CN104768951B - 1,6‑二氮杂双环[3,2,1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 - Google Patents

1,6‑二氮杂双环[3,2,1]辛‑7‑酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 Download PDF

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Abstract

式(I)所示的化合物，其制备和在预防或治疗细菌感染中应用。

Description

1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛-7-酮衍生物及其在治疗细菌感染 中的用途
技术领域
本发明涉及含氮化合物，这些化合物作为抗菌剂的用途，含这些化合物的组合物和其制备方法。
发明背景
对于已知抗菌剂的细菌耐受性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。一个进一步治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌造成的细菌感染的方法是开发更新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。Coates等(Br.J.Pharmacol.2007；152(8),1147–1154)已经对开发新抗生素的新方法进行了综述。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。例如，Gwynn等(Annals of the New York Academy of Sciences,2010,1213:5–19)已经综述了抗菌剂开发中的挑战。
在现有技术中已经描述了几种抗菌剂(例如，参见PCT国际申请号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609、PCT/EP2009/056178和PCT/US2009/041200)。然而，仍然需要用于预防和/或治疗细菌感染，包括由对已知抗菌剂有耐药性的细菌引起的感染的强效抗菌剂。
本发明人已惊讶地发现了具有抗菌性质的含氮化合物。
发明内容
因此，提供了含氮化合物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物预防或治疗对象中的细菌感染的方法。
在一个总的方面，提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是:
(a)SO3M,
(b)SO2NH2,
(c)PO3M,
(d)CH2COOM,
(e)CF2COOM,
(f)CHFCOOM,或
(g)CF3；
M是氢或阳离子；
R2是:
(a)氢，
(b)(CH2)n-R3,或
(c)COOR3,
n是0、1或2；
R3是:
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基，
(c)CN,
(d)NR6R7,
(e)CONR6R7,
(f)NHCONR6R7,
(g)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(h)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(i)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(j)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(k)环烷基，其由C1-C6烷基取代，其中C1-C6烷基进一步由一个或多个选自下组的取代基独立取代：OR5、NR6R7、卤素、CN或CONR6R7，或
(l)OR8；
R4是:
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、杂环基,杂芳基、环烷基或芳基，
(c)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(d)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(e)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，或
(f)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7；
R5和R8各自独立是：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、CN、CONR6R7、NR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；
R6和R7各自独立是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基。
(c)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(d)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(e)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(f)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，或
(g)R6和R7结合在一起以形成4-7元环。
在另一个总的方面，提供了包含式(I)化合物的药物组合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中的细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一个总的方面，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、克拉维酸(clavulanic acid)或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总的方面，提供了用于提高对象中抗菌剂的抗菌效果的方法，所述方法包括共同给予所述抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
本发明人已惊讶地发现了具有抗菌性质的新型含氮化合物。
本文中术语“C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的支链或直链的非环烃基。通常，“C1-C6烷基”的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。“C1-C6烷基”可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。通常，这样的取代基的非限制性示例包括卤素,烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、-NH2、-NHCOCH3、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基等。
本文中术语“环烷基”是指3-7元的环烃基。环烷基任选地包括一个或多个双键或三键，或双键和三键的组合，但其不是芳香基。通常，环烷基的非限制性示例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。环烷基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。通常，这样的取代基的非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、-OSO2-芳基等。
本文中“杂环基”是指含有选自氮、氧或硫的一个或多个杂原子的4-7元环烷基。杂环烷基任选地包括一个或多个双键或三键，或双键和三键的组合，但其不是芳香基。通常，杂环烷基的非限制性示例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、2-氧代-吡咯烷、咪唑烷-2酮、哌啶、噁嗪、噻嗪、哌嗪、哌嗪-2,3-二酮、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷等。杂环烷基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。通常，这样的取代基的非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文中术语“芳基”是指单环或多环芳烃。通常，芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、菲基等。芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。通常，这样的取代基的非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文中术语“杂芳基”是指单环或多环芳烃，其中一个或多个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子取代。如果杂芳基含有超过一个的杂原子，所述杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的典型非限制性的示例包括1,2,4-二唑、1,3,4-二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3,4-四唑、1,3-噁唑、1,3-噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、苯并呋喃、苯并噻吩、
苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、噻唑等。杂芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。通常，这样的取代基的非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文中术语“立体异构体”是指含有相同的化学组成，但是在空间上的原子和基团的排列不同的化合物。式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心并且，因此以不同的立体异构的形式存在。除非另有说明，式(I)的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物应被视为形成本发明的部分。另外，本发明包括的所有的几何和位置异构体(包括顺式和反式形式)及其混合物包括在本发明的范围之内。通常，描述一种化合物时被视为覆盖其立体异构体或多种立体异构体的混合物。
本文中术语“任选地取代”表示取代的任选的并且因此包括未取代和取代的原子和部分。“取代”的原子或部分表示在该原子或部分上的任意的氢能被选自表示的取代基取代，前提是不超过该原子或部分的正常价态，并且取代得到了稳定的化合物。
本文使用的术语“药理学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其有需要的游离化合物的药物活性并且不是生物学的或其它方面没有不良影响的。通常，“药学上可接受的盐”是指适于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用纳入本文。
通常，按照本发明的化合物含有碱性部分(如氮原子)和酸性部分(如式(I)的化合物，其中M是氢)。本领域技术人员应该理解这样的化合物，因此能够形成酸性盐(与无机酸和/或有机酸形成)和碱性盐(与无机碱和/或有机碱形成)。能够使用本领域中描述的步骤制备这样的盐。例如，通过用合适的量的酸处理化合物，碱性部分能够被转化为盐。这样的合适的酸的典型非限制性示例包括盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等。另外，通过用合适的碱处理，酸性部分可以被转化为盐。这样的碱的典型非限制性示例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。在化合物含有超过一个的功能性基团能够被转化为盐的情况下，每个这样的功能性基团可以独立地被转化为盐。例如，在化合物含有两个碱性氮原子的情况下，一个碱性氮原子能够与一种酸形成盐而另一个碱性氮原子能够与另一种酸形成盐。一些按照本发明的化合物同时含有酸性部分和碱性部分，并且因此能够形成内盐或相应的两性分子。通常，按照本发明的式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐的形式包括酸加成盐、碱加成盐、两性分子等被考虑在本发明的范围之内并且通常是指药学上可接受的盐。
在本文中，术语“卤素”或“卤代”表示氯、溴、氟或碘。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象内或表面存在细菌，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。这样，术语“感染”除了指细菌的存在外也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括有细菌引起的感染。
本文中使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药物，包括药物组合物或一种或多种药学上有活性的成分。术语“预防性治疗”是指处理还没有感染的对象，但是该对象易于被感染或有感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”指的是向一个已经感染的对象给药治疗。本文中使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”也指在有或没有药学上有活性或惰性成分时，给药本文所述的组合物或一种或多种药学上有活性的成分，为了：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状，或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展，或(iii)降低细菌感染或一种或多种细菌感染症状的严重程度，或(iv)抑制细菌感染的临床表现，或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文中使用的术语“药学上有效的量”或“治疗上有效的量”或“有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗菌剂或药物组合物的治疗上或药学上有效量是产生需要的治疗效果所需要的抗菌剂或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或发酵培养基中)。药学上有效量取决于几个因素，包括但不限于涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和使用的抗菌剂的特定类型。对于预防性治疗，治疗上或药学上有效量是在预防微生物(如细菌)感染中起到效果的量。
术语“给药”或“给予”包括向对象递送组合物或一种或多种药学上有活性的成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或其他药学上有活性的成分。给药的方法可以取决于多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药学上活性或惰性成分的本质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明向对象给予组合物或药学上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种成分(活性或惰性)的情况下，给药这样的组合物的方式之一是通过混合各成分(如以合适的单位剂量的形式如片剂、胶囊、溶液、粉末等)然后以剂型给药。另外，这些成分也可以独立地给药，只要这些成分达到组合物作为整体所提供的协同和/或希望的效果的有益的治疗水平。
本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或扩增。这个术语也包括微生物的持续代谢过程的维持，包括保持微生物存活的过程。
本文使用的术语“功效”是指在对象中，治疗或组合物或一种或多种药学上活性的成分产生希望的生物效果的能力。例如，术语组合物或抗菌剂的“抗菌功效”是指在对象中所述组合物或抗菌剂预防或治疗微生物(如细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种药物的相互作用使其组合效果强于单独的效果。
本文使用的术语“抗菌剂”是指任意物质、化合物或物质组合或化合物组合，其能够：(i)抑制、减少或防止细菌的生长；(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力；或(iii)抑制或降低细菌在环境中繁殖或保持感染性的能力。术语“抗菌剂”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”是指具有抗菌性质并且在其分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指分解β-内酰胺环的任意酶或蛋白质或任意其他物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生的酶并且具有在β-内酰胺化合物中部分或完全水解β-内酰胺环的能力。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶活性的化合物。
术语“药学上惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进化合物给药(包括例如增加化合物的溶解性)的化合物或物质。固体载体的典型非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土等。液体载体的典型非限制性示例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子型表面活性剂和食用油如油、花生油和芝麻油等。另外，可包含各种本领域中常用的佐剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物，例如在美国新泽西州罗韦默克公司的默克索引(Merck&Company,Rahway,NJ)中。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见如《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)，其通过引用全文纳入本文。
本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟类、鱼类或两栖类。典型、非限制性的“对象”的例子包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”指代并包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物，当其向对象给药时，能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学上可接受的衍生物”包括抗菌剂(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物)的所有衍生物，当其向对象给药时，能够(直接或间接)提供抗菌化合物。
通常，术语“阳离子”包括Na,K,Mg,Ca,NH4 +,(CH3CH2)3N+等。
在一个总的方面，提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是:
(a)SO3M,
(b)SO2NH2,
(c)PO3M,
(d)CH2COOM,
(e)CF2COOM,
(f)CHFCOOM,或
(g)CF3；
M是氢或阳离子；
R2是:
(a)氢，
(b)(CH2)n-R3,或
(c)COOR3,
n是0、1或2；
R3是:
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基，
(c)CN,
(d)NR6R7,
(e)CONR6R7,
(f)NHCONR6R7,
(g)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(h)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(i)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(j)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(k)环烷基，其由C1-C6烷基取代，其中C1-C6烷基进一步由选自下组的一个或多个取代基独立取代：OR5、NR6R7、卤素、CN或CONR6R7，或
(l)OR8；
R4是:
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、杂环基,杂芳基、环烷基或芳基，
(c)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(d)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(e)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，或
(f)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7；
R5和R8各自独立是：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、CN、CONR6R7、NR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；
R6和R7各自独立是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基。
(c)芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(d)杂环基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(e)杂芳基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(f)环烷基，其任选地由一个或多个选自下组的取代基独立取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，或
(g)R6和R7结合在一起以形成4-7元环。
按照本发明的化合物的典型非限制性示例包括：
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氰-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-氰吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-氰吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-三氟乙酰基氨基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-甲脒基(carbamimidoyl)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-{1-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-((3R,S)-哌啶-3-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2R,S)-哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2S)-哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2S)-哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-(氮杂环庚烷-2-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S)-N-(2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S)-N-[(4,5-二羟基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(4S)-2-(2-羟基苯基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(4S)-2-((2S)-吡咯烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R,S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-氰吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-氰吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-氨基甲酰基吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(哌啶-2-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(吡咯烷-2-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环庚烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环庚烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺；
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
通常，本文所述化合物的各种盐形式的非限制性示例包括：
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2S)-哌啶-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环庚烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-N-[(2R)-哌啶-2-基甲基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环庚烷-2-基甲基]-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氰基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(5R)-5-氰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(SR)-5-氰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-三氟乙烯氨基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(2S)-1-甲脒基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-{1-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(2R)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-((3R,S)-哌啶-3-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2R,S)哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2S)哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-((2S)哌啶-2-基甲氧基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-{1-[(2S)-哌啶-2-基]乙氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-(氮杂环庚烷-2-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S)-N-(2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(2R,S)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(3S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(4S)-1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(4S)-1H-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-4-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S)-N-[(4,5-二羟基-1,4-二氢吡啶-2-基)甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(4S)-2-(2-羟苯基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-{[(4S)-2-((2S)-吡咯烷-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R,S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-氰基吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(3S,5S)-5-氰基吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-{[(3R,5S)-5-氨基甲酰吡咯烷-3-基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(哌啶-2-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(吡咯烷-2-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-(2-甲脒基氨基乙氧基(carbamimidamidoethoxy))-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-(3-氨基丙基氧基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-{[(2S)-2,5-二氨基戊基]氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氨基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-哌嗪-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-N-(哌嗪-2-基甲基)-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的三氟乙酸盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-N-甲基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-甲氧基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
(2S,5R)-N-羟基-N-甲基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺的钠盐；
或其立体异构体
通常，能够按照下面的步骤制备本发明的化合物。本领域技术人员会理解能够改变或进一步优化所述的方法以提供希望的和相关的化合物。在下面的步骤中，所有的变量如上定义。
如方案1中所述，在–15℃至60℃的温度范围内，在PCT国际公开号WO 2009/091856中描述的反式-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-2-羧酸(1a)在合适的偶联剂如盐酸EDC或二环己基碳二亚胺(DCC)存在的情况下，在合适的溶剂如N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺、1,4二噁烷、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中与相应的取代的羟胺反应约1-24小时以得到中间体化合物(1b)。
在25℃-60℃的温度范围内，在合适的催化剂(例如5％或10％的钯碳，或20％氢氧化钯碳)存在的情况下，在氢源(例如氢气、甲酸铵、环己烯)存在的情况下，在合适的溶剂中(如甲醇、乙醇、甲醇-二氯甲烷混合物、或N,N二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)，中间体化合物(1b)经过氢解1-14小时以得到中间体化合物(1c)。
在25℃-90℃的温度范围内，通过使其与磺化试剂(如三氧化硫－吡啶复合物，或三氧化硫-N,N-二甲基甲酰胺复合物)在合适的溶剂中(如吡啶,N,N-二甲基甲酰胺)反应1-24小时使中间体化合物(1c)磺化以得到吡啶磺酸盐，然后用四丁基硫酸铵处理得到四丁基磺酸铵盐作为中间体化合物(1d)。
在-10℃至40℃的温度范围内，在合适的溶剂中(如二氯甲烷,氯仿或乙腈)通过用三氟乙酸处理中间体化合物(1d)约1-14小时，使一些本发明的化合物被分离为两性离子，尤其是当中间体化合物(1d)中的R含有叔丁氧基羰基保护的胺官能团时。
通过使四氢呋喃-水混合物中的中间体化合物(1d)经过Amberlite 200C的钠形式的树脂柱然后在真空下蒸发溶剂来分离本发明的一些其他的化合物的钠盐形式。
所需的取代的羟胺按照美国专利5,120,849(1992)和《合成》(Synthesis)682-4(1976)中所述的方案2制备。
在一些实施方式中，提供了包含式(I)化合物的药物组合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在另一些实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了药物组合物，包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防和治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的α-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、克拉维酸(clavulanic acid)或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防和治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，提供了用于提高抗菌剂在对象中的抗菌效果的方法，所述方法包括共同给与所述抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明的组合物和方法将至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐联合使用。能够使用广泛不同的抗菌剂。抗菌剂的典型非限制性示例包括一种或多种抗菌化合物，其通常被分类为氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类(Lincosamides)、脂肽类、大环内酯类、单环内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类、噁唑烷酮类等。
氨基糖苷类抗菌剂的典型非限制性示例包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、乙基西梭霉素、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星(Arbekacin)、链霉素、阿普拉霉素等。
安莎霉素类抗菌剂的典型非限制性示例包括格尔德霉素、除莠霉素等。
碳头孢烯类抗菌剂的典型非限制性示例包括氯碳头孢等。
碳青霉烯类抗菌剂的典型非限制性示例包括尔他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亚胺培南、美洛培南等。
先锋霉素类和头孢霉素类抗菌剂的典型非限制性示例包括头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢吡啉、羟胺唑头孢菌素、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉啶、头孢甲氧环烯胺、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢霉素、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、碳头孢烯、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢米唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氧头孢烯、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹诺、头孢吡普、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢维星、CXA-101、头孢洛林、头孢吡普等。
林可酰胺类抗菌剂的典型非限制性示例包括克林霉素、林可霉素等。
大环内酯类抗菌剂的典型非限制性示例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、索式霉素(Solithromycin)等。
单环内酰胺类抗菌剂的典型非限制性示例包括氨曲南等。
硝基呋喃类抗菌剂的典型非限制性示例包括呋喃唑酮、呋喃妥因等。
青霉素类抗菌剂的典型非限制性示例包括阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、美洛西林、甲氧西林、乙氧萘青霉素、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、氧哌嗪青霉素、替莫西林、替卡西林等。
多肽类抗菌剂的典型非限制性示例包括杆菌肽、粘菌素、多粘霉素B等。
喹诺酮类抗菌剂的典型非限制性示例包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、左那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司氟沙星、替马沙星等。
磺酰胺类抗菌剂的典型非限制性示例包括磺胺米隆、磺胺柯衣定(Sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰胺、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶等。
四环素类抗菌剂的典型非限制性示例包括地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、土霉素、四环素、替加环素等。
噁唑烷酮类抗菌剂的典型非限制性示例包括特地唑胺、利奈唑胺、兰贝唑胺(Ranbezolid)、托拉唑胺(Torezolid)、雷得唑胺(Radezolid)等。
本发明的药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂等，这样的载体或赋形剂的典型非限制性示例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、润滑剂、稳定剂、结合剂等。
本发明的药物组合物能够以多种形式存在。在一些实施方式中，所述药物组合物为粉末或溶液形式。在一些其他的实施方式中，本发明的药物组合物是粉末形式，其能够在胃肠外给药之前通过加入相容的重建稀释剂来重建。此类相容的重建稀释剂的非限制性示例包括水。
在一些其他的实施方式中，本发明的药物组合物是冷冻组合物形式，其能够在胃肠外给药之前通过用相容的稀释剂稀释。
在一些其他的实施方式中，本发明的药物组合物以胃肠外即用的形式存在。
在本发明的方法中，本文所述的药物组合物和/或其他药物活性成分可以通过任意合适的方法给药，其用来向需要的部位递送所述组合物或其组分或所述活性成分。给药的方法可根据多个因素而变化，例如，药物组合物的组分或活性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。本发明向对象给予所述组合物的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。
本发明的组合物能够被配制成各种剂型，其中活性成分和/或赋形剂可以一起存在(如作为混合物)或作为分离的组分存在。当作为混合物配制在组合物中的各种成分时，这样的组合物能够通过给予这样的混合物递送。在成分不以混合物出现而以分离的组分出现的组合物或剂型情况下，这样的组合物/剂型可以以多种方式给药。在一个可能的方式中，可以希望的比例混合所述成分然后按照要求给予混合物。另外，组分或成分(活性或惰性)可以被分开(同时或一个接着一个)以合适的比例给予，以实现相等的混合物的给药所能达到的相同或相等的治疗水平或效果。
相似地，在本发明的方法中，取决于要求，本文所述的活性成分可以多种方式向对象给药。在一些实施方式中，活性成分以合适的量混合并且然后向对象给予该混合物。在一些其他的实施方式中，活性成分被分开给药。由于本发明考虑到活性成分制剂可以被分开给药，本发明还涉及以药盒的形式提供结合分离的药物组合物。所述药盒包括一种或多种分离的药物组合物，每种药物组合物包含一种或多种活性成分。每个这样的分离的组合物可以在分离的容器(如罐、小瓶、注射器、盒、包等)中存在。通常，所述药盒包括分离的组分的给药说明书。当分离的组分优选以不同的剂型(如口服和胃肠外)给药或以不同的剂量间隔给药时，药盒形式具有特别的优势。当分开给药活性成分时，其可以同时或依次给药。
本发明的药物组合物或活性成分可以被配制成各种剂型。剂型的典型非限制性示例包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型；例如片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬剂、栓剂、气溶胶、颗粒、乳液、糖浆、酏剂等。
通常，本文所述的药物组合物和方法用于预防或治疗细菌感染。较佳地，本文所述的组合物和方法在预防和治疗由细菌引起的感染中也是有效的，所述细菌被认为对于一种或多种已知的抗菌剂或其已知组合物是较不易或不易受影响的。这样的已知对于多种抗菌剂形成耐药性的细菌的一些非限制性示例包括不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(E.coli)、脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。使用本发明的组合物和/或方法可以预防或治疗的感染的其他非限制性示例包括：皮肤和软组织感染、发热性嗜中性白细胞减少症、泌尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院内)、菌血症、脑膜炎、手术感染等。
令人惊讶的是，按照本发明的化合物、组合物和方法在预防或治疗由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染中也有效。按照本发明的组合物和方法治疗这样的β-内酰胺抗生素耐药性细菌的能力在本领域中展现出显著的改进。
一般而言，本发明的式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐也用于增加抗菌剂在对象内的抗菌功效。例如通过共同给与抗菌剂或其药学上可接受的盐和本发明的药学上有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，能够增强一种或多种所述的抗菌剂的抗菌功效。
对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种替代和修改而不偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内描述的多种不同的化合物实践。
实施例
以下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和安排。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例进一步提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
实施例-1
(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环 [3.2.1]辛-2-羧酰胺
制备侧链：(2S)-2-[(氨基氧基)甲基]吡咯烷-1羧酸叔丁酯:
步骤-1：
DEAD(17.14ml,1.092mol)的THF(366ml)溶液冷却至-10℃，向其中缓慢加入TPP(22.49gm,1.092mmol)的THF(36ml)溶液。-10℃以下搅拌45分钟后，加入(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(12.2gm,0.606mol)的THF(36ml)溶液，搅拌5分钟后加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(9.88gm,0.606mol)的THF(122ml)溶液。使得到的混合物放至室温并进一步继续搅拌。16小时后，低压蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯(250ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水性溶液(1x122ml)、水(1x122ml)和盐水(1x61ml)清洗乙酸乙酯层。低压蒸发溶剂并用柱层析在硅胶上纯化残余物。用12％丙酮的己烷溶液进行洗脱并使合并的组分浓缩，产生灰黄色油状产物，20.6gm，产率98％。
分析:
质量:347.3(M+H)，MW-346.39和M.F-C18H22N2O5
步骤-2:
室温下，邻苯二甲酰亚胺(4gm,0.115mol)的乙醇(60ml)溶液中加入水合肼(0.84ml,0.173mol)。搅拌1小时后过滤分离不溶物。低压浓缩过滤物并用DCM(40ml)稀释残余物。用水(2x40ml)和盐水(1x40ml)清洗DCM层。低压蒸发溶剂获得2.4gm残余物。将其用于后续偶联反应。
偶联反应
步骤-1:制备(2S,5R)-2-[(6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羰基)-甲氧基氨基甲酰]-(2S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯:
约25℃-35℃搅拌下，(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酸(3.06gm,0.111mol)的N,N-二甲基甲酰胺(24ml)透明溶液中加入HOBt(1.49gm,0.111mol)，然后加入盐酸EDC(3.18gm,0.166mol)和NMM(3.39,0.333mol)。反应混合物搅拌15分钟，并将2-氨基氧基甲基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.4gm,0.100mol)溶液溶于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)。反应混合物于25℃-35℃搅拌16小时，得到的混合物加入水中(120ml)并用乙酸乙酯(3X25ml)萃取。用水(1X100ml)和盐水(1X50ml)清洗乙酸乙酯层。低压蒸发溶剂并用柱层析在硅胶上纯化残余物。用10％丙酮的己烷溶液进行洗脱并使合并的组分浓缩，产生白色固态产物，2.1gm，产率64％。
分析:
质量:475.4(M+H)，MW-474.56和M.F-C24H34N4O6
1H NMR:溶剂(CDCl3):10.16(s,1H),7.43-7.35(m,5H),5.06-4.88(dd,2H),4.12(s,1H),3.94-.393(d,2H),3.83(未分离s,1H),3.75-3.73(m,1H),3.37-3.28(dt,2H),3.02-2.86(dd,2H),2.29-2.25(m,1H),1.99-1.82(m,5H),1.75-1.61(m,2H),1.45(s,9H).
Step-2:制备(2S,5R)-2-[(6-磺基氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羰基)-甲氧基氨基甲酰]-(2S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的四丁基铵盐:
DMF:DCM(5ml)的1:1混合物中的苄基化合物(2.1g,mmol)溶液于氢气囊的一个大气压下用10％Pd/C(125mg)氢化。搅拌4小时后将反应混合物在硅藻土(celite)上过滤。过滤物低压浓缩，所获残余物溶于新鲜DMF(2.5ml)中并冷却至10℃。加入SO3.DMF复合物(193mg,12.6mmol)并将反应混合物放至室温。RM室温搅拌1.5小时后，反应混合物中加入TBAA(379mg,12.6mmol)水溶液(1.25ml)并继续搅拌2小时。高真空蒸馏除去挥发物，残余物用二甲苯(2X25ml)共蒸发以移除痕量的DMF。获得的残余物用水(20ml)稀释，并用DCM(3X20ml)萃取。合并的DCM层用水(2X20ml)清洗。干燥DCM层并低压蒸发溶剂。粗制的残余物用二乙醚(3X25ml)磨碎，获得白色固态产物，610mg,产率82％。
分析:
质量:463.4(M-H)，MW-705.96和M.F-C33H63N5O9S.
1H NMR:溶剂(CDCl3):10.2(s,1H),4.35(s,1H),4.14(s,1H),3.91-3.92(d,2H),3.74(m,1H),3.36-3.27(m,10H),2.96-2.88(dd,2H),2.31-2.26(m,2H),2.19-1.98(m,2H),1.95-1.70(m,4H),1.68-1.62(p,8H),1.49-1.40(m,17H),1.02-0.98(t,12H).
步骤-3:制备(2S,5R)-7-氧代-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-羧酰胺:
向TBA化合物(300mg,4.2mmol)的DCM(2.5ml)冷却(-10℃)溶液中加入TFA(2.5ml)。搅拌30分钟后，–10℃下低压蒸发溶剂。获得的残余物用二乙醚磨碎，获得白色固体。用二乙醚(3X25ml)、乙腈(2X25ml)和DCM(2X25ml)清洗该固体。残余的固体低压(4mmHg)干燥，获得产物白色固态产物140mg，产率91％。
分析：
质量:363.2(M-H)，MW-364.37和M.F-C12H20N4O7S.
1H NMR:溶剂(DMSO-D6):11.73(s,1H),8.62-8.83(d,2H),3.88-4.00(m,3H),3.74-3.81(m,2H),3.19(t,2H),2.94-3.04(dd,2H),1.96-2.03(m,2H),1.80-1.92(m,3H),1.54-1.73(m,3H).
使用实施例1所述过程制备实施例2-39(表1)，并用相应的R1CH2ONH2替代2-氨基氧基甲基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将这些化合物分离为两性离子。
使用实施例1所述过程制备实施例40-45(表2)，并用相应的R1CH2ONH2替代2-氨基氧基甲基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将这些化合物分离为三氟乙酸盐。
使用实施例1所述过程制备实施例46-50(表3)，并用相应的R1CH2ONH2替代2-氨基氧基甲基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将这些化合物分离为钠盐。
步骤：中间体硫酸化合物(1d)的溶液在四氢呋喃-水混合物中通过Amberlite200C树脂的钠形式柱，然后低压(4mmHg)蒸发合并组分中的溶剂。
生物学活性
研究了本发明的代表性化合物对抗多种细菌菌株的生物活性。在典型的研究中，适当地稀释过夜生长的细菌培养基并且在含有双倍稀释的测试化合物的琼脂培养基上接种。在35±2℃下在环境空气中赋予16-20小时后进行生长或无生长的观察。按照临床实验室标准化研究所(CLSI)的建议(临床实验室标准化研究所(CLSI)，《抗微生物敏感性试验的实施标准》(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)，第20版说明增刊，M 100–S20,Volume 30,No.1,2010)实施全过程。
表4提供按照本发明的代表性化合物对抗多种表达多种ESBL的多药物耐药性(MDR)革兰氏阴性菌菌株的抗菌活性。以MIC(mcg/ml)表示活性。为了比较，也包括几种已知抗菌剂(如头孢他啶、氨曲南、亚胺培南、环丙沙星和替加环素)的活性。可以看出，按照本发明的代表性化合物展现出对抗MDR菌株的抗菌活性。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是SO3M；
M是氢或阳离子；
R2是氢；
R3是被杂环基取代的C1-C6烷基，所述杂环基任选地由选自下组的一个或多个取代基独立取代：OH或CN。
2.一种化合物，所述化合物是：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
3.一种化合物，所述化合物是：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
4.一种包括权利要求1-3中任一项所述的化合物的药物组合物。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物在治疗细菌感染的药物的制备中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
7.如权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
8.如权利要求4或7所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
9.权利要求4、7、8中任一项所述的药物组合物在预防或治疗细菌感染的药物的制备中的应用。
10.(a)权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物在治疗细菌感染的药物的制备中的应用。
11.(a)权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物在治疗细菌感染的药物的制备中的应用。
12.(a)权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)选自下组的至少一种β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物在治疗细菌感染的药物的制备中的应用。
13.如权利要求11所述的应用，通过共同给与所述抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与药学上有效量的权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，抗菌剂的抗菌效果提高。
14.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自下组：氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、林可酰胺类、脂肽类、青霉烯类、碳青霉烯类、大环内酯类、单环内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类。
15.如权利要求11、12、13中任一项所述的应用，其特征在于，所述抗菌剂选自下组：氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、林可酰胺类、脂肽类、青霉烯类、碳青霉烯类、大环内酯类、单环内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类。
16.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢噻吩、头孢噻定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢霉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑟利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢米唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟辛酯、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢特伦新戊酯、头孢他美酯、头孢卡品酯或头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、氯碳头孢(loracarbacef)、头孢特咯瓒(ceftolozane)、头孢洛林、头孢羟羧氧、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南和亚胺培南。
17.如权利要求11、12、13中任一项所述的应用，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢噻吩、头孢噻定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢霉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑟利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢米唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟辛酯、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢特伦新戊酯、头孢他美酯、头孢卡品酯或头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、氯碳头孢(loracarbacef)、头孢特咯瓒(ceftolozane)、头孢洛林、头孢羟羧氧、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南和亚胺培南。
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