MXPA04009356A - Administracion parenteral, intravenosa y oral de oxazolidinonas para tratar infecciones de pie diabetico. - Google Patents

Abstract

Un metodo para tratar una infeccion de pie diabetico en un mamifero incluye la administracion oral, parenteral, o intravenosa de una formulacion farmaceutica que contiene una cantidad oral, parenteral, o intravenosamente eficaz, respectivamente de una oxazolidinona.

Description

ADMINISTRACION PARENTERAL , INTRAVENOSA, Y ORAL DE OXAZOLIDINONAS PARA TRATAR INFECCIONES DE PIE DIABÉTICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un método para tratar infecciones bacterianas. Más particularmente, la presente invención se relaciona con el tratamiento de infecciones de pie diabético mediante la administración parenteral, intravenosa y oral de antibacterianos de oxazolidinona farmacéuticamente útiles, conocidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones de los pies y sus secuelas están entre las complicaciones más comunes y graves de diabetes mellitus (Benjamín A. Lipsky "Osteomyelitis of the Foot in Dieabetic Patients" Clinical Infectious Diseases 25: 1318-1326 (1997) ) . La infección en los pies es la complicación de la diabetes que con mayor frecuencia conduce a hospitalización (Cari Norden et al. Infections in Bones and Joins: Parte Tres, p., 181 (1994)) . Es un factor principal que contribuye a la diabetes que es la causa que provoca amputaciones de las extremidades inferiores eñ los Estados Unidos. El riesgo de amputación de las extremidades inferiores es de 5 a 15 veces superior en pacientes diabéticos, y la mitad de las amputaciones no traumáticas realizadas cada año en los Estados Unidos se realiza en pacientes con diabetes. La .osteomielitis ósea en los pies de pacientes diabéticos en gran medida es una consecuencia de la infección inmediata del tejido suave subyacente. En la mayoría de los reportes, se encuentra que aproximadamente un tercio de los pacientes diabéticos con infecciones en los pies tienen evidencia de osteomielitis. Una infección en pie diabético (DFI) es una infección en los pies de un diabético cuyos pies reciben menor trauma en presencia de neuropatía periférica y/o enfermedad vascular que provocan la formación de una úlcera (Avery's Drug Treatment, 4a. ed. (1997), p. 742) . Las infecciones de pie diabético pueden ser polimicrobianas, incluyendo organismos g ampos i t ivos y gramnegativos tanto aeróbicos como anaerobios. Las bacterias grampos it i as aeróbicas o cocci (GPC) claramente son las causas más comunes de estas infecciones incluyendo de manera enunciativa Staphylococcus aureus, streptococci grupo B, o Enterococci (Lipsky, et al., "Outpatient management of uncompl ica ted lower-extremety infections in diabetic patients," Arch . Intern Med 150:790-797 (.1990) ) . Éstos son a menudo los únicos patógenos. Las especies importantes del género de staphylococci son Staphyloccus aureus, Staphylococcus epidermidis, y Staphylococcus hemolyticus . Los bacilos gr amnegat i vos facultativos también son los patógenos principales en las infecciones de pie diabético, y a menudo los únicos patógenos. Las bacterias gramnegativas aeróbicas y anaerobios normalmente se recuperan como parte de infecciones mixtas, especialmente en pacientes que han recibido recientemente terapia antibiótica. Es importante que un ^antibiótico utilizado para infecciones de pie diabético sea eficaz contra bacterias grampos it i vas aeróbicas. También es beneficioso que un tratamiento cubra los bacilos gramnegat i os aeróbicos, enterococos, y anaerobios, aunque son más raras las infecciones provocadas únicamente por estos organismos. Además, cuando la bacteremia acompaña a estas infecciones que usualmente se provocan por estafilococos u ocasionalmente especies Bacteroides . Actualmente, se defiende una variedad de regímenes para la terapia empírica inicial de una infección complicada, y ningún agente individual o combinación ha demostrado superioridad. Estas infecciones son muy difíciles de tratar con antibióticos conocidos debido a su ubicación y debido a que se presentan fracasos en el tratamiento, requiriendo con frecuencia cursos de terapia adicionales. Un problema particular es el uso creciente de agentes antibacterianos y la resistencia posterior de estos organismos, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a miticilina ( RSA), Enterococci resistente a vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus g 1 ucopépt i do - i nt e rmedi a r i o (GISA) y Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VISA) . (Tenbouris et al., "Me t hi c i 11 in- r es i s t ant Staphylococcus aureus: an increasing problem in a diabetic foot clinic, " Diabetic Med. 16:767-771 (1999)) . Los fármacos propuestos para el tratamiento de los pies de diabéticos incluyen f lucí oxaci 1 i na , cefalexina, met ronida zol , amoxicilina y ácido clavulánico, clindamicina , ciprofloxacina , ácido fusídico, y rifampicina (Avery's Drug Treatment, 4a. ed. (1997) , p. 742) . La mayoría" de estos antibióticos propuestos para el tratamiento de los pies de diabéticos se tomarán oralmente (PO) o intravenosamente (IV) (Merck Manual p. 1103 1120; Avery's Drug Treatment, 4a. ed. (1997), p. 1461-1469) y los agentes antibacterianos en general se administran oral o parenteralmente debido a la baja pe meabilidad de los agentes antibióticos. Además de los problemas observados anteriormente, sin embargo, algunas veces se presentan efectos secundarios adversos ocurren a partir de antibióticos administrados oralmente, entre los que incluyen náuseas. Además, debido al metabolismo del recipiente destinado, las dosis orales e intravenosas deben ser mayores que la cantidad terapéuticamente eficaz para obtener niveles sistémicos en el sistema circulatorio del mamífero que será tratado. Asimismo, para ser eficaces contra infecciones no sistémicas tales como por ejemplo, las infecciones de pie diabético, los antibióticos administrados oral o parenteralmente se deben transportar al sitio de la infección. En las infecciones de pie diabético, la circulación es deficiente de tal forma que las infecciones pueden no ser tratadas sistémicamente, y la infección bacteriana puede dar por resultado en la necesidad de amputar el pie. Debido a esto, algunas veces los agentes antibacterianos se aplican tópicamente para infecciones no sistémicas cerca de la superficie de la piel o inmediatamente adyacente a una herida abierta, aunque, las infecciones de pie diabético no son "infecciones tópicas". Las "infecciones tópicas" se conocen en la técnica como infecciones superficiales, tales como por ejemplo un simple corte . Las siguientes publicaciones que se incorporan en la presente como referencia en su integridad exponen diversos antibióticos de oxa zolidinona y los métodos para producir los antibióticos de oxazolidinona que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica que tengan buena actividad contra organismos grampositi os : patentes de los Estados Unidos Nos. 6,313,307; 6,239,152; 6,166,056; 6,069,160; 6,051,716; 6,043,266; 5,968,962; 5,952,324; 5,827,857; 5,792,765; 5,698,574; 5,688,792; 5,684,023; 5,652,238 5,627,181; 5,565,571; 5,547,950; 5,529,998; 5,523,403; 5,254,577; 5,247,090; 5,231,188; 5,225,565 5,182,403 y 5,164,510; 5,043,443; y 4,705,799 y la solicitud del PCT y las publicaciones del PCT/US93/04850 , WO94/01110; PCT / U S 94 / 08904 ,, WO95/07271; PCT/US 95/02972 , WO95/25106; PCT/US95/10992, O96/13502; PCT / U S 96 / 05202 , W096/35691; PCT / U S 96 / 12766 ; PCT/US 96/ 13726 ; PCT/US96/14135; PCT /US 96 / 17120 ; PCT / U S 96 / 19149 ; PCT/US97/01970; PCT / US 95 / 12751 , WO96/15130, PCT/US96/00718 , W096/23788, W098/54161, W099/29688, O97/30995, WO97/09328, WO95/07271, O00/21960, WO01/40236, W099/64417, y WO01/81350. Estas publicaciones exponen diversos antibióticos de oxa zolidinona eficaces contra diversos patógenos humanos y veterinarios que se . pueden administrar oral, parenteral o tópicamente para el tratamiento de enfermedades bacterianas sistémicas en mamíferos. Linezolid, (S) -N- [ [3 - [3-fluoro-4- ( 4 -mo r fo 1 i n i 1 ) f en i 1 ] - 2 - oxo - 5 -oxa zolidinil ] metil ] acetamida , (ZYVOX®, Pharmacia-Upjohn)' es un ejemplo de un agente antibiótico sintético de oxa z o 1 i di nona que es activo contra casi todas las bacterias grampo s i t i a s aeróbicas, incluyendo s treptococci , MRSA y VRE, así como también ciertas bacterias gramnegat i as por ejemplo, Pasteurella multo cida y bacterias anaeróbicas. Linezolid está aprobado para comercializarse en los Estados Unidos, viene en una preparación intravenosa, y está favorablemente disponible cuando se toma oralmente. (Stevens, et al., "Randomized Comparison of Linezolid (PNU-100766) Versus Oxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin and Soft tissue Infections," Antimicrob. Agents Chemother. 44:3408-3414 (2000); Stevens et al., "Linezolid Versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resis tant Staphylococcus Aureus (MRSA)," Clin. Infec. Dis. 34:1481-1490 (2000) ; y Zurenko et al., "In Vitro Activities of U-100592 y U-100766, Novel Oxa zol idinone Antibacterial Agents," Antimicrob. Agents Chemother. 40:839-845 (1996)) . Existe una necesidad por composiciones farmacéuticas sistémicas y los métodos para tratar las infecciones en los pies de diabéticos que pudieran proporcionar agentes antibacterianos a niveles terapéuticamente eficaces en el sitio de una infección de pie diabético. En vista de la importancia de los cocci grampo s i t i o s aeróbicos en las infecciones de pie diabético, y la incidencia de resistencia creciente de estos organismos a los antibióticos usados actualmente, también existe una necesidad por composiciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones de pie diabético provocadas por cepas resistentes de agentes infecciosos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar infecciones de pie diabético en un mamífero quien necesita de este tratamiento que comprende la administración parenteral, intravenosa, u oral de una formulación farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de una oxa zol idinona que trata las infecciones. El método puede incluir la administración de cantidades antibacterianamente eficaces de una oxa zol idinona en combinación con otros agentes antibacterianos. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de una composición que comprende un cantidad farmacéuticamente eficaz de una oxa zo 1 i dinona para la elaboración de un medicamento para prevenir o tratar una infección de pie di abé t i co . Éstos y otros aspectos, ventajas, y características de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que representa las velocidades de curación clínica en las dos poblaciones de pacientes con pie diabético quienes se trataron mediante la administración oral y/o intravenosa de linezolid, ampi ci 1 ina / s u Iba ct am , o amoxicil na/clavulanate.

La Figura 2 es una gráfica que representa el resultado clínico mediante el diagnóstico del tipo infección primaria de pacientes con pie diabético quienes fueron tratados mediante la administración oral y/o intravenosa de linezolid, ampicilina/sulbactam, o amoxicilina/clavulanate.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la administración oral, parenteral, o intravenosa de cantidades farmacéuticamente eficaces de una ox a z o 1 i dinona útil para tratar infecciones de pie diabético. La actividad oral, parenteral, o intravenosa de una oxazolidinona, por ejemplo, linezolid, proporciona una actividad sorprendentemente eficaz para tratar una infección no sistémíca tal como por ejemplo, una infección de pie diabético . Las siguientes definiciones sólo se proporcionan para clarificación y no pretenden limitar el alcance de la aplicación. El Diccionario Médico Ilustrado de Dorland (29ava. edición, 2000, p. 1273) define oral como "perteneciente a la boca, tomado a través o aplicado en la boca, como una medicación oral". Por consiguiente, la administración oral es la administración en el interior o a través de la boca. El Diccionario Médico Ilustrado de Dorland (29ava. edición, 2000, p-, 1324) define parenteral como "no a través del tubo digestivo sino mediante inyección a través de alguna otra via, tal como por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraorbital , intracapsular, intraespinal, intraesternal, o intravenosa." Por consiguiente, las administraciones parenterales pueden incluir inyecciones para generar un efecto sistémico o inyecciones directamente al área afligida, ejemplos de los cuales son subcutánea, intravenosa, intramuscular, int radérmica , intratecal, intraocular, intraventricular, intraorbital, intracapsular, intraespinal,- intraesternal, y técnicas de infusión general. Además, el Diccionario Médico Ilustrado de Dorland (29ava. edición, 2000, p, 913) define intravenoso como "dentro de una vena o venas". Por consiguiente, la admi istración intravenosa es la administración a una vena. Tejido suave describe el tejido conjuntivo extraesquelético que considera más del 50 por ciento del peso corporal e incluye músculo, tendón, grasa, fascia, y sinovia (Oxford Textbook of Surgery, Morris, Peter J., y Malt, Ronald A., eds, (1994), p. 1495. Fascia se define como una hoja o banda de tejido fibroso tal como por ejemplo, por debajo de la piel o forma una inversión para músculos y diversos órganos del cuerpo (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 652-654) . Existen muchos tipos de fascias. La celulitis es una infección de un tipo de fascia. La celulitis es una inflamación difusa de tejido suave o conjuntivo debida a una infección en la cual se extienden exudados acuosos, finos, a través de los lugares de escisión intersticial y espacios de tejido; esto puede conducir a ulceración y abscesos (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000 , p. 317) . Medios subcutáneos bajo la piel (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 1718) . Sinovia es un fluido viscoso alcalino transparente, que se asemeja a la clara de huevo, secretada por la membrana sinovial, y contenida en las cavidades articulares, bolsas, y revestimientos del tendón (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 1773) . Bolsas son sacos o cavidades similares a sacos rellenas con un fluido viscoso y situadas en lugares en los tejidos en los cuales se podría presentar fricción (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 254) . Un absceso es una recolección localizada de pus en una cavidad formada por la desintegración de tejidos (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 5-6) . Un absceso agudo en un absceso que acompaña un curso relativamente corto, presentando alguna fiebre y una inflamación local dolorosa. (Diccionario Médico Ilustrado de Dorland 29ava. edición, 2000, p. 6) . Un absceso está por debajo de la superficie de la piel. Un método para tratar una infección de pie diabético en un mamífero que necesita de este tratamiento que comprende la administración parenteral, intravenosa, ¦ u oral de una cantidad parenteral, intravenosa u oralmente eficaz, respectivamente, de una oxa zol idinona . Los términos "cantidad parenter alment e eficaz", "cantidad intravenosamente eficaz", y "cantidad oralmente eficaz", en el sentido en que se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo de, o para aliviar cualesquiera síntomas existentes de una infección de pie diabético provocada por bacterias. Los mamíferos útiles que están dentro del alcance de la presente invención incluyen seres humanos, animales de compañía tales como por ejemplo, perros y gatos, o animales de ganado vacuno importantes comer cia lmente tales como por ejemplo, caballos, ganado y cerdos. Se prefiere que el mamífero sea un ser humano, perro o gato; de mayor preferencia un ser humano. Las oxazolidinonas adecuadas para la invención típicamente son agentes antibacterianos gr ampo s itivos. Los términos "antibiótico g r amp o s i t i vo " y "agente antibacteriano grampo s i t ivo " se refieren a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos grampositivos . Los términos "antibiótico gramnegativo" y "agente antibacteriano gramnegativo" se refieren a un agente antibacteriano activo contra organismos bacterianos gramnegat ivos .

Ciertos compu estos de oxa zol idinona y los métodos para producir los compuestos de oxazolidinona útiles en la ínvenci ón se han descrito en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,313,307; 6,239,152; 6,166,056; 6,069,160; 6,051,716; 6,043,266; 5,968,962; 5,952,324; 5,827,857; 5,792,765; 5,698,574; 5,688,792; 5,684,023; 5,652,238; 5,627,181; 5,565,571; 5,547,950; 5,529,998; 5,523,403; 5,254,577; 5,247,090; 5,231,188; 5,225,565; 5 ,182,403 y 5,164,510; 5,043,443; y 4,705,799 y la solicitud del PCT y las publicaciones PCT/US93/04850 , W094 /OI 110 ; PCT/US94 /08904 , WO 95/07271; PCT/US95/02972 , WO 95/25106; PCT/US95/10992 , WO96/13502 ; PCT/US96/05202 , WO 96/35691; PCT/US96/12766; PCT/US96/13726; PCT/US96/14135; PCT/US96/17120 ; PCT/US96/19149; PCT/US97/01970; PCT/US95/12751 , WO96/15130, PCT/US96/00718 , W096/23788, W098/54161, W099/29688, WO97/30995, WO97/09328, WO95/07271, WO00/21960, WO01/40236, W099/64417, y WO01/81350, las exposiciones completas de las mismas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos adecuados tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde : A es una estructura i, ii, íii, o iv B se selecciona de cicl oa 1 qui 1 o , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, het y het sustituido , o B y un Ri juntos, con los átomos de carbono y fenilo a los cuales B y el único Ri están unidos, forman un het, el het que opcionalmente es un het sustituido; X es un grupo seleccionado de -CH2-NH- C ( 0 ) -R2, -CH2-R2, y -CH2-Y-R2; Y es 0, S, o -NH-; Ri se selecciona independientemente de H, alquilo, alcoxi, amino, N02, C , halo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, y amino sustituido; y R2 se selecciona independientemente de H, OH, amino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, c i el oal qui 1 o , cicloalquilo sustituido, c i c 1 oa 1 queni 1 o , ci c loa lqueni lo sustituido, het, het sustituido, arilo, y arilo sustituido. Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci-Cj define el número de átomos de carbono presentes del número entero "i" al número entero "j" inclusive. De esta forma, Ci-Cjalquilo se refiere a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, y ter-butilo. Ci-Cealquilo es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y las formas isoméricas de los mismos. El término "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, I, y F. El término "alquilo" se refiere a entidades de candena tanto recta como ramificada. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquilo incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono . El término "alquenilo" se refiere a entidades de cadena tanto recta como ramificada que contienen al menos un -C=C-. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquenilo incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a entidades de cadena tanto recta como ramificada que contienen al menos un -C=C-. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades alquinilo incluyen entre 1 y 6 átomos de carbono.

El término "alcoxi" se refiere a grupos -0-a 1 qu i 1 o . El término "cicloalquilo" se refiere a una entidad alquilo cíclico. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades cicloalquilo incluirán entre 3 y 9 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" se refiere a una entidad alquenilo cíclico. A menos que se establezca específicamente de otra manera, las entidades cicloalquilo incluirán entre 3 y 9 átomos de carbono y al menos un grupo -C=C- dentro del anillo cíclico. El término "amino" se refiere a -NH2. El término "arilo" se refiere a fenilo, fenilo, y naftilo. El término "het" se refiere a sistemas de anillo mono o bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionaron de 0, S, y N. Cada anillo monocíclico puede ser aromático, saturado, o parcialmente insaturado. Un sistema de anillo bicíclico puede incluir un anillo monocíclico que contenga al menos un heteroátomo fusionado con un grupo cicloalquilo o arilo. Un sistema de anillo bicíclico también puede incluir un anillo monocíclico que contenga al menos un heteroátomo fusionado con otro sistema de anillo monocíclico het .

Ejemplos de "het" incluyen de manera enunciati a , piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pi rimidina , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo , 4 -pi r imi din i lo , 5 -pi r imi dini lo , 3-pi r i da z in i 1 o , 4 -pirida zini lo , 3 -pi ra z ini lo , 4-oxo -2-imidazolilo, 2 - imi da zo 1 i 1 o , 4 - imida z ol i 1 o , 3-isoxazol'ilo, 4 - i s oxa zol i 1 o , 5 - i s oxa z ol i 1 o , 3-pirazolilo, -p i r a z ol i lo , 5 -pi r a zo 1 i lo , 2-oxazoli lo, 4-oxazolilo, -oxo - 2 -oxa zo 1 i lo , 5-oxazolilo, 1,2 , 3-oxatiazol, 1 , 2 , 3 -oxadi a z o 1 , 1 , 2 , 4 -oxadia zol , 1,2 , 5-oxadia zol , 1 , 3 , 4 -oxadiazol , 2-tiazolilo, 4-tiazoli lo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiaz ol, 2-furanilo, 3-f uranilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-¦isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5 - i s opi r r ol i 1 o , 1, 2, 3, -oxatiazol-1-óxido, 1 , 2 , 4 - oxadi a z o 1 - 3 - i lo , 1, 2, 4-oxadiazol-5- i 1 o , 5-oxo-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- i 1 o , 1 , 2 , - 1 i adia zo 1 - 5 - i lo , 3-oxo- 1, 2, 4-tiadiazol-5- i 1 o , 1 , 3 , 4 - 1 i ad ia zol - 5 - i lo , 2-oxo- 1, 3, 4-tiadiazol-5- ilo , 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 - 1 r ia zo 1 - 5 - i 1 o , 1,2, 3,4-t e t r a z ol - 5 - i lo , 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5- i so t i a z o 1 i 1 o , 1 ,3,4, -oxadiazol, 4-???-2-tiazolinilo, 5 -me tilo-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, tiazoldiona, 1 , 2 , 3 , - 1 i a t r i a zol , 1 , 2 , -di t ia zo 1 ona , ftalimida, quinolinilo, morfolinilo, ben z ox a z o i 1 o , diazinilo, triazinilo, quinolinílo, qu inoxa 1 in i 1 o , na f t i r idini lo , azetidinilo, pi r r ol idini lo , hidant oini lo , oxa t iol ani 1 o , dioxolanilo, imidazolidinilo, piper a z in i 1 o , tiopiranilo, oxa z ol idini 1 o , tiofenilo, t iomor f ol ino , y azabiciclo [2.2.1] heptilo-. El término "alquilo sustituido" se refiere a una entidad alquilo que incluye 1-4 sustituyentes seleccionados de halo, het, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, -OQio, -SQi0, -S(0)2Qio/ -S(O)Q10, -OS(0)2Qio, -C (=NQio) Qio, -SC(O)Q10, - NQ10Q10, -C(0)Qio, -C(S)Qio, -C(0)OQio, -OC(O)Q10, -C (O) NQioQio, - C ( O ) C (Q16) 2 O C ( O ) Q10, - C N , =0, =S, - N Q 1 0 C ( O ) Q10 , -NQioC (O)NQioQio, - " S ( 0 ) 2 N Q 1 0 Q 1 0 , -NQ10S ( O ) 2Qio , -NQioS (O) Qio / -NQi0SQi0, -N02, y -SNQ10Qio- Cada uno del het,' cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo y Qi¾. El término "arilo sustituido" se refiere a una entidad arilo que tiene 1-3 sustituyentes seleccionados de -OQio, -SQi0, -S(0)2Qio, -S(O)Qi0, -OS(0)2Qio, -C Qio, -SC(0)Q10, -NQ10Qi0, -C(O)Q10, -C(S)Qio, -C(O)OQi0, -OC(0)Qio, -C ( 0 ) NQ10Qio , -C ( O ) C (Q16) 2OC (O) Q10, -CN, =0, =S, -NQ10C ( O ) Q10 , -NQioC ( O ) NQioQio / - S ( O ) 2NQ10Qio , -NQ10S ( O ) 2Q10 , -NQioS (O) Qio -NQ10SQ10, -N02, -SNQ10Qio, alquilo, alquilo sustituido, het, halo, c i c 1 oal qui lo , cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalqui lo , cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sust ituyentes seleccionados de halo y Qi¾ . El término "het sustituido" se refiere a una entidad het que incluye 1-4 sustituyentes seleccionados de -OQi0, -SQi0, -S(0)2Qio, -S(O)Qi0, -OS(0)2Qio, -C Qio, -SC(0)Qio, "NQioQio, -C(O)Q10, -C(S)Qio, -C(0)OQio, -OC(O)Q10, -C ( O ) NQ10Q10 , -C (O) C (Q15) 2OC (O) Q10, -CN, =0, =S, -NQ10C ( O ) Q10 , -NQ10C ( O ) NQ10Qio, ~ S ( O ) 2NQ10Qio , -NQ10S ( O ) 2Q10 , -NQioS (O) Qio, -NQÍOSQIO , -N02, -SNQ10Qio, alquilo, alquilo sustituido, het, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. El término "alquenilo sustituido" se refiere a una entidad alquenilo que incluye 1-3 sustituyentes -OQ10, -SQ10 , -S(0)2Qio/ -S(O)Q10, -OS(0)2Qio, -C (=NQio) Q10, -SC(0)Qio, -NQ10Qio, -C(0)Qio, -C(S)Q10, -C(O)OQ10, -OC(0)Qio, -C (O)NQioQio, -C (O) C (Qi5) 2OC (O) Q10, -CN, =0, =S, -NQ10C (O) Q10, -NQ10C ( O ) NQ10Qio , -S (O) 2NQi0Qio, -NQ10S (O) 2Q10 , -NQ10S (O) Q10 , -NQ10SQi0, -NO2 , -SNQ10Q10 , alquilo, alquilo sustituido, het, halo, c i c 1 oa 1 qu i lo , cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalquilo , cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. El término "alcoxi sustituido" se refiere a un entidad alcoxi que incluye 1-3 sustituyentes -OQ10/ -SQ10, -S(0)2Qio, -S(O)Qi0/ -OS(0)2Qio# -C Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Qio, -C(O)Q10, -C(S)Q10, -C(0)OQi0 -OC(0)Qio, -C ( 0) NQ10Q10, "C ( 0 ) C ( QI6 ) 20C ( O ) Q10 , -CN, =0, =S, -NQ10C (O) Q10, -NQ10C ( 0 ) NQ10Qi0 , - (O ) 2NQ10Qio , -NQ10S (0) 2Q10, -NQ10S (0) do, -NQ10SQi0, -N02, -SNQ10Qio, alquilo, alquilo sustituido, het, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo y Q15. El término "cicloalquenilo sustituido" se refiere a una entidad de cicloalquenilo que incluye 1-3 sustituyentes -OQ10, -SQi0, -S(0)2Qio, -S(O)Q10, -OS(0)2Q10, -C Q10, -SC(O)Q10, -NQ10Q10, -C(O)Q10, -C(S)Qio, -C(0)OQio, -OC(O)Qi0, -C (0) NQ10Qio/ -C (O) C ( Qi6 ) 2OC (O) Q10, -CN, =0, =S, -NQ10C (O)Q10, -NQ10C (0) NQ10Q10, - S ( O ) 2NQi0Qio , -NQ10S ( O ) 2Qio , Q10, -NQ10SQ10, -N02, -SNQ10Qio, alquilo, alquilo sustituido, het, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalquilo, c i c 1 oa 1 quen i 1 o , y arilo se sustituyen opc i ona lrrtent e con 1-3 su s t i t uyent es seleccionados de halo y Q15. El término "amino sustituido" se refiere a una entidad amino en la cual uno o ambos de los amino hidrógenos se reemplazan con un grupo seleccionado' de -OQ10, -SQ10, -S(0)2Qio, -S(O)Q10, -OS(0)2Q10, -C (=NQio) Q10, -SC(0)Qio, -NQ10Q10, -C(O)Qi0, -C(S)Q10, -C(0)OQ10, -OC(O)Q10, -C ( 0 ) NQ10Q10 ^ - C ( 0 ) C ( Q15 ) 20C ( O ) Q10 , -CN, =0, ' =S, -NQ10C (0) Q10, - NQ10C ( 0 ) NQ 10Q10 , -S (O) 2NQ10Q10, - Q10S (O) 2Q10 r -NQ10S {O) Q10, -NQ10SQ10, -NO2 , -SNQ10Q10/ alquilo, alquilo sustituido, het, halo, cicloalquilo , cicl oa lqueni lo , y arilo. Los het, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opc i on a lment e con 1-3 su s t i t uyent e s seleccionados de halo y Q15. Cada Q10 se selecciona independientemente de -H, alquilo, cicloalquilo, het, cicloalquenilo, y arilo. Los het, cicloalquilo, cicloalquenilo, y arilo se sustituyen opcionalmente con 1-3 su s t i t u yen te s seleccionados de halo y Q13. Cada Q11 se selecciona independientemente de - H , halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, y het. El alquilo, arilo, cicloalquilo, y het se sustituyen opcionalmente con 1-3 su s t i t uyen t e s seleccionados independientemente de halo, -N02, -CN, =S, =0, y Q14.

Cada Q13 se selecciona independientemente de Qn, "OQilf -SQn, -S(0)2Q„, -S(0)Qn, -OS(0)2Qn, -C (=NQn) Qu, -SC(0)Qn, -NQnQ„, -C(0)Q„, -C(S)Qu, -C(0)OQn, -OC(0)Q„, -C (O)NQiiQu,- -C ( 0 ) C ( Q16 ) 20C ( O ) Q10 , -CN, =0, = S, - QnC (O) Qu, -NQnC (O) NQnQn t -S (O) 2NQ11Q11, - QnS (O) 2Qn, -NQUS (O) Qu , -NQnSQn, -N02, y -SNQnQn. Cada Q14 es -H o un sustituyente seleccionado de alquilo, ci cloa 1 qui 1 o , c ic 1 oa lqueni 1 o , fenilo, o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OQie, -SQi6/ -S(0)2Q16, "S(0)Q16, -OS(0)2Qi6, -NQieQie, -C(0)Q16í -C(S)Q16, -C(0)0Q16, -N02, -C (0) NQ16Q16, -CN, -NQ 16C ( 0 ) Q16 , -NQ16C ( 0 ) NQ16Q16 , -S (0) 2 Q16Q16, Y -NQ16S (0) 2Q16 · El alquilo, c ic 1 oa 1 qu i 1 o , y cicloalqueni lo se sustituyen además opcionalmente con =0 o =S. Cada Q15 es alquilo, cicloal quilo, c i c 1 oa 1 que n i 1 o , het, fenilo, o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente de -F, -Cl, -, Br, -I, -OQ16, -SQ16, -S(0) 2Qi6/ -S(0)Qi6, -OS(0) 2Qi6, -C (=NQ16) Qi6, -SC(0)QI6, -NQ16Qi6, -C(0)Q16, -C(S)Q16, -C(0)OQ16, -OC(0)Q16, -C (O) NQ16Qi6, - C ( O ) C ( Q16 ) 20C ( O ) Qx 6 , -CN, -NQi6C (0)Qi6/ -NQ16C ( O) NQ16Q15, -S (0) 2NQi6Qi6 -NQisS (O) 2Qi6, -NQieS (O) Q16, -NQi6SQ16, -N02, y -SNQi6Q15.. El alquilo, cicloalqui lo , y cicloalquenilo se sustituyen además opc i ona lmente con =0 o =S. Cada Qi6 se selecciona independientemente de -H, alquilo, y cicloalquilo . El alquilo y cicloalquilo que incluyen opciona lmente 1-3 halos. En ciertas modalidades, la oxa zol idinona puede tener las fórmulas II o III: Las oxa zolidinonas adecuadas para la invención típicamente son agentes antibacte ianos grampos it i vos . Ciertos compuestos de oxa z o 1 i di nona útiles en la invención se han descrito en la patente de los Estados Unidos No. 5 , 688 , 792 , la exposición total de la misma se incorpora en la presente como referencia. Otros compuestos de oxa z o 1 i d inona adecuados tienen la siguiente fórmula IV: o es una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: n es 0 , 1 , o 2 ; R se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; Ci-Cs alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sust i tuyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, hidroxi, Ci-Cg alcoxi, Ci-Ce aciloxi, o -CH2-fenilo; C3-C6 cicloalquilo; amino; C 1 -C 8 alquilamino; Ci~Cg d i a 1 qu i 1 ami no ; o C 1 -C ß alcoxi; R3 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, CH3, CN, C02H, C02R, y (CH2)mR6, en donde m es 1 ó 2; R en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, y Cl; R5 es H o CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR , y N(R7)2; y R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H , p -toluensul f oni lo , y sustituido opcionalmente con uno o más sust it uyent e s seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, OH, Ci-Cg alcoxi, amino, Ci-Cs alquilamino, y Ci-Ce dialqui lamino . Los compuestos de oxa z ol i di nona adicionalmente adecuados tienen la siguiente fórmula V : V o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X es N o CH; R9 y R10 son independientemente H o F; y R es H, bencilo, o -C (=0 ) Ci-4alquilo . Los compuestos de la fórmula V se pueden preparar como se ilustra en los Esquemas I y II, en donde X, R8 , R9 y R10 son como se describió anteriormente o en las reivindicaciones. En el Esquema I, R11 representa hidrógeno, -C(=0)CH2OR8 o los grupos protectores de amina adecuados tales como por ejemplo, ter-butoxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) . El material de partida, las aminas (VI) , se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de los Estados Unidos No. 6, 342, 523. Donde R11 en la amina VI es -C(=0)CH2OR8 o los grupos protectores de amina adecuados, se dejan reaccionar con un éster de 0-ácido difluoroetantioico VIII en donde R12 es sustituido opcionalmente por uno o dos grupos fenilo. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen metanol, cloroformo, cloruro de metileno o mezclas de los mismos a temperaturas entre aproximadamente 10°C y 30°C. Un base de amina terciaria tal como por ejemplo, trietilamina se puede utilizar para facilitar esta reacción, especialmente si se emplea una sal de la amina VI. El grupo protector Boc se puede retirar con catalizadores ácidos tales como por ejemplo, ácido t r i f 1 uor acé t ico en cloruro de metileno o cloruro de hidrógeno 4N en dioxano a temperaturas entre aproximadamente 0°C y 25°C. La eliminación del grupo Cbz se puede llevar a cabo con aproximadamente bromu.ro de hidrógeno al 20% en ácido acético a temperaturas entre aproximadamente 0°C y 30 °C . Los pasos restantes que conducen de los compuestos resultantes en donde R11 es hidrógeno a los compuestos V se muestran en el Esquema II. Un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula V se ilustra en el Esquema II. La condensación de un compuesto de la estructura IX, en donde R13 es un grupo protector tal como por ejemplo, Boc o Cbz, con ácido di f luor oa cé t i co proporciona la di f luoroacetamida X. Los reactivos y condiciones para esta condensación incluyen uso de clorhidrato de 1 - ( 3 -dime t i 1 aminopr op i 1 ) - 3 -etilcarbodiimida (EDC) con 4 - ( dimet i lami no ) pi r idina ( DMA P ) en piridina a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 25°C o EDC con 1-hidroxibenzotriazol hidratado (H0BT) y trietilamina en DMF a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 25°C . Los grupos protectores R13 entonces se pueden retirar para proporcionar los compuestos XI que se pueden convertir a la tioamida XII con Reactivo de Lawesson. La reacción de XI con el Reactivo de Lawesson se facilita mediante el uso de 1 , 3 -dimet i 1 -3 , 4 , 5 , 6 - 1 et ah idro- 2 ( 1H ) -p i r imi dona (DMPU) y se puede llevar a cabo en solventes tales como por ejemplo, THF o dioxano a temperaturas entre aproximadamente 20 °C y 100°C. La condensación de las aminas XII con derivados de ácido carboxilico activados proporcionarán entonces los compuestos de la fórmula V. La reacción de XII con cloruro de acetoxiacetilo y trietilamina en cloruro de metileno a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 25°C, por ejemplo, se puede utilizar para preparar los compuestos V donde R8 es acetilo. Para esta reacción también se pueden utilizar agentes condensadores tales como por ejemplo, EDC con los ácidos adecuados, como se describió anteriormente. Los compuestos donde R8 es acetilo se pueden hidrolizar a los compuestos correspondientes donde R8 es hidrógeno con carbonato de potasio acuoso en metanol.

Esquema I Esquema 11 En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido orgánico e inorgánico del compuesto original. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansul fonato , acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, etoglutarato, y gl icerof os fato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, entre las que se incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, citrato, sulfato de 2 -hidrox i e t i lo , fumarato, nitrato, bicarbonato, carbonato, y lo s eme jante. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden ob:ener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado que para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de ácidos carboxílicos de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) . Un compuesto de oxazolidinona adecuado que tiene la estructura, tiene el nombre IUPAC (S ) -N- [ [ 3- [ 3-f luoro- 4 - ( 4 -morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida . El compuesto se conoce comúnmente como linezolid y ha demostrado tener una actividad antibacteriana particularmente eficaz. El compuesto de linezolid se puede preparar de acuerdo con cualquier método adecuado, incluyendo por ejemplo, los métodos generales descritos en la patente de los Estados Unidos No. 5,688,792, la exposición total de la misma se incorpora en la presente como referencia. En resumen, el sustituyente de heteroarilo, por ejemplo una entidad oxazina o ti azina, se hace reaccionar con un nitrobenceno con grupo funcional en presencia de una base adecuada, de preferencia en un solvente orgánico, tal como por ejemplo, cianometano, tetrahidrof urano , o acetato de etilo. El grupo nitro se reduce ya sea mediante hidrogenación o utilizando un agente reductor adecuado, por ejemplo hidrosulfito de sodio acuoso, para proporcionar un compuesto añilo. El compuesto añilo se convierte en su derivado de bencil o metil uretano, desprotonado con un reactivo de litio para proporcionar un intermediario tratado con litio adecuado, y tratado con butirato de ( - ) - ( R) -glicidilo para proporcionar un compuesto de oxa zol idinona cruda. Un método adecuado para preparar el compuesto de linezolid se describe más particularmente en el Ejemplo 5 de la patente de los Estados Unidos 5,688,792. Linezolid puede existir en al menos dos formas cristalinas como las expuestas en la patente de los Estados Unidos No. de serie 09/886, 641. Otro compuesto adecuado que tiene la estructura, tiene el nombre IUPAC 2 , 2 -d'i f luoro-N- ( { ( 5S } -3 - [3-f luoro-4- (4-glicoloilpiperazin-l-il) fenil] -2 -oxo-l,3-oxazolidin-5-il}metil)etantioamida. De acuerdo con la invención, un compuesto de oxa z o 1 id i nona que tiene estructura similar o propiedades fisicoquímicas como cualquier compuesto de o x a z o 1 id i no n a descrito anteriormente se esperará que trate infecciones de pie diabético. Para identificar estos compuestos de oxazolidinona , el compuesto que será probado puede sustituir el linezolid, o cualquier compuesto de la estructura de oxa z o 1 i di nona general en el método de la invención y se analiza por su actividad para tratar infecciones de pie diabético mediante cualquier método adecuado. Los métodos de la invención son particularmente eficaces contra las cepas resistentes de infección bacteriana entre las que se incluyen, por ejemplo, las cepas resistentes de Staphyloccus aureus. Más particularmente, los métodos y composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades provocadas por MRSA, VRE, GISA, o VISA. Las oxazolidinonas de la presente invención también tratan infecciones gramnegati as provocadas por anaerobios tales como por ejemplo, Bacteroídes fragilis. La oxa zo 1 idinona se puede combinar con otros antibióticos para tratar infecciones provocadas por un amplio espectro de microorganismos gramnegat i vos y/o grampos it ivos . Estas infecciones incluyen infecciones de tejido suave asociadas con la piel (incluyendo las infecciones de tejido subcutáneo, abscesos, o miostis) en donde las bacterias grampos i t i as están presentes en la epidermis, dermis, capa grasa, y/o capas musculares por debajo de la epidermis. Asimismo, en los pacientes con celulitis en proliferación o una infección establecida más profunda, la terapia antibiótica se hace más necesaria. El pie puede tener heridas o no se relaciona con la infección bacteriana que se presenta por debajo de la superficie de la piel del pie en el tejido suave. Será evidente para alguien con experiencia en la técnica que un sujeto que necesita de tratamiento por una infección de pie diabético cuando el sujeto tiene signos y síntomas que pueden incluir: drenaje o descarga purulenta o no purulenta, eritema, fluctuación, calor o calor moderado localizado, dolor o sensibilidad a la palpación, un área endurecida o sensible, inflamada, enrojecida e hinchada, en el pie bajo piel rota o sin romper que puede estar acompañada por fiebre. Las infecciones de tejido suave se tratan al administrar la oxazol idinona deseada oral, paternteral, o intravenosamente mediante el uso de la forma de dosificación farmacéutica adecuada. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones de la presente invención pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables para facilitar la administración de los agentes activos. En el sentido en que se utilizan en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que sean aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico desde el punto de vista del químico farmacéutico industrial desde un punto de vista f í s i co /químico que se relaciona con la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y bioidisponibilidad. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los antibióticos de oxa zo 1 i di ona de la presente invención, ya sea individualmente o en combinación con otros antibióticos, se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por- medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emú 1 s i f i ca c ión , encapsulación, atrapamiento, liof'ilización o secado por rocío . Se puede utilizar cualquier preparación farmacéutica convencional. La composición farmacéutica para utilizarse de acuerdo con la presente invención en general comprenderá una dosis eficaz del producto activo y uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración seleccionada. Para administración oral, los compuestos se pueden formular al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, rombos, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones., emulsiones, geles, jarabes, pastas, suspensiones, otros medios útiles por suministrar el agente activo, y lo semejante, para la ingestión oral por un paciente. Un portador puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar como un diluyente, agente ' saborizante, s ol ubi 1 i z ant e , lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente desintegrante de tabletas, y agente encapsulante . Los ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen, de manera enunciativa, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca de cacao o polvo, polímeros tales como por ejemplo, polietilenglicoles, sílice coloidal,. povidona, y otros materiales farmacéuticos aceptables. Los centros de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpi olidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas solventes. Se pueden agregar a las tabletas o recubrimientos de gragea tintes o pigmentos para identificación o para distinguir diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas para tragar hechas de gelatina, así como también, cápsulas suaves, selladas, hechas de gelatina y un p la s t i f i ca nt e , tal como por ejemplo, glicerol o sorbitol. Las cápsulas para tragar pueden contener los ingredientes activos en combinación con un material de relleno tal como por ejemplo, lactosa, un aglutinante tal como por ejemplo, almidón, y/o un lubricante tal como por ejemplo, talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o se pueden suspender en los líquidos adecuados, tales como por ejemplo, aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremophor, capmul, mono o di t r i g 1 i cé r i do s de cadena media o larga. También se pueden agregar estabilizantes en estas formulaciones. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltas en agua y sistemas de agua prop i leng 1 ico 1 y agua polietile glicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes, agentes sabor i zantes , estabilizantes y agentes espesantes convencionales adecuados. Los compuestos también se pueden formular para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para administración parenteral se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como por ejemplo, suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener materiales para formulación tales como por ejemplo, agentes de suspensión, estabilizantes, y/o di spersantes . Para inyección, los compuestos de la invención se pueden formular en solución acuosa, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles o amortiguador en solución salina fisiológica. Los agentes amortiguantes adecuados incluyen ortofosfato trisódico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N -met i 1 glucamina , L ( + ) - lisina y L ( + ) -arginina . Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden, preparar en agua, se pueden mezclar opcionalmente con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, po 1 ie t i 1 engl i co 1 e s líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o para infusión, estériles, encapsuladas opciona lment e en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, prop i 1 engl i co 1 , pol ie t i 1 eng 1 i co 1 e s líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, g 1 i ce r i 1 é s t e re s no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de sur factantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede provocar mediante diversos agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados ante iormente, según se requiera, seguidos por esterilización mediante filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado. al vacio y 1 i o f i 1 i z ac i ón , que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente estériles-filtradas . Otras administraciones parenterales también incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como por ejemplo, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Adicionalmente , se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como por ejemplo, aceite de ajonjolí, ésteres de ácido graso sintético tal como por ejemplo, oleato de etilo y t r ig 1 i c é r i do s , o materiales tales como por ejemplo, liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opciona lment e , la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados y/o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones bastante concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma pulverizada para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes de utilizarse. Adicionalmente, los compuestos se pueden suministrar utilizando un sistema de liberación sostenida. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización proteínica.

Una solución acuosa para adminis ración parenteral o intravenosa ("IV") se puede colocar en un recipiente adecuado tal como por ejemplo, una bolsa, una botella, un vial, un gran volumen parenteral, un pequeño volumen parenteral, una jeringa, una jeringa prellenada o un cásete. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "botella" se refiere a botellas grandes, típicamente que tienen un volumen de llenado, es decir, la cantidad ce líquido contenido en un producto sin utilizar, de al menos 20 mL . El término "viales" en el sentido en que se utilizan en la presente se refiere a recipientes menores con forma de botella, típicamente que tienen un volumen de llenado menor a 20 mL, por ejemplo las unidades de 1 mL, 2 mL, 5 mL, y lo semejante. Se prefiere que el recipiente sea una bolsa, una botella, un vial o una jeringa prellenada. Para administración parenteral, el recipiente más preferido es parenteral o jeringa. Para administración IV, el recipiente más preferido es una bolsa o botella, y el recipiente más preferido es una bolsa. Cuando se utilizará de esta manera, se prefiere que la bolsa tenga suficiente capacidad para contener de 25 mL a 2,000 mL de solución IV. Para una bolsa, se prefieren cantidades de porciones de solución 100 mL, 200 mL , o 300 mL para cada bolsa. Sin embargo, también son aceptables volúmenes mayores y /o menores . La solución administrada intravenosamente se introduce en el paciente como un liquido estéril. Mientras que existen diversos métodos para esterilizar solución IV, se prefiere que la solución IV se esterilice mediante esterilización terminalmente con calor húmedo o vapor. Cuando se utiliza el término "esterilizar con calor húmedo" terminalmente, se refiere e incluye esterilización con vapor . Para esterilizar la solución utilizando la esterilización con calor húmedo terminalmente, la solución se coloca en el recipiente adecuado para transportar la solución y un receptáculo para contener la solución durante la administración de la solución. Por consiguiente, el recipiente se selecciona de tal forma que se evite la reacción con el ingrediente farmacéuticamente activo, por ejemplo un compuesto de oxa z o lidi nona , durante la esterilización, transporte, o administración. Un recipiente que comprende al menos 50% de poliolefina proporciona una ventaja significati a en el almacenamiento de -las soluciones de linezolid, en particular. Un beneficio conveniente de los recipientes del tipo de poliolefina es que se reduce al mínimo la pérdida de linezolid durante y después de la esterilización con calor húmedo terminal. Particularmente es beneficioso cuando el material superficial en contacto con la solución del recipiente primario es poliolefina. El resto del recipiente se puede constituir de poliolefina u otros materiales. Se prefiere que la superficie en contacto con la solución del recipiente se constituya entre aproximadamente 50% y 100% de poliolefina. Una superficie en contacto con la solución del recipiente más preferida comprende entre aproximadamente 70% y 90% de poliolefina. Una superficie en contacto con la solución del recipiente incluso más preferida comprende entre aproximadamente 75% y 85% de poliolefina . Por ejemplo, las poliolefinas incluyen pol i e t i 1 eno s , polipropilenos, polibutenos, po 1 i i s opr eno s , y polipentenos y copolímeros y mezclas de los mismos. Se prefiere que la poliolefina sea polietileno o polipropileno. Una poliolefina preferida es polipropileno o una mezcla de polipropileno y polietileno.

Típicamente, la oxa zol idinona antibacteriana se pueden administrar de 1 a 4 veces al día, dependiendo del lugar de la infección, la gravedad de la enfermedad, la talla y edad del paciente. En pacientes pediátricos, la dosis para adultos se reduce adecuadamente para el niño con base en la talla del niño. Las oxa zol idinonas se despejan muy rápidamente del cuerpo en niños pequeños, particularmente aquellos niños que tienen menos de o aproximadamente cinco años de edad. Por consiguiente, un paciente de aproximadamente cinco años de edad o menos puede requerir una dosificación ajustada adecuadamente en la administración tres veces por día. . También, los pacientes que no responden bien a una dosificación diaria individual pueden requerir la administración de cuatro veces por día. En general, se prefiere la administración diaria, hasta 24 horas después de que la temperatura corporal regresa a la normal y/o ha desaparecido el enrojecimiento, hinchazón y/o inflamación. Las cantidades de los agentes activos que se administrarán se pueden determinar fácilmente mediante cualquier método disponible para alguien con experiencia en la técnica para proporcionar tratamientos terapéuticos. Para guiar al lector en la práctica de la invención, en general se administra al paciente una cantidad entre aproximadamente 200 mg y 900 mg de oxa zo 1 idinona , típicamente ya sea una vez al día o cuatro veces al día. De preferencia, la cantidad de la oxa zolidinona está entre aproximadamente 500 mg y 700 mg cada 12 horas. Un curso de tratamiento para un paciente adulto puede durar entre aproximadamente siete días y 60 días. Otras precauciones sanitarias se deben utilizar como es bien sabido por aquellos con experiencia en la técnica. La respuesta del paciente al tratamiento se puede seguir mediante investigaciones normales clínicas, radiológicas, mic obiológicas, y otras de laboratorio. En particular, pueden llevar a cabo análisis de suero cidal para generar un inhibidor o concentración de cidal para ayudar a determinar la dosis específica para el paciente. Típicamente, el tratamiento durará entre aproximadamente 7 días y 28 días. Para niños pequeños, en especial aquellos que tienen aproximadamente cinco años de edad y menores, la dosis preferida será de aproximadamente 10 mg/kg dos veces al día. "Tratamiento de una infección de pie diabético" en un mamífero que necesita de este tratamiento, significa que el mamífero tiene una infección de pie diabético que le está provocando un problema, incluyendo una fiebre, dolor, absceso, o inflamación de un tejido o herida. Tratamiento de infecciones significa administrar al mamífero una oxa z o 1 i di nona de tal forma que el mamífero obtenga suficiente concentración de oxazolidinona en el área afectada ya sea para exterminar^ los microorganismos existentes, detener su crecimiento, y/o reducir su velocidad de multiplicación (aumento) a un punto en donde el mecanismo de defensa natural del cuerpo pueda reducir o pueda erradicar los microorganismos no deseados a un nivel que no provoque problemas clínicos. "Tratamiento" también incluye prevenir una infección, o impedir que a una infección menor se convierta en una infección mayor. Incluso, aunque el paciente no pueda observar estos síntomas, los agentes microbianos todavía pueden estar presentes aunque pueden ser me t abó 1 i cament e menos activo o estar en una fase reducida. El tratamiento de un mamífero que tiene una infección de pie diabético para prevenir casos futuros se incluye dentro del alcance de "tratamiento" en el sentido en que se utiliza en la presente invención.

De acuerdo con el método de la presente invención, las oxazolidinonas se pueden utilizar ya sea individualmente o en combinación entre si. Además, se pueden utilizar en combinación con otros agentes antibacterianos o compuestos antibióticos que se estén administrando mediante administración oral, intravenosa, parenteral, o tópica. El término ""otro antibiótico" o "segundo antibiótico" se refiere a un agente antibacteriano distinto del compuesto de la presente invención. Esto incluye de manera enunciativa: aminoglucósido, cefalosporina , macrolide, penem, quinolonas, sulfas, tetraciclina y otros antibióticos tales como por ejemplo, Amikacina, Gentamicina, Espectinomicina, Tobramicina, Imipenem, Meropenem, Cefadroxilo, Cefazolina, Cefalexina, Cefaclor, . Cefotetan, Cefoxitina, Cefprozil, Ce fur ox ime , Loracarbef, Cefdinir, Cefixime, Cef opera zona , Cefotaxime, Cefpodoxime, Ceftazidime, Ceftibuteno, Ceftozoxime, Ceftriaxone, Cefepime, Azit romicina , Claritromicina , Di r itromicina , Penicilina G, Cloxacilina, Dicloxacilina , Nafcilina, Oxacilina, Amoxicilina, Ampicilina, Mezlocilina, P ipe r aci 1 i na , Ácido nalidíxico, Ciprof loxacina , Enoxacina, Lome f 1 oxa c i na , Norf loxacina , Ofloxacina, Levo f loxac ina , Esparf loxacina , Alatrofloxacina, Ga t i f 1 oxa c ina , Moxif loxacina, Tr imetoprima , Sulfisoxazol, Su 1 famet oxa z ol , Doxiciclina, Minociclina, Tetraciclina, Aztreonam, Cloranfenicol , Cl indamicina , quinupristina , Fosfomicina, Me t ronida zol , Nitrofurantoí na , Rifampina, Tr imetoprima , y Vancomicina. Todos se conocen. Los mismos ya sea se pueden obtener come rc i a lmente o se pueden preparar de acuerdo con las referencias citadas en PHY*SICIANS' DESK REFERENCE, 53ava. Edición (1999) y el Libro Naranja de la U.S.F.D.A.. Se prefiere que estos otros antibióticos se administren para suministrar 1 - 1 Omg/ kg / día para un adulto. Además, la oxa z o 1 i dinona se puede utilizar con agentes no antibióticos en el tratamiento de infecciones de pie diabético. Una posible ventaja de este aspecto de la invención es que se pueden utilizar cantidades elativame te menores de los agentes activos para obtener un alto nivel de actividad antibacteriana. La invención permite alcanzar altos niveles del efecto antibacteriano que será alcanzado utilizando cantidades relati amente pequeñas del agente activo que cuando se compara con componentes antibacterianos individuales utilizados en la invención. Esta ventaja puede ser particularmente beneficiosa en pacientes que también tienen neutropenia, tales coino por ejemplo, pacientes que padecen leucemia o linfoma. Además, el uso combinado del compuesto de oxa zol i di nona , en particular linezolid, con otros agentes antibacterianos tales como por ejemplo, una cefalosporina, aminoglucós ido, o penem proporciona un nuevo amplio espectro de actividad antibacteriana. Los métodos demuestran actividad antibacteriana contra un amplio espectro de agentes infecciosos grampos it ivos y gramnegat i vos , incluyendo aerobios y anaerobios gramnegat ivos . Además, la invención permite una eliminación más rápida y completa de la dificultad para tratar infecciones grampos it ivas , particularmente en la dificultad para penetrar las regiones del cuerpo donde las condiciones locales son desfavorables para eliminar el microorganismo mediante un único agente antibacteriano. Estas combinaciones se pueden administrar de acuerdo con el método de la invención. El método proporciona el tratamiento de una infección de pie diabético al administrar, individual o conjuntamente, agentes activos de oxa zol idinona , ce fa lo spo r i na , ami nogl u có s ido , o penem. Los agentes activos pueden, aunque no necesariamente, combinarse para proporcionar una mezcla que tenga actividad terapéutica. Alternati amente, los agentes activos se pueden administrar por separado, o se pueden combinar dos de los tres agentes activos y se pueden administrar por separado de la tercera parte del agente activo. La dosificación exacta y frecuencia de administración dependen de la oxa zol idinona particular utilizada, la gravedad de la condición que será tratada, la edad, peso y la. condición física general del paciente particular, y otra medicación que el paciente particular pueda estar tomando, se conocen bien por aquellos con experiencia en la técnica y se pueden determinar con mayor precisión midiendo el nivel sanguíneo o concentración de la oxazolidinona en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente al tratamiento particular administ ado. Si el tratamiento se realiza en combinación con la administración oral, parenteral, o intravenosa de otros medicamentos, también se puede medir el nivel sanguíneo o concentración de los otros medicamentos en la sangre del paciente. Sin elaboración adicional, se cree que alguien con experiencia en la técnica, utilizando la descripción anterior, puede practicar la invención a su grado más completo. Los siguientes ejemplos detallados describen la forma de preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de las modalidades de la invención y se deben interpretar simplemente como ilustrativos, y sin las limitaciones de la exposición anterior de forma alguna en absoluto. Aquellos con experiencia en la técnica pueden reconocer las variaciones adecuadas de los procedimientos tanto para los reactivos como para las condiciones y técnicas de reacción .

EJEMPLOS EJEMPLO 1: ( S) -N- [ [ 3 - [ 3 -FLU0RO- 4 - ( 4 -MORFOLINIL ) -FENIL] -2 -???-5-OXAZOLIDINIL] METIL] ACETAMIDA Se conoce la ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3- Fluoro- - ( 4 -morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida (linezolid) . Véase la patente de los Estados Unidos 5,688,792, (Ejemplo 5) .

EJEMPLO 2 : TRATAMIENTO DE UN SER HUMANO CON UNA INFECCIÓN DE PIE DIABÉTICO MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN ORAL Y/O INTRAVENOSA DE UNA OXAZOLIDINONA Pacientes masculinos y femeninos de al menos 18 años de edad con un historial de diabetes mellitus y una infección de pie diabético, se trataron con una preparación oral (PO) y/o un intravenoso (IV) de linezolid en un estudio comparador controlador, abierto. Se seleccionaron aleatoriamente un total de 371 pacientes en una proporción 2:1 entre linezolid (248 pacientes) y aminopenicilinas (123 pacientes) . La población evaluable clínicamente comprendió 317 pacientes, la mayoría de los mismos fueron varones y blancos con una edad promedio de 63 años. Se excluyeron los pacientes con ischemia de miembros grave, aunque se podrían incluir aquellos con osteomielitis. Los pacientes hospitalizados y los externos recibieron ya sea: 1) una preparación de 600 mg de linezolid administrado (IV o PO) dos veces al día; 2) una preparación de 1.53 g de ampicilina-sulbactam administrada (IV) cuatro veces al día; o 3) una preparación de 500-875 mg de ampicilina-clavulanato administrado (PO) de tres a cuatro veces al día. El tratamiento se realizó durante 7-28 días con la duración media del tratamiento mostrada enseguida en la Tabla 1. Los pacientes podrían cambiarse a la terapia PO a discreción del investigador .

Tabla 1. Duración media (±SD) del tratamiento (días) Los patógenos : de valores iniciales más comunes fueron S. aureus (158 aislados, 31 de los cuales fueron S. aureus resistente a miticilina (MRSA) , estafilococos de coagulasa-negativa (65), enterococci (60) y Streptococcus agalactíae (52) . Para cubrir la S. aureus resistente a miticilina en el régimen de amin open ic i 1 ina , se agregó vancomicina IV (1 g cada 12 h o por lineas guia de dosificación) a los pacientes tratados con amino/p-LI con MRSA aislado de la herida del estudio. Para cubrir los posibles bastoncitos gramnegativos resistentes en cualquier régimen, IV aztreonam (1-2 g, IV, cada 8-12 h) se permitió en ambas ramas de tratamiento para patógenos gramnegativos sospechosos/documentados. Esto se muestra enseguida en la Tabla 2.

Tabla 2. Antibióticos IV a regados 241 pacientes recibieron linezolid, 120 pacientes recibieron amino/p-LI; y 10 pacientes no recibieron ningún tratamiento y no se pudieron evaluar. La eficacia y seguridad de 7-28 días del tratamiento con linezolid se comparó con el tratamiento con agentes de ami nopen i ci 1 i na utilizados comúnmente para la infección del pie en diabéticos (DFI), ampici 1 ina /sulbactam (IV) y/o amoxicil ina/clavulanate (PO) . Las infecciones se definieron mediante señales y síntomas clínicos y se clasificaron como celulitis, infecciones del tejido suave profundo, úlcera infectada, artritis séptica, paroniquia, abscesos u osteomielitis. Los pacientes en las dos ramas se pudieron comparar en los valores iniciales en sus características demográficas, resultados clínicos, y resultados de pruebas de laboratorio. Los tipos más comunes (a veces combinados) de infecciones fueron: úlceras (78%); celulitis (45%) ; tejido suave profundo (15%); paroniquia (6%) . La mayoría de los pacientes en ambas ramas se trataron como enfermos externos (66%) con terapia oral únicamente (73%) y con un agente único (87%) . Las características clínicas de los sitios infectados en los valores iniciales fueron similares en los grupos de tratamiento; los más comunes fueron sensibilidad (97%), endurecimiento (95%) , calor moderado local (92%), drenaje no purulento (82%) y eritema (47%) . La evaluación global de las dos ramas al finalizar la terapia y a continuación (15-21 días después) se muestra en las siguientes tablas. Se admitieron desbridamiento y otros procedimientos quirúrgicos (resto de la resección/amputación completa) y las heridas se retiraron (se evitó la tensión mecánica sobre el área herida) según fue necesario. No hubo diferencias significativas en casos adversos en las dos ramas de tratamiento. Fueron comparables las velocidades de curación clínica para pacientes tratados con linezolid y amino/^-LI en las poblaciones con intento de tratamiento (ITT) y clínicamente evaluables (CE) (véase la Fig. 1) . Para úlceras infectadas, se curaron clínicamente de manera significativa más pacientes tratados con linezolid que los pacientes tratados con amino/|3-LI (81.4% contra 67.9%; 95% de intervalo de confianza (CI) : 4.5, 25.7) (véase la Fig. 2) . En pacientes sin osteomielitis, los pacientes tratados con linezolid tuvieron una velocidad de cura clínica significativamente mayor que aquéllos que recibieron amino/p-LI (86% contra 71%; CI del 95%: 4.5, 25.7) . En pacientes con osteomielitis (n=60), las velocidades de cura clínica fueron comparables (61.0% contra 69.0%, respectivamente, véase la Fig. 2) . No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el resultado clínico por el patógeno de valores iniciales, excepto para una velocidad de cura clínica significativamente mayor observada para linezolid para S. agalactiae (véase la Tabla 3) .

Tabla 3. Resultado clinico por el patógeno de valores iniciales (Población MITT) MITT = intento modificado para el tratamiento (pacientes con intento de tratamiento con un patógeno básico identificado); amino/ -Ll = aminopenicilinas/inhibidores de ß-lactamasa; n/N = número de pacientes que responden al tratamiento/número de pacientes tratados; Cl = intervalo de confianza; MSSA = Staphylococcus aureus sensible a miticilina; MRSA = Staphylococcus aureus resistente a miticilina.

Como se resume más adelante en la Tabla 4, las tasas de éxito microbiológico (pacientes que se pueden evaluar microbiológicamente (ME) incluidos aquellos pacientes CE con un patógeno grampos i t ivo de valores iniciales confirmado susceptible a la medicación de estudio) entre estos dos tipos de tratamiento fueron comparables: 72.2% en pacientes tratados con linezolid contra 63.0% en pacientes tratados con amino/ -LI (CI del 95%: -5.5, 23.8) . Ninguno de los patógeno aislados fue resistente a linezolid en los valores iniciales o resistencia desarrollada durante la prueba. La resistencia a amp i ci 1 i na / s u 1 bact am se documentó en 1 aislado de S. aureus . Se notó resistencia a amox i ci 1 ina / c 1 avu 1 anat e en 7 aislados de S. aureus y en 4 aislados de S. epidermidi s .

Tabla 4. Eficacia clínica y microbiológica global Parámetro No. total de Linezolid (% de Comparador de CI. del 95% pacientes que eficacia de la amino/p-LI (% de se pueden población que se eficacia de la evaluar puede evaluar) población que se puede evaluar) Eficacia cl ínica 3 1 7 83% 73% 0.006, 0.197 (pob. de eval. clínica) Eficacia 212 72% 63% -0.055, 0.238 microbiológica (pob. de eval. micro.) A partir de esta gran prueba aleatorizada para tratar DFI, linezolid (principalmente administrado solo, PO/oralmente , a pacientes externos) fue al menos tan eficaz globalmente como el amino/ -LI con respecto a los resultados clínicos y mi crob i o 1 óg i co s en el tratamiento de DFI, y fue clínicamente superior para el tratamiento de úlceras infectadas y casos que no son de osteomielitis. Linezolid, por consiguiente ofrece un agente IV o PO adicional contra los organismos grampos i t ivos potencialmente resistentes y tiene una función como una alternativa a la terapia con amino/p-LI en el tratamiento de DFI.

EJEMPLO 3: UN SER HUMANO QUE TIENE UNA INFECCIÓN DE PIE DIABÉTICO SE TRATA MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL DE UNA OXAZOLIDINONA Una mujer de 64 años de edad y 70 kilos con un historial de diabetes y ulceraciones en el pie infectado, también conocido como pie diabético, se trató con una preparación parental de 600 mg de (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil ] metil ] acetamida . La preparación se administra dos veces al día durante 7-28 días. El paciente se evaluó mediante observaciones clínicas y con rayos x para osteomielitis, incluyeno una prueba de "sonda a hueso" y una biopsia ósea si el paciente tiene una herida abierta. Siguiendo el curso del tratamiento con oxazolidinona, la , destrucción de tejidos en el área ulcerada cesó visiblemente y la reparación de tejidos inició como resultó evidente por la falta de "secreción" de fluido seroso y reducción en la hinchazón. Por consiguiente, la administración oral, parenteral, o intravenosa de linezolid proporciona una actividad prometedora en el tratamiento de infecciones de pie diabético. El método puede ser útil en el tratamiento las infecciones de pie diabético, incluyendo las infecciones provocadas por cepas resistentes con susceptibilidad reducida a otros antibióticos. La descripción detallada anterior se proporciona para claridad comprensión, y no se debe interpretar como limitaciones innecesarias a partir de la - misma, a medida que las modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica.

Claims (52)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar una infección de pie diabético en un mamífero que comprende administrar oralmente al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un antibiótico de oxazolidinona.
2. 2. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde el antibiótico está en la forma de una formulación farmacéut i ca .
3. 3. El método para tratar un a infección pie diabético según la reivindicación 1 en donde mamífero se selecciona del grupo que consiste de ser humano, un animal de ganado, y un animal compañ í a .
4. 4. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 3 en donde el mamífero es un ser humano.
5. 5. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 2 en donde la formulación farmacéutica comprende table tas cápsulas, rombos, polvos, soluciones, emulsiones, jarabes, o combinaciones de
6. 6. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 2 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxazolidinona entre aproximadamente 200 mg y 900 mg .
7. 7. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 6 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxazolidinona entre aproximadamente 500 mg y 700 mg .
8. 8. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 7 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxazolidinona entre aproximadamente 600 mg .
9. 9. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde el método comprende además administrar al mamí fe ro un segundo antibiótico.
10. 10. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde el método comprende además administrar al mamífero un agente no antibiótico.
11. 11. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 9 en donde el segundo antibiótico se selecciona del grupo que consiste de un aminoglucósido, una cefalosporina, un macrólido, un. penem, una quinolona, una sulfa, una tet raciclina , y combinaciones de los mismos.
12. 12. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 9 en donde el segundo antibiótico se administra oral, parenteral, intravenosa, o tópicamente para administrar 1-10 mg/kg al día para un adulto.
13. 13. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde el método se lleva a cabo durante uno a 60 días.
14. 14. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde la formulación farmacéutica se administra de 2 a 4 veces a 1 d i a .
15. 15. El método para tratar una infección de pie diabético según La reivindicación 1 en donde la infección de pie diabético se manifiesta por drenaje o descarga purulenta o no purulenta, eritema, fluctuación, calor o calor moderado localizado, dolor o sensibilidad a la palpación, un área inflamada, enrojecida, hinchada, endurecida o sensible sobre el pie bajo piel rota o no rota y que puede estar acompañada con una fiebre.
16. 16. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde la infección se provoca por staphylococci, streptococci , enterococci, o combinaciones de los mismos.
17. 17. El método para tratar una infección diabética según la reivindicación 16 en donde la infección se provoca por staphylococci .
18. 18. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 1 en donde la infección se provoca por una cepa resistente de bacterias seleccionadas del grupo que consiste de Staphylococcus aureus resistente a miticilina (MRSA), Enterococci resistente a vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus glucopéptido-intermediario (GISA) y Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VISA) , y combinaciones de los mismos. 19. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv
19. B se selecciona de cicloalqui lo , cicloalquilo sustituido, ci cloal queni lo , cicloalqueni lo sustituido, arilo, arilo sustituido, het y het sus t i tuido , o B y un Ri juntos, con los átomos de carbono y fenilo a los cuales B y el único Ri están unidos, forman un het, el het que opcionalmente es un het sustituido; X es un grupo seleccionado de -CH2~NH-C(0) -R2, -CH2-R2, y -CH2-Y-R2; Y es 0, S, o -NH-; Ri se selecciona independientemente de H, alquilo, alcoxi, amino, N02, CN, halo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, y amino sustituido; y R-2 se selecciona independientemente de H, -OH, amino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, c i c 1 oa 1 qu i 1 o , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , cicloalquenilo sustituido, het, het sustituido, arilo, y arilo sustituido.
20. 20. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 19 en donde la oxa z o 1 i di nona tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
21. 21. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 19, en donde la oxa z o 1 i d i n on a tiene la fórmula: o es una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: n es 0, 1, o 2; R se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; .Cx-Cg alquilo sustituido opciona Imente con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, hidroxi, C1-C8 alcoxi, Ci~ s aciloxi, o -CH2-fenilo; C3-C6 cicloalquilo; am i n o ; Ci - Cß alquilamino; Ci-Cs d i a 1 qu i 1 amino ; o Ci - Cß alcoxi; R3 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, CH3, CN, C02H, C02R, y (CH2)raR6, en donde m es 1 ó 2; R4 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, y Cl; R5 es H o CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OR, OCOR, NH2/ NHCOR , y N(R7)2; y R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, p-t o 1 u en s ul fon i 1 o , y Ci -Ca a lqu i 1 o sustituido opcionalmente con uno o más su s t i t uyen t e s seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, OH, Ci-C8 alcoxi, amino, Ci-Ce alquilamino, y Ci-Ce dialqui lamino.
22. 22. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 1, en donde la oxa zol idinona tiene la fórmula: o es una sal farmacéuticamente- aceptable de la misma, en donde : X es N o CH; R9 y R10 son independientemente H o F; y R8 es H, bencilo, o -C ( =0 ) C1- al qu i 1 o .
23. 23. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 22 en donde el compuesto de oxazolidinona es 2 , 2 -di f luo r o -N - ( { (SS)-3- [3-f luoro-4- (4-glicoloilpiperazin-l-il) fenil] - 2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-yl }metil) etantioamida .
24. 24. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 21 en donde el compuesto de oxazolidinona es ( S ) -N- [ [ 3 - [ 3- luoro- 4 -(4-morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acet amida .
25. 25. Un método para tratar una infección de pie diabético en un mamífero que comprende administrar parenteralmente al mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un antibiótico de oxazolidinona .
26. 26. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la administración parenteral es la administración intravenosa .
27. 27. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 25 en donde el antibiótico de oxazolidinona está en la forma de una formulación farmacéutica.
28. 28. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 25 en donde el mamífero se selecciona del 'grupo que consiste de un ser humano, un animal de ganado, y un animal de compañía .
29. 29. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 28 en donde el mamífero es un ser humano.
30. 30. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 27 en donde la formulación farmacéutica comprende soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, o combinaciones de los mi smos .
31. 31. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxa zo 1 idinona entre aproximadamente 200 mg y 900 mg .
32. 32. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 31 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxa zo 1 idinona entre aproximadamente 500 mg y 700 mg .
33. 33. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 32 en donde la formulación farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de oxa z ol idi nona entre aproximadamente 600 mg .
34. 34. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde el método comprende además administrar al mamífero un segundo antibiótico.
35. 35. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde el método comprende además administrar al mamífero un agente no antibiótico.
36. 36. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 34 en donde el segundo antibiótico se selecciona del grupo que consiste de un aminog 1 ucó s ido , una cefalosporina, un macrólido, un penem, una quinolona, una sulfa, una t e t r a c i c 1 i na , y combinaciones de los mismos.
37. 37. El método para tratar una infección de pie diabético según la rei indicación 34 en donde el segundo antibiótico se administra oral, parenteral, intravenosa, o tópicamente para administrar 1-10 mg/kg por día para un adulto.
38. 38. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde el método se lleva a cabo durante uno a 60 días.
39. 39. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la formulación farmacéutica se administra de 2 a 4 veces a 1 d i a .
40. 40. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la infección de pie diabético se manifiesta por drenaje o descarga purulenta o no purulenta, eritema, fluctuación, calor o calor moderado localizado, dolor o sensibilidad a la palpación, un área inflamada, enrojecida, hinchada, endurecida o sensible sobre el pie bajo piel rota o no rota y se acompaña con una f iebre .
41. 41. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la infección se provoca por staphylococci , streptococci , enterococci , o combinaciones de los mismos.
42. 42. El método para tratar una infección diabética según la reivindicación 41 en donde la infección se provoca por estaphylococci.
43. 43. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la infección se provoca por una cepa de bacterias resistente seleccionada del grupo que consiste de Staphylococcus aureus resistente a miticilina (MRSA), Enterococci resistente a vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus glucopéptido-intermediario (GISA) y Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VISA), y combinaciones de los mismos.
44. 44. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la oxa zol idinona tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv B se selecciona de c i cloalqui lo , cicloalquilo sust i t uido , c ic 1 oa lquen i lo , cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, het y het s u s t i t u ido , o B y un Ri juntos, con los átomos de carbono y fenilo a los cuales B y el único Rx están unidos, forman un het, el het que opcionalmente es un het sustituido; X es un grupo seleccionado de -CH2-NH- C ( 0 ) -R2, -CH2-R2, y -CH2-Y-R2; Y es 0, S, o -NH-; R.i se selecciona independientemente de H, alquilo, alcoxi, amino, N02, CN, halo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, y amino sustituido; y R2 se selecciona independientemente de H, -OH, amino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, c i c loa 1 qu i 1 o , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, het, het sustituido, arilo, y arilo sustituido.
45. 45. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 44 en donde la oxa zol idinona tiene la fórmula II:
46. 46. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25 en donde la oxa z o 1 i di nona tiene la fórmula: o es una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde: n es 0, 1, o 2; R se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; Ci-C8 alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, hidroxi, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 aciloxi, o -CH2-fenilo; C3-C6 cicloalquilo; araino; C'i-Cg a lqu i 1 ami no ; Ci-C8 d i a lqui 1 ami no ; o C i - C 8 alcoxi; R3 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, CH3, CN, C02H, C02R; y (CH2)mR6, en donde m es 1 ó 2; R4 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, F, y Cl; R5 es' H o CH3 R° se selecciona del grupo que consiste de H, OH, OR, OCOR, NH2, NHCOR, y N(R7)2 y R7 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, p-t ol uen s ul f oni 1 o , y Ci-C4alquilo sustituido opciona lmente con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, OH, Ci~ C8 alcoxi, amino, Ci-Cg alquilamino, y Ci-Ce dialqui lamino .
47. 47. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 25, en donde la oxa z o 1 i di nona tiene la fórmula: o es una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : X es N o CH; R9 y R10 son independientemente H o F; y R8 es H, bencilo, o -C ( =0 ) Ci_ alqu i 1 o .
48. 48. El método para tratar una infección d pie diabético según la reivindicación 47 en donde e compuesto de oxa z o 1 idi nona es 2 , 2-dif luoro-N- ( { (5S) 3- [3-fluoro-4 - (4-glicoloilpiperazin-l-il) fenil] - 2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-yl}metilo) etantioamida.
49. 49. El método para tratar una infección de pie diabético según la reivindicación 46 en donde el compuesto de oxazol idinona es ( S ) -N - [ [ 3 - [ 3 - f 1 uo r o- 4 -(4-morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] -acetamida .
50. 50. El uso de una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de oxazoldinona para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una infección de pie diabét ico .
51. 51. Utilizarse de una composición según la reivindicación 50 en donde el compuesto de oxa z o 1 idinona tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv B se selecciona de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, c i c lo a lquen i 1 o , c i c loa 1 queni 1 o sustituido, arilo, aril'o sustituido, het y het sustituido , o B y un Ri juntos, con los átomos de carbono y fenilo a los cuales B y el único R1 están unidos, forman un het, el het que opcionalmente es un het sustituido; X es un grupo seleccionado de -CH2 -NH-C ( 0 ) -R2, -CH2-R2, y -CH2-Y-R2; Y es O, S, o -NH-; Ri se selecciona independientemente de H, alquilo, alcoxi, amino, NO2, CN, halo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, y amino sustituido; y R2 se selecciona independientemente de H, -OH, amino, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalqui lo , cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo , c i el oal queni lo sustituido, het, het sustituido, arilo, y arilo sustituido.
52. 52. El uso de una composición según la reivindicación 50 en donde el compuesto de oxa z o 1 i dinona tiene 1 a fórmula: o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X es N o CH; R9 y R10 son independientemente H o F; y R8 es H, bencilo, o -C ( =0 ) Ci_4alqui lo .