4-甲氧基苯硫醇
2-(三氟甲基)苯硫醇
4-(三氟甲氧基)苄硫醇
表2：胺
4-碘苯胺
2-碘苯胺
4-苯氧基苯胺
3-三氟甲基胺
间-甲氧基苯胺
邻-甲氧基苯胺
2-三氟甲基苯胺
3-氯苯胺
1,4-苯并二噁烷-6-胺
5-氨基二氢茚
3,4-(亚甲基二氧基)-苯胺
3-苯氧基苯胺
4-吗啉代基苯胺
4-氨基-1苄基-哌啶
2-溴苯胺
3-氟苯胺
4-三氟甲氧基苯胺
4-甲硫基苯胺
3-溴苯胺
2-氟苯胺
4-氟苯胺
2,4-二氟苯胺
3,4-二氟苯胺
2,5-二氟苯胺
1-氨基-5,6,7,8-四氢萘
3,5-二氟苯胺
3-氟苄基胺
4-氟苄基胺
4-氨基苯乙酮
4-氨基二苯酮
3-苄氧基苯胺
1-(3-氨丙基)咪唑
4-(2-氨乙基)-吗啉
间-乙氧基苯胺
3-氯-4-氟苯胺
2-溴-5-(三氟甲基)苯胺
2-氨基-3-苄氧基吡啶
2’-氨基苯乙酮
4-氨基苯甲酸
4-氨基联苯
3’-氨基苯乙酮
4-(3’-氨丙基)吗啉
氨基吡嗪
2-氨基吡啶
3-氨基吡啶
4-氨基吡啶
6-氨基喹啉
8-氨基喹啉
4-氨基藜芦醚
4-溴-2,6-二氟苯胺
4-溴-2-氟苯胺
4-溴-3-(三氟甲基)苯胺
4-溴-3-甲基苯胺
2-溴-4-氟苯胺
2-溴-4-甲基苯胺
3-溴-4-甲基苯胺
4-丁氧基苯胺
3-氟-4-甲基苯胺
4-氨基喹哪啶
2-氯-4,6-二甲基苯胺
2-氯-4-氨基甲苯
2-氯-4-氟苯胺
4-氯苯胺
2,4-二溴-6-氟苯胺
2,4-二溴苯胺
2,5-二溴苯胺
2,4-二氯苯胺
2,5-二氯苯胺
3,4-二氯苯胺
3,5-二氯苯胺
2,3-二氟苯胺
N,N-二甲基-1,4-苯二胺
5-氟-2-甲基苯胺
2-氟-4-碘苯胺
5-氨基-2-甲氧基吡啶
2-甲基巯基-苯胺
氨苯磺胺
磺胺二甲异嘧啶
对-溴苯胺
2-(4-氨基苯基)-6-甲基苯并噻唑
4-氨基-4’-硝基二苯硫化物
3-氨基苯酚
4-氨基苯酚
4’-氨基N-乙酰苯胺
3-氨基苯甲醇
4-氨基苯乙醇
2-氨基蒽醌
6-氨基烟酰胺
2-氨基-6-氟苯并噻唑
2-氨基-5-(4-硝基苯砜)噻唑
2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑
2-氨基-4-氯苯并噻唑
2-氨基-5-溴噻唑HBr
2-氨基噻唑
2-氨基苯并噻唑
2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑
2-氨基-6-硝基苯并噻唑
2-氨基-4-甲基苯并噻唑
2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑
2-氨基-5,6-二甲基苯并噻唑
2-氨基-6-甲基苯并噻唑
2-氨基-6-氯苯并噻唑
2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑
2-氨基-5-硝基噻唑
2-氨基-5-(乙硫基)-1,3,4-噻二唑
3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯
N-[4-(4-氨基苄基)苯基]-5-降冰片烯-2,3-二羧基亚胺
2-氨基-4-苯并噻唑HBr
2-氨基-3,5-二氯吡啶
2-氨基-5-溴-吡啶
2-氨基-4-甲基吡啶
5-氨基-2-氯吡啶
2-氨基-4,6-二甲基吡啶
2-氨基-5-氯吡啶
2-氨基-2-氯吡啶
2-氨基-5-甲基吡啶
2-氨基-6-甲基吡啶
9-氨基吖啶
5-氨基异喹啉
3-氨基喹啉
2-氨基-4,6-二甲基嘧啶
1-氨基异喹啉
5-氨基喹啉
2-氨基-4,6-二氯嘧二啶
3-氨基-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪
2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶
2-氨基-4-甲基嘧啶
5-氨基-3-甲基异噻唑
2-氨基-5-溴嘧啶
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶
2-氨基-4-甲氧基-6-嘧啶
4-氨基-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶
2-氨基-5-氯苯并噁唑
2-氨基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑
3-氨基-5-甲基异噁唑
4-氨基-2,1,3-苯并噻二唑
2-氨基-1,3,4-噻二唑
3-氨基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶
4-氨基-1,2-萘醌半水合物
3-氨基-1-(2,4,6-三氯苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(2-氨基苯基)吡咯
N-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-氯邻苯二甲酰亚胺
2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶
2-氨基-3-甲基吡啶
2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶
2-氨基-4-甲基噻唑
2-氨基-5-乙基-1,3,4-噻二唑
2-氨基嘧啶
3-氨基丁烯腈
3-氨基-1,2,4-三唑
3-氨基吡唑
4-氨基-2,3,5,6-四氟吡啶
4-氨基嘧啶
5-氨基-1-乙基吡唑
5-氨基-1-苯基-4-吡唑羧酰胺
5-氨基-3-甲基异噁唑
5-氨基尿嘧啶
表3：磺酰氯和异氰酸酯
对-甲苯磺酰氯
2,4-二氯苯磺酰氯
2-噻吩磺酰氯
苯乙烯磺酰氯
2-甲氧基羰基苯基异氰酸酯
4-乙酰苯基异氰酸酯
异氰酸环己酯
异氰酸对-甲苯酯
表4：羧酸
丙酮酸
对-甲苯甲酸
邻-甲苯乙酸
苯乙酸
反-2-戊烯酸
甲硫基乙酸
4-甲氧基肉桂酸
壬酸
3-甲氧基丙酸
4-甲氧基环己甲酸
苯基丙炔酸
1-萘基乙酸
五氟丙酸
胡椒基酸
N-(2-呋喃甲酰)甘氨酸
丙酸
2,3,4,5,6-五氟苯基乙酸
4-戊烯酸
辛酸
3-甲氧基苯基乙酸
4-甲基肉桂酸
甲基丙烯酸
对-(二甲氨基)肉桂酸
苯基丙酮酸
烟酸
2-甲基肉桂酸
甲氧基乙酸
苯氧基苯甲酸
苯氧基乙酸
环丙烷羧酸
乙醇酸
反-3-己烯酸
4-(三氟甲基)杏仁酸
2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸
二苯基乙酸
2-溴-4,5-二甲氧基肉桂酸
3,4-二羟基氢化肉桂酸
3-甲氧基肉桂酸
4-氯苯氧基乙酸
4-(4-硝基苯基)丁酸
3-(4-氯苯甲酰基)丙酸
2-(4-羟基苯氧基)丙酸
2-氯肉桂酸
2-联苯羧酸
2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸
苯甲酰基丙酸
3-(苯硫基)丙烯酸
3,5-二叔丁基-4-羟基肉桂酸
4-溴丁酸
4-溴杏仁酸
癸酸
4-羟基肉桂酸
2-硝基肉桂酸
2,3,4-三氟肉桂酸
高香草酸
3-甲氧基环己羧酸
2-乙氧基肉桂酸
2,5-二氟苯乙酸
4-氟肉桂酸
2,6-二氟苯乙酸
3,3-二苯基丙酸
顺-蒎酮酸
2-氟苯甲酸
氰乙酸
1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸
反-2-苯基-1-环丙羧酸
4-(4-甲氧基苯基)丁酸
2-甲酰基苯氧基乙酸
3-(4-氟苯甲酰基)丙酸
二氟乙酸
3-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸
4-甲氧基苯亚甲基氰基乙酸
1-金刚烷乙酸
1-金刚烷羧酸
1-芴羧酸
(2-萘氧基)乙酸
1H-苯并咪唑-5-羧酸
2-(2,4,5-三氯病原菌丙酸)
3-羟基肉桂酸
松香酸
异噁唑-5-羧酸
(4-氯-邻-甲苯氧基)-丁酸
3-吡啶基乙酸
α-甲基-2,4,5-三甲氧基肉桂酸
2-氯苯基乙酸
3-氟苯基乙酸
(S)-(+)-杏仁酸
2,4-二氟苯基乙酸
丁酸
4-甲氧基苯基乙酸
4-乙氧基苯基乙酸
反-2-己烯酸
3,4-二羟基肉桂酸
2,3-二氯苯氧基乙酸
S-苯甲硫基乙醇酸
3,4-(亚甲二氧基)苯基乙酸
(α,α,α-三氟-间-甲苯基)乙酸
3,4-二氟苯基乙酸
2-呋喃甲酸
4-乙酰基苯乙基乙酸
4-(3,4-二甲氧基苯基)丁酸
环己烷丙酸
7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸
2-(三氟甲基)肉桂酸
2,4-二硝基苯基乙酸
2,4-二氯苯基乙酸
2-硝基苯基丙酮酸
碘乙酸
乙酸
4-(2,4-二氯苯氧基)-丁酸
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙酸
6-氯-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸
4-乙酰氨基肉桂酸
3-羟基苯基乙酸
2-氯-6-氟肉桂酸
3-氟-4-羟基苯基乙酸
4-氟苯基乙酸
反-3-氟肉桂酸
3-溴肉桂酸
2-吡啶基乙酸
α-氟肉桂酸
4-(2-环己烯氧基)苯甲酸
1-萘甲酸
2-溴苯基乙酸
4-硝基肉桂酸
2-丙基戊酸
3,4-二氢-2,2-二甲基-4-氧基-2h-吡喃-6-羧酸
3-(2-甲氧基苯基)丙酸
2-氟肉桂酸
甲基巴豆酸
(4-吡啶硫基)乙酸
4-羟基苯基乙酸
4-溴苯基乙酸
氯乙酸
色酮-2-羧酸
4-溴肉桂酸
α-苯基-肉桂酸
苯甲酰基甲酸
二氯乙酸
3,5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸
反-4-(三氟甲基)肉桂酸
环己基乙酸
环戊基丙酸
(-)-甲氧基乙酸
α-氟苯基乙酸
3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸
3,4-二氯肉桂酸
4-氟苯氧基乙酸
噻吩氧基乙酸
3,5-二(三氟甲基)苯基乙酸
(4-甲基苯氧基)乙酸
6-甲基色酮-2-羧酸
(3,4-二甲氧基苯基)乙酸
3-氯苯基乙酸
2,3,4,5,6-五氟肉桂酸
3-吲哚丙酸
2-噻吩乙酸
6-溴香豆素-3-羧酸
4-吡啶基乙酸
α-甲基氢化桂皮酸
α-苯基肉桂酸
顺-2-甲氧基肉桂酸
4-苯基肉桂酸
4-氯-邻-茴香酸
4-乙氧基肉桂酸
2-苯基丙酸
3,4-(亚甲二氧基)肉桂酸
1-苯基-1环丙烷羧酸
3-氰基苯甲酸
3,4,5-三甲氧基苯基乙酸
(2-氨基-噻唑-4-基)乙酸
2,3-二甲氧基苯甲酸
4-氯苯基乙酸
二(4-氯苯氧基)乙酸
四氢-2-呋喃甲酸
反-苯乙烯基乙酸
4-氯肉桂酸
α-甲基肉桂酸
α-氰基肉桂酸
4-甲基戊酸
4-吡唑羧酸
2-氟苯基乙酸
3-(1-萘基)乙酸
3-溴苯基乙酸
α-氰基-3-羟基肉桂酸
2-(3-氯苯氧基)丙酸
2,5-二甲基肉桂酸
2,6-二氯苯基乙酸
3-苯氧基丙酸
2,6-二氯肉桂酸
(2,5-二甲氧基苯基)乙酸
2,3,4-三甲氧基肉桂酸
2,3,4-三甲氧基苯甲酸
2-氯苯甲酸
3,4,5-三甲氧基肉桂酸
环丁烷羧酸
环己烯-1-羧酸
4-硝基苯基乙酸
苯甲酰基丁酸
3,5-二甲氧基苯甲酸
α-氰基-4-羟基肉桂酸
环戊烷羧酸
5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羧酸
溴乙酸
反-4-羟基-3-甲氧基肉桂酸
4-氯-2-氟肉桂酸
2-辛酸
3-(对-甲苯基)丙酸
4-氯苯甲酸
2-甲氧基苯基乙酸
4-联苯基羧酸
2-氯-4-氟肉桂酸
2-降冰片烷乙酸
2-萘基乙酸
2-甲基-1-环己烷羧酸
(1-萘氧基)乙酸
2,5-二甲氧基苯甲酸
环戊基乙酸
乙氧基乙酸
环己烷丁酸
2-甲基环丙烷-羧酸
4-甲基环己烷乙酸
4-羟基杏仁酸一水合物
4-溴-2-氟肉桂酸
月桂酸
2-溴戊酸
2,6-二甲氧基苯甲酸
反-2,3-二甲氧基肉桂酸
3-(4-羟苯基)丙酸
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-丙酸
(α,α,α-三氟-对-甲苯基)乙酸
氢化肉桂酸
3,4-二氟肉桂酸
3,5-二(三氟甲基)苯甲酸
(3,5-二甲氧基苯基)乙酸
9-蒽羧酸
3-(三氟甲基)肉桂酸
间-甲苯基乙酸
4-甲酰基肉桂酸
3-呋喃甲酸
巴豆酸
α-乙酰氨基肉桂酸
α-苯基环戊烷乙酸
二苯基乙酸
4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酸
4-(甲硫基)苯基乙酸
3,5-二甲氧基肉桂酸
3-硝基肉桂酸
5-氯苯并[b]噻吩-3-乙酸
3-甲基-2-苯基戊酸
3-(三氟甲氧基)肉桂酸
4-联苯基乙酸
3-溴-4-氟肉桂酸
3-(2-羟苯基)丙酸
2,4-二氟肉桂酸
5-甲氧基-1-二氢茚酮-3-乙酸
α-甲氧基苯基乙酸
2-噻吩羧酸
3-(4-甲氧基苯基)丙酸
4-乙酰氧基-3-甲氧基肉桂酸
2-甲氧基肉桂酸
3-苯甲酰基苯甲酸
乙酰丙酸
3,4-二氯苯基乙酸
3-甲基茚-2-羧酸
4-苯氧基丁酸
2-羟基肉桂酸
2-乙氧基-1-萘酸
2-氯-5-硝基肉桂酸
3,3-二甲基丙烯酸
4-戊炔酸
4-乙酰氧基肉桂酸
2-(对-甲苯甲酰)-苯甲酸
3,5-二氟肉桂酸
2-乙氧基苯甲酸
反-2-甲基-2-戊烯酸
环庚烷羧酸
四氢-3-呋喃甲酸
3,5-二氟苯基乙酸
反-2,6-二氟肉桂酸
硫辛酸
5-溴-2-氟肉桂酸
11-苯氧基十一酸2,4-二氯苯氧基乙酸
2-(2,4-二氯苯氧基)-丙酸
2,2-二甲基丁酸
邻-甲苯甲酸
2-溴(4,5-(亚甲二氧基)肉桂酸
α-溴苯基乙酸
反-N-(2-呋喃亚甲基乙酰)-甘氨酸-3-氯苯甲酸
D-3-苯基乳酸
2-苯氧基丁酸
2-(4-氯苯氧基)丙酸
2-乙酰氧基肉桂酸
(R)-(-)-杏仁酸
(+-)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸
(+-)-2-(2-氯苯氧基)丙酸
(+/-)2-苯氧基丙酸
1-甲基-1-环己烷羧酸
2,5-二甲氧基肉桂酸
2-(2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亚氨基乙酸
2-乙酰氨基丙烯酸
尽管为了澄清和理解，前面通过插图和实施例详细地描述了本发明，但是，很明显，本领域技术人员可以根据实际情况进行一些改变和改进。因此，这些说明和实施例不应构成对本发明范围的限制。

Claims (100)

1．固相合成噁唑烷酮的方法，包括以下步骤：
a)将烯烃附着在固体载体上；
b)氧化该烯烃以提供环氧化物官能团；
c)用胺打开该环氧化物以形成氨基醇；并且
d)使用光气等价物环化该氨基醇。
2．根据权利要求1的方法，其中该烯烃为烯丙型胺或烯丙胺。
3．根据权利要求1的方法，其中该胺为氨基酸或芳基胺。
4．合成噁唑烷酮组合库的方法，包括以下步骤：
a)将烯基附着在固体载体上；
b)氧化该单独烯基以提供一组固体载体附着的环氧化物；
c)用胺打开该环氧化物以形成氨基醇；并且
d)使用光气等价物环化该氨基醇。
5．根据权利要求4的方法，其中该烯烃为烯丙型胺或烯丙胺。
6．根据权利要求4的方法，其中该胺单元为氨基酸或芳基胺。
7．噁唑烷酮组合库，其中该噁唑烷酮包括以下结构的库：
Figure 9980233000021
1a其中R1选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R2选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R3选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；R11选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且R12选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
8．根据权利要求7的组合库，其中R3选自由芳基和杂芳基组成的组，而且其中芳基和杂芳基为附着在表2和图29、30和31的胺上的芳基和杂芳基。
9．根据权利要求7的组合库，其中R3为选自由吡啶基、噻吩苯基、噁唑基、吡咯基和吗啉代基氟苯基组成的组的杂芳基。
10．抗微生物化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure 9980233000031
其中m为0、1、2或3，并且其中R22、R23和R24各自选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
11．根据权利要求10的抗微生物化合物，其中m为0，并且其中R22和R23为氢原子，并且其中R24为芳基。
12．根据权利要求11的抗微生物化合物，其中该化合物具有以下结构：
Figure 9980233000032
其中R35、R36和R37各自选自由氢原子、吸电子基团、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
13．抗微生物化合物，其中该化合物具有以下结构：其中R3选自由芳基和杂芳基组成的组；并且其中R20选自由结构A、B、C、I、J和K组成的组：-CH2-SR21A                                  
Figure 9980233000035
B                          C
Figure 9980233000041
           I                        J                             K其中m为0、1、2或3，并且其中n为0、1、2或3，其中R21选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且其中R22、R23和R24各自选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。其中R25选自由氢原子、烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组，并且其中R30选自由烷基、杂烷基、芳基和杂芳基组成的组。
14．一种式2c的化合物：2c其中：
R6为酰基或磺酰基；
R7为芳基或杂芳基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且其中R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为氢原子、OH、烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
15．权利要求14的化合物，其中：
R6为C(=O)R，其中R为氢原子、烷基或芳基；
R7为芳基；
R8为NH(C=O)或NR’(C=O)，其中R’为氢原子烷基或芳基；和
R9为氢原子、吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、喹啉基、1,3,4-三唑基或1,3,4-噻二唑基。
16．一种结构1b的化合物：
Figure 9980233000051
1b
其中R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；R6为酰基或磺酰基；并且R1为以下官能团之一：C(O)NR7R8，其中R7和R8各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)OR9，其中R9为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；C(O)R10，其中R10为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；SR11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)2R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；S(O)R11，其中R11为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；NR12R13，其中R12和R13各自为氢原子、酰基、磺酰基、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；2-噁唑基，其中R14在噁唑基的4-位并且R15在噁唑基的5-位，其中R14和R15各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；2-氨基噻唑基，其中R16在噻唑的4-位并且R17在噻唑的5-位，其中R16和R17各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或吸电子基团；以及CH2NR18R19，其中R18和R19各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酰基或磺酰基。
17．根据权利要求16的化合物的组合库。
18．权利要求16的化合物，其中R1为C(O)NR7R8,C(O)OR9,C(O)R10,SR11,S(O)2R11,S(O)R11或NR12R13。
19．权利要求16的化合物，其中R1为C(O)NR7R8。
20．权利要求16的化合物，其中R1为C(O)OR9。
21．权利要求16的化合物，其中R1为C(O)R10。
22．权利要求16的化合物，其中R1为SR11。
23．权利要求16的化合物，其中R1为NRx(C=O)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
24．权利要求16的化合物，其中R1为NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，条件是Ry不为氢原子。
25．权利要求16的化合物，其中R1为NR12R13。
26．权利要求16的化合物，其中R1为2-噁唑基，其中R14在噁唑基的4-位并且R15在噁唑基的5-位。
27．权利要求16的化合物，其中R1为2-氨基噻唑基，其中R16在噻唑的4-位并且R17在噻唑的5-位。
28．权利要求16的化合物，其中R1为CH2NR18R19。
29．权利要求18的化合物，其中R3、R4和R5为氢原子。
30．权利要求29的化合物，其中R2为氟原子。
31．权利要求30的化合物，其中R6为C(O)CH3。
32．权利要求31的化合物，其中R1为C(O)NR7R8并且R7为氢原子。
33．权利要求32的化合物，其中R8为杂芳基。
34．由权利要求17的组合库得到的生物活性噁唑烷酮。
35．权利要求19的化合物，其中R3、R4和R5为氢原子。
36．权利要求26的化合物，其中R3、R4和R5为氢原子。
37．权利要求27的化合物，其中R3、R4和R5为氢原子。
38．权利要求35的化合物，其中R2为氟原子。
39．权利要求36的化合物，其中R2为氟原子。
40．权利要求37的化合物，其中R2为氟原子。
41．权利要求38的化合物，其中R6为C(O)CH3，并且NR7R8为NH(5’-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3’-基)或NH(吡啶-3-基)。
42．权利要求38的化合物，其中R6为C(O)CH2SMe，并且NR7R8为NH(5-氯吡啶-3-基)。
43．权利要求38的化合物，其中R6为(CO)CHCH(吡啶-3-基)，且NR7R8是NH(5-氯吡啶-3-基)。
44．制备权利要求17的组合库的方法，包括以下步骤：
a)将许多芳基噁唑烷酮附着在许多固体载体上；
b)使所附着的噁唑烷酮的芳基的4-位官能化；
c)从固体载体中除去噁唑烷酮。
45．根据权利要求44的方法，其中该芳基噁唑烷酮是通过亚氨基正膦与含羰基树脂反应形成亚胺从而将其附着在固体载体上的。
46．根据权利要求44的方法，其中该芳基噁唑烷酮是通过胺与含羰基树脂反应形成亚胺从而将其附着在固体载体上的。
47．根据权利要求45的方法，其中该附着还包括还原该亚胺的步骤。
48．根据权利要求46的方法，其中该附着还包括还原该亚胺的步骤。
49．合成权利要求16的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤：
a)提供亚氨基正膦；
b)将该亚氨基正膦与含羰基的树脂混合以形成亚胺中间体；
c)还原该亚胺中间体以提供通过胺键合附着在树脂上的化合物。
50．根据权利要求49的方法，其中该亚氨基正膦是由叠氮化物与膦反应提供的。
51．根据权利要求49的方法，其中该亚氨基正膦是由胺与二卤化(三取代)膦反应提供的。
52．根据权利要求49的方法，其中包括羰基的树脂具有如下结构：
Figure 9980233000071
1c
其中R23为氢原子、烷基、芳基、O-烷基或O-芳基；R24为氢原子、CH3O或NO2；R25为(CH2)nCONH，其中n为1-约5的整数，所填充的环为聚合物载体。
53．根据权利要求52的方法，其中R23为氢原子，R24为CH3O,R25为(CH2)3CONH并且所填充的环为Tentagel、(交联)聚苯乙烯、(交联)聚乙二醇或聚乙二醇-聚苯乙烯组合物。
54．合成权利要求16的化合物的方法，其中该方法包括以下步骤：
a)将胺与含羰基的树脂反应形成亚胺中间体；
b)将该亚胺中间体还原以获得通过胺键合附着在树脂上的化合物。
55．权利要求14的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000081
和
56．权利要求14的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000084
Figure 9980233000085
和
Figure 9980233000086
57．权利要求14的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000091
和
Figure 9980233000102
58．权利要求14的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000103
Figure 9980233000112
Figure 9980233000113
和
59．权利要求14的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000121
Figure 9980233000124
和
Figure 9980233000125
60．权利要求14的化合物，其中：
R6为C(=O)R，其中R为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
R7为芳基；
R8为NH(C=O)；和
R9为氢原子或羟基。
61．权利要求14的化合物，其中该化合物选自由以下化合物组成的组： 和
62．式3c的化合物：3c
其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且其中R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
63．权利要求62的化合物，其中：
R6为C(=O)CH3；
R7为芳基；
R8为S；和
R9为杂烷基。
64．权利要求62的化合物，其中该化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000142
和
65．权利要求62的化合物，其中该化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000144
Figure 9980233000145
和
66．权利要求62的化合物，其中该化合物选自由以下化合物组成的组： 和
Figure 9980233000152
67．权利要求62的化合物，其中：
R6为C(=O)CH3；
R7为芳基；
R8为OC(=O)；和
R9为烷基。
68．权利要求62的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000153
和
69．式4c的化合物：4c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
Het1为杂环基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且其中R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
70．式5c的化合物：
Figure 9980233000161
其中：
R2、R3、R4和R5各自为氢原子、烷基、杂烷基、杂芳基或吸电子基团；
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)NOR、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
Het2为杂环基。
71．权利要求70的化合物，其中：
R6为C(=O)CH3；
R7为芳基
R8为S；和
Het2为噻吩苯基或噻唑基。
72．权利要求70的化合物，选自由以下化合物组成的组：和
73．权利要求70的化合物，其中：
R6为C(=O)CH3；
R7为芳基
R8为NH；和
Het2为1,3,5-三嗪基。
74．权利要求70的化合物，选自由以下化合物组成的组：
Figure 9980233000173
和
75．式6c的化合物：6c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、NRC(=O)、C(=O)NOR、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
Het1为杂芳基；
Het2为杂环基。
76．权利要求75的化合物，其中
Het1选自由噻吩苯基、噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或氟苯基组成的组；和
Het2选自由噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、噻吩苯基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基组成的组。
77．式7c或8c的化合物：7c
Figure 9980233000182
8c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10、R11和R12各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在吡啶核心中的N-氧化物，并且R”和R各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
78．式9c或10c的化合物：
Figure 9980233000191
9c10c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子或烷基，例如C1-C7烷基，或例如杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10和R11各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R或在嘧啶核心中的N-氧化物，并且R”和R各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
79．式11c、12c或13c的化合物：
Figure 9980233000201
11c
Figure 9980233000202
12c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10和R11各自为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R，并且R”和R各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
80．式14c、15c或16c的化合物：
Figure 9980233000211
14c
Figure 9980233000212
15c16c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
R10为氢原子、烷基、芳基、杂芳基、亲电子基团、F、Cl、CN、NO2、NR”R、OR”、SR”、S(=O)R”、SO2R”、C(=O)R”、C(=O)OR”、OC(=O)R”、C(=O)NR”R、N(R”)C(=O)R，并且R”和R各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
81．式17c的化合物：17c
其中：
R6为酰基或磺酰基；
R8为C1-C7烷基、NR、O、S、C(=O)NR、C(=O)NOR、NRC(=O)、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、S(=O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR’或(CH2)nO，其中n=0-6，并且R和R’各自为氢原子、烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；和
R9为烷基、芳基、杂烷基或杂芳基。
82．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求14的化合物和药物上可接受的载体。
83．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000221
84．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000222
85．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000223
86．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000224
87．权利要求82的组合物，其中该化合物为
88．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000232
89．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求55的化合物和药物上可接受的载体。
90．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求57的化合物和药物上可接受的载体。
91．权利要求82的组合物，其中该化合物为
Figure 9980233000233
92．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求61的化合物和药物上可接受的载体。
93．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求64的化合物和药物上可接受的载体。
94．用于治疗或预防感染症状的组合物，包括有效量的权利要求72的化合物和药物上可接受的载体。
95．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求14的化合物。
96．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求55的化合物。
97．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求57的化合物。
98．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求61的化合物。
99．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求64的化合物。
100．一种用于治疗或预防人体或其它动物体中感染症状的方法，包括向该主体给药有效量的权利要求72的化合物。
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