KR20040095328A - 당뇨병성 족감염증을 치료하기 위한 옥사졸리디논의비경구, 정맥내 및 경구 투여방법 - Google Patents

당뇨병성 족감염증을 치료하기 위한 옥사졸리디논의비경구, 정맥내 및 경구 투여방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040095328A
KR20040095328A KR10-2004-7015307A KR20047015307A KR20040095328A KR 20040095328 A KR20040095328 A KR 20040095328A KR 20047015307 A KR20047015307 A KR 20047015307A KR 20040095328 A KR20040095328 A KR 20040095328A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
het
compound
alkyl
oxazolidinone
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015307A
Other languages
English (en)
Inventor
카알 노르덴
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Publication of KR20040095328A publication Critical patent/KR20040095328A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 옥사졸리디논의 경구적, 비경구적 또는 정맥내-유효량을 함유하는 약제학적 제형을 경구적, 비경구적 또는 정맥내 투여하여 포유동물에서 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

당뇨병성 족감염증을 치료하기 위한 옥사졸리디논의 비경구, 정맥내 및 경구 투여방법{PARENTERAL, INTRAVENOUS, AND ORAL ADMINISTRATION OF OXAZOLIDINONES FOR TREATING DIABETIC FOOT INFECTIONS}
족감염증 및 그들의 후유증은 당뇨병의 가장 통상적이며 심각한 합병증의 하나이다 (Benjamin A. Lipsky "Osteomyelitis of the Foot in Diabetic Patients"Clinical Infectious Diseases25: 1318-1326 (1997)). 발의 감염증은 가장 빈번하게 입원을 유도하는 당뇨병의 합병증이다 (Carl Norden et al.Infections in Bones and Joints: Part Three, p. 181 (1994)). 이것은 미국에서 하지 절단의 주원인인 당뇨병에 대한 주된 기여인자이다. 하지 절단의 위험은 당뇨병 환자에게서 5- 내지 15-배 더 높으며, 미국에서 매해 시행되는 비-외상성 절단의 절반은 당뇨병이 있는 환자에게서 행해진다. 당뇨병 환자에게서의 발 뼈의 골수염은 주로 오버레이 연조직 (overlying soft tissue)으로부터의 접촉성 감염의 결과이다. 대부분의 보고에서, 족감염증이 있는 당뇨병 환자의 대략 3분의 1은 골수염의 증거를 갖는 것으로 밝혀졌다. 당뇨병성 족감염증 (diabetic foot infection; DFI)은 발이 말초성 신경병증 및/또는 궤양의 형성을 야기하는 혈관성 질환의 존재 하에서 작은 외상을 입은 당뇨병 환자의 발에서의 감염증이다 (Avery's Drug Treatment, 4thed. (1997), p/ 742). 당뇨병성 족감염증은 호기성 및 혐기성 그람 양성 및 그람 음성 유기체를 포함하는 다균성일 수 있다. 호기성 그람-양성 세균 또는 구균 (GPC)이 분명히 이들 감염증의 가장 통상적인 원인으로서, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 그룹 B 스트렙토코커스 (streptococci) 또는 엔테로코커스 (Enterococi)가 포함되지만, 여기에 제한되지는 않는다 (Lipsky, et al., "Outpatient management of uncomplicated lower-extremity infections in diabetic patients,"Arch. Intern Med150:790-797 (1990)). 이들이 종종 유일한 병원체이다. 스타필로코커스 (staphylococci) 속의 중요한 종은 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis) 및 스타필로코커스 헤모리티쿠스 (Staphylococcus hemolyticus)이다.
통성 그람-음성 간균도 또한 당뇨병성 족감염증의 중요한 병원체이며, 종종 유일한 병원체이다. 호기성 그람-음상 세균 및 혐기성세균은 보통 혼합감염의 일부로 발견되는데, 특히, 최근에 항생제 치료를 받은 환자에게서 그러하다. 당뇨병성 족감염증에 사용되는 항생제가 호기성 그람 양성 세균에 대해서 효과적이라는 점이 중요하다. 또한, 치료는 호기성 그람-음성 간균, 엔테로코커스 및 혐기성세균을 포함하여 유익하지만, 이들 유기체에 의해서 독점적으로 야기된 감염은 더 드물다. 또한, 세균혈증이 이들 감염증에 수반하여 일어나는 경우에, 이것은 통상적으로 스타필로코커스 또는 기회적인 박테로이데스 (Bacteroides) 종에 의해서 야기된다. 현재, 다양한 레지멘 (regimens)이 합병된 감염증의 초기 경험적 치료를 위해서 제안되고 있지만, 단일제 또는 복합제가 탁월성을 나타내지는 않았다. 이러한 감염증은 그들의 위치로 인하여, 및 종종 추가의 치료과정이 필요한 치료 실패가 일어남으로 인하여 공지의 항생제로 치료하기가 매우 어렵다. 특별한 문제는 항균제의 사용 증가 및 이로 인한 이들 유기체의 내성, 예를들어 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (MRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 (Enterococci) (VRE), 글리코펩타이드-매개 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (GISA) 및 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (VISA)이다 (Tenbouris et al., "Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an increasing problem in a diabetic foot clinic,"Diabetic Med. 16:767-771 (1999)).
당뇨병성 족감염증의 치료에 제안된 약물에는 플루클록사실린, 세팔렉신, 메트로니다졸, 아목시실린 및 클라불란산, 클린다마이신, 시프로플록사신, 푸시딘산 및 리팜피신이 포함된다 (Avery's Drug Treatment, 4th ed. (1997), p. 742). 당뇨병성 발을 치료하는데 제안된 이들 항생제의 대부분은 경구로 (PO) 또는 정맥내로 (IV) 투여되며 (Merck Manual p. 1103 1120; Avery's Drug Treatment, 4th ed. (1997), p. 1461-1469), 항균제는 일반적으로 항생제의 낮은 투과성으로 인하여 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다. 그러나, 상기 언급한 문제들 이외에, 오심을 포함한 해로운 부작용이 때때로 경구로 투여된 항생제로 인하여 나타난다. 또한, 예정된 수용체에 의한 대사로 인하여 경구 및 정맥내 용량은 치료할 포유동물의 순환기계에서 전신적 레벨을 수득하는데 치료학적으로 효과적인 양 보다 반드시 더 커야 한다. 마찬가지로, 당뇨병성 족감염증과 같은 비-전신적인 감염증에 대하여 효과적이기 위해서는 경구 또는 비경구적으로 투여된 항생제가 반드시 감염부위에 이송되어야 한다. 당뇨병성 족감염증에서, 순환은 감염을 전신적으로 치료할 수 없도록 불량하며, 세균감염은 발을 절단해야 할 필요를 야기할 수 있다. 이로 인하여, 당뇨병성 족감염증이 "국소적 감염"은 아니지만, 항균제는 때때로 피부 표면에 근접하게 또는 개열 상처 (open wound)에 바로 인접해서 비-전신적 감염을 위해 국소적으로 적용된다. "국소적 감염 (topical infection)"은 본 기술분야에서 단순한 절단 (simple cut)과 같은 표재성 감염으로 알려져 있다.
그 자체로 본 발명에 참고로 포함된 이하의 문헌들은 다양한 옥사졸리디논 항생제 및 그람-양성 유기체에 대하여 우수한 활성을 갖는 것으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있는 옥사졸리디논 항생제의 제조방법을 기술하고 있다: 미합중국 특허 제 6,313,307; 6,239,152; 6,166,056; 6,069,160; 6,051,716; 6,043,266; 5,968,962; 5,952,324; 5,827,857; 5,792,765; 5,698,574; 5,688,792;5,684,023; 5,652,238; 5,627,181; 5,565,571; 5,547,950; 5,529,998; 5,523,403; 5,254,577; 5,247,090; 5,231,188; 5,225,565; 5,182,403; 및 5,164,510; 5,043,443; 및 4,705,799 호 및 PCT 출원 및 공보 PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130, PCT/US96/00718, WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, WO99/64417 및 WO01/81350. 이들 문헌은 다수의 인간 및 수의과 병원체에 대하여 효과적이며, 포유동물에게서 전신적 세균성 질환을 치료하기 위해서 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여할 수 있는 다양한 옥사졸리디논 항생제를 기술하고 있다. 리네졸리드 (Linezolid) (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (ZYVOX™, Pharmacia-Upjohn)는 스트렙토코커스 (streptococci), MRSA 및 VRE를 포함한 거의 모든 호기성 그람-양성 세균 및 특정의 그람-음성 세균, 예를들어 파스퇴렐라 물토시다 (Pasteurella multocida) 및 혐기성 세균에 대하여 활성인 합성 옥사졸리디논 항생제의 예이다. 리네졸리드는 미국에서 판매가 허가되어 있으며, 정맥내 제제로 제공되고, 경구로 투여하는 경우에 높은 생체이용율을 나타낸다 (Stevens, et al., "Randomized Comparison of Linezolid (PNU-100766) Versus Oxocillindicloxaxillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections,"Antimicrob . Agents Chemother .44:3408-3414 (2000); Stevens et al., "Linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus(MRSA) Infections,"Clin. Infec . Dis .34:1481-1490 (2000); 및 Zurenko et al., "In VitroActivities of U-100592 and U-100766, Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents,"Antimicrob . Agents Chemother .40:839-845 (1996)).
당뇨병성 족감염의 부위에서 치료학적으로-효과적인 레벨로 항균제를 제공할 수 있는 당뇨병성 족감염증 치료용 전신적 약제학적 조성물 및 방법이 필요하다. 당뇨병성 족감염증에서의 호기성 그람-양성 구균의 중요성 및 현재 사용되고 있는 항생제에 대한 이들 유기체의 증가된 내성 발현의 관점에서, 감염성 성분의 내성 균주에 의해서 야기된 당뇨병성 족감염증을 치료하는 약제학적 조성물 및 방법이 또한 필요하다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 관점은 감염을 치료하는 옥사졸리디논의 약제학적 유효량을 함유하는 약제학적 제제를 비경구, 정맥내 또는 경구 투여하는 것을 포함하여 당뇨병성 족감염증의 치료가 필요한 포유동물에서 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 항균적 유효량의 옥사졸리디논을 그 밖의 다른 항균제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점은 당뇨병성 족감염증을 예방 또는 치료하는 의약의 제조를 위한, 약제학적 유효량의 옥사졸리디논을 함유하는 조성물의 용도에 관한것이다.
본 발명의 이들 및 그 밖의 다른 관점, 이점 및 특징은 이하의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명은 세균성 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 공지의 약제학적으로 유용한 옥사졸리디논 항균제의 비경구, 정맥내 및 경구 투여에 의해서 당뇨병성 족감염증(diabetic foot infections)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 리네졸리드, 암피실린/설박탐, 또는 아목시실린/클라불라네이트의 경구 및/또는 정맥내 투여에 의해서 치료된 당뇨병성 발을 갖는 환자의 두개의 집단에서의 전반적인 임상적 치유율 (clinical cure rates)을 도시한 그래프이다.
도 2는 리네졸리드, 암피실린/설박탐, 또는 아목시실린/클라불라네이트의 경구 및/또는 정맥내 투여에 의해서 치료된 당뇨병성 발을 갖는 환자의 일차 감염-타입 진단에 의한 임상적 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명은 당뇨병성 족감염증을 치료하는데 유용한 옥사졸리디논의 약제학적 유효량의 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 관한 것이다. 옥사졸리디논, 예를들어 리네졸리드의 경구, 비경구 또는 정맥내 활성은 당뇨병성 족감염증과 같은 비-전신적 감염을 치료하는데 놀랍게도 효과적인 활성을 제공한다.
이하의 정의는 단지 설명을 위해서 제시된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려고 하는 것은 아니다. 문헌 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 1273)에서 경구 (oral)는 "입에 관한 것으로 경구용 약제로서 입을 통해서 투여되거나 입안에 적용되는 것"으로 정의하고 있다. 문헌 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 1324)에서 비경구 (parenteral)는 "소화관을 통하지 않고, 대신에 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 흉골내 또는 정매내와 같은 다른 몇가지 경로를 통한 주사에 의한 것"으로 정의하고 있다. 따라서, 비경구 투여는 전신적 효과를 발생시키는 주사 또는 질병부위에 대한 직접적인 주사를 포함할 수 있으며, 그의 예는 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 초내, 안내, 심실내, 안와내, 피막내, 척수내, 흉골내 및 전신 주입기술이다.
또한, 문헌 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 913)에서 정맥내는 "정맥 또는 정맥들의 내부로"로 정의하고 있다. 따라서, 정맥내 투여는 정맥에 대한 투여이다. 연조직은 체중의 50% 이상을 차지하며, 근육, 건, 지방, 근막 및 활막을 포함하는 골격외 결합조직을 설명하는 것이다 (Oxford Textbook of Surgery, Morris, Peter J. and Malt, Ronald A., eds, (1994), p. 1495). 근막은 피부에 대해 심부에 존재하거나 신체의 근육 및 다양한 기관에 대한 매몰재 (investment)를 형성하는 것과 같은 섬유조직의 쉬트 (sheet) 또는 밴드 (band)로 정의된다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 652-654). 근막은 다수의 형태로 존재한다. 봉와직염은 근막 타입의 감염증이다. 봉와직염은 감염으로 인한 연조직 또는 결합조직의 확산성 염증이며, 여기에서는 묽은 수성 삼출물이 간질 및 조직 공간의 개열 부위를 통해서 전파되며; 이것은 궤양형성 및 농양을 유발시킬 수 있다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 317). 피하는 피부 아래를 의미한다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 1718). 활액은 계란의 흰자위와 유사하며, 활막에 의해서 분비되고, 관절강, 활액낭 및 건초 내에 함유된 투명한 알칼리성 점성 액체이다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 1773). 활액낭은 점성 액체로 충진되고, 그것이 없으면 마찰이 일어날 수 있는 조직 내의 위치에 존재하는 낭 (sac) 또는 낭-유사 공동이다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 254). 농양은 조직의 붕해에 의해서 형성된 공동 내의 고름의 국재화된 집합체이다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 5-6). 농양 중에서 비교적 짧은 기간에 걸친 급성 농양은 약간의 열 및 통증이 있는 국소염증을 유도한다 (Dorland's Illustrated Medical Dictionary 29thedition, 2000, p. 6). 농양은 피부의 표면 아래에 존재한다.
당뇨병성 족감염증의 치료가 필요한 포유동물에서 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법은 옥사졸리디논의 비경구적, 정맥내 또는 경구적-유효량을 각각 비경구, 정맥내 또는 경구 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비경구적-유효량", "정맥내-유효량" 및 "경구적-유효량"은 세균에 의해서 야기된 당뇨병성 족감염증의 발생을 억제하거나, 당뇨병성 족감염증의 현존하는 증상을 경감시키는데 효과적인 양을 의미한다.
본 발명의 범주 내에 있는 유용한 포유동물에는 인간, 개 및 고양이와 같은 반려동물 (companion animal), 또는 말, 소 및 돼지와 같은 상업적으로 중요한 가축동물이 포함된다. 포유동물은 인간, 개 또는 고양이인 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 인간이다.
본 발명에 적합한 옥사졸리디논은 그람-양성 항균제이다. 용어 "그람-양성 항생제" 및 "그람-양성 항균제"는 그람-양성 세균 유기체에 대하여 활성인 항균제를 의미한다. 용어 "그람-음성 항생제" 및 "그람-음성 항균제"는 그람-음성 세균 유기체에 대하여 활성인 항균제를 의미한다. 특정의 옥사졸리디논 화합물 및 본 발명에서 유용한 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 방법은 미합중국 특허 제 6,313,307; 6,239,152; 6,166,056; 6,069,160; 6,051,716; 6,043,266; 5,968,962; 5,952,324; 5,827,857; 5,792,765; 5,698,574; 5,688,792; 5,684,023; 5,652,238; 5,627,181; 5,565,571; 5,547,950; 5,529,998; 5,523,403; 5,254,577; 5,247,090; 5,231,188; 5,225,565; 5,182,403 및 5,164,510; 5,043,443; 및 4,705,799 호 및 PCT 출원 및 공보 PCT/US93/04850, WO94/01110; PCT/US94/08904, WO95/07271; PCT/US95/02972, WO95/25106; PCT/US95/10992, WO96/13502; PCT/US96/05202, WO96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751, WO96/15130, PCT/US96/00718,WO96/23788, WO98/54161, WO99/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, WO99/64417 및 WO01/81350에 기술되어 있으며, 이들 문헌의 전체 기술내용은 본 발명에 그대로 참고로 포함되었다. 적합한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
A는 하기 구조 i, ii, iii 또는 iv이며
B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, het 및 치환된 het로부터 선택되거나,
B 및 하나의 R1은 B 및 하나의 R1이 결합되어 있는 페닐 탄소원자와 함께 het를 형성하며, het는 임의로 치환된 het이고;
X는 -CH2-NH-C(O)-R2, -CH2-R2및 -CH2-Y-R2로부터 선택되는 기이며;
Y는 O, S 또는 -NH-이고;
R1은 H, 알킬, 알콕시, 아미노, NO2, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, het, 치환된 het, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 식으로 기술되지 않는 한, 다음의 정의가 사용된다.
다양한 탄화수소-함유 부위의 탄소 함량은 부위 내의 탄소원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 접두사로 표시되는데, 즉 접두사 Ci-Cj는 정수 "i" 내지 정수 "j" 까지의 존재하는 탄소원자의 수를 정의한다. 따라서, C1-C4알킬은 탄소원자 1 내지 4까지의 알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 삼급-부틸을 의미한다. C1-C8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체 형태이다.
용어 "할로"는 Cl, Br, I 및 F로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 부위 둘 다를 의미한다. 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 부위는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 -C=C-를 함유하는 직쇄 및 측쇄 부위 둘 다를 의미한다. 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 부위는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 -C≡C-를 함유하는 직쇄 및 측쇄 부위 둘 다를 포함한다. 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 부위는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 알킬 부위를 의미한다. 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 부위는 3 내지 9개의 탄소원자를 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 사이클릭 알케닐 부위를 의미한다. 다른 식으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬 부위는 사이클릭 환 내에 3 내지 9개의 탄소원자 및 적어도 하나의 -C=C- 기를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 페닐 및 나프틸을 의미한다.
용어 "het"는 O, S 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비-사이클릭 환 시스템을 의미한다. 각각의 모노-사이클릭 환은 방향족이거나, 포화되거나, 부분적으로 불포화될 수 있다. 비-사이클릭 환 시스템은 사이클로알킬 또는 아릴기와 융합된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 환을 포함할 수 있다. 비-사이클릭 환 시스템은 또한, 또 다른 het, 모노-사이클릭 환 시스템과 융합된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노-사이클릭 환을 포함할 수도 있다.
"het"의 예로는 피리딘, 티오펜, 푸란, 피라졸린, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 4-옥소-2-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 4-옥소-2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,3-옥사티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1,2,3-옥사티아졸-1-옥사이드, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-옥소-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-옥소-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸, 4-옥소-2-티아졸리닐, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 티아졸디온, 1,2,3,4-티아트리아졸, 1,2,4-디티아졸론, 프탈이미드, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 벤즈옥사졸릴, 디아지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 히단토이닐, 옥사티올라닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티오페닐, 티오모르폴리노 및 아자비사이클로[2.2.1]헵틸이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "치환된 알킬"은 할로, het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10,-C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2및 -SNQ10Q10으로부터 선택된 1-4개의 치환체를 포함하는 알킬 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 각각은 할로 및 Q15로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 아릴"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 1-3개의 치환체를 갖는 아릴 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 het"는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 1-4개의 치환체를 포함하는 het 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 알케닐"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 1-3개의 치환체를 포함하는 알케닐 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 알콕시"는 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 1-3개의 치환체를 포함하는 알콕시 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 사이클로알케닐"은 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 선택된 1-3개의 치환체를 포함하는 사이클로알케닐 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
용어 "치환된 아미노"는 하나 또는 두개의 아미노 수소가 -OQ10, -SQ10, -S(O)2Q10, -S(O)Q10, -OS(O)2Q10, -C(=NQ10)Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(O)Q10, -C(O)NQ10Q10, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ10C(O)Q10, -NQ10C(O)NQ10Q10, -S(O)2NQ10Q10, -NQ10S(O)2Q10, -NQ10S(O)Q10, -NQ10SQ10, -NO2, -SNQ10Q10, 알킬, 치환된 알킬, het, 할로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및아릴로부터 선택된 기에 의해서 치환된 아미노 부위를 의미한다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q15로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
각각의 Q10은 -H, 알킬, 사이클로알킬, het, 사이클로알케닐 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 여기에서 het, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴은 할로 및 Q13으로부터 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
각각의 Q11은 -H, 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 het로부터 독립적으로 선택된다. 여기에서 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 het는 할로, -NO2, -CN, =S, =O 및 Q14로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체에 의해서 임의로 치환된다.
각각의 Q13은 Q11, -OQ11, -SQ11, -S(O)2Q11, -S(O)Q11, -OS(O)2Q11, -C(=NQ11)Q11, -SC(O)Q11, -NQ11Q11, -C(O)Q11, -C(S)Q11, -C(O)OQ11, -OC(O)Q11, -C(O)NQ11Q11, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q10, -CN, =O, =S, -NQ11C(O)Q11, -NQ11C(O)NQ11Q11, -S(O)2NQ11Q11, -NQ11S(O)2Q11, -NQ11S(O)Q11, -NQ11SQ11, -NO2및 -SNQ11Q11로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 Q14는 -H이거나, -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -NO2, -C(O)NQ16Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16및 -NQ16S(O)2Q16으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체에 의해서 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 페닐 또는 나프틸이다. 여기에서 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 임의로 =O 또는 =S에 의해서 더 치환된다.
각각의 Q15는 -F, -Cl, -Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(O)2Q16, -S(O)Q16, -OS(O)2Q16, -C(=NQ16)Q16, -SC(O)Q16, -NQ16Q16, -C(O)Q16, -C(S)Q16, -C(O)OQ16, -OC(O)Q16, -C(O)NQ16Q16, -C(O)C(Q16)2OC(O)Q16, -CN, -NQ16C(O)Q16, -NQ16C(O)NQ16Q16, -S(O)2NQ16Q16, -NQ16S(O)2Q16, -NQ16S(O)Q16, -NQ16SQ16, -NO2및 -SNQ16Q16으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체에 의해서 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, het, 페닐 또는 나프틸이다. 여기에서 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐은 임의로 =O 또는 =S에 의해서 더 치환된다.
각각의 Q16은 -H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 알킬 및 사이클로알킬은 임의로 1-3개의 할로겐을 함유한다.
특정의 구체예에서, 옥사졸리디논은 하기 화학식 II 또는 III을 가질 수 있다:
본 발명에 적합한 옥사졸리디논은 일반적으로 그람-양성 항균제이다. 본 발명에서 유용한 특정의 옥사졸리디논은 그의 전체 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미합중국 특허 제 5,688,792 호에 기술되어 있다. 그 밖의 다른 적합한 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이며;
R은 수소; F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시 또는 -CH2-페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C8알킬; C3-C6사이클로알킬; 아미노; C1-C8알킬아미노; C1-C8디알킬아미노; 또는 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 경우에 R3은 H, CH3, CN, CO2H, CO2R 및 (CH2)mR6(여기서, m은 1 또는2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 경우에 R4는 H, F 및 Cl로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H 또는 CH3이고;
R6은 H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR 및 N(R7)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 경우에 R7은 H, p-톨루엔설포닐, 및 Cl, F, OH, C1-C8알콕시, 아미노, C1-C8알킬아미노 및 C1-C8디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가로 적합한 옥사졸리디논 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이며;
R9및 R10은 독립적으로 H 또는 F이고;
R8은 H, 벤질, 또는 -C(=O)C1-4알킬이다.
화학식 V의 화합물은 반응식 I 및 II에 예시된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기에서 X, R8, R9및 R10은 전술한 바와 같거나, 특허청구범위에서와 같다. 반응식 I에서 R11은 수소, -C(=O)CH2O8, 또는 삼급-부톡시카보닐 (Boc) 및 벤질옥시카보닐 (Cbz)과 같은 적합한 아민 보호기를 나타낸다. 출발물질인 화학식 VI의 아민은 미합중국 특허 제 6,342,523 호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VI의 아민에서 R11이 -C(=O)CH2OR8또는 적합한 아민 보호기인 경우에, 이들은 화학식 VIII의 디플루오로에탄티오익 O-산의 에스테르와 반응하도록 하는데, 여기에서 R12는 하나 또는 두개의 페닐기에 의해서 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
이 반응에 적합한 용매에는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 메탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 화학식 VI의 아민의 염이 사용되는 경우에는, 트리에틸아민과 같은 삼급 아민 염기를 사용하여 이 반응을 촉진시킬 수 있다. Boc 보호기는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중의 4 N 염화수소와 같은 산 촉매에 의해서 제거될 수 있다. Cbz 기의 제거는 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 아세트산 중의 약 20% 브롬화수소를 사용하여 수행될 수 있다. R11이 수소인 생성된 화합물로부터 화학식 V의 화합물을 유도하는 나머지 단계는 반응식 II에 나타내었다.
화학식 V의 화합물을 제조하는 대용방법은 반응식 II에 예시되어 있다. R13이 Boc 또는 Cbz과 같은 보호기인 화학식 IX의 화합물의 축합반응은 화학식 X의 디플루오로아세트아미드를 제공한다. 이 축합반응을 위한 시약 및 조건에는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 피리딘 중의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)와 함께 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC)를 사용하거나, 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 DMF 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBT) 및 트리에틸아민과 함께 EDC를 사용하는 것이 포함된다. 그후, 보호기 R13을 제거하여 화학식 XI의 화합물을 생성시키고, 이것을 로우슨 시약 (Lawesson's Reagent)을 사용하여 화학식 XII의 티오아미드로 전환시킬 수 있다. 화학식 XI의 화합물과 로우슨 시약의 반응은 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈 (DMPU)를 사용함으로써 촉진되며, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 그후에 화학식 XII의 아민과 활성화된 카복신산 유도체의 축합반응으로 화학식 V의 화합물을 제공한다. 예를들어, 약 0℃ 내지 약 25도의 온도에서 메틸렌 클로라이드 중의 아세톡시아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민과 화학식 XII의 화합물의 반응을 사용하여 R8이 아세틸인 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 이 반응을 위해서는 상술한바와 같이 적절한 산과 함께 EDC와 같은 축합제를 사용할 수도 있다. R8이 아세틸인 화합물은 메탄올 중의 수성 탄산칼륨에 의해서 R8이 수소인 상응하는 화합물로 가수분해될 수 있다.
본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모화합물 (parent compound)의 유기 및 무기산 부가염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 생리적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산에 의해서 형성된 유기 산부가염, 예를들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 에토글루타레이트 및 글리세로포스페이트이다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말리에이트, 말레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 2-하이드록시에틸 설페이트, 푸마레이트, 니트레이트, 비카보네이트, 카보네이트 등을 포함하는 적합한 무기염이 또한 형성될 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 표준방법을 사용하여, 예를들어 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 생리적으로 허용되는 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속 (예를들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를들어 칼슘) 염이 제조될 수도 있다.
하기 화학식의 구조를 갖는 한가지 적합한 옥사졸리디논 화합물은 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 IUPAC 명칭을 갖는다:
이 화합물은 통상적으로 리네졸리드로 공지되어 있으며, 특히 효과적인 항균활성이 입증되었다.
리네졸리드 화합물은 예를들어 그의 전체 기술내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미합중국 특허 제 5,688,792 호에 기술된 일반적 방법을 포함하는 어떠한 적합한 방법에 따라서도 제조될 수 있다. 간략하면, 헤테로아릴 치환체, 예를들어 옥사진 또는 티아진 부위를, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기용매 중에서, 적합한 염기의 존재 하에 작용화된 니트로벤젠과 반응시킨다. 니트로 기을 수소화반응에 의해서 또는 적합한 환원제, 예를들어 수성 나트륨 하이드로설파이트를 사용하여 환원시켜 아닐로 화합물을 수득한다. 아닐로 화합물을 그의 벤질 또는 메틸 우레탄 유도체로 전환시키고, 리튬 시약을 사용하여 탈양성자화시켜 적합한 리튬화 중간체를 제공하고, (-)-(R)-글리시딜 부티레이트로 처리하여 조 옥사졸리디논 화합물을 수득한다. 리네졸리드 화합물을 제조하는 적합한 방법은 미합중국 특허 제 5,688,792 호의 실시예 5에 더 구체적으로 기술되어 있다. 리네졸리드는 미합중국 특허출원 제 09/886,641 호에 기술된 바와 같이 적어도 두개의 결정형으로 존재할 수 있다.
하기 화학식의 구조를 갖는 또 다른 적합한 화합물은 IUPAC 명칭 2,2-디플루오로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-글리콜로일피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드를 갖는다:
본 발명에 따르면, 상술한 옥사졸리디논 화합물과 유사한 구조 또는 생화학적 특성을 갖는 옥사졸리디논 화합물은 당뇨병성 족감염증을 치료하는 것으로 예상될 수 있다. 이러한 옥사졸리디논 화합물을 확인하기 위하여, 시험할 화합물은 본 발명의 방법에서 리네졸리드, 또는 일반적인 옥사졸리디논 구조의 화합물을 대체시키고, 어떠한 적합한 방법에 의해서라도 당뇨병성 족감염증을 치료하는 활성에 대하여 분석할 수 있다.
본 발명의 방법은 예를들어 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)의 내성 균주를 포함하는 세균감염의 내성 균주에 대하여 특히 효과적이다. 더욱 특히, 본 발명의 방법 및 조성물은 MRSA, VRE, GISA 또는 VISA에 의해서 야기된 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 옥사졸리디논은 또한, 박테로이데스 프라질리스 (Bacteroides fragilis)와 같은 혐기성 균주에 의해서 야기된 그람-음성 감염증을 치료한다. 옥사졸리디논은 다른 항생제와 배합하여 더 넓은 스펙트럼의 그람-음성 및/또는 그람-양성 미생물에 의해서 야기된 감염증을 치료할 수 있다. 이들 감염증에는 그람-양성 세균이 표피, 진피, 지방층, 및/또는 표피 밑에 있는 근육층에 존재하는 피부-관련 연조직 감염증 (피하조직 감염증, 농양 또는 근육염 포함)이 포함된다. 마찬가지로, 확산성 봉와직염 또는 심층부의 감염증이 있는 환자에서는 항생제 치료법이 필요하게 된다. 발은 발의 피부의 표면 아래의 연조직에서 나타나는 세균감염과 무관한 병변들을 가질 수 있다.
피검자가 화농성 또는 비-화농성 배액 또는 배출, 홍반, 파동성 (fluctuance), 열 또는 국재화된 온기, 통증 또는 촉진에 대한 압통, 벗겨지거나 벗겨지지 않은 피부 아래의 발에서 열과 연관될 수도 있는 염증이 있거나, 발적되거나, 팽윤되거나, 경화되거나, 민감한 영역을 포함할 수 있는 증상 및 징후를 갖는 경우에 피검자는 당뇨병성 족감염증에 대한 치료가 필요하다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하다. 연조직 감염증은 목적하는 옥사졸리디논을적절한 약제학적 투약형을 사용하여 경구적으로, 비경구적으로 또는 정맥내로 투여함으로써 치료된다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 제형은 활성약제의 투여를 촉진시키는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 약물학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되며, 조성물, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용율을 포함한 물리적/화학적 관점에서 약제제조 화학자에게 허용되는 특성 및/또는 성분들을 의미한다.
본 발명의 옥사졸리디논 항생제를 개별적으로 또는 다른 항생제와 함께 함유하는 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해서, 예를들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 수파 (levigating), 유화, 피막형성 (encapsulating), 포획 (entrapping), 동결건조방법 또는 스프레이 건조를 이용하여 제조될 수 있다.
어떤 통상적인 약제학적 제제라도 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 일반적으로 유효량의 활성성분, 및 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성성분을 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여경로에 따라 좌우된다.
경구투여를 위해서 화합물은 활성화합물을 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시킴으로써 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물을 환자가 경구 섭취하도록 정제, 환제, 로젠지, 분말, 당의정,캅셀제, 액체, 용액, 에멀젼, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제, 활성약제를 송달하기 위한 그 밖의 다른 유용한 매체 등으로 제제화시킬 수 있다. 담체는 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 피막형성제로 작용할 수도 있는 적어도 하나의 성분일 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가 (sugar), 락토즈, 슈크로즈, 펙틴, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈성 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 또는 분말, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머, 콜로이드성 실리카, 포비돈, 및 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 물질이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
당의정 코어 (core)에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로는 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 슈가 용액이 사용될 수 있다. 활성화합물 용량의 상이한 배합을 인식하거나 특정화하기 위하여 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수도 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에는 젤라틴으로 만들어진 밀어넣기 방식 (push-fit) 캅셀제, 및 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만즐어진 연질 밀봉 갑셀제가 포함된다. 밀어넣기 방식 캅셀제는 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로, 안정화제와의 혼합물로 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서 활성화합물은 지방유, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 크레모포어, 캡멀 (capmul), 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드와 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 이들 제형에는 안정화제가 또한 첨가될 수 있다.
액체 형태 조성물에는 용액, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를들어, 임의로 적합한 통상적인 착색제, 방향제, 안정화제 및 농조화제 (thickening agent)를 함유하는, 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
화합물은 또한, 예를들어 주사, 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입에 의해서 비경구 투여하도록 제형화될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약형으로, 예를들어 앰플, 또는 수회-용량 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 물질을 함유할 수 있다.
주사를 위해서는, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 생리적으로 적합한 완충제 또는 생리적 식염 완충제 중의 수용액으로 제형화될 수 있다. 적합한 완충제에는 트리나트륨 오르토포스페이트, 중탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, N-메틸글루카민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌이 포함된다.
화합물 또는 조성물은 주입 또는 주사에 의해서 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수도 있다. 활성화합물 또는 그의 염의 용액은 임의로 비독성 계면활성제와혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용의 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약형은 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포좀 내에서 피막형성된 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성성분을 함유하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종적인 투약형은 제조 및 저장의 조건하에서 무균이고, 유체이며 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를들어, 리포좀을 형성시킴으로써, 또는 분산액의 경우에는 필요한 입자크기를 유지시킴으로써 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티머로살 등에 의해서 유도될 수 있다. 대부분의 경우에, 등장화제, 예를들어 슈가, 완충제 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 조성물 내에 흡수지연제, 예를들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 유도될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요한 양의 활성화합물을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매에 통합시키고, 이어서 여과 멸균시킴으로써제조될 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조방법은 미리 멸균-여과된 용액 내에 존재하는 추가의 목적하는 성분과 함께 활성성분의 분말을 수득하는 진공건조 및 동결건조기술이다.
그 밖의 다른 비경구 투여는 또한, 활성화합물의 염 (이들로 제한되는 것은 아니다)과 같은 수용성 형태의 수용액을 포함한다. 추가로, 친유성 비히클 중에서 활성화합물의 현탁액이 제조될 수도 있다. 적합한 친유성 비히클에는 호마유와 같은 지방유, 에틸 올리에이트 및 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀과 같은 물질이 포함된다. 수성 주사용 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한, 적합한 안정화제 및/또는 고농도 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분을 함유할 수도 있다.
대용으로, 활성성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를들어 발열성 물질-비함유 멸균수로 조제하기 위한 분말 형태일 수도 있다.
추가로, 화합물은 지속-방출 시스템을 사용하여 송달될 수도 있다. 다양한 지속-방출 물질이 확정되었으며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 지속-방출 캅셀제는 그들의 화학적 성질에 따라서 24시간에서 수일까지의 기간 동안 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라서 단백질 안정화를 위한 추가의 방법이 사용될 수 있다.
비경구 또는 정맥내 ("IV") 투여를 위한 수용액은 백 (bag), 병, 바이알, 대용량 파렌테랄 (large volume parenteral), 소용량 파렌테랄, 시린지, 전충진된 시린지 또는 카셋트 (cassette)와 같은 적합한 용기 내에 배치될 수 있다. 본 발명에서 사용된 것으로, 용어 "병 (bottle)"은 일반적으로 적어도 20 ㎖의 충진 용적, 즉 비사용 제품 내에 함유된 액체의 양을 갖는 더 큰 병을 의미한다. 본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "바이알"은 일반적으로 20 ㎖ 미만의 충진 용적을 갖는, 예를들어 1 ㎖, 2 ㎖, 5 ㎖ 등의 유니트의 더 작은 병-형태의 용기를 의미한다. 용기는 백, 병, 바이알 또는 전충진된 시린지인 것이 바람직하다. IV 투여를 위해서 더욱 바람직한 용기는 백 또는 병이며, 가장 바람직한 용기는 백이다. 이렇게 사용되는 경우에, 백은 25 ㎖ 내지 2000 ㎖의 IV 용액을 보유하기에 충분한 수용능을 갖는 것이 바람직하다. 백의 경우에는, 각각의 백에 대해서 용액의 100 ㎖, 200 ㎖ 또는 300 ㎖ 부분의 양이 바람직하다. 그러나, 더 크고/크거나 더 작은 용적도 또한 허용된다.
정맥내 투여된 용액은 멸균 액체로 환자에게 도입된다. IV 용액을 멸균시키는 다수의 방법이 있지만, IV 용액은 말기의 습열 또는 스팀 멸균에 의해서 멸균되는 것이 바람직하다. 용어 말기의 "습열 멸균"이 사용되는 경우에, 이것은 스팀 멸균을 의미하며 이것을 포함한다.
말기의 습열 멸균을 사용하여 용액을 멸균시키기 위해서는 용액을 용액을 수송하는데 적합하며 용액을 투여하는 중에 용액을 보유하는 수용기 (receptacle)인 용기 내에 배치시킨다. 따라서, 용기는 멸균, 수송 또는 투여하는 중에 약제학적 활성성분, 예를들어 옥사졸리디논 화합물과 반응하는 것을 피하도록 하는 방식으로 선택된다.
적어도 50% 폴리올레핀을 함유하는 용기는 특히 리네졸리드 용액의 저장시에 유의적인 이점을 제공한다. 폴리올레핀-타입 용기의 한가지 바람직한 이점은 말기 습열 멸균 중에 및 그 이후에 리네졸리드의 손실이 최소화된다는 것이다. 일차 용기-용액 접촉면 물질이 폴리올레핀인 경우에 특히 유익하다. 용기의 나머지는 폴리올레핀 또는 그 밖의 다른 물질로 만들어 질 수 있다. 용기-용액 접촉면이 약 50% 내지 약 100% 폴리올레핀으로 만들어지는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 용기-용액 접촉면은 약 70% 내지 약 90% 폴리올레핀을 갖는다. 더 더욱 바람직한 용기-용액 접촉면은 약 75% 내지 약 85% 폴리올레핀을 함유한다.
폴리올레핀은 예를들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌 및 폴리펜텐 및 이들의 코폴리머 및 혼합물을 포함한다. 폴리올레핀은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이 바람직하다. 바람직한 폴리올레핀은 폴리프로필렌 또는 폴리프로필렌과 폴리에틸렌의 혼합물이다.
일반적으로, 항균성 옥사졸리디논은 감염의 위치, 질병의 중증도, 환자의 크기 및 연령에 따라서 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 소아과 환자의 경우에는 성인 용량을 소아의 크기에 따라서 소아에 적절하게 감소시킨다. 옥사졸리디논은 어린 소아, 특히 약 5세 또는 그 미만의 소아의 신체로부터 매우 빠르게 청소된다. 따라서, 약 5세 또는 그 미만의 환자는 1일에 적절하게 조정된 용량을 3회 투여하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 1일 1회 투약에 대해 잘 반응하지 않는 환자도 1일 4회 투여가 필요할 수 있다. 일반적으로, 신체 온도가 정상으로 복귀되고/되거나 발적, 팽윤 및/또는 염증이 소실된 이후 24시간까지 1일 투여하는 것이 바람직하다.
투여되는 활성성분의 양은 치료학적 치료를 제공하는 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 이용할 수 있는 어떠한 방법에 의해서라도 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명을 실행하는 경우에 리더 (reader)를 유도하기 위해서는 일반적으로 약 200 ㎎ 내지 약 900 ㎎의 양의 옥사졸리디논을 환자에게 일반적으로 1일에 1회 내지 1일에 4회 투여한다. 바람직하게는, 옥사졸리디논의 양은 매 12시간마다 약 500 ㎎ 내지 약 700 ㎎이다. 성인 환자에 대한 치료의 과정은 약 7일 내지 약 60일 동안 지속될 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 그 밖의 다른 위생적인 주의가 이용되어야 한다.
치료에 대한 환자의 반응은 표준 임상적, 방사선학적, 미생물학적 및 그 밖의 다른 실험실적 조사에 의해서 추적된다. 특히, 혈청살균시험 (serum cidal assay)을 수행하여 억제제 또는 살균 역가를 산출하여 환자에 대한 특정 용량을 결정하는데 도움을 줄 수 있다. 일반적으로, 치료는 약 7일 내지 약 28일 동안 지속할 수 있다. 어린 소아, 특히 약 5세 이하의 소아의 경우에 바람직한 용량은 1일 2회, 약 10 ㎎/㎏이다.
당뇨병성 족감염증의 치료가 필요한 포유동물에서 "당뇨병성 족감염증의 치료"는 포유동물이 조직 또는 상처의 발열, 통증, 농양 또는 염증을 포함하는 문제를 야기시키는 당뇨병성 족감염증을 갖는 것을 의미한다. 감염을 치료하는 것은 포유동물이 환부에서 존재하는 미생물을 사멸시키고, 이들의 성장을 정지시키고/ 시키거나, 그들의 증식율 (증가율)을 신체의 천연 방어기전이 원치 않는 미생물을임상적 문제를 야기하지 않는 수준까지 감소시키거나 박멸시킬 수 있는 점까지 감소시키는데 충분한 농도의 옥사졸리디논을 수득하도록 옥사졸리디논을 포유동물에게 투여하는 것을 의미한다. "치료"는 또한 감염을 방지하거나, 작은 감염이 더 큰 감염으로 커지는 것을 방지하는 것을 포함한다. 환자가 이러한 증상을 관찰할 수 없더라도, 미생물 성분은 여전히 존재할 수 있지만 대사적으로 덜 활성이거나 경감된 단계로 존재한다. 당뇨병성 족감염증을 갖는 포유동물을 미래의 발생을 방지하도록 치료하는 것도 본 발명에서 사용되는 "치료"의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 방법에 따르면, 옥사졸리디논은 개별적으로 또는 서로의 배합물로 사용될 수 있다. 또한, 이들은 경구, 정맥내, 비경구 또는 국소 투여에 의해서 투여되는 다른 항균제 또는 항생제 화합물과의 배합물로 사용될 수 있다. 용어 "그 밖의 다른 항생제" 또는 "제 2 항생제"는 본 발명의 화합물 이외의 다른 항균제를 의미한다. 이것에는 아미카신, 겐타마이신, 스펙티노마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로르, 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 로라카베프, 세프디니르, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토족심, 세프트리악손, 세페파임, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 페니실린 G, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 아목시실린, 아목시실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린, 날리딕산, 시프로플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 스파플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 트리메토프림, 설피속사졸, 설파메톡사졸, 독시사이클린, 미노사이클린,테트라사이클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클린다마이신, 퀴누프리스틴, 포스포마이신, 메트로니다졸, 나트로푸란토인, 리팜핀, 트리메토프림 및 반코마이신과 같은 아미노글리코사이드, 세팔로스포린, 마크로라이드, 페넴, 퀴놀론, 설파제, 테트라사이클린 및 그 밖의 다른 항생제가 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들은 모두 공지되어 있다. 이들은 시판품으로 수득할 수 있거나, 문헌 (Physicians' Desk Reference, the 53rd Edition (1999), 및 U.S.F.D.A.'s Orange book)에 인용된 문헌에 따라서 제조될 수 있다.
이들 그 밖의 다른 항생제는 성인에게 1-10 ㎎/㎏/일을 송달하도록 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 옥사졸리디논은 당뇨병성 족감염증을 치료하는데 비-항생제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 관점의 한가지 가능한 이점은 비교적 소량의 활성성분을 사용하여 높은 레벨의 항균활성을 수득할 수 있다는 것이다. 본 발명은 본 발명에서 사용된 개개 항균성분과 비교하는 경우에 그 보다 비교적 소량의 활성성분을 사용하여 높은 레벨의 항균효과가 획득되도록 한다. 이러한 이점은 백혈병 또는 림프종을 앓고 있는 환자와 같이 호중구감소증을 또한 갖는 환자에게서 특히 유익할 수 있다.
또한, 옥사졸리디논 화합물, 특히 리네졸리드와 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 또는 페넴과 같은 다른 항균제와의 배합사용은 항균활성의 새로운 광범위 스펙트럼을 제공한다. 방법들은 그람-음성 호기성균 및 혐기성균을 포함한 광범한 스펙트럼의 그람-양성 및 그람-음성 감염성 성분에 대한 항균활성을 입증한다. 또한, 본 발명은 특히 국소 조건이 단일 항균제에 의해서 미생물을 제거하는데 바람직하지 않은 신체의 침투하기 어려운 부분에서 치료하기 어려운 그람-양성 감염증의 더 빠르고 완전한 제거를 허용한다. 이들 배합물은 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 단독으로 또는 함께 옥사졸리디논, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 또는 페넴 활성성분을 투여함으로써 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법이 제공된다. 활성성분들을 혼합하여 치료학적 활성을 갖는 혼합물을 제공할 수 있지만 필요한 것은 아니다. 대용으로, 활성성분들은 별개로 투여될 수 있거나, 3개의 활성성분 중의 2개를 배합시켜 제 3의 활성성분과 별도로 투여할 수 있다.
투여의 정확한 용량 및 횟수는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 사용된 특정의 옥사졸리디논, 치료할 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적 신체상태, 및 특정 환자가 섭취할 수 있는 그 밖의 다른 투약에 따라서 좌우되며, 환자의 혈액 내의 옥사졸리디논의 혈액 레벨 또는 농도 및/또는 투여된 특정의 치료에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 더욱 정확하게 결정될 수 있다. 치료가 다른 약제의 경구, 비경구 또는 정맥내 투여와 배합되는 경우에, 환자의 혈액 내의 다른 약제(들)의 혈액 레벨 또는 농도도 측정될 수 있다.
더 고심하지 않고, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 전술한 설명을 사용하여 그의 최대 정도까지 본 발명을 실시할 수 있는 것으로 믿어진다. 이하의 상세한 실시예는 다양한 화합물을 어떻게 제조하는지 및/또는 본 발명의 구체예의 다양한 방법을 어떻게 수행하는지를 기술하고 있으며, 전술한 기술내용을 단지 설명하는 것으로 이해되며, 어떤 식으로든 제한하는 것으로 이해되지는 않는다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가들은 반응공정으로부터 반응물에 관해서 및 반응조건 및 기술에 관해서 모두 적절한 변형을 인식할 수 있다.
실시예 1: (S)-N-[[3-[3- 플루오로 -4-(4- 모르폴리닐 )페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐 ] 메틸 ] 아세트아미드
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (리네졸리드)는 공지되어 있다 (참조: 미합중국 특허 제 5,688,792 호, 실시예 5).
실시예 2: 옥사졸리디논의 경구 및/또는 정맥내 투여에 의한 당뇨병성 족감염증을 갖는 인간의 치료
당뇨병의 병력 및 당뇨병성 족감염증을 갖는 적어도 18세의 남성 및 여성 환자를 오픈-라벨, 컴파라토 조절시험 (open-label, comparator controlled study)에서 리네졸리드의 경구 (PO) 및/또는 정맥내 (IV) 제제로 치료하였다. 총 371명의 환자를 리네졸리드 (248명)과 아미노페니실린 (123명) 사이에서 2:1의 비로 무작위로 나누었다. 임상적으로 평가가 가능한 집단은 317명의 환자로 이루어졌으며, 이들 중의 대부분은 평균 연령이 63세인 남성 백인이었다. 위험한 사지 허혈증이 있는 환자는 제외하였지만, 골수염이 있는 환자는 포함시킬 수 있었다. 입원환자 및 외래환자에게는 1) 1일 2회 투여되는 (IV 또는 PO) 리네졸리드 600 ㎎의 제제; 2) 1일 4회 투여되는 (IV) 암피실린-설박탐 1.53 g의 제제; 또는 3) 1일 3 내지 4회투여되는 (PO) 암피실린-클라불라네이트 500-875 ㎎의 제제를 투여하였다. 치료는 7-28일 동안 수행하였으며, 평균 치료기간은 이하의 표 1에 나타내었다. 환자는 조사자의 재량으로 PO 치료법으로 대체될 수 있었다.
평균 (±SD) 치료기간 (일)
치료 타입 항생제
리네졸리드 아미노/β-LI
IV 7.8 ± 5.5 10.4 ± 5.7
PO 15.9 ± 7.4 15.0 ± 7.8
총 17.2 ± 7.9 16.5 ± 7.9
가장 통상적인 기준선 병원체는 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus) (158 분리체, 이들 중의 31개는 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA)), 코아굴라제 (coagulase)-음성 스타필로코커스 (65), 엔테로코커스 (60) 및 스트렙토코커스 아갈락티아에 (Streptococcus agalactiae) (52)였다. 아미노페니실린 레지멘 (regimen)에 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스를 포함시키기 위해서 IV 반코마이신 (매 12시간 마다 1 g, 또는 투약 지침에 따름)을 시험 상처로부터 분리된 MRSA를 갖는 아미노/β-LI 치료된 환자에게 첨가하였다. 어떤 레지멘에서나 존재 가능한 내성 그람-음성 간균을 포함시키기 위해서 IV 아즈트레오남 (1-2 g, IV, 매 8-12시간 마다)이 의심스럽고/증명된 병원체에 대한 치료 팔 둘 다에서 허용되었다. 이것은 이하의 표 2에 나타내었다.
첨가된 IV 항생제
리네졸리드 아미노/β-LI
반코마이신 1명의 환자 (환자의 0.4%) 5명의 환자 (환자의 9.6%)
아즈트레오남 12명의 환자 (환자의 5.0%) 3명의 환자 (환자의 2.5%)
241명의 환자는 리네졸리드를 투여하였으며, 120명의 환자는 아미노/β-LI를 투여 받았고, 10명의 환자는 치료를 받지 않았으며 평가할 수 없었다.
리네졸리드에 의한 7-28일 치료의 유효성 및 안전성을 당뇨병성 족감염증 (DFI)에 통상적으로 사용되는 아미노페니실린 약제, 암피실린/설박탐 (IV) 및/또는 아목시실린/클라불라네이트 (PO)에 의한 치료와 비교하였다. 감염은 임상적 증상 및 징후에 의해서 정의되었으며, 봉와직염, 심부 연조직 감염, 감염된 궤양, 감염성 관절염, 조갑주위염, 농양 또는 골수염으로 분류되었다. 두개의 팔 모두에서 환자는 그들의 인구학적 특징, 임상적 소견 및 실험실 시험결과에 있어서 기준선에서 동등하였다. 감염의 가장 통상적인 타입 (때때로 조합된)은 궤양 (78%); 봉와직염 (45%); 심부 연조직 (15%); 조갑주위염 (6%)이었다. 두개의 팔 모두에서 대부분의 환자들은 외래환자 (66%)로서 유일한 경구요법 (73%)으로 및 단일 약제 (87%)로 치료하였다. 기준선에서 감염된 부위의 임상적 특징은 치료군들에서 유사하였으며; 가장 통상적인 것은 압통 (97%), 경화 (95%), 국소 온기 (92%), 비-화농성 배액 (82%) 및 홍반 (47%)이었다.
치료의 종료시 및 추적 (이후의 15-21일)시에 두개의 팔의 전체적인 평가는 이하의 표에 나타내었다. 좌멸괴사조직제거술 (debridement) 및 그 밖의 다른 수술방법 (완전한 절제/절단의 결손)이 허용되었으며, 상처는 필요에 따라서 부하가제거되었다 (상처부위의 기계적 스트레스는 피하였다). 두개의 치료 팔에서 부작용에는 유의적인 차이가 없었다.
처리의향 (intent-to-treat; ITT) 및 임상적으로 평가 가능한 (CE) 집단에서 리네졸리드 및 아미노/β-LI-치료된 환자에 대한 임상적 치료율은 동등하였다 (도 1 참조).
감염된 궤양의 경우에 아미노/β-LI-치료된 환자에서 보다 유의적으로 더 많은 리네졸리드-치료된 환자가 임상적으로 치료되었다 (81.4% 대 67.9%; 95% 신뢰구간 (CI): 4.5, 25.7) (도 2 참조).
골수염이 없는 환자의 경우에, 리네졸리드-치료된 환자는 아미노/β-LI를 투여한 환자에 비해서 유의적으로 더 높은 임상적 치료율을 가졌다 (86% 대 71%; 95% CI: 4.5, 25.7). 골수염이 있는 환자 (n=60)에서 임상적 치료율은 동등하였다 (각각 61.0% 대 69.0%, 도 2 참조). 스트렙토코커스 아갈락티아에 (S. agalactiae)에 대한 리네졸리드의 경우에 관찰된 유의적으로 더 높은 임상적 치료율을 제외하고는 기준선 병원체에 의한 임상적 결과에서 치료군들 사이에서 유의적인 차이는 관찰되지 않았다 (표 3 참조).
기준선 병원체에 의한 임상적 결과 (MITT 집단)
병원체 리네졸리드n/N (%) 아미노/β-LIn/N (%) 95% CI
스타필로코커스 아우레우스 (MSSA) 50/67 (75) 28/39 (72) -14.7, 20.4
스타필로코커스 아우레우스 (MRSA) 13/18 (72) 4/7 (57) -27.0, 57.2
스타필로코커스 아갈락티아에 26/31 (84) 9/18 (60) 7.4, 60.4
코아굴라제-음성 스타필로코커스 31/35 (89) 17/19 (90) -18.3, 16.5
엔테로코커스 종 23/34 (68) 13/17 (76) 34.4, 16.8
MITT = 변형된 처리의향 (modified intent to treat) (확인된 기준선 병원체를 갖는 처리의향 환자); 아미노/β-LI = 아미노페니실린/β-락타마제 억제제; n/N = 치료에 반응하는 환자의 수/치료된 환자의 수; CI = 신뢰구간; MSSA = 메티실린-감수성 스타필로코커스 아우레우스; MRSA = 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스
이하의 표 4에 요약된 바와 같이, 이들 두가지 타입의 치료 사이에서 미생물학적 성공율 (미생물학적으로 평가 가능한 (ME) 환자는 시험 의약에 대해 감수성인 확인된 기준선 그람-양성 병원체를 갖는 CE 환자를 포함하였다)은 동등하였다: 리네졸리드-치료 환자에서의 72.2% 대비 아미노/β-LI-치료 환자에서의 63.0% (95% CI: -5.5, 23.8). 분리된 병원체 중의 어떤 것도 기준선에서 리네졸리드에 대해 내성을 나타내지 않았거나, 실험 중에 내성을 발현하지 않았다. 암피실린/설박탐에 대한 내성은 하나의 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus) 분리체에서 확인되었다. 아목시실린/클라불라네이트에 대한 내성은 7개의 스타필로코커스 아우레우스 (S. aureus) 분리체 및 4개의 스타필로코커스 에피더미디스 (S. epidermidis) 분리체에서 나타났다.
전반적인 임상적 및 미생물학적 효능
파라메터 평가가능한 환자의 총수 리네졸리드 (평가가능한 집단의 효능 %) 아미노/β-LI 컴파라토 (평가가능한 집단의 효능 %) 95% C.I.
임상적 효능(임상적 효능 집단) 317 83% 73% 0.006, 0.197
미생물학적 효능(미생물학적 효능 집단) 212 72% 63% -0.055, 0.238
DFI를 치료하는 이러한 대규모 무작위 실험으로부터, 리네졸리드 (외래환자에게 대부분 단독으로 투여됨, PO/경구)는 DFI의 치료시에 임상적 및 미생물학적 결과에 관하여 적어도 아미노/β-LI 정도로 전반적으로 효과적이었으며, 감염된 궤양 및 비-골수염 증례를 치료하는데 임상적으로 탁월하였다. 따라서, 리네졸리드는 잠재적으로 내성인 그람-양성 유기체에 대한 추가의 IV 또는 PO 약제를 제공하며, DFI를 치료하는데 아미노/β-LI 치료법에 대한 대용법으로서의 역할을 갖는다.
실시예 3: 당뇨병성 족감염증을 갖는 인간을 옥사졸리디논의 비경구적 투여에 의해서 치료
당뇨병의 병력 및 당뇨병성 발로도 공지되어 있는 감염된 족궤양형성을 갖는 64세의 70 ㎏ 여성을 600 ㎎ (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 비경구용 제제로 치료한다. 제제는 7-28일 동안 하루에 두번씩 투여한다. 환자는 임상적 관찰에 의해서, 및 환자가 개열 상처를 갖는 경우의 뼈 생검 (bone biopsy) 및 "프로브-투 본 (probe-to bone)" 시험에 의한 것을 포함하여 골수염에 대한 x-선에 의해서 평가하였다. 옥사졸리디논 치료의 과정에 따라서, 궤양형성된 영역에서의 조직 파괴는 가시적으로 중지되었으며, 혈청양-액체 "삼출 (weeping)"의 결여 및 팽윤의 감소에 의해서 입증되는 것으로서 조직 복구가 시작되었다.
따라서, 리네졸리드의 경구, 비경구 또는 정맥내 투여는 당뇨병성 족감염증의 치료시에 유망한 활성을 제공한다. 이 방법은 다른 항생제에 대하여 감소된 감수성을 갖는 내성 균주에 의해서 야기된 감염증을 포함한 당뇨병성 족감염증의 치료시에 유용할 수 있다.
전술한 상세한 설명은 단지 이해를 명확하게 하기 위해서 제공된 것이며, 본 발명의 범주 내에서의 변형은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 될 것이므로 이들로부터의 불필요한 제한은 없는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (52)

  1. 약제학적 유효량의 옥사졸리디논 항생제를 포유동물에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 항생제가 약제학적 제형의 형태인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 인간, 가축동물 및 반려동물로 구성된 군으로부터 선택되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 포유동물이 인간인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 약제학적 제형이 플레인 (plain) 또는 코팅된 정제, 캅셀제, 로젠지, 분말, 용액, 현탁제, 유제, 시럽제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 200 ㎎ 내지 약 900 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 500 ㎎ 내지 약 700 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 600 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 포유동물에게 제 2 항생제를 투여하는 단계를 더 포함하는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 포유동물에게 비-항생제를 투여하는 단계를 더 포함하는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 제 2 항생제가 아미노글리코사이드, 세팔로스포린, 마크로라이드, 페넴, 퀴놀론, 설파, 테트라사이클린 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 제 2 항생제가 성인에게 1일에 1-10 ㎎/㎏을 투여하도록 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로 또는 국소적으로 투여되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 1 내지 60일 동안 수행되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제형이 매일 2 내지 4회 투여되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 당뇨병성 족감염증이 화농성 또는 비-화농성 배액 또는 배출, 홍반, 파동성, 열 또는 국재화된 온기, 통증 또는 촉진에 대한 압통, 벗겨지거나 벗겨지지 않은 피부 아래의 발에서 열과 연관될 수도 있는 염증이 있거나, 발적되거나, 팽윤되거나, 경화되거나, 민감한 영역에 의해서 발현되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 감염이 스타필로코커스 (staphylococci), 스트렙토코커스 (streptococci), 엔테로코커스 (enterococci) 또는 이들의 조합에 의해서 야기되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 감염이 스타필로코커스 (staphylococci)에 의해서 야기되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 감염이 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 글리코펩타이드-매개 스타필로코커스 아우레우스 (GISA) 및 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 (VISA) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 세균의 내성 균주에 의해서 야기되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    A는 하기 구조 i, ii, iii 또는 iv이며
    ;
    B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, het 및 치환된 het로부터 선택되거나,
    B 및 하나의 R1은 B 및 하나의 R1이 결합되어 있는 페닐 탄소원자와 함께 het를 형성하며, het는 임의로 치환된 het이고;
    X는 -CH2-NH-C(O)-R2, -CH2-R2및 -CH2-Y-R2로부터 선택되는 기이며;
    Y는 O, S 또는 -NH-이고;
    R1은 H, 알킬, 알콕시, 아미노, NO2, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, het, 치환된 het, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  20. 제 19 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
  21. 제 19 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R은 수소; F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시 또는 -CH2-페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C8알킬; C3-C6사이클로알킬; 아미노; C1-C8알킬아미노; C1-C8디알킬아미노; 또는 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 H, CH3, CN, CO2H, CO2R 및 (CH2)mR6(여기서, m은 1 또는 2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 각각의 경우에 H, F 및 Cl로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 H 또는 CH3이고;
    R6은 H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR 및 N(R7)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R7은 각각의 경우에 H, p-톨루엔설포닐, 및 Cl, F, OH, C1-C8알콕시, 아미노, C1-C8알킬아미노 및 C1-C8디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제 1 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R9및 R10은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R8은 H, 벤질, 또는 -C(=O)C1-4알킬이다.
  23. 제 22 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 2,2-디플루오로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-글리콜로일피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  25. 약제학적 유효량의 옥사졸리디논 항생제를 포유동물에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 당뇨병성 족감염증을 치료하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 비경구적 투여가 정맥내 투여인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 옥사졸리디논 항생제가 약제학적 제형의 형태인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 포유동물이 인간, 가축동물 및 반려동물로 구성된 군으로부터 선택되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 포유동물이 인간인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 약제학적 제형이 용액, 현탁제, 유제, 시럽제 또는 그의 조합으로 이루어지는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 200 ㎎ 내지 약 900 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 500 ㎎ 내지 약 700 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 약제학적 제형이 약 600 ㎎의 옥사졸리딘의 약제학적 유효량을 갖는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  34. 제 25 항에 있어서, 포유동물에게 제 2 항생제를 투여하는 단계를 더 포함하는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  35. 제 25 항에 있어서, 포유동물에게 비-항생제를 투여하는 단계를 더 포함하는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 제 2 항생제가 아미노글리코사이드, 세팔로스포린, 마크로라이드, 페넴, 퀴놀론, 설파, 테트라사이클린 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 제 2 항생제가 성인에게 1일에 1-10 ㎎/㎏을 투여하도록 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로 또는 국소적으로 투여되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  38. 제 25 항에 있어서, 1 내지 60일 동안 수행되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  39. 제 25 항에 있어서, 약제학적 제형이 매일 2 내지 4회 투여되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  40. 제 25 항에 있어서, 당뇨병성 족감염증이 화농성 또는 비-화농성 배액 또는 배출, 홍반, 파동성, 열 또는 국재화된 온기, 통증 또는 촉진에 대한 압통, 벗겨지거나 벗겨지지 않은 피부 아래의 발에서 열과 연관될 수도 있는 염증이 있거나, 발적되거나, 팽윤되거나, 경화되거나, 민감한 영역에 의해서 발현되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  41. 제 25 항에 있어서, 감염이 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스 또는 이들의 조합에 의해서 야기되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 감염이 스타필로코커스에 의해서 야기되는 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  43. 제 25 항에 있어서, 감염이 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 (VRE), 글리코펩타이드-매개 스타필로코커스 아우레우스 (GISA) 및 반코마이신 내성 스타필로코커스 아우레우스 (VISA) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 세균의 내성 균주에 의해서 야기되는당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  44. 제 25 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    A는 하기 구조 i, ii, iii 또는 iv이며
    ;
    B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, het 및 치환된 het로부터 선택되거나,
    B 및 하나의 R1은 B 및 하나의 R1이 결합되어 있는 페닐 탄소원자와 함께 het를 형성하며, het는 임의로 치환된 het이고;
    X는 -CH2-NH-C(O)-R2, -CH2-R2및 -CH2-Y-R2로부터 선택되는 기이며;
    Y는 O, S 또는 -NH-이고;
    R1은 H, 알킬, 알콕시, 아미노, NO2, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, het, 치환된 het, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  45. 제 44 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식 II의 화합물인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    [화학식 II]
  46. 제 25 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R은 수소; F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시, C1-C8아실옥시 또는 -CH2-페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C8알킬; C3-C6사이클로알킬; 아미노; C1-C8알킬아미노; C1-C8디알킬아미노; 또는 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 H, CH3, CN, CO2H, CO2R 및 (CH2)mR6(여기서, m은 1 또는 2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 각각의 경우에 H, F 및 Cl로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 H 또는 CH3이고;
    R6은 H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR 및 N(R7)2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R7은 각각의 경우에 H, p-톨루엔설포닐, 및 Cl, F, OH, C1-C8알콕시, 아미노, C1-C8알킬아미노 및 C1-C8디알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  47. 제 25 항에 있어서, 옥사졸리디논이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 당뇨병성 족감염증의 치료방법:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R9및 R10은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R8은 H, 벤질, 또는 -C(=O)C1-4알킬이다.
  48. 제 47 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 2,2-디플루오로-N-({(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-글리콜로일피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  49. 제 46 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 당뇨병성 족감염증의 치료방법.
  50. 당뇨병성 족감염증을 예방 또는 치료하는 약제의 제조를 위한 옥사졸리디논 화합물의 약제학적 유효량을 함유하는 조성물의 용도.
  51. 제 50 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물의 용도:
    상기 식에서,
    A는 하기 구조 i, ii, iii 또는 iv이며
    ;
    B는 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, het 및 치환된 het로부터 선택되거나,
    B 및 하나의 R1은 B 및 하나의 R1이 결합되어 있는 페닐 탄소원자와 함께 het를 형성하며, het는 임의로 치환된 het이고;
    X는 -CH2-NH-C(O)-R2, -CH2-R2및 -CH2-Y-R2로부터 선택되는 기이며;
    Y는 O, S 또는 -NH-이고;
    R1은 H, 알킬, 알콕시, 아미노, NO2, CN, 할로, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되며;
    R2는 H, -OH, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐,치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, het, 치환된 het, 아릴 및 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  52. 제 50 항에 있어서, 옥사졸리디논 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물의 용도:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R9및 R10은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R8은 H, 벤질, 또는 -C(=O)C1-4알킬이다.
KR10-2004-7015307A 2002-03-29 2003-03-21 당뇨병성 족감염증을 치료하기 위한 옥사졸리디논의비경구, 정맥내 및 경구 투여방법 KR20040095328A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36910402P 2002-03-29 2002-03-29
US60/369,104 2002-03-29
PCT/US2003/008882 WO2003084534A1 (en) 2002-03-29 2003-03-21 Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040095328A true KR20040095328A (ko) 2004-11-12

Family

ID=28791924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7015307A KR20040095328A (ko) 2002-03-29 2003-03-21 당뇨병성 족감염증을 치료하기 위한 옥사졸리디논의비경구, 정맥내 및 경구 투여방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030216330A1 (ko)
EP (1) EP1490059A1 (ko)
JP (1) JP2005527575A (ko)
KR (1) KR20040095328A (ko)
CN (1) CN1642543A (ko)
AU (1) AU2003223334A1 (ko)
BR (1) BR0308806A (ko)
CA (1) CA2476545A1 (ko)
IL (1) IL164195A0 (ko)
MX (1) MXPA04009356A (ko)
NO (1) NO20044672L (ko)
NZ (1) NZ535648A (ko)
PL (1) PL372661A1 (ko)
RU (1) RU2354372C2 (ko)
WO (1) WO2003084534A1 (ko)
ZA (1) ZA200407734B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200404069A (en) * 2002-06-28 2004-03-16 Upjohn Co Difluorothioacetamides of oxazolidinones with a glycoloylpiperazine substituent
JP4579502B2 (ja) * 2003-05-02 2010-11-10 キヤノン株式会社 構造体及びその製造方法、該構造体を含むトナー並びにそれを用いた画像形成方法及び装置
AR045690A1 (es) 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
WO2005061468A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
WO2006008640A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
TW200612923A (en) * 2004-07-29 2006-05-01 Ferrer Int Oxazolidinone compounds and compositions and methods related thereto
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
ES2335307T3 (es) 2005-06-29 2010-03-24 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC Homomorfolin oxalidinonas como agentes antibacterianos.
US9427468B2 (en) * 2007-08-22 2016-08-30 Trustees Of Dartmouth College Compositions and methods for diagnosing and treating community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus
UY32493A (es) * 2009-03-16 2010-10-29 Astrazeneca Ab " (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihidroxipropanoil]-3,6-dihidro-2h-piridin-4-il]-3,5-difluorofenil]-5-(isoxazol-3-iloximetil)oxazolidin-2-ona, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus ésteres hidrolizables y aplicaciones"
US9795601B2 (en) * 2010-12-15 2017-10-24 Biovista, Inc. Compositions and methods for cancer treatment

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5043443A (en) * 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
DK0673370T3 (da) * 1992-12-08 1998-09-07 Upjohn Co Troponsubstituerede phenyloxazolidinoner som antibakterielle midler
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
CN1046276C (zh) * 1993-11-22 1999-11-10 法玛西雅厄普约翰美国公司 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
ATE233766T1 (de) * 1994-11-15 2003-03-15 Upjohn Co Antibakterielle bizyklische oxazin und thiazin- oxazolidinone
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
ATE207487T1 (de) * 1995-09-01 2001-11-15 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
WO1999037630A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
MY122454A (en) * 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
ATE301474T1 (de) * 2000-06-30 2005-08-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Zusammensetzungen zur behandlung baktrieller infektionen, welche ein oxazolidinonderivat, sulbactam und ampicillin enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004131830A (ru) 2005-04-10
US20030216330A1 (en) 2003-11-20
WO2003084534A1 (en) 2003-10-16
CN1642543A (zh) 2005-07-20
NZ535648A (en) 2007-05-31
JP2005527575A (ja) 2005-09-15
MXPA04009356A (es) 2005-01-25
PL372661A1 (en) 2005-07-25
CA2476545A1 (en) 2003-10-16
AU2003223334A1 (en) 2003-10-20
IL164195A0 (en) 2005-12-18
ZA200407734B (en) 2005-06-24
NO20044672L (no) 2004-12-23
BR0308806A (pt) 2005-01-04
EP1490059A1 (en) 2004-12-29
RU2354372C2 (ru) 2009-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6605609B2 (en) Thizaine oxazolidinone
RU2354372C2 (ru) Парентеральное, внутривенное и пероральное введение оксазолидинонов для лечения инфекционных поражений стопы при диабете
AU2023219972A1 (en) Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
AU2019200483A1 (en) Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
ES2245698T3 (es) Composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas que contienen un compuesto de oxazolidinona, sulbactam y ampicilina.
US20040077626A1 (en) Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents
CN1826140A (zh) 治疗细菌感染的联合疗法
ZA200405720B (en) Cotherapy with an oxazolidinone and a vitamin B.
CN102190656B (zh) 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素
US20010046992A1 (en) Treatment of urinary tract infections with antibacterial oxazolidinones
US20050075382A1 (en) N-Aryl-2-cyanooxazolidinones and their derivatives
US20200147086A1 (en) Inhibitors of nucleotidyltransferase superfamily enzymes as antibiotics
ZA200209575B (en) A thiazine oxazolidinone.
MXPA01002980A (es) Tratamiento de infecciones del tracto urinario con oxazolidinonas antibacterianas
WO2024102456A1 (en) Compositions and methods for controlled release of therapeutic agents from articles
CN115677679A (zh) 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application