TWI265030B - Pharmaceutical compositions for treating bacterial infections - Google Patents
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Description
1265030 五、發明說明(4) 外活性,壁報展示編號1 2 5 2。由於賴沙利德與安比西林間 缺乏協同作用,我們很驚訝地發現賴沙利德與沙貝塔及安 比西林組合使用時具有協同活性。 適合使用於本發明的噁唑烷酮通常為格蘭氏陽性抗菌藥 劑。在美國專利第5, 68 8, 792號及美國專利第5, 88 0, 1 1 8號 中敘述了使用於本發明中之特定的噁唑烷酮化合物,其完 整說明併於此供參考。合適的噁唑烷酮化合物具有下列的 化學式: R1 R2
〇 或其藥劑可接受之鹽類,其中:
及S(0)NR 11 自含有的F、Cl、 苯基群組之取代 X 為0 、S 、SO 、S〇2 、SNRU 、NC(〇)RU 、 n 為 0、1、或 2 ; R為選自下列的群組: 氫; h -(:8烷基,視需要以一個或多個選 經、烧氣基酿氧基、或-CH2-基來取代之; c3-c6環烷基; 氨基 C! -C8烧基氨;
1265030 五、發明說明(5)
Ci -C8二烧基氨;或 Ci -C8院氧基; R1皆為氩,但當X為0,R1可單獨選自含有Η、CH3、CN、 C02H、C02R、及(CH2)mR1(),其中 m 為 1 或2 的群組; R2皆可單獨選自含有Η、F、及C1的群組; R3為Η,但當X為0且R1為CH3,則R3為Η或CH3 ; R10 為選自含有Η、OH、OR、0C0R、NH2、NHCOR、及 N(RU )2的群組;以及 R11皆可單獨選自含有Η、p-甲苯磺基、及Cfi;烷基,視^ 需要以一個或多個選自含有的Cl、F、OH、C8烷氧基、 氣基、G - C8烧基氣、及Ci - Cg二烧基氣的群組。 不同含羥部分之碳含量由一指定該部分中最小與最大之 碳原子數之字首來表示之,意即字首Ci -Cj定義了存在於整 數"i ”至整數n j ”間的碳原子數目,因此,q - C4烷基代表具 1至4個碳原子之烷基基團,例如包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、及第三丁基。Cj -c8烷基為甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其異構形者。 : 這裡使用的”藥劑可接受鹽類”指親代化合物的有機與無 機酸加成鹽。適用於本發明中的鹽類有氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、乳酸 鹽、甲磺醯鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥乙基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽及類 似鹽類。 一種合適的°惡唾烧嗣化合物具有下列結構, ^
1265030 ------— 五、發明說明(6) 〇
其IUPAC名為 曱SI 〜[3—氟—4 —(4—嗎啉基)苯基]—2-氧代+氧束1 別二 ·胺。該化合物即為熟知的賴沙利德,且具備特 別有效的抗菌活性。 予
、可根據任何理想的方法來製備賴沙利德化合物,譬如敘 $於美國專利第5, 688, 792號中的通用方法。簡言之,在 σ適的驗(以有機溶劑較為理想,如氰甲烷、四氫夫南或 乙稀乙醋)存在下,將異芳香族羥基取代基,如噁嗪或噻 嗦部分’與功能化的硝基苯進行反應。以氫化反應或使用 合適的還原劑(譬如亞硫酸氫鈉)還原硝基群以得到阿尼洛 勒皮纖維(ani 1 〇)化合物。將阿尼洛勒皮纖維化合物轉換
成其笨甲基或氨基曱駿曱g旨衍生物,以裡試劑去質子化得 到一合適的鋰化中間物,並與(-)-(R )-環氧丙基-丁酸酯· 反應得到一粗噁唑烷_化合物。美國專利第5, 688, 792號 的實例5中敘述了適合用來製僙賴沙利德化合物的方法。 另一個噁唑院酮化合物具有的結構如下,
1265030 五、發明說明(7) 其IUPAC名為 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(經乙醢基)-1-哌b井基]-苯 基]-2 -氧代-5-氧甲基]乙醯胺。更為人熟知的名稱為 艾波雷沙利德(eperezol id),該化合物為一較理想的化合 物,可以納入本發明的組合物中。可以任何合適的方法來 製備艾波雷沙利德化合物。 美國專利第5, 837, 870號中敘述了 一種優於製備σ惡唑烧 酮(包括艾波雷沙利德)的方法,其完整說明併於此供參 考。一般而言,該方法提供了一5_羥甲基取代之噁唑烷 醇’其來自氨基曱酸鹽或三氟乙醯胺,使用了二氧化物化 合物或環氧-(2,3 )-丙醇起始原料。將羥甲基取代之嗔唾 燒_醇轉換成相關的氨基化合物,如5〜氨甲基取代之嘴。全 烧調胺’再醯化形成有用的5-醯胺曱基取代之σ惡吐烧酮抗 菌化合物。美國專利第5, 837, 8 70號實例8 _更^別敘述了 一種適合用來製備艾波雷沙利德化合物的方、去。 ' 另一個適合使用於本發明之化合物所具有的結構如下:
其IUPAC名為 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H-硫代哌喃—4—基 基]-2-氧代-5-氧 <]曱基]乙酿胺S,S〜二氧化物' 美國專
第10頁 1265030 五、發明說明(8) 利第5,9 6 8,9 6 2號實例5 1中更特別敘述了一種製備該化合 物的方法,其完整說明併於此供參考。 另一個適合使用於本發明之化合物的結構如下:
(S)-N-[[3-[3, 5-二氟-4-(四氫-2H -硫代哌喃-4 -基)苯、 基]-2 -氧代-5 -氧來]甲基]乙醯胺S,S-二氧化物。美國專 利第5,880,118號中欽述了該化合物及一種製備該化合物 的方法,其完整說明併於此供參考。 根據本發明,咸認為如上所述任何一種嗔X7坐烧_,具類 似結構或藥劑特性之噁唑院酮化合物與沙貝塔及安比西林 間具有協同活性。檢定該種噁唑烷酮化合物時,可讓欲檢 測的化合物取代賴沙利德、艾波雷沙利德、或任何本發明 方法中具一般噁唑烷酮結構的化合物,及以任何合適的方: 法分析抗菌活性。 其IUPAC名為 賴沙利德及艾波雷沙利德可以美國專利第5, 688, 792號 及第5, 837, 870號以及1999年5月20日申請之國際出版編號 WO/9 9/24393中敘述的方法來製備,其個別的說明併於此 !供參考。此外,可根據美國專利第5, 968, 962號,或2 0 0 0 年8月3日申請之國際出版編號w〇 00/44741中所敘述的方 法來製備(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氫-2H -硫代哌喃-4_基)』
1265030 五、發明說明(9) 苯基]-2 -氧代-5 -氧 <]甲基]乙醯胺S,S -二氧化物,其完 整說明併於此供參考。美國專利第5, 88 0, 1 1 8號中敘述了 通用的方法,其可併於此供參考,其亦可用來製備 (S)-N-[ [3-[3, 5 -二氟-4-(四氫-2H -硫代哌喃-4-基)苯 基]-2-氧代-5 -氧f]甲基]乙醯胺S,S-二氧化物。 賴沙利德最少具有兩種結晶形式。併入本發明組合物 中的賴沙利德以第I I型結晶較為理想。第I I型結晶的賴沙 利德所具有之粉末X -射線繞射模式如下表:
第12頁 1265030 五、發明說明(10) d-間隙(A) 二角(。) 相關強度(%) 12.44 7.10 2 9.26 9.54 9 6.37 13.88 6 δ . 22 14.23 24 5.48 16.18 3 5.28 16.79 100 5.01 17.69 2 4.57 .19.41 4 . 4.50 19.69 2 4.45 19.93 6 4.11 21.61 15 3.97 22.39 23 3.89 22.84 4 3.78 23.52 7 3.68 24.16 1 3 . 52 25.23 13 3.34 26.66 1 3.30 27.01 3 3.21 2 7.77 1 第11型結晶的紅外線(IR)光譜(礦物油溫熱)如下: 3364、1 748、1 675、1 573、1517、1 445、1410、1401、 1358 、 1329 、 1287 、 1274 、 1253 、 1237 、 1221 、 1145 、 1130 、 1123 、 1116 、 1078 、 1066 、 1049 、 907 、 852及758 公分_ι。
第13頁 1265030 五、發明說明(11) - 第I I型結晶可由高鏡相異構純度的賴沙利德化合物來穿 備’至少須具有9 8 %的鏡相異構純度。賴沙利德的純产古 於99%是更為理想的,賴沙利德的純度至少高於99,5%"^@ 加理想的。 · G疋更 可由賴/少利德的;谷液或固體來製備賴沙利德的第11型会士 晶。混合賴沙利德起始原料(溶液或固體)與合適的溶劑 合適溶劑的實例有水;氰曱烷;三氯甲烷;二氣甲燒1化 學式R21-0H之溶劑,其中R21為。Ce烷基;化學式 之;谷劑’其中R22為C! - 烧基及p定義如上;及笨基以 、 一、二或三個R21群取代之,其中俨定義如上;化學式 妒-C0-R22之溶劑,其中妒為Ci—q烷基及R22定義如上。較 理想的溶劑為乙酸乙酯、曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁 醇、氰甲烷、丙酮、丁酮、三氯甲烷、二氯曱烷、甲苯、 二甲苯、二甲基酯、或甲基—第三—丁酯。較理想的溶劑為 乙酸乙酯、丙_、氰甲烷、丙醇或異丙醇。最理想的溶劑 為乙酸乙酯。 在低於8 0 C的溫度下摱動溶劑中的賴沙利德混合物,直, 到第I I型結晶形成以及其他形式的固體如第t型結晶消 失。在接近溶劑沸點的溫度下將賴沙利德溶解於乙酸乙酯 中較為理想。將該混合物冷卻至約7〇 t。可在混合物中植 入第I I型結晶的晶種來促進結晶。在製備第丨丨型結晶的理 想方法中,將該固體產品冷卻並在介於約4 5及約6 0。〇的 溫度下攪動直到固體中僅含有第π型結晶。將漿狀物維持 在約5 5 C的溫度下是較為理想的。
1265030 五、發明說明(12) 賴沙利德與 混合物。賴沙 少3 0分鐘將更 改變。使用乙 想。結晶化聚 固體產品可被 但不限制為冷 溶劑。可以任 的方法已為熟 安比西林化 溶劑最好能 利德與溶劑 加理想。處 酸乙酯時混 狀物可以進 分離出來。 卻、以蒸發 何的方法來 習於此項技 合物(即α _ 混合至少1 0分鐘以得到一理想的 混合至少2 0分鐘將更為理想,至 理的溫度與時間視選用的溶劑而 何時間以不少於6 0分鐘較為理 一步冷卻來改善收量,則第I I型 其他可用來促進結晶的策略包括 或蒸餾來濃縮溶液、或加入其他 分離形成的結晶。不同分離結晶 藝者所知曉。 一 氨苯甲基青黴素)
適合使用於本發明中,並可做為一種抗菌藥劑。更特別的 是,至少在美國專利第2, 985,648號及第3, 144, 445號;以 及英國專利申請編號第9 0 2,7 0 3號中提到安比西林化合 物,其分別之說明併於此供參考。可以任何合適的方法來 製備化合物,至少包括含有一具酸性氯衍生物之醯化苯曱 基群的6-氨基青黴烷酸(以中性鹽較為理想)。接著移去一 級氨基群,並在溫和的條件下進行氫化作用以提供一安比 西林化合物。 沙貝塔或青黴烷酸1,1 -二氧化物的結構為
第15頁 1265030
五、發明說明(14) 時,本發明可以在使用相當少量的活性藥劑下即得到相當 強的抗菌活性。此項優點對患有嗜中性白血球減少症的二 患(如患有白血症或淋巴瘤的病患)特別有利。 此外,噁唑烷酮化合物(特別是賴沙利德)與沙貝塔及安 比西林組合使用可以提供更廣範圍的抗菌活性。本方法及 組合物具有抗格蘭氏陽性及格蘭氏陰性感染成分(包括格 蘭氏陰性好氧菌及厭氧菌)的抗菌活性。再者,本發明可 更迅速及更完全去除治療格蘭氏陽性感染的困難,特別是 難以穿透的身體局部區域,其並不易藉由單一抗菌藥劑之—… 投與來去除微生物。 可根據本發明的方法來投與組合物。該方法提供了單獨 或一起投與噁唑烷酮、沙貝塔及安比西林活性藥劑來治療 抗菌性感染的方法。該活性藥劑可以但不必須經預混來提 供具治療活性的混合物。 或者’該活性藥劑可以分別投與、或三種活性藥劑中的 兩種可以組合使用,並與第三種活性藥劑分別投與。 活性藥劑可以併入藥劑可接受載體中來促進活性藥劑的· 投與。此處所使用的”藥劑可接受”一詞指根據藥理學/毒 理學的觀點’以及藥劑製造化學家的物理/化學觀點來 說’那些組成、配方、安定性、病患接受度及生物可利用 率可為病患所接受的特性和/或物質。 可使用任何傳統的藥劑製備方法。藥劑組合物一般含有 惰性藥劑載體及有效劑量的活性物質。適合本發明之劑量 形式純或含覆層的錠劑、膠囊、菱形糖、粉末、溶液、氮
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五、 發明說明 (15) 浮 液 % 乳 化液、 糖漿 及 其他 可用來遞送活 性 藥 劑之有用的 基 質 〇 一 般而言 ,本 發 明之 組合物可經由 α 服 或靜脈投 與 〇 理 想 的藥劑 可接 受 載體 為一含有一種 或 多 種賦形藥 (譬如甘露糖醇 、玉米澱粉 、水膠體矽土 、波優定 (p〇v id on e)及硬 脂酸 鎮)的ί 3服劑。 靜 脈(丨’ ir)投 與之 水 溶液 可以裝於理想 的 容 器内,如袋 子 > 瓶 子 、小瓶 、大 容 積非 經口、小容積 非 經 口、預填充 注 射 器 或 —^夾 〇此 處 所使 用的π瓶子π — 詞 指 較大的瓶 子 通 常 具有至 少20 毫 升的 充填容積,即 未 使 用產品中所〜 含 有 的 液 體含量 〇此 處 所使 用的π小瓶” 一 詞 指 較小的瓶狀 容 器 通 常具有 少於2 0 毫升 的充填容積, 譬 如 以1毫升、2 毫 升 5毫升及類似者為單位。該容器以袋子、 •瓶子、小 觀 或 預 填 充注射 器較 為 理想 。該容器以袋 子 或 瓶子更為理 想 0 該 容 器以袋 子最 為 理想 。使用時,該 袋 子 以能夠裝填 達 25 毫 升 至2, 0 0 0毫升的I V溶液較為理想c >對一 -個的袋子 而 一上一 3 每 一個袋 子能 裝 填1 0 0毫升、2 0 0毫 升 、 或3 0 0毫升 的 溶 液 是 較為理 想的 〇 然而 ,較大或較小 的 袋 子亦可被接 受 〇 靜 脈 投 與溶液 是以 無 菌液 體的形式注入 病 患 體内。有許 多 方 法 可 以用來 殺菌 處 理IV 溶液,I V溶液 最 好 能夠由末端 溼 氣 加 熱 法或蒸 氣殺 菌 法來 進行殺菌。使 用 末 端’’濕氣加 敎 4 殺 菌 1! 一 -詞時, 係指及包括蒸氣殺菌法。 使 用 終 端濕氣 加熱 殺 菌法 殺菌處理該溶 液 時 ’需將該溶 液 置 於 適 合運送 該溶 液 的容 器中,並做為 投 與 該溶液時裝/ 第18頁 1265030 五、發明說明(16) 盛溶液的容器。視需要選用的容器必須能夠在殺菌、運送 或投與的過程中避免與藥劑活性配料產生反應。
含有至少50%聚烯族羥的容器可以在貯存特別是賴沙利 德溶液時提供顯著的幫助。聚烯族羥型容器的優點之一在 其可以減少於終端濕氣加熱殺菌法處理的過程中及處理後 賴沙利德的損失。容器與溶液間主要接觸面的材質為聚烯 族經較為理想。容器其它的部分可以以聚烯族羥或其它的 材質來製備。容器與溶液間的接觸面以約5〇%至約1〇〇%聚 烯族Μ製造較為理想。容器與溶液間的接觸面含有約7〇%〜 至約9 0 %聚烯族羥更為理想。容器與溶液間的接觸面含有 約7 5 %至約8 5 %聚烯族羥更加理想。 聚烯族羥包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、 及聚戊烯及其共聚合物或混合物。聚烯族羥以聚乙烯取 丙烯較為理想。較理想的聚烯族羥為聚丙烯或聚乙=^ 丙烯之混合物。 ’久艰 牛本:明:組合物及方法可用來治療人類及哺乳類如馬、 干、狗、貓、手及豬。 ] 該、、且σ物的〜療方式(如投與劑量及頻率)視不 而定,這些因子包括使用的噁唑烷酮化 2 口子 感:況、治療時的病況嚴重•'年齡、體重、==受
狀:、病患本身可能同時進行熟習此C ^ 他樂療法,並且能夠藉由測定病患血液二者所 =酮之血中含量或濃度的測量和 夜中, 條件的反應進行更正確的測量。 卞特疋處理
1265030 五、發明說明(17) 通常可以每日投與兩次或三次抗菌性噁唑烷酮,視感染 的部位、疾病的嚴重性、病患的大小及年紀而定。對小兒 科病患而言,應視孩童的的大小適當降低投與之成人劑 量。噁唑烷酮在年輕孩童體内可以非常快速地移除,特別 是對少於或約五歲大的孩童而言。視需要,少於或約五歲 大的病患需適當地調整劑量如每天投與三次。同時,對每 曰兩劑之投與方式反應不佳的病患而言,其可能需要每天 投與三次。一般而言,每天投與二次是較為理想的。 活性藥劑的投與量可由熟習藥劑治療者所知曉的任何方… 法來測量。為了使讀者瞭解本發明實際的使用狀況,一般 而言是將約2 0 0毫克至約9 0 0毫克的噁唑烷酮投與病患,通 常一天兩次(b · i · d ·)或一天三次(t · i · d ·)。較理想的σ惡嗤 烷酮劑量為每12小時約5 0 0毫克至約700毫克。本發明之安 比西林/沙貝塔成分的總藥物濃度可從約3. 1公克至約6. 2 公克,每四到八小時投與一次。每回治療一成人病患時必 須持續約7天至約6 0天。
病患對治療的反應可以藉由標準臨床、放射線學、微生 物學、及其他實驗室檢查來檢測之。特別是可藉由血清殺 蟲的分析來形成一抑制劑或殺蟲力價以測定對病患的特殊 劑量。通常處理可維持約1 4天至約2 8天。對年輕的孩童而 言,特別是對少於或約五歲大者,其理想的劑量約為1 0毫 克/公斤,每曰兩次。 另一方面,可將活性藥劑的成分加入用來製備適於治療 用之藥劑的組合物中。至少可將兩種活性藥劑(噁唑烷
第20頁 1265030 五、發明說明(18) 酮、安比西林及沙貝塔)加入藥劑可接受載體中用以避免 或治療感染,如上文所述。 熟習此項技藝者可輕易地根據上文的敘述來充分實行本 發明的效果。下列詳細實例說明如何製備不同的化合物和 /或實行本發明不同的方法,其僅做為說明並非對前文所 揭示的内容設限。熟習此項技藝者應能知悉操作步驟中適 當的改變,如反應物及反應條件及技術。 實例 賴沙利德與Sulbactam及安比西林的協同活性 〜 細菌分離株來自人類感染源。分離株冷凍保存於液態氮 冷凍庫内並塗覆於補充有5%羊血的胰蛋白酵素大豆瓊脂 (TSA)碟上。金黃色葡萄球菌的品質控制株292 1 3乃來自美 國型的培養收集(Rockville,MD)。 所使用的抗生素粉末來自下列來源:賴沙利德(LZD)取自 Pharmacia股份有限公司(Kalamazoo,密西根州,美國); 安比西林(ABPC)及沙貝塔(SBT),或安比西林/沙貝塔 (S / A)取自P f i z e r公司(紐約,紐約州,美國); teicoplanin (TEIC)取自Aventis Pharma 有限公司 (Parsippany,紐澤西州,美國);萬古黴素(VCM)及噁唑 西寧(oxacillin)(MPIPC)取自Sigma化學公司(聖路易市, 密蘇里州,美國);亞伯肯西(arbekacin) ( ABK)取自明治 金時公司(東京,日本);瑟弗替唾思米(ceftizoxime) (CZX)取自Fujisawa製藥股份有限公司(Osaka,日本);及 艾米盤尼(imipenem)(IMP)取自Banyu股份有限公司(東
第21頁 1265030 五、發明說明(19) 京,曰本)。 測:要求的瓊脂稀釋法或微生長基稀釋法來 估二备辰又。協同作用乃由瓊脂稀釋檢測板法來評 ^測疋母一種藥物單獨的最低抑制濃度(MKs)。次抑制 濃度(η〇Λ乃藉由藥幅(如沙貝塔/安比西林)及藥物 Β(,沙利德或亞伯肯西)組合之MIC /藥物Α或6單獨之MIC來 測量之。F IC指數乃根據下列公式來計算:
FIC指數=MIC(藥劑A組合)+MIC(藥劑B組合) 曰〜MIC(藥劑A單运)+ MIC(藥劑B本獨Γ F I C指數說明如下:協同作用定義為F I C指數$ 0 · 5,結抗作 用定義為FIC指數-2,加成作用定義為1^10指數>0.5至€ 1.0,及無作用定義為FIC指數>1至$2。48個MRSA菌株的 Μ I C與F IC指數硎試結果列於表1中。
第22頁 1265030五、發明說明(20)
OVOQO-JONUlJ^UJNJMOVOaa-JaNV/IAUitsJMO
ClCiiLlC(>C^C(C4CiC(C(C4CiC4C,C*C4C4C(C4C4C(C^CiC(QC4c^CiC^ cncncncoHcncocncncncncococncnMCnwcococncncncncncncncncncnηοηπποπηηππηηηηοπηηηηππηηηηοηοηηπηποππηππηοηηππηοπηηηηηη<Ίπηη -4-4〇r\〇NNJ〇N<J\(JN〇>CnU1UiaiU1U1UlLn^^^^^^4^^UJWUJUJU> h-»〇U)a3V〇0%U!^〇VX)00<T\Ln^Ui»-*0^〇a〇CT^U14^UJM〇U)COCJ>U1A m 餐 0.5 1 0.5 1 1 0.5
VCM 1 0 · 5 1 2 2 0.5 2 2 1 2 2 2 1
Twin 2 2 2 0.5
I-ZD 2 0 · 125 O.S 0.25 0.25 2 1 0.5 0 · 25 0 · 25 办 O.S 1 0.5 0,5 0.25 0.5 0.5 0,5 0·5
AWK cneoa^^^cn^ax^^^^i^coNJi^NJ^^^cnto^ax^coNJcnNJ^ MMMMOMMM^OO^MMMMMMUiMUiMUJMUJMM^MM σ\ σ% σ\ σ\ · <τ\ a\ σ\ - ‘ α\σ%<τ^<η<Λσ\ί〇ζτ\ί〇σ\ί〇σ^ί〇(ΛίΤισ>σ\σ% {mc(Q/3L) —d^n il VI12B >1200 >128 >128 >128 >128 >12B >128 >128 >128 >128 >1203 >12 8 >128 >12® >1203 >128 >128 16 16 16 >128 >128 >128 >128 8 >128 >1200 >128 >128 2 32 32 32 32 2 16 1 16 2 2 Ξ 32 32 B 32 2 16 ΙΛ0 . Is IA.10.125 ΙΛΙ0.12 5 j 1 32 32 8 ΙΛ0.125 — 8 16 32 32 2 >1203 >128 128 0.25 >128 12CS >128 >12 8 gr>IPC TTiF >128 >128 >128 >128 >128 二28 128 >128 >128 >128 >120 >120 >128 1200 >128 >128 12B 2 nifrrocef i3 0.-75 0.53125 0.53125 0.53125 0.75 75 75 S/?LZD ~i 5625 5625 75 5 75 5 7S 5625 625 75 375 53125 53125 75 75 2 0.625 O.S 0.53125 0.5625 0.5 0.53125 0.53125 75 625 5625 625 75 625 53125 75 0.75 0.5621/1 0.625 2 0.53125 2 0.625 2
S/A+ABK
FIC
HI 第23頁 1265030 五、發明說明(21)
UlUlLn 办办办办办备办在办办 U^UiUJWUiUfU^UJU· tsjh^〇v〇a〇^j〇\ui^uir〇H^〇v£>a3^J(^Ln^wto^ :簏 3;2:CDZCrcnvX?〇2 =工工工22:>。(^〇|0^^4^^ MU»in〇i-i2;v〇v〇!Si-»H-*H-ii-HC C HCOCnCOWC/DCfi h、h2 — · n *〇 ό T3 t) η η η π η π π cn tsj 〇 to ui uj ^^ΠΟΟΟΟΠΠ 〇 rsj<T\^j^j 一 ^jONtncno nj ao t—* >—♦OUlH-i'JNJGDCD VO OD -Ο Ό 'J -J NJO NJ〇V〇〇UiV〇UJfO NJ^iODOXLnJ^CJ ^ 一 H- 〇 h- Ui Η* Ο M 公 。办 UJ nj a> 〜 £ 丨 m o o o o o o o • H^i>^MN)r〇NJ 办办 办公公—· H-* NJ . t/ι ui tn σι in ui ui < s U1 Η η Η ο NJNJNJNJH-*tONJNJtsJNJN-)i〇WtOMfOC〇r〇tONJC〇H* Ν σ 〇 〇 ? 〇 P P 〇 〇 ° P 〇 U1 NJ CO NJ Ln CO Ln 1/1 σι ^ u: Ui a ^ ui S Λ O M UiMUi〇\UJa\ — UiMMCTiUiUJ· U> M _ CTi H-1 U> ON^NJNJNJ 厶 NJ^aNJCNON 厶 NJe〇COtO<Ti® 办 σ\εο 03 U1 > a V η X Η η 谇 Λ o C0 > NJ VVVVVVVVVVVVV V V V V V V — H«* — 一 — — H*M — — »fi*^NJNJNJNJNJtsJtOtOtsJCONJNJNJ NJt〇e〇NJf〇r〇 GO CD CO GO CD GO CO QD 03 CD O CD CD 03 CD CD CD CD 03 CO ο Ν η tQ ϊ ΙΛ ® ® PJ U1 Η •Ό V _ V V V V V wVVV〇_V_VMV s w π I 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 f 1 1 1 1 llllllllllllll 丨 1 + 11+ 十 + 1 1 1 I 1 I t I 1 t t 1 1 ( l 1 3 Η· rr 卜f ◦ η CD i"h Η* 3 Oh^OOOOOONJOOOOOO i 〇〇〇〇〇〇 a\ ui cn ui tn ^ σ\ ai tn σ\ ui ui t lh cn cn m un NJ (J\ L0 NJ CO U1 UJ U1 <7^ UJ U1 CO U1 LH 一 C\J — CO UJ NJ cn t-π un CO + N σ •fl Η π 益F 燁 OOOOO^f-^i—NJOOOOOf—* 1 H- H-* NJ O >—* 〇 σ\ σ\ ui ό ui tji cr\ lh σ\ οι ι ό to to Ln CN ONNJW cr> Ol Ln ui nj ?〇 σι σι nj lh tn tn CO + s 1265030 五、發明說明(23) 中 〇 表3 ♦安比西林/沙貝塔與賴沙利德或A r b e k a c i η組合使 用時之F I C指數 菌株⑻3 Ampicillin/ Sulbactam Combined FIC 指數 組合效果 Wl· UJU z ’協同 -加成 無差異: 结抗 MRSA4 (38) Linezolid 0.375-2 9/38 28/38 1/38 0/3 8 Arbekacin 0.5-2 3/38 30/38 5/38 0/38 VRSA (10) Linezolid 0.5-2 4/10 5/10 1/10 0/10 Arbekacin 0.5-2 2/10 7/10 1/10 0/10 3其中”n”指菌株數。4包括2株前-MRSA株。 由數據可證明對所有受測的MRSA分離株(包括VRSA分離株) 而言,賴沙利德具有可接受範圍的Μ I Cs。賴沙利德與安比 西林/沙貝塔的組合對48個MRSA菌株中的46株具有協同或 加成作用。未觀察到結抗作用。 此外,另對兩菌株進行時間-毒殺曲線實驗(異—γ r S A Mu3及VRSA Mu 50)。將含有或未含不同濃度抗生素、裝有4 毫升胰蛋白酵素大豆培養液(TSB)的管子與菌種細胞(終濃 度約為105CFU/毫升)於37 °C下震盪隔夜培養。於i、丨.5、 3、6及24小時取出樣品並以0.9% NaCl稀釋,然後塗覆於 Η 1瓊脂上隔夜培養,然後計數可見之細胞。 賴沙利德及安比西林/沙貝塔單獨及組合使用時所得到 的時間-毒殺曲線顯示賴沙利德與安比西林/沙貝塔組合使 用者的細菌毒殺效果在24小時的培養後明顯增加。賴沙利 德與安比西林/沙貝塔的組合使用對兩菌株具有次— MIC細
1265030 五、發明說明(24) 胞毒殺效果。 視需要,賴沙利德與安比西林及沙貝塔的組合使用在治 療具極端抗性的微生物菌株時能夠提供可靠的活性,譬如 具萬古黴素抗性之MRSA感染。組合物能夠有效治療MRSa感 染,包括因MRSA株所造成的感染,其對糖肽具降低的感受 性。 前文詳細的說明僅止於給予讀者清晰的瞭解,並未做任 何的限制’因此熟習此項技藝者應能夠在不悖離本發明 著眼下進行適當的修飾。 ^
1265030 圖式簡單說明
t年)月 曰 | 案號:90115958 修正 m匕nms^ 類別: 表 . U乂上各攔由本局填註)
修正 案號 90115958 1265030 U.-7補无 a 五、發明說明(1) 本申請案主張2 000年6月30日申請之美國申請案第 6 0 / 2 1 5,4 1 8號、2 0 0 0年9月1 5日申請之美國申請案第 6 0 / 2 3 2, 7 7 3號及2 0 0 1年3月28日申請之6 0 / 2 7 9, 3 0 6號的優 先權,這些申請文件分別併於此供參考。 發明背景 發明領域 本發明關於具有抗菌活性之組合物,以及治療細菌性感 染之方法。更特別的是,本發明關於使用噁唑烷酮化合 物、沙貝塔及安比西林來治療受細菌感染病患的方法。 相關科技說明 已有許多種化合物(包括氨基糖苷、噁唑烷酮、万-内醯 胺)被用來治療感染性疾病,特別是細菌性感染。當這些 抗菌藥劑的使用更廣泛時,新種抗性菌株的出現將更為頻 繁。舉例來說,新種抗性菌株有具二甲氧基苯青黴素抗性 之金黃色葡萄球菌(MRSA)、具萬古黴素抗性之腸球菌 (VRE)、具萬古黴素抗性之金黃色葡萄球菌.(VRSA)、糖肽-中間型金黃色葡萄球菌(GISA)、及萬古黴素-中間型金黃 色葡萄球菌(V I SA ),其對已知的抗菌藥劑具有降低的感受 性,因此有效治療策略的發展持續需要。 噁唑烷酮具良好的抗格蘭氏陽性微生物活性。噁唑烷酮 化合物在治療由具抗性細菌成分(包括由具萬古黴素抗性 之腸球菌所造成者)造成之尿道感染時具有特別良好的優 點。 /3-内醯胺-D -α -氨基苯曱基青黴素(安比西林)-可 做為一種有效的營養補充物來治療牛隻的乳房炎、及使用
O:\72\72168-911106.ptc 第4頁 案號 90115958 1265030 91.11 -7 補充 五、發明說明(2) 於家禽及人類的抗菌治療藥劑。其他的/3 -内醯胺(青黴烷 酸,1,1 -二氧化物(沙貝塔))可用來增強數種点-内醯胺抗 生素(包括安比西林)的效果。安比西林活性藥劑與沙貝塔 組合使用時的協同抗菌活性發表於D r u g 3 3, 5 7 7 - 6 0 9 (1987)及J. Antimicrob. Chemother. 17, 389-396 (1986)中。 雖然我們已知道°惡ϋ坐烧酮及/3 -内醯胺化合物的活性, 我們仍然持續需要更多的抗菌組合物。一種有用的組合物 將能提供一種治療因具抗性感染成分所造成之細菌性感染 的方法。 發明摘要 一方面,本發明關於一種含有°惡。坐烧酮化合物、沙貝塔 及安比西林活性藥劑的組合物。該組合物具有抗廣泛種類 細菌成分的抗菌活性。 另一方面,本發明關於一種治療細菌性感染、含有噁唑 烷酮、沙貝塔及安比西林活性藥劑的方法。該方法包含分 別或以預混物的方式投與具有效抗菌含量的噁唑烷酮與安 比西林以及抗菌增強含量的沙貝塔。 再另一方面,本發明關於使用含有有效抗菌含量的噁唑 烷酮、有效抗菌含量的安比西林、及抗菌增強含量的沙貝 塔之組合物來製備用來預防或治療細菌性感染的藥劑。 這些或其他方面、優點及本發明的特色將藉由下文對本 發明更詳細的說明彰顯出來。 發明細部說明
O:\72\72168-911106.ptc 第5頁 1265030 案號 90115958 年"月 6曰 修 正 修ΓΡ 991!1-7補充 真一有效含量^ 五、發明說明(3) 本發明關於投與用來治療細菌性感染 性藥劑,更特別的是由具極端抗性之細菌性微生物所造成 的細菌性感染。本發明的治療具有對抗不同極端抗性細菌 株的抗菌活性,包括但不限制為對不同的抗生素如青黴 素、頭孢子菌素、氨基糖苷、糖肽、大環内酯、喹啉酚、 鏈黴殺陽菌素及脂肽等具敏感性或抗性的葡萄球菌、腸球 菌、及鏈球菌。 在與沙貝塔及安比西林組合使用時,噁唑烷酮(如賴沙 利德(1 i n e ζ ο 1 i d))的增強活性在治療具抗性之細菌株(包 括了極端抗性細菌株如M R S A、V R E、V R S A、G I S A及V I S A )時 提供了令人訝異的效果及協同活性。 此處所使用的”有效抗菌含量π —詞指該含量足以避免任 何因細菌(特別是具抗性的葡萄球菌、腸球菌、及鏈球菌) 感染造成之症狀的發展或減輕其症狀。 此處所使用的π抗菌增強含量π —詞指在與理想的抗菌 藥劑組合使用時,該含量足以提供協同效果,通常多於加 成效果。”有效抗菌含量π及π抗菌增強含量π的測量是為熟 習此項技藝者所知曉,特別是根據此處所提出的細節說明 來進行。 在稍早未發表的研究中,Pharmacia股份有限公司 (Kalamazoo,密西根,美國)的科學家已觀察到單獨投與 賴沙利德與組合投與賴沙利德及安比西林時所得到的抗菌 效果間具有細微的差異。 可見賴沙利德與其他抗菌藥劑組合使用時所具有的活體 活
O:\72\72168-911106.ptc 第6頁 1265030 案號 90115958 修正
7ZM 五、發明說明(13)
年月曰91 11 -7補充 已被認為具有增強卢-内醯胺抗生素(包括安比西林)藥劑 的效果。美國專利第4, 2 34, 57 9號中敘述了青黴烷酸1,1-二氧化物化合物的使用,其說明併於此供參考。 本發明之方法及組合物對具抗性菌株所造成之細菌性感 染具有特別的效果,包括具抗性之金黃色葡萄球菌。更特 別的是,本發明之方法及組合物可有效用來治療因MRS A, VRSA,或VISA所造成的疾病。可藉由本發明之組合物治療 的情形包括但不限制為心内膜炎、骨髓炎、腦膜炎、皮膚 及皮膚結構感染、肺炎、菌血症、腹内感染、生殖泌尿道 感染、膿腫、壞死性感染及類似疾病。更特別的情形可包 括糖尿病型足部感染、褥瘡胃潰瘍、燒傷性感染、動物或 人類咬傷感染、協同壞死性壞疽、筋膜炎、腹内感染伴隨 腸道障壁破裂(breeching)、骨盆感染伴隨腸道障壁破 裂、吸引性肺炎、及手術後傷部感染。 本發明所提之協同作用的優點之一在於僅使用相當少量 的活性藥劑即可得到相當強的抗菌活性。對患有嗜中性白 血球減少症(即病症特色為白血球細胞的降低,主要為嗜 中性球)的病患而言,須特別小心避免投與不必要的藥品 或活性物質。相較於單獨使用使用於本發明中之抗菌成分
O:\72\72168-911106.ptc 第16頁 修 ϊ265〇3〇 _案號 90115958 //^ 五、發明說明(22) 在所有受測的48個MRSA菌株中,包括1 i個分離自世T界上5 ==同國家的VRSA菌株(相當於GISA),33個分離自日本大 予醫院的MRSA菌株,以及5個來自juntendo大學細菌學系 東京,曰本)的MRSA菌株。賴沙利德及沙貝塔/安比西林 ^Μ I CSG s分別為2及3 2。4 8株菌之活體外感受性列於下列表 2中。 表2. 48個MRSA菌株之活體外感受性
MRSA # # C (a*38) VRSA ‘麓 „赛微生物藥劑 — . * .. MXCs(mg/L) MICs (mg/L〉 Range 50% 90% Range 50% 90% Ampicillin 1->128 16 64 16-64 32 ,64 Ampicillin/ sulbactam 2-32 16 32 2-32 —- — Arbekacin 0.125-4 0.5 2 0.125-4 1 4 Cefti2〇xime 16->128 >128 >128 >128 >128 >128 工mipenem >0.125-128 16 64 1-128 32 64 Linezolid 0.5-2 2 2 1-2 2 2 Oxacillin 2->128 >128 >128 ^4->i28 >128 >128 Teicoplanin 0.5-4 1 2 4-16 Vancomycin 0.5-2 — — 2-4 -+-. iiRnsnOMK 抗1 0個VRS A菌株’組合使用者對於5個菌株具有協同作 用及加成作用。 ^ 抗38個MRSA菌株’組合使用者在其中9株中具有協同作 用’ 2 8株具有加成作用。組合使用者之F丨c指數列於下表3
第25頁 O:\72\72168-91il06.ptc
Claims (1)
1265030 案號c 90115958 年、月 日 修正 J / 六、申請專利範圍 1 . 一種具有抗菌活性的組合物,係含有有效抗菌含量之 °惡σ坐烧酮化合物、有效抗菌含量之安比西林 (a m p i c i 1 1 i η )、以及有效抗菌含量之沙貝塔 (sulbactam),其中σ惡嗤烧酮化合物之化學式為: R, R2
或其醫藥可接受之鹽類,其中 X 為0、S、SO、S02、SNR11、NC(0)Rn、或S(0)NRn ; η 為0、1、或2 ; R為選自下列的群組: 氫; 烷基,視需要以一個或多個選自含有的F、 C 1、經、C丨-C8烧氧基、C! - C8酿氧基、以及-C H2 -苯基群組 之取代基來取代之; c3-c6環烷基; 氨基; C! -C8烧基氨; Ci-C8二烧基氨;以及 C丨- C 8烧氧基; R1皆為氫,但當X為0,R1可單獨選自含有Η、CH3、 CN、C02H、C02R、及(CH2)mR1(),其中 m 為 1 或2 的群組;
O:\72\72168-950317.ptc 第29頁 1265030 _案號的Q115958_if年3月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 R2皆可單獨選自由Η、F、及C1的群組; R3為Η,但當X為0且R1為CH3,則R3為Η或CH3 ; R10 為選自由Η、OH、OR、0C0R ^ NH2、NHCOR、及 N(R 11) 2的群組;以及 R11皆可單獨選自由Η、p-曱苯磺基、及Ci-h烷基,視 需要以一個或多個選自含有的Cl、F、0H、(^-(:8烷氧基、 氨基、C2-C8烷基氨、及二烷基氨的群組。 2.根據申請專利範圍第1項之組合物,其中噁唑烷酮化 合物為選自由下列成分組成的群組: (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2 -氧代-5-氧 ]甲基]乙醮胺(賴沙利德(1 i n e ζ ο 1 i d ))。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物,其中噁唑烷酮化 合物為賴沙利德。 4.根據申請專利範圍第1項之組合物,其進一步包括醫 藥可接受載體,其包括一種或多種惰性賦形劑,其可選自 含有甘露糖醇、玉米殿粉、水膠體^夕土、P 〇 v i d i n e及硬脂 酸鎭組成的群組。 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物,其中組合物可以 以含有至少5 0重量%聚稀族經的容器來盛裝。 6. —種具有抗菌活性之組合物,其具有之抗菌活性足以 對抗具抗性、選自由具二曱氧基苯青黴素抗性之金黃色葡 萄球菌(MRSA)、具萬古黴素抗性之腸球菌(VRE)、糖肽-中 間型金黃色葡萄球菌(G I S A )、具萬古黴素抗性之金黃色葡 萄球菌(VRSA)及萬古黴素-中間型金黃色葡萄球菌(VISA)
O:\72\72168-950317.ptc 第30頁 1265030 _案號Ρ90Π5958_1V年、月 日 修正_ 六、申請專利範圍 組成之群組的細菌,該組合物含有有效抗菌含量之噁°坐烧 酮化合物、有效抗菌含量之安比西林、以及有效抗菌含量 之沙貝塔。 7. —種用來治療受細菌感染之病患的醫藥組合物,係含 有有效抗菌含量的°惡σ坐烧酮化合物、有效抗菌含量的安比 西林、以及抗菌增強含量的沙貝塔。 8. 根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中任兩種 該σ惡嗤烧S同化合物、該沙貝塔及該安比西林可配製於單一 藥劑組合物中。 9. 根據申請專利範圍第7項之藥劑組合物,其中所有該 噁唑烷酮化合物、該沙貝塔及該安比西林皆配製於單一醫 藥組合物中。 1 0 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中病患為 一溫血哺乳動物。 1 1 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中病患是 選自由人類、馬、牛、狗、貓、羊及豬組成的群組。 1 2 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中病患為 人類。 1 3 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中該噁唑 统酮化合物、該沙貝塔及該安比西林提供了 一種有效的治 療混合物;並加入一醫藥可接受性載體中形成組合物。 1 4.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中噁唑烷 酉同化合物為一具有下列化學式的化合物: R1 R2
O:\72\72168-950317.ptc 第31頁 1265030 _案號c90115958_年 6月 日 修正 六、申請專利範圍 或其醫藥可接受之鹽類,其中: X 為0、S、SO、S02、SNR11、NC(0)Rn、或S(0)NRn : η 為0、1 、或2 ; R為選自下列的群組: 氫; 烷基,視需要以一個或多個選自含有的F、 C 1、羥、C「C8烷氧基、CrG醯氧基、及-CH2-苯基群組之 取代基來取代之; (]3-(]6環烧基; 氨基; C! -C8烧基氨; Ci-C8二烧基氨;及 Ci -C8烧氧基; R1皆為氫,但當X為0,R1可單獨選自含有Η、CH3、 CN、C02H、C02R、及(CH2)mR1(),其中 m 為 1 或2 的群組; R2皆可單獨選自由Η、F、及C 1組成的群組; R3為Η,但當X為0且R1為CH3,則R3為Η或CH3 ; R10 為選自由Η、OH、OR、0C0R、NH2、NHCOR、及 N(R 11 ) 2組成的群組,以及 R11皆可單獨選自由Η、p-甲苯磺基、及C4烷基,視
O:\72\72168-950317.ptc 第32頁 1265030 _案號M0115958_fT年3月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 需要以一個或多個選自含有的Cl、F、0H、(^-(:8烷氧基、 氨基、C8烷基氨、及C8二烷基氨組成的群組。 1 5 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中噁唑烷 酮化合物為選自由下列成分組成的群組: (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4 -嗎啉基)苯基]-2 -氧代-5-氧 ]甲基]乙醯胺(賴沙利德)。 1 6 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中在超過 約1 2小時的時間内噁唑烷酮化合物的使用含量約為2 0 0毫 克至約9 0 0毫克。 1 7.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中在約每 四小時至八小時間安比西林與沙貝塔的組合使用總量約為 3. 1公克至約6. 2公克。 1 8 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中該治療 的進行時間為7至6 0天。 1 9 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中該噁唑 烷酮化合物、沙貝塔及安比西林是製備成口服或靜脈投與 形式。 2 0 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中該治療 是每日投與兩或三次。 2 1 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其所具有的 抗菌活性足以對抗具抗性、選自由具二甲氧基苯青黴素抗 性之金黃色葡萄球菌(MRSA)、具萬古黴素抗性之腸球菌 (VRE)、糖肽-中間型金黃色葡萄球菌(G ISA)、具萬古黴素 抗性之金黃色葡萄球菌(VRSA)及萬古黴素-中間型金黃色
O:\72\72168-950317.ptc 第33頁 1265030 案號 ¢90115958 η 曰 修正 六、申請專利範圍 葡萄球菌組成之群組的細菌。 2 2 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中細菌感 染的情況是選自由心内膜炎、骨髓炎、腦膜炎、皮膚及皮 膚結構感染、肺炎、菌血症、腹内感染、生殖泌尿道感 染、膿腫、及壞死性感染組成的群組。 2 3.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中病患患 有嗜中性白血球減少症。 2 4.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中病患患 有白血病或淋巴瘤。
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