ES2245698T3 - Composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas que contienen un compuesto de oxazolidinona, sulbactam y ampicilina. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas que contienen un compuesto de oxazolidinona, sulbactam y ampicilina.Info
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Abstract
Una composición con actividad antibacteriana que comprende una cantidad antibacteriana efectiva de un compuesto de oxazolidinona, una cantidad antibacteriana efectiva de ampicilina y una cantidad adicional antibacteriana de sulbactama.
Description
Composiciones para el tratamiento de infecciones
bacterianas que contienen un compuesto de oxazolidinona, sulbactam
y ampicilina.
Esta invención se refiere a composiciones que
tienen actividad antibacteriana y a procedimientos para tratar las
infecciones bacterianas. Más concretamente, la invención se refiere
a la utilización de un compuesto de oxazolidinona, sulbactama y
ampicilina en el tratamiento de pacientes que sufren de infecciones
bacterianas.
Para el tratamiento de las enfermedades
infecciosas, especialmente para las infecciones bacterianas, se han
descrito muchas clases de compuestos, incluyendo los
aminoglicósidos, oxazolidinonas y las
\beta-lactamas. Debido a la generalización en la
utilización de estos agentes antibacterianos, han aparecido nuevas
cepas de bacterias más resistentes. Las nuevas cepas resistentes,
por ejemplo, estafilococos aureus resistentes a la meticilina
(EARM), enterococos resistentes a la vancomicina (ERV),
estafilococos aureus resistentes a la vancomicina (EARV),
estafilococos aureus intermediarios de glicopéptidos (EAIG) y
estafilococos aureus intermediarios de la vancomicina (EAIV), han
reducido su susceptibilidad a los agentes antibacterianos conocidos
y han generado la necesidad de desarrollar medios terapéuticos
efectivos.
A las oxazolidinonas se les conoce por tener una
buena actividad contra los microorganismos gram positivos. Los
compuestos de oxazolidinona han demostrado características
beneficiosas especialmente en el tratamiento de las infecciones del
tracto urinario causadas por agentes bactericidas resistentes,
incluyendo las infecciones inducidas por enterococos resistentes a
la vancomicina.
La \beta-lactama,
D-(-)-\alpha-aminobencilpenicilina
(ampicilina) se ha descrito como un suplemento nutricional útil
para el tratamiento de la mastitis del ganado y es un agente
terapéutico antibacteriano para las aves de corral y los seres
humanos. Otro compuesto \beta-lactama, el ácido
penicilánico, 1,1-dióxido (sulbactama), se ha
encontrado que es capaz de mejorar la efectividad de varios
antibióticos de \beta-lactama, incluyendo la
ampicilina. La actividad antibacteriana sinérgica de un agente
activo de ampicilina combinado con sulbactama se describe en
Drugs 33, 577-609 (1987) y J. Antimicrob.
Chemother. 17, 389-396 (1986).
A pesar de las actividades conocidas de los
compuestos de \beta-lactama y oxazolidinona, aún
está presente la necesidad de conseguir composiciones
antibacterianas adicionales. Una composición beneficiosa
proporcionaría un procedimiento para el tratamiento de infecciones
bacterianas ocasionadas por cepas resistentes de agentes
infecciosos.
Una característica de esta invención se refiere a
una composición que contiene agentes activos de ampicilina,
sulbactama y un compuesto de oxazolidinona. La composición demuestra
actividad antibacteriana junto con un amplio espectro de agentes
antibacterianos.
Otra característica de la invención es la
utilización de la composición en un procedimiento para tratar las
infecciones bacterianas que comprende la administración de agentes
activos de ampicilina, oxazolidinona y sulbactama. El procedimiento
abarca la administración de cantidades antibacterianas efectivas de
oxazolidinona y ampicilina y una cantidad antibacteriana de refuerzo
de sulbactama, que se administrará por separado o mezclada con los
otros dos agentes antibacterianos.
Otra característica de la presente invención se
refiere a la utilización, para la fabricación de un fármaco para
prevenir o tratar una infección bacteriana, de una composición que
comprende una cantidad efectiva antibacteriana de una oxazolidinona,
una cantidad efectiva antibacteriana de ampicilina y una cantidad
adicional antibacteriana de sulbactama.
Estos y otros aspectos, ventajas y
características de la invención quedarán claramente expuestos en la
siguiente descripción detallada de la invención.
La invención proporciona cantidades efectivas de
agentes activos útiles para el tratamiento de infecciones
bacterianas y, más particularmente, infecciones bacterianas
ocasionadas por microorganismos bacterianos extremadamente
resistentes. El tratamiento de la invención muestra una actividad
antibacteriana contra elementos aislados de varias cepas de
bacterias extremadamente resistentes y que incluyen, aunque no se
encuentran limitadas a éstas, por ejemplo estafilococos, enterococos
y estreptococos que son sensibles o resistentes a varios
antibióticos tales como las penicilinas, cefalosporinas,
aminoglicósidos, glicopéptidos, macrólidos, quinolonas,
estreptograminas y lipopéptidos.
La actividad mejorada de una oxazolidinona, por
ejemplo la linezolida, cuando se utiliza en combinación con
sulbactama y ampicilina, proporciona una actividad sinérgica
sorprendentemente efectiva en el tratamiento de cepas de bacterias
resistentes, incluyendo cepas de bacterias extremadamente
resistentes tales como EARM, ERV, EARV, EAIG y EAIV.
Tal como se utiliza aquí, el término "cantidad
efectiva antibacteriana" se refiere a una cantidad efectiva para
prevenir el desarrollo o para aliviar los síntomas existentes de una
infección causada por bacterias, por ejemplo, cepas especialmente
resistentes de estafilococos, enterococos y estreptococos.
El termino "cantidad adicional
antibacteriana", tal como se utiliza aquí, se refiere a una
cantidad suficiente para proporcionar un efecto sinérgico cuando se
utiliza en combinación con el agente antibacteriano deseado. La
determinación de la "cantidad efectiva antibacteriana" y de la
"cantidad adicional antibacteriana" se encuentra dentro de la
capacidad de los expertos en la materia, especialmente teniendo en
cuenta la descripción detallada que se proporciona aquí.
En previos esfuerzos no divulgados, científicos
de Pharmacia Corporation (Kalamazoo, Michigan, U.S.A.) observaron
diferencias imperceptibles entre la actividad antibacteriana de la
linezolida sola y la actividad de la linezolida en combinación con
ampicilina. Véase In vitro Activity of Linezolid Combined with
other Antibacterial Agents, Poster Presentation, número 1252.
Teniendo en cuenta la ausencia de actividad sinérgica entre la
linezolida y la ampicilina, es un resultado sorprendente que la
linezolida demuestre actividad sinérgica con una combinación de
sulbactama y ampicilina.
Las oxazolidinonas apropiadas para la invención
son típicamente agentes antibacterianos
gram-positivos. Ciertos compuestos de oxazolidinona
útiles en la invención se han descrito en la patente de Estados
Unidos número 5.688.792 y en la patente de Estados Unidos número
5.880.118. Los compuestos de Oxazolidinona apropiados tienen la
fórmula:
o es una sal de ésta
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
X es O, S, SO, SO_{2}, SNR^{11},
NC(O)R^{11} y S(O)NR^{11};
n es 0, 1 ó 2:
R se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por F, Cl, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{8}, aciloxi C_{1}-C_{8} o -CH_{2}-fenilo;
- cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- amino;
- alquilamino C_{1}-C_{8};
- dialquilamino C_{1}-C_{8}; o
- alcoxi C_{1}-C_{8};
R^{1} cuando está presente es hidrógeno en cada
caso, excepto cuando X es O que entonces R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, CH_{3},
CO_{2}H, CO_{2}R y (CH_{2})mR^{10}, en la que m es 1
ó 2;
R^{2} cuando está presente se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, F y Cl;
R^{3} es H, excepto cuando X es O y R^{1} es
CH_{3}, entonces R^{3} es H o CH_{3};
R^{10} se selecciona del grupo constituido por
H, OH, OR, OCOR, NH_{2}, NHCOR y N(R^{11})_{2};
y
R^{11} cuando está presente se selecciona
independientemente del grupo constituido por H,
p-toluensulfonil y alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por Cl, F, OH,
alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{8} y dialquilamino
C_{1}-C_{8}.
El contenido de carbono que contienen los restos
de hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número de
átomos de carbono mínimo y máximo en el resto, es decir, el prefijo
C_{i}-C_{j} define el número de átomos de
carbono presentes desde el número entero "i" hasta el número
entero "j" ambos incluidos. De esta forma, alquilo
C_{1}-C_{4} se refiere a un grupo alquilo de 1 a
4 átomos de carbono incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo. Un
alquilo C_{1}-C_{8} puede ser metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y sus formas
isoméricas.
Tal como se utiliza aquí, el término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de
ácidos orgánicos e inorgánicos del compuesto padre. Los ejemplos de
sales útiles para la invención pueden ser, por ejemplo,
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, acetato,
propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato,
tartrato, citrato, 2-hidroximetil sulfato, fumarato
y similares.
Un compuesto de oxazolidinona apropiado que tenga
la estructura:
tiene el siguiente nombre según la
IUPAC
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
Al compuesto se le conoce comúnmente como linezolida y ha
demostrado una actividad antibacteriana particularmente
efectiva.
El compuesto linezolida se puede preparar según
cualquier procedimiento apropiado, incluyendo, por ejemplo,
procedimientos generales descritos en la patente de Estados Unidos
número 5.688.792. Brevemente, al sustituyente heteroarilo, tal como
un resto de oxazina o de tiazina, se le hace reaccionar con un
nitrobenceno funcionalizado en presencia de una base apropiada,
preferentemente en un disolvente orgánico tal como el acetonitrilo,
tetrahidrofurano o acetato de etilo. El grupo nitro se reduce bien
por hidrogenación o bien utilizando un agente reductor apropiado,
por ejemplo hidrosulfito sódico acuoso, con el fin de proporcionar
un compuesto anilo. El compuesto anilo se convierte en su derivado
de uretano de bencilo o de metilo, se desprotona con un reactivo de
litio con el fin de obtener un intermediario litiado apropiado y se
trata con (-)-(R)-glicidil butirato para
proporcionar un compuesto crudo de oxazolidinona. Un procedimiento
apropiado para preparar el compuesto de linezolida se describe más
detalladamente en el ejemplo 5 de la patente de Estados Unidos
número 5.688.792.
Otro compuesto de oxazolidinona que tiene de
estructura,
tiene el siguiente nombre según la
IUPAC
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1-piperacinil]fenil]-2-oxo-5-
oxazolidinil]metil]acetamida. Al compuesto se le
conoce comúnmente como eperezolida y se trata de un compuesto
preferente que se puede incorporar en la composición de la
invención. El compuesto eperezolida se puede preparar por cualquier
procedimiento
apropiado.
En la patente de Estados Unidos número 5.837.870
se describe un procedimiento con ventajas para preparar
oxazolidinonas que incluyen la eperezolida. Generalmente, el
procedimiento requiere un alcohol de oxazolidinona sustituido
5-hidroximetilo de un carbamato o
trifluoroacetamida, utilizando como material de inicio un compuesto
dihidroxi o glicidol. El alcohol de oxazolidinona sustituido
hidroximetilo se transforma a su correspondiente compuesto amino
como aminas de oxazolidinona sustituidas
5-aminometil, las cuales se acilan para formar
compuestos anbacterianos útiles de oxazolidinona sustituida
5-acilamidometilo. Un procedimiento apropiado de
preparación del compuesto de eperezolida se describe más
detalladamente en el ejemplo 8 de la patente de Estados Unidos
número 5.837.870.
Otro compuesto apropiado para su utilización en
la invención es un compuesto con la siguiente estructura:
que tiene el siguiente nombre según
la IUPAC
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-
oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido. La patente de Estados Unidos número
5.968.962 describe en el ejemplo 51 un procedimiento detallado para
preparar el
compuesto.
Otro compuesto apropiado para la invención es un
compuesto con la siguiente estructura:
que tiene el siguiente nombre según
la IUPAC
(S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido. El compuesto y un procedimiento para
preparar el compuesto se describen en la patente de Estados Unidos
número
5.880.118.
Según la invención, un compuesto de oxazolidinona
que tiene propiedades fisioquímicas o estructura similar a cualquier
grupo de oxazolidinona descrito anteriormente, se espera que
demuestre actividad sinérgica con la sulbactama y la ampicilina.
Para identificar tales compuestos de oxazolidinona, el compuesto a
probar puede sustituir a la linezolida, eperezolida o cualquier
compuesto con la estructura general de la oxazolidinona en el
procedimiento de la invención y se puede analizar su actividad
antibacteriana por medio de cualquier procedimiento apropiado.
La linezolida y la eperezolida se pueden preparar
por los procedimientos publicados en las patentes de Estados Unidos
números 5.688.792 y 5.837.870, así como él de la publicación
internacional número WO 99/24393, publicado el 20 de mayo de 1999.
Además,
(S)-N-[[3-[3,fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido se puede preparar según los
procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos número
5.968.962 o según el procedimiento de la publicación internacional
número WO 00/44741, publicado el 3 de agosto del 2000. Los
procedimientos generales descritos en la patente de Estados Unidos
número 5.880.118, que se incorporan aquí por referencia, también son
útiles para preparar
(S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido.
La linezolida puede existir en al menos dos
formas cristalinas. Es preferente que la linezolida incorporada en
la composición de la invención tenga la forma cristalina II. La
forma cristalina II de la linezolida tiene el patrón del poder de
difracción de rayos X según la siguiente tabla:
| d-espaciamiento (\ring{A}) | Dos-ángulo theta (º) | Intensidad relativa (%) |
| 12,44 | 7,10 | 2 |
| 9,26 | 9,54 | 9 |
| 6,37 | 13,88 | 6 |
| 6,22 | 14,23 | 24 |
| 5,48 | 16,18 | 3 |
| 5,28 | 16,79 | 100 |
| 5,01 | 17,69 | 2 |
(Continuación)
| d-espaciamiento (\ring{A}) | Dos-ángulo theta (º) | Intensidad relativa (%) |
| 4,57 | 19,41 | 4 |
| 4,50 | 19,69 | 2 |
| 4,45 | 19,93 | 6 |
| 4,11 | 21,61 | 15 |
| 3,97 | 22,39 | 23 |
| 3,89 | 22,84 | 4 |
| 3,78 | 23,52 | 7 |
| 3,68 | 24,16 | 1 |
| 3,52 | 25,28 | 13 |
| 3,34 | 26,66 | 1 |
| 3,30 | 27,01 | 3 |
| 3,21 | 27,77 | 1 |
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro infrarrojo (IR) (aceite mineral) de
la forma cristalina II es el que sigue: 3364, 1748, 1675, 1537,
1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221,
1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852, y 758
cm^{-1}.
La forma cristalina II se prepara a partir del
compuesto de linezolida con una elevada pureza enantiomérica,
preferentemente debe ser enantioméricamente puro en al menos un 98%.
Es más preferente que la linezolida tenga más del 99% de pureza y es
incluso más preferente que la linezolida sea al menos pura en un
99,5%.
La forma cristalina II de la linezolida se puede
preparar bien a partir de una disolución de linezolida o bien a
partir del sólido. El material inicial de la linezolida, tanto en
sólido como en disolución, se mezcla con un disolvente apropiado.
Son ejemplos de disolventes apropiados el agua; acetonitrilo;
cloroformo; cloruro de metileno; un disolvente de fórmula
R^{21}-OH, en el que R^{21} es un alquilo
C_{1}-C_{6}; un disolvente de fórmula
R^{21}-CO-R^{22}, en el que
R^{22} es un alquilo C_{1}-C_{6} y R^{21}
es como se ha definido anteriormente; un fenilo sustituido con uno,
dos o tres grupos R^{21}, en el que R^{21} es como se ha
definido anteriormente; y un disolvente de fórmula
R^{21}-CO-O-R^{22},
en el que R^{21} es un alquilo C_{1}-C_{6} y
R^{22} es como se ha definido anteriormente. Los disolventes
preferentes son acetato de etilo, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona,
cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, xileno, dietil éter o
metil t-butil éter. Los disolventes más preferentes
son acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, propanol o isopropanol.
El disolvente más preferente es el acetato de etilo.
La mezcla de linezolida en el disolvente se agita
a una temperatura por debajo de 80ºC hasta que se forman los
cristales de la forma II de la linezolida y desaparecen los
cristales de otras formas sólidas, tal como los de la forma I. Es
preferente disolver a la linezolida en acetato de etilo a una
temperatura cerca del punto de ebullición del disolvente. La mezcla
se enfría a una temperatura de aproximadamente 70ºC. A la mezcla se
le pueden añadir cristales de la forma II para facilitar la
cristalización. Según un procedimiento preferente de preparación de
la forma cristalina II, el producto sólido se enfría y se agita a
una temperatura de entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente
60ºC hasta que los sólidos consisten sólo en cristales de la forma
II. Es más preferente mantener la suspensión a una temperatura de
aproximadamente 55ºC. Preferentemente, la linezolida y el disolvente
se mezclan durante al menos 10 minutos para obtener la mezcla
deseada. Más preferentemente, la linezolida y el disolvente se
mezclan durante al menos 20 minutos, o incluso aún más
preferentemente durante al menos 30 minutos. El tiempo y la
temperatura variarán dependiendo del disolvente seleccionado. Con
acetato de etilo es preferente mezclarlo durante no menos de 60
minutos. La suspensión cristalina se puede enfriar para mejorar el
rendimiento y que se pueda aislar la forma sólida II del producto.
Para facilitar la cristalización se pueden tomar otras medidas que
incluyen, pero no se encuentran limitadas a éstas, enfriamiento,
concentrar la disolución por evaporación o destilación o añadir
otros disolventes. Los cristales que así se forman se pueden aislar
por cualquier procedimiento. Los expertos en la materia disponen de
varios procedimientos para aislar los cristales.
\newpage
El compuesto de ampicilina (es decir, la
\alpha-aminobencilpenicilina)
\vskip1.000000\baselineskip
es apropiado para su utilización en
la invención y previamente se ha descrito como un agente
antibacteriano. Más concretamente, el compuesto de ampicilina se ha
descrito en las patentes de Estados Unidos números 2.985.648 y
3.144.445; y en la especificación de patente británica número
902.703. Los compuestos se pueden preparar por cualquier
procedimiento apropiado, incluyendo al menos la reacción del ácido
6-aminopenicilánico, preferentemente como sal
neutra, con un derivado clorhídrico ácido del grupo bencilo acilado.
A continuación se elimina el grupo amino primario y se hidrogena
bajo condiciones suaves para proporcionar el compuesto de
ampicilina.
La sulbactama o ácido penicilánico
1,1-dióxido, que tiene la estructura:
se ha descrito como agente para
mejorar la efectividad de los agentes antibióticos de
\beta-lactama, incluyendo por ejemplo la
ampicilina. La utilización de compuestos del ácido penicilánico
1,1-dióxido para mejorar la actividad antibacteriana
se describe en la patente de Estados Unidos número
4.234.579.
Los procedimientos y composiciones de la
invención son especialmente efectivos contra cepas resistentes de
infecciones bacterianas que incluyen, por ejemplo, cepas resistentes
de estafilococos aureus. Más particularmente, los procedimientos y
composiciones de la invención pueden ser útiles en el tratamiento
de las enfermedades causadas por EARM, EARV o EAIV. Los ejemplos de
las condiciones que se pueden tratar con la composición de la
invención incluyen, aunque no se encuentran limitadas a éstas,
endocarditis, osteomielitis, meningitis, infecciones de la piel y
de la estructura de la piel, neumonías, bacteremias, infecciones
intraabdominales, infecciones del tracto genitourinario, abscesos,
infecciones necrósicas y similares. Las condiciones más particulares
pueden incluir infecciones con base diabética, úlceras por
decúbido, infecciones por quemaduras, infecciones ocasionadas por
lesiones por mordeduras de animales o de humanos, gangrena
sinérgica-necrótica, fasciitis necrótica,
infecciones intraabdominales asociadas con fenómenos de la barrera
intestinal, neumonía de aspiración e infecciones por lesiones
postoperatorias.
Una ventaja de la actividad sinérgica demostrada
por la invención es que relativamente pequeñas cantidades de agentes
activos se pueden utilizar para obtener un alto grado de actividad
antibacteriana. Típicamente, se tiene un cuidado especial para
evitar la administración de fármacos que no son necesarios o
sustancias activas en los pacientes que tienen neutropenia, es
decir, una condición que se caracteriza por una disminución de los
glóbulos blancos, principalmente en las personas neutrofílicas. La
invención permite lograr altos grados de efectos antibacterianos
utilizando relativamente pequeñas cantidades de agente activo
compadas con los componentes antibacterianos individuales utilizados
en la invención. Esta ventaja puede ser particularmente beneficiosa
en los pacientes que tienen neutropenia, tal como los pacientes que
sufren de leucemia o linfoma.
Adicionalmente, la utilización combinada del
compuesto de oxazolidinona, especialmente la linezolida, con
sulbactama y ampicilina proporciona un amplio nuevo espectro de
actividad antibacteriana. Los procedimientos y las composiciones
demuestran actividad antibacteriana contra un amplio espectro de
agentes infecciosos gram positivos y gram negativos que incluyen
los gram negativos aerobios y anaerobios. Además, la invención
permite eliminar de forma más rápida y completa las dificultades
para tratar las infecciones ocasionadas por los agentes gram
positivos, particularmente la dificultad para penetrar en regiones
del organismo donde las condiciones locales son desfavorables para
eliminar el microorganismo con un único agente antibacteriano.
La composición se puede administrar según el
procedimiento de la invención. El procedimiento proporciona una
forma de tratar infecciones bacterianas que comprende la
administración, juntos o por separado, de agentes activos de
ampicilina, sulbactama y oxazolidinona. Los agentes activos se
pueden administrar, aunque no es necesario, para proporcionar una
mezcla que tenga una actividad terapéutica.
Alternativamente, los agentes activos se pueden
administrar por separado, o dos de los tres agentes activos se
pueden combinar y administrar por separado del tercer agente
activo.
Los agentes activos se pueden incorporar en
portadores farmacéuticamente aceptables para facilitar la
administración de los agentes activos. Tal como se utiliza aquí, el
término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde
un punto de vista farmacéutico/toxicológico y para el químico
encargado de la fabricación farmacéutica desde un punto de vista
físico/químico que comprende la composición, formulación,
estabilidad, aceptabilidad por parte del paciente y
biodisponibilidad.
Se puede utilizar cualquier preparación
farmacéutica convencional. La composición farmacéutica generalmente
comprenderá un portador farmacéutico inerte y una dosis efectiva de
la sustancia activa. Los ejemplos de formas de dosis apropiados para
la invención son tabletas sencillas o revestidas, cápsulas,
pastillas, polvos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
otros medios útiles para administrar el agente activo.
Generalmente, la composición de la invención se puede administrar
de forma oral o intravenosa. El portador farmacéuticamente aceptable
preferente es una forma de dosis oral que comprende uno o más de los
excipientes inertes, por ejemplo, manitol, almidón de maíz, sílice
coloidal, povidona y estearato de magnesio.
Para la administración intravenosa ("IV") se
puede introducir una disolución acuosa en un envase apropiado tal
como una bolsa, botella, frasco, un gran volumen parenteral, un
pequeño volumen parenteral, una jeringa llena o un cartucho. Tal
como se utiliza aquí, el término "botella" se refiere a
botellas grandes que tienen típicamente un volumen de llenado, es
decir, la cantidad de líquido contenido en un producto no
utilizado, de al menos 20 mL. El término "frasco", tal como se
utiliza aquí, se refiere a un envase en forma de botella más
pequeña, teniendo típicamente un volumen de llenado de menos de 20
mL, por ejemplo en unidades de 1 mL, 2 mL, 5 mL y similares. Es
preferente que el envase sea una bolsa, botella, frasco o una
jeringa llena. Es más preferente que el envase sea una bolsa o una
botella. El envase más preferente es una bolsa. Cuando se utilice
de esta forma, es preferente que la bolsa tenga suficiente
capacidad como para contener de 25 a 2.000 mL de disolución IV. Para
una bolsa, las cantidades preferentes para cada bolsa son porciones
de disolución de 100 mL, 200 mL o 300 mL. Sin embargo, también son
aceptables volúmenes mayores y/o menores.
La disolución administrada de forma intravenosa
se introduce en el paciente en forma de líquido esterilizado. A
pesar de que haya varios procedimientos de esterilización de la
disolución IV, es preferente que la disolución intravenosa se
esterilice por medio de calor húmedo terminal o por medio de vapor.
Cuando se utiliza el término "esterilización por medio de calor
húmedo" terminal, se refiere a que se incluye la esterilización
por medio de vapor.
Para esterilizar la disolución utilizando la
esterilización por medio de calor húmedo terminal, la disolución se
coloca en un contenedor apropiado para transportar la disolución
que sirve como envase para mantener la disolución durante la
administración de la disolución. Según esto, el envase se selecciona
de tal manera que evite la reacción con el ingrediente
farmacéuticamente activo, por ejemplo, un compuesto de
oxazolidinona, durante la esterilización, transporte o
administración.
Un envase que contenga al menos un 50% de
poliolefina proporciona una ventaja significativa en el caso
particular del almacenamiento de disoluciones de linezolida. Un
beneficio deseable de los contenedores del tipo de poliolefinas es
que se minimiza la pérdida de linezolida durante y a continuación de
la esterilización por medio de calor húmedo terminal. Es
particularmente beneficioso cuando el material de la superficie de
contacto con la disolución del envase primario es de poliolefina.
El resto del contenedor puede ser de poliolefina o de otros
materiales. Es preferente que la superficie de contacto con la
disolución del envase tenga un porcentaje de poliolefina que oscile
desde aproximadamente el 50% hasta aproximadamente el 100%. Es más
preferente que la superficie de contacto con la disolución del
envase tenga un porcentaje de poliolefina que oscile desde
aproximadamente el 70% hasta aproximadamente el 90%. Es incluso más
preferente que la superficie de contacto con la disolución del
envase tenga un porcentaje de poliolefina que oscile desde
aproximadamente el 75% hasta aproximadamente el 85%.
Las poliolefinas incluyen, por ejemplo,
polietilenos, polipropilenos, polibutenos, poliisoprenos,
polipentenos y copolímeros y mezclas de éstos. Es preferente que la
poliolefina sea polietileno o polipropileno. Una poliolefina
preferente es el polipropileno o la mezcla de polipropileno y
polietileno.
Los procedimientos y composiciones de la
invención se pueden utilizar para tratar a humanos y mamíferos tales
como, por ejemplo, caballos, ganado vacuno, perros, gatos, ganado
ovino y ganado porcino.
El tratamiento de las composiciones, por ejemplo
la dosis y la frecuencia de la administración, depende de una
variedad de factores incluyendo, por ejemplo, el compuesto de
oxazolidinona utilizado, la infección que se esté tratando, la
gravedad de la condición que se esté tratando, la edad, el peso, la
condición física general del paciente, otros medicamentos que el
individuo pueda estar tomando tal como saben los expertos en la
materia. El tratamiento se puede determinar con mayor precisión
midiendo el nivel o la concentración en la sangre del paciente de la
oxazolidinona antibacteriana y/o la respuesta del paciente a la
condición determinada para la que recibe el tratamiento.
Típicamente, la oxazolidinona antibacteriana se
puede administrar dos o tres veces al día dependiendo del lugar de
la infección, la gravedad de la enfermedad, el tamaño y la edad del
paciente. En los pacientes pediátricos, la dosis del adulto se
reduce apropiadamente en función del tamaño del niño. Las
oxazolidinonas se eliminan muy rápidamente del cuerpo de los niños,
especialmente de los niños que tienen aproximadamente cinco años o
menos. Según esto, un paciente de aproximadamente cinco años de edad
o menos puede requerir una administración de tres dosis al día
ajustadas adecuadamente. También, los pacientes que no responden
adecuadamente a dos dosis diarias pueden necesitar una
administración de tres veces al día. Generalmente es preferible la
administración de dos dosis diarias.
Las cantidades de los agentes activos que se
administran se pueden determinar por cualquier procedimiento
disponible para los expertos en proporcionar tratamientos
terapéuticos. Con el fin de guiar al lector en la puesta en
práctica de la invención, generalmente se administra al paciente una
cantidad que oscila entre los 200 mg y los 900 mg de oxazolidinona,
típicamente bien en dos veces al día (b.i.d.) o bien en tres veces
al día (t.i.d). Preferentemente, la cantidad de la oxazolidinona
oscila entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 700 mg cada 12
horas. La concentración total en el fármaco del componente de
ampicilina/sulbactama de la invención oscila entre aproximadamente
3,1 gm y 6,2 gm, preferentemente administrado entre las cuatro y las
ocho horas. La duración del tratamiento para un paciente adulto
puede durar desde aproximadamente siete días hasta aproximadamente
60 días.
La respuesta del paciente al tratamiento se puede
seguir por medio de investigaciones estándar clínicas, radiológicas,
microbiológicas y otras técnicas de laboratorio. Particularmente,
los ensayos bactericidas del suero se pueden llevar a cabo con el
fin de generar un inhibidor o una cantidad que reaccione con la
totalidad del bactericida que servirá para determinar la dosis
específica para administrar al paciente. El tratamiento durará
típicamente desde aproximadamente 14 días hasta aproximadamente 28
días. Para los niños, especialmente para los que tengan cinco o
menos años, la dosis preferente es de aproximadamente 10 mg/kg dos
veces al día.
Las cantidades de agentes activos se pueden
incorporar a la composición para la fabricación de un fármaco
apropiado para su utilización terapéutica. Al menos dos de los
agentes activos, una oxazolidinona, la ampicilina y la sulbactama,
se pueden incorporar a un portador farmacéuticamente aceptable para
prevenir o tratar las invenciones tal como se ha descrito
previamente.
Sin más elaboración, se cree que un experto en la
materia puede, utilizando la descripción precedente, llevar la
invención a la práctica hasta sus últimas consecuencias. Los
siguientes ejemplos detallados describen como preparar los
diferentes componentes y/o llevar a cabo los diferentes
procedimientos de la invención. Estos se deben interpretar como
meramente ilustrativos sin ninguna limitación de la exposición
precedente. Los expertos en la materia pueden reconocer variaciones
apropiadas de los procedimientos bien como reactivos bien como
condiciones y técnicas de reacción.
Las bacterias aisladas se obtuvieron a partir de
infecciones en humanos. Se mantuvieron congeladas en un congelador
de nitrógeno líquido y se colocaron en placas de Trypticase Soy Agar
(TSA) con un 5% de sangre de ovino. La cepa de control de calidad de
Staph. Aureus 29213 se adquirió en origen a la American Type
Culture Collection (Rockville, MD).
El antibiótico en polvo utilizado se obtuvo a
partir de las siguientes fuentes: la linezolida (LZD) se obtuvo de
Pharmacia Corporation (Kalamazoo, Michigan, U.S.A.); la ampicilina
(ABPC) y la sulbactama (SBT), o ampicilina/sulbactama (S/A), se
obtuvo de Pfizer Inc. (New York, New York, U.S.A.); la teicoplanina
(TEIC) se obtuvo de Avensis Pharma Ltd. (Parsippany, New Jersey,
U.S.A.); la vancomicina (VCM) y la oxacilina (MPIPC) se obtuvieron
de Sigma Chemical Company, (St. Louis, Missouri, U.S.A.); la
arbecacina (ABK) se obtuvo de Meiji Seika Co. (Tokio, Japón); la
ceftizoxima (CZX) se obtuvo de Fujisawa Pharmacy Co. (Osaka, Japón);
y la imipenema (IPM) se obtuvo de Banyu Co. (Tokio, Japón).
Los MICs se determinaron por un procedimiento de
dilución en agar o por el procedimiento de microdilución recomendado
por NCCLS. La sinergia se evaluó por el procedimiento del tablero de
ajedrez de dilución en agar. Se determinaron por separado las
concentraciones de inhibidor mínimas (MICs) para cada fármaco. Los
valores de la concentración de inhibidor fraccional (FIC) se
calcularon por medio del MIC del fármaco A (por ejemplo,
sulbactama/ampicilina) y del fármaco B (por ejemplo, linezolida o
arbecacina) en combinación/MIC del fármaco A o B por si solo. El
índice FIC se determinó según la siguiente fórmula:
Índice FIC =
\frac{MIC(Fármaco \ A \ combinado)}{MIC(Fármaco \ A \
solo)} + \frac{MIC(Fármaco \ B \
combinado)}{MIC(Fármaco \ B \
solo)}
Los índices FIC se interpretaron como sigue: la
sinergia se definió como un índice FIC \leq 0,5, el antagonismo
como un índice FIC \geq 2, la aditividad como un índice > 0,5
\leq 1,0, y la indiferencia como un índice FIC > 1 \leq 2.
Los valores del índice FIC y el MIC para las 48 cepas SAR probadas
se muestran en la tabla 1.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
En total se probaron 48 cepas de EARM, incluyendo
diez cepas de EARV aisladas en cinco países diferentes del mundo, 33
cepas de EARM se aislaron de diez hospitales universitarios
japoneses y cinco cepas del tipo EARM se obtuvieron de la
Universidad de Juntendo, Departamento de Bacteriología, Tokio,
Japón. Las MIC_{50}s de la linezolida y de la
sulbactama/ampicilina fueron 2 y 32 respectivamente. En la
siguiente tabla 2 se muestra un resumen de la susceptibilidad in
Vitro de las 48 cepas.
| Agente | Cepas de EARM (n=38) | Cepas de EARV (n=10) | ||||
| antimicrobiano | MICs (mg/L) | MICs (mg/L) | ||||
| Intervalo | 50% | 90% | Intervalo | 50% | 90% | |
| Ampicilina | 1 - >128 | 16 | 64 | 16 - 64 | 32 | 64 |
| Ampicilina/sulbactama | 2 - 32 | 16 | 32 | 2 - 32 | - - - | - - - |
| Arbecacina | 0,125 - 4 | 0,5 | 2 | 0,125 - 4 | 1 | 4 |
| Ceftizoxima | 16 - >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Imipenem | >0,125 - 128 | 16 | 64 | 1 -128 | 32 | 64 |
| Linezolida | 0,5 - 2 | 2 | 2 | 1- 2 | 2 | 2 |
| Oxacilina | 2 - >128 | >128 | >128 | 64 - >128 | >128 | >128 |
| Teicoplanina | 0,5 - 4 | 1 | 2 | 4 - 16 | ||
| Vancomicina | 0,5 - 2 | - - - | - - - | 2 - 4 | - - - | - - - |
Frente a diez cepas de SAVR, La combinación
exhibió sinergia y aditividad sobre cinco cepas.
Frente a 38 cepas de SAMR, la combinación exhibió
sinergia sobre nueve cepas y aditividad sobre 28 cepas. Los índices
FIC de las combinaciones se muestran a continuación en la tabla
3.
| Organismo | Ampicilina/ | Índice FIC | Efecto de combinación | |||
| (n)^{3} | sulbactama | |||||
| combinado con | ||||||
| Sinergia | Aditividad | Indiferencia | Antagonismo | |||
| MRSA^{4} | Linezolida | 0,375 - 2 | 9/38 | 28/38 | 1/38 | 0/38 |
| (38) | Arbecacina | 0,5 - 2 | 3/38 | 30/38 | 5/38 | 0/38 |
| VRSA | Linezolida | 0,5 - 2 | 4/10 | 5/10 | 1/10 | 0/10 |
| (10) | Arbecacina | 0,5 - 2 | 2/10 | 7/10 | 1/10 | 0/10 |
| ^{3} Donde "n" indica el número de cepas. | ^{4} Incluye 2 cepas pre-EARM |
Tal como evidencian los datos, la linezolida ha
tenido un intervalo susceptible de MICs sobre todos los EARM
aislados probados, incluyendo las cepas de EARV. La combinación de
linezolida con ampicilina/sulbactama mostró un efecto sinérgico o
de adición frente a 46 de las 48 cepas de EARM. No se observó ningún
antagonismo.
Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios de
tiempo frente a la destrucción de las bacterias para dos cepas
(hetero-EARV Mu3 y EARV Mu50). Los tubos que
contenían 4 mL de caldo de tripticaso-soja (TSB),
con o sin varias concentraciones de antibióticos, se inocularon
durante la noche con células de cultivo (inoculación final de
10^{5} CFU/mL aproximadamente) y se incubaron a 37ºC con
agitación. Se tomaron muestras a 1, 1,5, 3, 6 y 24 horas y se
diluyeron con NaCl al 0,9%, se colocaron en placas de agar de H1 y
se incubaron durante la noche para contar el número de células
viables.
Los estudios del tiempo frente a la destrucción
de las bacterias de la linezolida y de la sulbactama/ampicilina
solas y en combinación frente a las dos cepas mostró que la
combinación de linezolida y sulbactama/ampicilina mejoraba
significativamente la destrucción de las bacterias a las 24 horas de
incubación. La combinación de la linezolida y la
ampicilina/sulbactama mostró un efecto sub-MIC
citodestructor frente a las dos cepas.
Según esto, la linezolida en combinación con la
sulbactama y la ampicilina proporciona una actividad prometedora en
el tratamiento de cepas de microorganismos extremadamente
resistentes, como por ejemplo las infecciones por EARM resistente a
la vancomicina. La combinación puede ser útil en el tratamiento de
infecciones por EARM, incluyendo las infecciones causadas por cepas
de EARM con susceptibilidad reducida a los glicopéptidos.
La descripción detallada anterior se proporciona
únicamente con fines de claridad y entendimiento y de ella no se
debe entender ninguna limitación no necesaria ya que las
modificaciones en el ámbito de la invención estarán claras para los
expertos en la materia.
Claims (28)
1. Una composición con actividad antibacteriana
que comprende una cantidad antibacteriana efectiva de un compuesto
de oxazolidinona, una cantidad antibacteriana efectiva de ampicilina
y una cantidad adicional antibacteriana de sulbactama.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto de oxazolidinona es un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de ésta farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
X es O, S, SO, SO_{2}, SNR^{11},
NC(O)R^{11} y S(O)NR^{11};
n es 0, 1 ó 2:
R se selecciona del grupo constituido por:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por F, Cl, hidroxy, alcoxi C_{1}-C_{8}, aciloxi C_{1}-C_{8} o -CH_{2}-fenilo;
- cicloalquilo C_{3}-C_{6};
- amino;
- alquilamino C_{1}-C_{8};
- dialquilamino C_{1}-C_{8}; o
- alcoxi C_{1}-C_{8};
R^{1} cada vez que aparece es hidrógeno,
excepto cuando X es O que entonces R^{1} se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, CH_{3}, CO_{2}H,
CO_{2}R y (CH_{2})mR^{10}, donde m es 1 ó 2;
R^{2} cada vez que aparece se selecciona
independientemente del grupo constituido por H, F y Cl;
R^{3} es H, excepto cuando X es O y R^{1} es
CH_{3}, entonces R^{3} es H o CH_{3};
R^{10} se selecciona del grupo constituido por
H, OH, OR, OCOR, NH_{2}, NHCOR y N(R^{11})_{2};
y
R^{11} cada vez que aparece se selecciona
independientemente del grupo constituido por H,
p-toluensulfonil y alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por Cl, F, OH,
alcoxi C_{1}-C_{8}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{8} y dialquilamino
C_{1}-C_{8}.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto de oxazolidinona se selecciona del grupo
constituido por:
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(linezolida),
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1-piperacinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(eperezolida),
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido, y
(S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
S,S-dióxido.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto de oxazolidinona es linezolida.
5. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, el la que el portador
farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de los excipientes
inertes seleccionados de entre manitol, almidón de maiz, sílice
coloidal, povidona y estearato de magnesio.
6. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, la cual está envuelta por un
receptáculo que comprende al menos un 50% en peso de
poliolefina.
7. Un producto que comprende un compuesto de
oxazolidinona, ampicilina y sulbactama con el fin de utilizarlos
bien juntos o bien por separado en el tratamiento de una infección
bacteriana.
8. El producto de la reivindicación 7, en el que
el compuesto de oxazolidinona es tal como se ha definido en la
reivindicación 2.
9. El producto de la reivindicación 7, en el que
el compuesto de oxazolidinona es tal como se ha definido en la
reivindicación 3.
10. El producto de la reivindicación 7, en el que
el compuesto de oxazolidinona es linezolida.
11. El uso de uno de los tres agentes
seleccionados a partir de un compuesto de oxazolidinona, ampicilina
y sulbactama, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento
de una infección bacteriana en un paciente tratado con los otros dos
de los tres agentes.
12. El uso de dos de los tres agentes
seleccionados a partir de un compuesto de oxazolidinona, ampicilina
y sulbactama, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento
de una infección bacteriana en un paciente tratado con el otro de
los tres agentes.
13. El uso de un compuesto de oxazolidinona,
ampicilina y sulbactama para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una infección bacteriana en un paciente.
14. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en la que el paciente es un mamífero de
sangre caliente.
15. El uso de la reivindicación 14, en la que el
paciente es un humano, caballo, vacuno, perro, gato, ovino o
porcino.
16. El uso de la reivindicación 14, en la que el
paciente es un ser humano.
17. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 16, en la que el compuesto de oxazolidinona es
tal como se ha definido en la reivindicación 2.
18. El uso de la reivindicación 17, en la que el
compuesto de oxazolidinona es tal como se ha definido en la
reivindicación 3.
19. El uso de la reivindicación 17, en la que el
compuesto de oxazolidinona es linezolida.
20. El uso de la reivindicación 19, en la que la
linezolida es para administrar en una cantidad que oscila entre 200
y 900 mg en 12 horas.
21. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 20, en la que la ampicilina y la sulbactama
son para administrar en una cantidad combinada que oscila entre 3.1
y 6,2 g cada 4-8 horas.
22. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 21, en la que el tratamiento se lleva a cabo
entre 7 y 60 días.
23. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 22, en la que el compuesto de oxazolidinona,
sulbactama y ampicilina se administran de forma oral o
intravenosa.
24. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 23, en la que el tratamiento se administra dos
o tres veces al día.
25. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 24, en la que la infección la causa una cepa
resistente de bacterias seleccionada del grupo constituido por
estafilococos aureus resistentes a la meticilina,
enterococos resistentes a la vancomicina, estafilococos
aureus intermediarios de glicopéptidos y estafilococos
aureus intermediarios de la vancomicina.
26. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 25, en la que la infección bacteriana es una
afección seleccionada del grupo constituido por endocarditis,
osteomielitis, meningitis, infecciones de la piel y de la estructura
de la piel, neumonías, bacteremias, infecciones intraabdominales,
infecciones del tracto genitourinario, abscesos e infecciones
necrósicas.
27. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 26, en la que el paciente padece
neutropenia.
28. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 27, en la que el paciente padece leucemia o
linfoma.
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