JP2017128617A - 1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
いくつかの抗菌剤が、先行技術において記載されている(例えば、PCT国際出願番号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609号、PCT/EP2009/056178、およびPCT/US2009/041200を参照)。しかし、既知の抗菌剤に対して耐性を示す細菌に起因するものを含む細菌感染を予防および/または処置するための強力な抗菌剤に対する必要性が相変わらず存在する。
したがって、窒素含有化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して対象における細菌感染を処置または予防する方法が提供される。
R1は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
(a)水素、
(b)(CH2)n−R3、または
(c)COOR3
であり、
nは、0、1または2であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の1つまたは複数の実施形態に関する詳細は、以下の説明において示される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかとなるであろう。
本発明者らは、驚くべきことに、抗菌特性を有する新規な窒素含有化合物を発見した。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、3〜7員の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、1つまたは複数の二重または三重結合、あるいは二重結合と三重結合との組合せを組み込んでいてもよいが、芳香族性ではない。シクロアルキル基の典型的な非限定的例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンが含まれる。シクロアルキルは、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、−OSO2−アリールなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、その中の1つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式芳香族炭化水素基を指す。ヘテロアリール基が1つを超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の典型的な非限定的例には、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3,4−テトラゾール、1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾールなどが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールなどが含まれる。
用語「置換されていてもよい」は、本明細書中で使用する場合、置換が、任意選択であり、それゆえ、非置換の原子および部分、ならびに置換されている原子および部分の双方を包含することを意味する。「置換されている」原子または部分とは、指定した原子または部分の通常的原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすとの条件で、指定した原子または部分上の任意の水素を、指定した置換基群から選択される基で置き換えることができることを示す。
用語「感染」または「細菌感染」は、本明細書中で使用する場合、その増殖が阻害されるなら、対象に利益をもたらすであろう、対象中または対象上への細菌の存在を包含する。かくして、用語「感染」は、細菌の存在を指すことに加え、望ましくない常在菌叢をも指す。用語「感染」は、細菌に起因する感染を含む。
用語「有効性」は、本明細書中で使用する場合、処置または組成物もしくは1種もしくは複数の薬学的活性成分が対象において所望の生物学的効果をもたらす能力を指す。例えば、組成物または抗菌剤の「抗菌有効性」は、該組成物または抗菌剤の、対象における微生物(例えば、細菌)感染を予防または処置する能力を指す。
用語「相乗的」または「相乗効果」は、本明細書中で使用する場合、2種以上の薬剤の相互作用であって、それらの組合せ効果がそれらの個々の効果を超えるものを指す。
用語「β−ラクタム系抗菌剤」は、本明細書中で使用する場合、抗菌特性を有し、かつそれらの分子構造中にβ−ラクタム核を含む化合物を指す。
用語「β−ラクタマーゼ」は、本明細書中で使用する場合、β−ラクタム環を破壊する任意の酵素またはタンパク質あるいは任意のその他の物質を指す。用語「β−ラクタマーゼ」は、細菌によって産生され、かつβ−ラクタム化合物中のβ−ラクタム環を部分的または完全に加水分解する能力を有する酵素を包含する。
用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、本明細書中で使用する場合、1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素の活性を部分的または完全に阻害し得る化合物を指す。
用語「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書中で使用する場合、対象への投与時に親化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物を指し、また包含する。例えば、用語「抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体」は、対象への投与時に抗菌性化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、該抗菌剤のすべての誘導体(塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物など)を包含する。
一般に、用語「カチオン」は、Na、K、Mg、Ca、NH4 +、(CH3CH2)3N+などを包含する。
R1は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
(a)水素、
(b)(CH2)n−R3、または
(c)COOR3
であり、
nは、0、1または2であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド; (2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる。
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノール−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(2−アミノエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−(2−カルバムイミドアミドエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピペラジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
本発明による一部の化合物は、特に中間化合物(1d)中のRがtert−ブトキシカルボニルで保護されたアミン官能基を含む場合には、中間化合物(1d)をトリフルオロ酢酸と、適切な溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなど)中、−10℃〜40℃の範囲の温度で約1〜14時間処理することによって、双性イオンとして単離された。
必要な置換ヒドロキシルアミンは、Synthesis 682-4(1976)および米国特許第5120849号(1992)に記載のように、スキーム2に示したように調製された。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態において、本発明による組成物および方法は、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体と組み合わせて使用する。広範な種類の抗菌剤を使用することができる。抗菌剤の典型的な非限定的例には、一般には、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、オキサゾリジノン系などと分類される1種または複数の抗菌性化合物が含まれる。
アミノグリコシド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アルベカシン、ストレプトマイシン、アプラマイシンなどが含まれる。
アンサマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシンなどが含まれる。
カルバペネム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムなどが含まれる。
セファロスポリン系およびセファマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、カルバセフェム、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、CXA−101、セフタロリン、セフトビプロールなどが含まれる。
マクロライド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、ソリスロマイシンなどが含まれる。
モノバクタム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アズトレオナムなどが含まれる。
ニトロフラン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、フラゾリドン、ニトロフラントインなどが含まれる。
ペニシリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG,ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンなどが含まれる。
スルホンアミド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、メフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリムなどが含まれる。
テトラサイクリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリンなどが含まれる。
本発明による医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤などを含むことができる。このような担体または賦形剤の典型的な非限定的例には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ブドウ糖、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、結合剤などが含まれる。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に先立って適合性のある希釈剤で希釈することのできる凍結組成物の形態で存在する。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に即用できる形態で存在する。
本発明による方法において、本明細書に開示の医薬組成物および/またはその他の薬学的活性成分は、組成物あるいはその構成成分または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ、任意の適切な方法によって投与することができる。投与方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分および活性成分の性質、潜在的または実際の感染部位、関与する微生物(例えば、細菌)、感染の重症度、対象の年齢および体調によって異なり得る。本発明により組成物を対象に投与する一部の非限定的例には、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳または含嗽が含まれる。
本発明による医薬組成物または活性成分を、種々の剤形に製剤化することができる。剤形の典型的な非限定的例には、固形、半固形、液体およびエアロゾルの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが含まれる。
一般に、本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、また、対象における抗菌剤の抗菌有効性の増大に有用である。1種または複数の抗菌剤の抗菌有効性は、例えば、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される塩を薬学的有効量の本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与することによって増大する可能性がある。
本発明の範囲および精神から逸脱することなしに、本明細書に開示の本発明に対して様々な置換および修正をなし得ることは、当業者にとって、直ちに明らかであろう。例えば、当業者ならば、記載した一般的説明の範囲内で種々の異なる化合物を使用して本発明を実施できることを認識するであろう。
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
DEAD(17.14mL、1.092モル)のTHF(366mL)溶液を−10℃まで冷却し、これに、TPP(22.49g、1.092ミリモル)のTHF(36mL)溶液を徐々に添加した。−10℃未満で45分間撹拌した後、(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12.2g、0.606モル)のTHF(36mL)溶液を添加し、5分間撹拌した後、N−ヒドロキシフタルイミド(9.88g、0.606モル)のTHF(122mL)溶液を添加した。生じた混合物を室温に戻し、さらに撹拌を継続した。16時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1×122mL)、水(1×122mL)およびブライン(1×61mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。12%アセトン/ヘキサンで溶離し、合わせた画分を濃縮して、単黄色オイルとして20.6gの生成物を98%の収率で得た。
分析:
質量:MW−346.39およびMF−C18H22N2O5に対して347.3(M+H)
フタルイミド(4g、0.115モル)のエタノール(60mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.84mL、0.173モル)を室温で添加した。1時間撹拌した後、不溶物を濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をDCM(40mL)で希釈した。DCM層を水(2×40mL)およびブライン(1×40mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、2,4gの残留物を得た。これをそのまま次のカップリング反応に使用した。
ステップ−1:(2S,5R)−2−[(6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボニル)−メチルオキシカルバモイル]−(2S)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
分析:
質量:MW−474.56およびM.F−C24H34N4O6に対して475.4(M+H)
1H NMR: 溶媒(CDCl3): 10.16 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.06-4.88 (dd, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.94-.393 (d, 2H), 3.83 (分割されていないs, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.37-3.28 (dt, 2H), 3.02-2.86 (dd, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.99-1.82 (m, 5H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
分析:
質量:MW−705.96およびM.F−C33H63N5O9Sに対して463.4(M−H)
1H NMR: 溶媒(CDCl3): 10.2 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.91-3.92 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 10H), 2.96-2.88 (dd, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.68-1.62 (p, 8H), 1.49-1.40 (m, 17H), 1.02-0.98 (t, 12H).
分析:
質量:MW−364.37およびM.F−C12H20N4O7Sに対して363.2(M−H)
1H NMR: 溶媒(DMSO-D6):11.73 (s, 1H), 8.62-8.83 (d, 2H), 3.88-4.00 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.94-3.04 (dd, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 3H).
本発明による代表的化合物の種々の細菌株に対する生物学的活性を調べた。典型的な研究では、一夜増殖させた細菌培養物を、適切に希釈し、試験化合物の2回希釈物を含む寒天培地上に接種した。外界空気中、35±2℃で16〜20時間インキュベートした後、増殖または非増殖についての観察を実施した。全部の手順を、臨床・検査標準化協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)の勧告(Clinical and Laboratory Standards Institute (LLSI)、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th Informational Supplement, M100-S20,Volume 30,N0.1,2010)通りに実施した。
〔1〕式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
R 1 は、
(a)SO 3 M、
(b)SO 2 NH 2 、
(c)PO 3 M、
(d)CH 2 COOM、
(e)CF 2 COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF 3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
R 2 は、
(a)水素、
(b)(CH 2 ) n −R 3 、または
(c)COOR 3
であり、
nは、0、1または2であり、
R 3 は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、NR 5 COR 8 、NR 5 CONR 6 R 7 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)CN、
(d)NR 6 R 7 、
(e)CONR 6 R 7 、
(f)NHCONR 6 R 7 、
(g)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C 1 −C 6 アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C 1 −C 6 アルキルがOR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CNもしくはCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR 8
であり、
R 4 は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、NR 5 COR 8 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
R 5 およびR 8 は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル
であり、
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 5 R 8 、NR 5 R 8 、NR 5 COR 8 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R 6 およびR 7 は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
〔2〕(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド; (2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノール−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(2−アミノエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−(2−カルバムイミドアミドエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−(3−アミノプロピルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピペラジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩; (2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
またはそれらの立体異性体から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
〔5〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔6〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔7〕スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、前記〔4〕に記載の医薬組成物。
〔8〕少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、前記〔4〕または〔7〕に記載の医薬組成物。
〔9〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の前記〔4〕、〔7〕または〔8〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔10〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の前記〔4〕、〔7〕または〔8〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔11〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔12〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔13〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔14〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔15〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔16〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔17〕対象における抗菌剤の抗菌有効性を増大させるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む、前記方法。
〔18〕抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
〔19〕抗菌剤がβ−ラクタム系抗菌剤である、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
〔20〕前記抗菌剤が、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系およびモノバクタム系からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
〔21〕抗菌剤が、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン(ceifriaxone)、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメットピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、セフタロリンおよびラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン系抗生物質である、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
〔22〕抗菌剤が、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、ドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリンおよびセフトロザンからなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
〔23〕抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
Claims (23)
- 式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
R1は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
R2は、
(a)水素、
(b)(CH2)n−R3、または
(c)COOR3
であり、
nは、0、1または2であり、
R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
R4は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
R5およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している] - (2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド; (2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−ヒドロキシル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−シアノール−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(5R)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(SR)−5−シアノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−トリフルオロアセチルアミノ−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−1−カルバムイミドイル−ピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピロリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((3R,S)−ピペリジン−3−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2R,S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−((2S)ピペリジン−2−イルメチルオキシ)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{1−[(2S)−ピペリジン−2−イル]エチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼパン−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イルメチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(2R,S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メトキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(4S)−1H−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−4−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S)−N−[(4,5−ジヒドロキシ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−{[(4S)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−4−イル]メチルオキシ}−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R,S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3S,5S)−5−シアノピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−{[(3R,5S)−5−カルバモイルピロリジン−3−イル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−(2−アミノエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−(2−カルバムイミドアミドエチルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−(3−アミノプロピルオキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S)−2,5−ジアミノペンチル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−{[(2S,4R)−4−アミノピロリジン−2−イル]メチルオキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2S)−ピペラジン−2−イルメチルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メチルオキシ−7−オキソ−N−(ピペラジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−メトキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチルオキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−N−メチル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩; (2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼチジン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−ヒドロキシ−7−オキソ−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
(2S,5R)−N−[(2R)−アゼパン−2−イルメチル]−N−ヒドロキシ−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩;
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項4または7に記載の医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の請求項4、7または8に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の請求項4、7または8に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 対象における抗菌剤の抗菌有効性を増大させるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む、前記方法。
- 抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
- 抗菌剤がβ−ラクタム系抗菌剤である、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
- 前記抗菌剤が、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系およびモノバクタム系からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
- 抗菌剤が、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン(ceifriaxone)、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメットピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、セフタロリンおよびラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン系抗生物質である、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
- 抗菌剤が、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、ドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリンおよびセフトロザンからなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
- 抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物または請求項9、10、13、14、15、16もしくは17のいずれかに記載の方法。
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