PT1753760E - '' - metoxi - 7 - morfolin - 4 - il - benzotiazol - 2 - il) - amida do ácido 4 - hidroxi - 4 - metil - piperidina - 1 - carboxílico'' - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO " (4 -ΜΕΤΟΧΙ -7 -MORFOLIN-4-IL-BENZOTIAZOL-2 -IL) -AMIDA DO ÁCIDO 4-HIDROXI-4-METIL-PIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO" A. in-venção presente diz respeito à (4-metoxi-7-morfolin-4-il“benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico, ' que é um composto com a fórmula

e aos seus sais de adição a ácidos que sejam aceitáveis do ponto.de vista farmacêutico.

Verificou-se de forma surpreendente que o composto com a fórmula I é um antagonista de receptor A2a de adenosina com elevada selectividade, apresentando um antagonismo in vivo potente e de longa duração em relação a comportamentos do receptor A2a de adenosina induzidos por seus agonistas. 2

Este composto está compreendido no âmbito geral do WO 01/097.786. - * ......A -adenosina modula , uma larga gama de funções fisiológicas por interacção com receptores específicos na superfície das células. O potencial dos receptores de adenosina como alvos de fármacos foi pela primeira vez objecto de uma revisão bibliográfica em 1982. Ά adenosina está relacionada tanto do ponto de vista estrutural como metabólico com os nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP), dífosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) e ' monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); com o agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM); e estruturalmente com os co-enzimas NAD, FAD e coenzima A; bem como com o ARN. Em conjunto, a adenosina e estes compostos relacionados com ela são importantes na regulação de muitos aspectos do metabolismo celular e na modulação de diversas actividades do sistema nervoso central.

Classificaram-se os receptores de adenosina nas classes de receptor Ai, A2a, A2b e A3, pertencendo, à família dos receptores acoplados à proteína G. A activação dos receptores de adenosina por parte da adenosina inicia mecanismos de transdução de sinais. Estes mecanismos são dependentes da proteína G associada ao receptor. Cada um dos subtípos de receptor de adenosina tem sido classicamente caracterizado pelo sistema efectuador de adenilato ciclase, que utiliza o cAMP como segundo 3 mensageiro. Os receptores Ai e A3, acoplados com as proteínas Gif inibem a adenilato ciclase, levando a um decréscimo dos teores em cAMP nas células, enquanto os receptores A2a e Asb se 'acoplam com· proteínas Gs e- activam a adenilato ciclase, levando a um aumento dos teores em cAMP nas células. Sabe-se que o sistema receptor Αχ activa a fosfolipase C e modula tanto os canais de ião potássio como os de ião cálcio. 0 subtipo a3, para além da sua associação com a adenilato' ciclase, - também estimula a -fosfolipase C e activa os canais de ião cálcio.

0 receptor Ai (326-328 aminoácidos) foi clonado a partir de diversas espécies (canino, humano, do rato, do cão, do pinto, bovino, da cobaia) com uma identidade de sequência de 90-95 % entre as espécies mamíferas. O receptor A2a (409-412 aminoácidos) foi clonado a partir de cão, rato, humano, cobaia e murganho. O receptor A2b (332 aminoácidos) foi clonado a partir do ser humano e do murganho e evidencia 45 % de homologia com os receptores humanos Ai e A2a. O receptor A3 (317-320 aminoácidos) foi clonado a partir do ser humano, do rato, do cão, do coelho e de ovino.

PropÕe-se que os subtipos de receptores Ai e A2a desempenhem papéis complementares na regulação da disponibilização. de energia por parte da adenosina. A adenosina, que é um produto metabólico do ATP, difunde da célula e actua localmente para activar os receptorès de adenosina, para diminuir a necessidade de oxigénio (Αχ) ou 4 para aumentar a quantidade de oxigénio disponível (A2a) e desta forma restabelecer o equilíbrio no fornecimento do oxigénio em relação à necessidade adentro do tecido. As acções de ambos os subtipos vão no sentido de aumentar-a quantidade de oxigénio disponível para o tecido e de proteger as células contra os danos provocados por uma descompensação momentânea de oxigénio. Uma das funções importantes da adenosina endógena é impedir danos durante os'traumas taiecomo a hipóxia, a isquémia, a hipotensão e a actividade convulsiva.

Para além disto,- sabe-se que a ligação dos agonistas do receptor de adenosina a células mastro que expressam o receptor A3 no rato originava concentrações intracelulares aumentadas de trifosfato de inositol e de cálcio, o que potenciava a secreção de mediadores da inflamação induzida por antigenes. 0 receptor A3 desempenha portanto um papel na mediação de ataques de asma bem como de outras reacções alérgicas. A adenosina é um neurotransmissor capaz de modular muitos aspectos das funções fisiológicas do cérebro. A adenosina endógena, uma ligação central entre o metabolismo energético e a actividade neuronal, varia de acordo com o estado do comportamento e as condições . (pato)fisiológicas. Sob condições de aumento de necessidade e decréscimo de disponibilidade de energia {tal como na hipóxia, na hípoglícémia, e/ou aquando de excesso de actividade neuronal), a adenosina proporciona um mecanismo 5 potente de protecção por transmissão de informação ao sistema. A interacção com os receptores de adenosina representa um alvo promissor para a intervenção terapêutica numa diversidade de doenças neurológicas e psiquiátricas tais como a epilepsia, o sono, as patologias do movimento (doença de Parkinson ou de Huntington), a doença de Alzheimer, a depressão, a esquizofrenia, ou os vícios. Um aumento de libertação do neurotransmissor acontece a seguir a traumas tais como a hipoxia, a isquémia e as convulsões. Estes neurotransmissores são no último caso responsáveis pela degeneração neural e pela morte neural, que provoca danos cerebrais ou a morte do indivíduo. Os agonistas do receptor Ai da adenosina mimetizam os efeitos inibidores centrais da adenosina e podem portanto ser úteis como agentes neuroprotectores. Ά adenosina tem sido proposta como um agente anticonvulsivo endógeno, inibindo a libertação de glutamato dos neurónios excitatórios e inibindo o disparo neuronal. Os agonistas da adenosina podem portanto ser utilizados a titulo de agentes antiepilépticos. Para além disto, os antagonistas da adenosina já provaram ser eficazes como incrementadores do conhecimento. Os antagonistas selectivos A2* têm potencial terapêutico no tratamento de diversas formas de demência, por exemplo na doença de Alzheimer, e de patologias de neurodegenerescência, por exemplo a apoplexia. Os antagonistas do receptor A2a da adenosina A modulam a actividade dos neurónios GABA-érgicos da zona pelúcida e regulam. os movimentos suaves e bem coordenados, proporcionando deste modo uma terapia potencial para os 6 sintomas da doença de Parkinson. A adenosina também está implicada em diversos processos fisiológicos que têm a ver com a sedação, com a hipnose, a esquizofrenia, a ansiedade, a dor," a respiração, a depressão/.' e com vícios de "drogas (anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóides}. Os fármacos que actuem nos receptores de adenosina têm portanto potencial terapêutico a título de sedativos, relaxantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes do' sistema-respiratório, antidepressivos, e para tratar .abuso' de drogas. Eles também podem ser utilizados no tratamento da ADHD {patologia de défice de atenção e hiper-actividade} ..

Um papel importante para a adenosina no sistema cardiovascular é o de agente cardioprotector. Os teores em adenosina endógena aumentam como reacção à isquémia e à hipóxia, e protegem o tecido cardíaco durante e depois do {condicionamento' prévio). Ao actuarem no receptor Ai, os agonistas Ai de adenosina podem proteger contra os danos provocados, pela isquémia do miocárdio e pela reperfusão. A influência moduladora dos receptores A2A sobre a função adrenérgica pode ter implicações para uma série de patologias tais como a doença das artérias coronárias e a insuficiência cardíaca. Os antagonistas A2A podem ser beneficiais do ponto de vista terapêutico em situações nas quais seja pretendida uma reacção anti-adrenérgica incrementada, tal como durante uma isquémia aguda do miocárdio. Os antagonistas selectivos para os receptores A2a também podem incrementar a eficácia da adenosina para 7 terminar arritmias supra ventriculares. A adenosina modula muitos aspectos da função renal, incluindo a' libertação de renina, a taxa- de· filtração dos glomérulos e o caudal sanguíneo renal. Os compostos que antagonizam.os efeitos da adenosina sobre os rins têm potencial como agentes de protecção renal. Para além disso, os antagonistas A3 e/ou A2B da adenosina podem ser úteis no tratamento " da- asma e de- outras reacções alérgicas e/ou no tratamento da diabetes mellitus e da obesidade.

Diversos documentos descrevem os conhecimentos actuais sobre receptores de adenosina, por exemplo as publicações seguintes:

Bioorganic & Medicinal Chemistry; 6, (1998), 619- 641,

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707- 719, J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, 8 J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,

Arch... Pharm. Med; Chem., 332, 39-41, (1999),

Am. J. Physiol., 276, H 1113-1116, (1999) ou

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362,375-381, (2000). -

Os objectos da invenção presente são o composto com a fórmula I por si próprio, a utilização deste composto e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de medicamentos destinados ao tratamento de doenças, relacionadas como receptor A2a da adenosina, o fabrico destes medicamentos, os medicamentos baseados no composto de acordo com a invenção e a sua produção, bem como a utilização do composto com a fórmula . I para o controlo ou a prevenção de doenças baseado na modulação do sistema da adenosina, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, na neuroprotecção, da esquizofrenia, da ansiedade, da dor, dos défices da respiração, da depressão, de vícios de drogas (anfetamina, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóides), ou contra a asma, as reacções alérgicas, a hipóxia, a isquémia, as convulsões e o abuso de substâncias. Para além disto, os compostos da invenção presente podem ser úteis a título de sedativos, relaxantes musculares, anticonvulsivos e agentes cardioprotectores 9 para patologias tais como a doença das artérias coronárias e a insuficiência cardíaca. As indicações mais preferidas de acordo com a invenção presente são aquelas que são baseadas· na actividade antagonista em relação ao- receptor A2a e nas quais se incluem patologias do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção da doença de Alzheimer, das patologias depressivas, dos vícios em drogas, a função de neuroprotecção e a doença de Parkínson, bem como a ADHD. , '

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "alquilo inferior" denota um grupo alquilo saturado com cadeia linear ou ramificada contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo,' isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e outros semelhantes. Os grupos alquilo inferior preferidos são os grupos com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" denota cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão "sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido acético, o. ácido succínico, o ácido tartárico, ‘o ' ácido ~ metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. 10 O composto presente com a fórmula I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por métodos 'conhecidos na técnica, por exemplo por processos descritos adiante, processos estes que incluem a) fazer-se reagir o composto com a fórmula

II com o composto com a fórmula

Cl O OH Me

III para se obter um composto com a fórmula

ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula 11

com o composto com a fórmula -O: para se obter um .composto com a fórmula

na qual L seja um grupo de saída tal como halogéneo, -O-fenilo, -O-nitro-fenilo ou -O-alquilo inferior, e se tal se pretender, transformando os compostos obtidos e sais de adição de ácidos, aceitáveis do ponto de vista, farmacêutico.

Podem preparar-se os compostos com a fórmula I de acordo com as variantes do processo a) e b). 12

Para além dito, nos exemplos 1 - 7 e nos esquemas que se seguem, 1, 2 e 3, descreve-se em mais pormenor a preparação de um composto com a fórmula I.

As matérias-primas são compostos conhecidos ou que podem ser preparados de acordo com métodos que são conhecidos na técnica.

Preparação dos compostos com a fórmula I

Um método para preparar o composto com a fórmula (I) de acordo com o esquema 1 seguinte é como se segue: Prepara-se uma solução do intermediário 7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina (II), o que se pode fazer de acordo como esquema 3, em diclorometano, e em seguida adiciona-se-lhe uma base, por· exemplo piridina ou di-isopropil-etilamina e o composto com a. fórmula (III), e agita-se a solução resultante durante cerca de 45 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separou-se a fase orgânica e secou-se.

Esquema 1 13

Outro método de preparação do composto com a fórmula (I). é. como se segue: Adiciona-se, a uma solução do composto com a fórmula (IV), que se pode preparar de acordo com métodos bem conhecidos na e que foi descrito no WG 01/97.786, num. solvente inerte, por exemplo diclorometano, uma base, por exemplo piridina ou di-isopropil-etilamina, bem como um composto com a fórmula (V), e agita-se a solução resultante durante cerca de 45 minutos a 45°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se-lhe uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, separa-se a fase orgânica e seca-se.

Esquema 2

em que L seja um grupo de saida, tal como 14 halogéneo, -O-fenilo, -O-nitro-fenilo ou -O-alquilo inferior. - Esquema 3

a é morfolina, Pd(Ac)2, 2-bifenil-diciclohex.il-fosfina, K3P04, DME; b é H2, Pd sobre .carbono, metanol; c é isotiocianato de benzoilo, acetona; d é metóxido de sódio em metanol; e é bromo em triclorometano.

Isolamento e Purificação dos compostos O isolamento e a purificação do composto e. dos 15 intermediários descritos neste documento pode ser levado á cabo, se tal se pretender, por qualquer procedimento adequado de separação ou de purificação tal como, por exemplo, filtração, extracçao, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia preparativa a baixa ou alta pressão ou . por um conjunto destes procedimentos. Podem obter-se ilustrações especificas de procedimentos adequados de isolamento e de purificação consultando as preparações e os exemplos incluídos adiante neste documento. No entanto, também se poderiam evidentemente utilizar outros processos equivalentes de purificação e de isolamento.

Sais dos compostos com a fórmula I A transformação no sal de adição a um ácido correspondente é levada a cabo por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico e outros semelhantes, e de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido oxálico, o ácido málico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido roetanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido salicílíco e outros semelhantes. Dissolve-se tipicamente a 16 base livre num solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, clorofórmio, etanol ou metanol e outros semelhantes, e adiciona-se uma solução do ácido num- solvente semelhante. Mantém-se a temperatura a entre 0°C e 50°C. 0 sal resultante precipita de forma espontânea ou pode ser retirado da solução adicionando um solvente menos polar.

Os sais de adição a ácidos dos compostos básicos com a fórmula I podem ser transformados nas bases livres correspondentes, por tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal como o hidróxido de sódio ou o de potássio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, a amónia, e outras semelhantes. 0 composto com a fórmula I e os seus sais de adição a ácidos utilizáveis a titulo- farmacêutico possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se especificamente que o composto da invenção presente é um ligando do receptor de adenosina e possui uma afinidade elevada para com o receptor A2a de adenosina.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste que se descreve adiante neste documento.

Descrição do teste

Avaliou-se a afinidade da (4-metoxi-7-morfolin-4- 17 il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico para com o receptor A2A em receptores A2a humanos expressos de forma recombinante em células de ovário de hamster Chinês (CHO) utilizando o sistema de expressão com vírus, de floresta semliki. Colheram-sê as células, lavou-se por duas vezes por centrifugação, homogeneizou-se e lavou-se de novo por centrifugação. A pastilha de membranas final lavada foi então suspensa num tampão de Tris · (50 mM) que - era também 120 mM em NaCl, 5 mM em CaCl2 e 10 mM em MgCl2 (pH 7.4) (tampão A) . Levou-se a cabo . o teste de ligação de 3H SCH-58261 (Dionisotti et al.·, 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) em placas de 06 poços, na presença de cerca de 2,5 μρ de proteína de membrana, 0,5 mg de pastilhas SPA Ysi-poli-1-lisina e 0,1 U de adenosina desamínase, num volume.final de 200 pL. de tampão. Definiu-se a ligação não específica utilizando um congénere amínico da xantina (XAC; 2 μΜ). Testaram-se os compostos a 10 concentrações entre 10 μΜ e 0,3 nM. Todos os ensaios foram levados a cabo em duplicado e repetidos pelo menos duas vezes. As placas do teste foram incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente antes de uma centrifugação e depois, determinou-se o ligando ligado utilizando um' contador de cintilação Topcount da Packard. Calcularam-se os valores de IC50 utilizando um programa não linear de ajustamento de curvas e os valores de Ki foram calculados utilizando a equação de Cheng-Prussoff. 18

Resultados do Teste

Verificou-se que a (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4—metil-piperidina-l-carboxílico era um antagonista selectivo e potente, com afinidade elevada, nos receptores A2r de adenosina recombinantes humanos. Ela tem uma afinidade elevada (pKjJ de 8,3 para o receptor humano A2A evidenciando uma 'selectividade maior do que duas ordens de· grandeza superior para o receptor A2Ar em comparação com as manifestadas em relação aos receptores Αχ, A2b e A3. Em estudos suplementares foi determinada a selectividade da (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico em relação a uma série de transportadores de neurotransmissores, canais iónicos, e alvos de enzimas. A (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico exibia uma selectividade superior a 100 vezes superior para o receptor A2A em relação às manifestadas em relação aos outros alvos que se testaram.

Avaliou-se a actividade in vitro estudando a capacidade do composto para antagonizar o caudal de Ca2+ estimulado por NECA (um agonista não especifico de receptores de adenosina) em células CHO que expressavam receptores A2a humanos acoplados à proteína G Gal6. A (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico inibia as reacções mediadas por A2a com um valor de pIC50 de 8,83 (coeficiente 19 angular de Hill 0,6). A (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico antagonizava o caudal de Ca2+ estimulado por MECA- -em-· células CHO que expressavam receptores humanos Ai acoplados à proteina Gal6 com um PIC50 de 5,22 (coeficiente angular de Hill 0,7). Nesta determinação de propriedades funcionais, portanto, a (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico - exibiu uma selectividade > 4.000 vezes superior para o receptor A2A humano, do que para o receptor A* humano.

Verificou-se que a (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido. 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico actuava in vivo como um antagonista activo por via oral, potente, e com actuaçâo prolongada. Ela antagoniza, a hipo-locomoção induzida em ratos com injecções subcutâneas de 0,01 mg/kg de APEC, um agonista do receptor Ά2Α de' adenosina. A dose deste composto que se calculou inibir 50 % . da hipo-locomoção induzida por APEC, após administração por via oral, era de 0,5 mg/kg. É necessária uma concentração superior a 290 ng/mL, no plasma, para antagonizar completamente esta hipo-locomoção induzida por APEC. Este antagonismo persistia durante diversas horas e tinha uma vida média de cerca de 8 horas neste modelo.

Avaliáram-se os parâmetros farmacodinâmicos tanto em ratos como em cães. Em ratos, depois de uma dosagem 20 endovenosa, o composto tem uma vida média de 4 horas, uma taxa de libertação de 11 mL/minuto/kg, um volume de distribuição de 1.4, L/kg; a biodisponibilidade após administração por via oral de 5 mg/kg a ratos é de 77·%. Em cães, depois de uma dosagem endovenosa, a molécula tem uma vida média de 2,2 horas, uma velocidade.de eliminação de 8 mL/minuto/kg, um volume de distribuição de 1,2 L/kg; a biodisponibilidade após- administração de 5 mg/kg por via oral é de 88 %.

Em conclusão, veri.ficou-se que .a (4-metoxi-7-mor£olin-4-il“benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxilico era. um antagonista com grande afinidade e altamente selectivo para o receptor A?a da adenosina, com actuação potente e de longa duração in vivo quando administrado por via oral, com antagonismo em relação ao . comportamento induzido no receptor A2a por agonistas. . 0 composto com a fórmula I e os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do composto com a. fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por' via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina moles e duras, soluções, emulsões ou suspensões. Pode no entanto fazer-se também a administração por via rectal, por èxemplo sob a forma de supositórios, por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções 21 injectáveis.

Os compostos com a fórmula I podem ser processados - com veículos inertes do ponto de.· vista farmacêutico, orgânicos ou inorgânicos, para a produção de preparações farmacêuticas. Podem utilizar-se a título de veículos para esses comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina duras, a lactose, o amido de milho ou"seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, e outros semelhantes. São veículos adequados para- as cápsulas de gelatina moles, por exemplo, os óleos vegetais,. as ceras, as gorduras, os polióis líquidos e semi-sólidos, e outros semelhantes. Consoante a natureza da substância active, não são no entanto necessários quaisquer veículos nas cápsulas de gelatina moles.. São veículos adequados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, a água, os polióis, oglicerol, os óleos vegetais, e outros semelhantes. São veículos adequados para supositórios, por exemplo, os óleos naturais e endurecidos, as ceras, as gorduras, . os· polióis líquidos ou semilíquidos, e outros semelhantes.

As preparações farmacêuticas podem, para além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, saborizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes capazes de mascarar o sabor ou antioxidantes. Elas também "podem conter. . ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas. 22

Os medicamentos que contenham um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto .de vista farmacêutico, e um veiculo inerte do -ponto- de-- vista terapêutico também são um objecto da invenção presente,, tal como o é um processo para a sua produção, que- inclua conjugar-se um ou mais more compostos com a fórmula I e/ou os seus sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, se tal se pretender, uma ou mais outras substâncias valiosas do ponto de vista terapêutico, numa forma de administração galénica, em conjunto com um ou mais veículos - inertes do ponto de vista terapêutico.

De acordo com a invenção, o composto com a fórmula I bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são úteis para o .tratamento ou a prevenção de doenças baseadas na actividade antagonista em relação ao receptor A2a de adenosina, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, .a neuroprotecção, a esquizofrenia, a ansiedade, a dor, as deficiências respiratórias, a depressão, a ADHD (patologia d défice de atenção e hiper-actividade) , o vicio de drogas tais como anfetaminas, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóídes, ou para o tratamento da asma, das . reacções alérgicas, da hipóxia, da isquémia, das convulsões, do abuso de substâncias, ou para utilização a título de relaxantes musculares, . de antipsicóticos, de antiepilépticos, de ' anticonvulsivos e de agentes cardioprotectores. 23

As indicações mais preferidas de todas de acordo com a invenção presente são aquelas que incluem as patologias do sistema nervoso central, por exemplo·· o tratamento ou a prevenção da doença de Parkinson, da ADHD, das patologias depressivas e dos vicios em drogas. A dosagem pode variar adentro de limites amplos e terá, evidentemente, que ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração por via oral, a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1000 mg por dia, em termos do composto com a fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A dosagem diária pode ser administrada numa dose única ou em doses repartidas e, para além disto, o limite superior também pode ser excedido quando tal se assevere estar indicado.

As preparações e os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não se pretende que limitem o seu âmbito.

Exemplo 1 {4-metoxi-7-morfolin-4-il-"benzotiazol-2-il) -amida do ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico (I)

Adiciona-se a uma solução de éster fenilico do ácido (4-metoxy-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-carbâmico 24 ¢3,2 g, 8,3 mrtiol) e de N-etil-di-isopropil-amina (4,4 mL, 25 mmol) em triclorometano {50 mL) , uma solução de 4-hidroxi-4-metil-piperidina em triclorometano (3 mL) e tetrahidrofurano (3 mL) , e aquece-se a mistura obtida ao refluxo durante 1 h. Arrefece-se então a mistura reaccional até a temperatura ambiente e extrai-se com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (15 mL) e com água (2 x 5 mL) . Após uma secagem sobre sulfato de magnésio e uma-evaporação do solvente, uma recristalização a partir de etanol permite obter o composto em titulo sob a forma de cristais brancos (rendimento de 78 %) , pf 236°C. EM: m/e = 407 (M+H+) .

Exemplo 2 Éster fenilico do ácido (4-metoxi-7-morfol±ii-4-il-benzotiazol-2-il)^carbâmico (IV)

Adiciona-se a uma suspensão de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (26,5 g, 100 mmol) em diclorometano (56 mL) e piridina' (56 mL, 700 mmol), cloroformato de etilo (15,7 ml, 125 mmol) a 0-5°C e aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Passada 1 h, adiciona-se água (7,2 mL, 400 mmol) e aquece-se a mistura reaccional durante lha 45°C. Depois adicionam-se acetato de etilo (250 mL) e HC1 2 M (125 mL) e separa-se a fase orgânica. Depois de se remover o solvente e de se recristalizar a partir de éter metil-terc-butilico e em seguida de etanol, obtém-se o composto em titulo sob a 25 forma de um sólido branco (rendimento de 80 %) , pf 166- 168°C. EM: m/e = 386 (M+H+) .

Exemplo 3 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il-amina (II)

Trata-se ' · (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)- tioureia (5,0 g, 19 mmol) em clorofórmio (130 rnL) com bromo (960 μΐι}· e aquece-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Depois de se removerem as componentes voláteis em vazio, recristaliza-se o produto a partir de THF (2,8 g, 57 %). EM: m/e = 266 (M+) . .

Exemplo 4 (2-Metoxi-5-mor£olin.-4-il-fenil)-tioureia

Trata-se l-benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tioureia (8,0 g, 21 mmol), em suspensão em metanol (260 mL) , com 6 mL de metóxido de sódio (5,4 M em metanol) e agita-se a mistura até se formar um precipitado branco. Concentra-se a mistura em vazio, isolam-se os cristais por filtração e lavam-se com metanol e com hexano (5,0 g, 86 %).. EM: m/e = 268 (M+) . 26

Exemplo 5 1- Benzoíl-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)- tioureia

Adiciona-se a uma solução de 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (4,6 g, 22 mmol) em acetona (140 m.L) , uma solução de isotiocianato de benzoílo (3,4 mL, 25 mmol} em acetona (80 ml)· e agita-se a mistura reaccional durante ma is '30 minutos à- temperatura ambiente. Depois de se removerem todas as componentes voláteis em vazio, isola-se o produto por cromatografia rápida {sílica, . eluente: acetato de etilo/n-hexano a 1:4, e depois a 1:2) sob a forma de um sólido amarelo (8,0 g, 97 %) . EM: m/e= 272 (M+).

Exemplo 6 2- Metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina

Hidrogena-se a 4-(4-metóxi-3-nitrò-fenil)-morfolina (6 g) em diclorometano (100 mL) e metanol (600 mL) utilizando paládio sobre carbono (a 10 , %, 600 mg), durante 12 horas. Separa-se o catalisador por filtração e evapora-se a solução em vazio. Uma purificação por cromatografia rápida (sílica, eluente: acetato de etilo/n-hexano a 1:1) permite obter o produto sob a forma de um sólido branco sujo (4,6 g, 88 %). EM: m/e = 209 (M+H+) . 27

Exemplo 7 4-{4-Metoxi-3-nifcro-fenil)-morfolina

Dissolvem-se 4-bromo-2-nitroanisol {8,5 g, 36 mmol) r morfolina {3,8 mL, 44 rrutiol), fosfato de potássio (11 g, 51 mmol), 2-bif enil-diciclohexílfosf ina (960 mg, 2,7 mmol) e acetato, de' paládio(II) (411' mg, 1,8 mmol) em dimetoxietano (80 mL)', e agita-se .a'80.°C durante 96 horas. Arrefece-se então' a mistura até à temperatura ambiente, dilui-se com acetato de etilo (50 mL) e filtra-se através de dicalite. Uma cromatografia rápida sobre sílica (eluente diclorometano/metanol a 99:1) permite obter o produto sob a forma de um sólido vermelho- (6,0 g, 69 %). EM: m/e = 238 (¥.') .

Formulação de Comprimidos (Granulação Húmida)

Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg . 100 mg 500 mg 1. Composto com a fórmula I 5 .25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5.

Estearato de 28

Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 .181

Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular num granulador adequado com água purificada. 2. Secar o granulado· a 50°C. - 3. Moer os grânulos em equipamento de moenda adequado. 4. Adicionar o item. 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada.

Formulação de Cápsulas

Item_Ingredientes_._ mg/comprimido 5 mg· 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto com a fórmula I 5 25 100 500 2 . Lactose Hidratada 159 123 148 3. Amido de milho 25 35 40 70 4 . Talco ' 10 . 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 29

Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 num misturador adequado, durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Utilizar como material para encher uma cápsula adequada.

Lisboa,' 31 de Janeiro de 2008

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto com a fórmula

que é a (4“inetoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amida do ácido 4-hidroxi-4-metil“piperidina-l-T carboxilico, e os seus sais de adição a· ácidos que sejam aceitáveis do ponto de·vista farmacêutico.

2. ' Um medicamento contendo o composto tal como reivindicado na reivindicação 1 e excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

3. Um medicamento de acordo com a reivindicação 2 para o tratamento' ou a prevenção de prevenção de doenças relacionadas com os receptores de adenosina.

'4. Um medicamento de acordo com a reivindicação 3. para o tratamento ou a prevenção de prevenção de. doenças relacionadas com o· receptor Ά2ά da adenosina. 2

5. Ura medicamento de acordo com a reivindicação 4 pana o tratamento ou a prevenção de prevenção da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, da doença de Huntington, na neuroprotecção, da esquizofrenia, da ansiedade, da dor, das deficiências respiratórias, da depressão, da ADHD (patologia de'défice de atenção ^ híper-actividade), do vicio . de drogas tais como anfetaminas, cocaina, opiáceos, etanol,' nicotina, canabinóides, ou. para o tratamento da asma, das reacções alérgicas,' .da hipóxia,· da isquémia, das convulsões,, do abuso de substâncias, ou para utilização a .título de relaxante muscular, de antipsicótico,' de antiepiléptico, de anticonvulsivo e como agente cardioprotector.

6. 'Um medicamento de acordo com a reivindicação 5 para o tratamento ou a prevenção de prevenção da doença de ’ Parkinson, da ADHD (patologia de défice de atenção e hiper-actividade), de patologias depressivas e do vício de drogas.

7. Um processo para se preparar um composto com a fórmula I, processo esse que inclua: a) fazer-se reagir o composto com a fórmula 3

com o composto com a fórmula cu ✓OHMe III para se obter· um composto com a fórmula

ou b) fazer-se reagir um composto com a fórmula

IV com o composto com a fórmula V 4

OH Me para se obter um composto com a .fórmula OCH.

K>, OHMe i na qual L seja um grupo de saída tal como halogéneo, -O-fenilo,· -O-nitro-.fenild ou -0-alquilo. inferior, e se tal se pretender, transformando os compostos obtidos e sais de adição de ácidos, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

8. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico dos medicamentos correspondentes para o tratamento ou a prevenção de prevenção da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, da doença. de Huntington, na neuroprotecção, da esquizofrenia, da ansiedade, da dor, das deficiências respiratórias, da depressão, da ADHD (patologia d défice de atenção e hiper-actividade), do vício de drogas tais como anfetaminas, cocaína, opiáceos, etanol, nicotina, canabinóides, ou para o tratamento da asma, das reacções 5 alérgicas, da hipóxia, da isquémia, das convulsões, do abuso de substâncias, ou para utilização a titulo de relaxantes musculares, de antipsicóticos, de antiepilépticos, de anticonvulsivos e como.....agentes cardioprotectores.

9. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 8, para o fabrico dos medicamentos correspondentes para o tratamento da doença de Parkinson.

10. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 8-, para o fabrico dos medicamentos correspondentes para o tratamento de ADHD (patologia de défice de atenção e hiper-actividade).

11. A utilização do composto de acordo com a reivindicação. 8, para· o fabrico dos medicamentos correspondentes para o tratamento da depressão.

12. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 8, para o fabrico dos medicamentos correspondentes para o tratamento de vicios em drogas relativamente a anfetaminas, cocaína, opiáceos, .etanol,. nicotina e canabinóides. Lisboa, 31 de Janeiro de 2008