NO336939B1 - 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, fremstilling av denne, medikament inneholdende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents
4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, fremstilling av denne, medikament inneholdende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO336939B1 NO336939B1 NO20065732A NO20065732A NO336939B1 NO 336939 B1 NO336939 B1 NO 336939B1 NO 20065732 A NO20065732 A NO 20065732A NO 20065732 A NO20065732 A NO 20065732A NO 336939 B1 NO336939 B1 NO 336939B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- disease
- treatment
- adenosine
- compound
- methoxy
- Prior art date
Links
- XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N Tozadenant Chemical compound C1=2SC(NC(=O)N3CCC(C)(O)CC3)=NC=2C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 XNBRWUQWSKXMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 9
- -1 opioids Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 claims description 5
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 20
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-amino-2-[2-[4-[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]phenyl]ethylamino]purin-9-yl]-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(=O)NCCN)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N 0.000 description 3
- DOIKFFGWUPLXGA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=2SC(N)=NC=2C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 DOIKFFGWUPLXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- CNLHDHMWFDCYNT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=2SC(NC(=O)OC=3C=CC=CC=3)=NC=2C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 CNLHDHMWFDCYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- UVCJPPOEVGOZJL-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)thiourea Chemical compound C1=C(NC(N)=S)C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 UVCJPPOEVGOZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WGLBNSMEXOFRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 WGLBNSMEXOFRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUASRJAQVAMJLA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C1N1CCOCC1 RUASRJAQVAMJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- FAXXRNJSZBKREZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FAXXRNJSZBKREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CC1(O)CCNCC1 CXBLQEIODBBSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- MWAMGTOITZRWMI-UHFFFAOYSA-N 8-amino-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(N)N2 MWAMGTOITZRWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127600 A2A receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006065 Gs proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108010084810 Neurotransmitter Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005665 Neurotransmitter Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066293 respiratory stimulants Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen med formel som er 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1 -karboksylsyre(4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Det er funnet at forbindelsen er anvendelig for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, nevrobeskyttelse, schizofreni, angst, smerte, respirasjonsmangler, depresjon, ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse), medikamentavhengighet overfor amfetaminer, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider eller for behandling av astma, allergiske reaksjoner, hypoksi, ischemi, krampeanfall, stoffmisbruk eller for anvendelse som muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, antiepileptiske midler, antikrampemidler og hjertebeskyttende midler.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre-(4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, som er en forbindelse med formelen
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det er overraskende funnet at forbindelsen med formel I er en meget selektiv adenosin-A2A-reseptorantagonist med høy affinitet, med kraftig og langtvirkende in vivo oral antagonisme av adenosin- A2A-reseptoragonistfremkalt adferd.
Denne forbindelsen er generisk omfattet av WO 01/097786.
Adenosin modulerer et bredt område av fysiologisk funksjoner ved å interagere med spesifikke celleoverflatereseptorer. Potensialet til adenosinreseptorer som medikamentmål ble først beskrevet i 1982. Adenosin er relatert, både strukturelt og metabolsk, til de bioaktive nukleotidene adenosintrifosfat (ATP), adenosindifosfat (ADP), adenosinmonofosfat (AMP) og syklisk adenosinmonofosfat (cAMP); til det biokjemiske metyleringsmiddelet S-adenosyl-L-metion (SAM); og strukturelt til koenzymene NAD, FAD og koenzym A; samt til RNA. Sammen er adenosin og disse beslektede forbindelsene viktige i regulering av mange aspekter ved cellulær metabolisme og ved modulering av forskjellige aktiviteter i sentralnervesystemet.
Adenosinreseptorene er klassifisert som Ai-, A2A-, A2B- og A3-reseptorer, som tilhører familien av G-proteinkoblete reseptorer. Aktivering av adenosinreseptorer ved adenosin initierer signaltransduksjonsmekanismer. Disse mekanismene er avhengige av det reseptorassosierte G-proteinet. Hver av adenosinreseptorundertypene er vanligviskarakterisert vedadenylatsyklaseeffektorsystemet, som anvender cAMP som en andre budbringer. Ai - og A3-reseptorene, koblet til Gi-proteiner, inhiberer adenylatsyklase, hvilket fører til en reduksjon i cellulære cAMP-nivåer, mens A2A-og A2B-reseptorer kobler til Gs-proteiner og aktiverer adenylatsyklase, hvilket fører til en økning i cellulære cAMP-nivåer. Det er kjent at Ai-reseptorsystemet aktiverer fosfolipase C og modulerer både kalium- og kalsiumionkanaler. A3-undertypen, i tillegg til dens assosiering med adenylatsyklase, stimulerer også fosfolipase C og aktiverer kalsiumionkanaler.
Ai-reseptoren (326-328 aminosyrer) ble klonet fra forskjellige arter (fra hundefamilien, menneske, rotte, hund, kylling, kveg, marsvin) der 90-95 % sekvens identifiserer blant pattedyrarter. A2A-reseptoren (409-412 aminosyrer) ble klonet fra hund, rotte, menneske, marsvin og mus. A2B-reseptoren (332 aminosyrer) ble klonet fra menneske og mus og viser 45 % homologi med de humane Ai - og A2A-reseptorene. A3-reseptoren (317-320 aminosyrer) ble klonet fra menneske, rotte, hund, kanin og sau.
Ai - og A2A-reseptorundertypene er foreslått å spille komplementære roller i adenosinets regulering av energiforsyningen. Adenosin, som er et metabolsk produkt av ATP, diffunderer fra cellen og virker lokalt for å aktivere adenosinreseptorer for å redusere oksygenbehovet (Ai) eller øke oksygenforsyningen (A2A) og således gjenoppretter balansen mellom energiforsyning:behov inne i vevet. Funksjonen til begge undertyper er å øke mengden tilgjengelig oksygen til vev og å beskytte celler mot skade forårsaket av en kortvarig oksygenubalanse. Én av de viktige funksjonene til endogenadenosin er å forhindre skade ved traumer så som hypoksi, ischemi, hypotoni og anfallsaktivitet.
Videre er det kjent at bindingen av adenosinreseptoragonisten til mastceller som uttrykker rotte-A3-reseptoren resulterte i økt inositoltrifosfat og intracellulære kalsiumkonsentrasjoner, som potensierte antigenfremkalt sekresjon av inflammatoriske mediatorer. Derfor spiller A3-reseptoren en rolle ved mediering av astmatiske anfall og andre allergiske reaksjoner.
Adenosin er en nevrotransmitter som er i stand til å modulere mange aspekter
ved fysiologisk hjernefunksjon. Endogenadenosin, en sentral forbindelse mellom energimetabolisme og neuronal aktivitet, varierer i henhold til adferdstilstand og (pato)fysiologiske betingelser. Under betingelser for økt energibehov og redusert tilgjengelighet for energi (så som hypoksi, hypoglykemi og/eller for høy neuronal aktivitet), sørger adenosin for en kraftig beskyttende tilbakekoblingsmekanisme. Interaksjon med adenosinreseptorer representerer et lovende mål for terapeutisk intervensjon i flere nevrologisk og psykiatriske sykdommer så som epilepsi, søvn, bevegelseslidelser (Parkinson eller Huntingtons sykdom), Alzheimers sykdom, depresjon, schizofreni eller avhengighet. En økning i neurotransmitterfrigjøring følger traumer så som hypoksi, ischemi og seizures. Disse nevrotransmitterne er til slutt ansvarlige for nevrondegenerering og nevrondød, som forårsaker hjerneskade eller død for individet. Adenosin-Ai-agonister etterligner de sentrale hemmende effektene av adenosin og kan derfor være anvendelige som nevrobeskyttende midler. Adenosin er foreslått som et endogent antikonvulsivt middel, som inhiberer glutamatfrigjøring fra eksitatoriske nevroner og inhiberer nevrontenning. Adenosinagonister kan derfor anvendes som antiepileptiske midler. Videre har adenosinantagonister vist seg å være effektive som kognisjonsforbedrere. Selektive A2A-antagonister har terapeutisk potensiale ved behandling av forskjellige former for demens, for eksempel ved Alzheimers sykdom og ved nevrodegenerative lidelser, for eksempel slag. Adenosin-A2A-reseptorantagonister modulerer aktiviteten til striatale GABAergiske nevroner og regulererer jevne og velkoordinerte bevegelser, for således å tilby en potensiell terapi for Parkinsonlignende symptomer. Adenosin er også implisert i flere fysiologiske prosesser involvert i sedasjon, hypnose, schizofreni, angst, smerte, respirasjon, depresjon og medikamentavhengighet
(amfetamin, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider). Medikamenter som virker ved adenosinreseptorer har derfor terapeutisk potensiale som beroligende midler, muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, angstlindrende midler, smertestillende midler, respiratorisk stimulerende midler, antidepressive midler og for behandling av medikamentmisbruk. De kan også anvendes ved behandling av ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse).
En viktig rolle for adenosin i hjerte-karsystemet er som et hjertebeskyttende middel. Nivåer av endogent adenosin øker som en respons på ischemi og hypoksi og beskytter hjertevev under og etter traume (prekondisjonering). Ved å virke ved Ai-reseptoren kan adenosin-Ai-agonister beskytte mot skade forårsaket av myokardial ischemi og reperfusjon. Den modulerende påvirkningen av A2A-reseptorer på adrenergisk funksjon kan ha implikasjoner for en rekke lidelser så som koronararteriesykdom og hjertesvikt. A2A-antagonister kan ha terapeutisk fordel i situasjoner hvor en forbedret antiadrenergisk respons er ønskelig, så som ved akutt myokardial ischemi. Selektive antagonister ved A2A-reseptorer kan også fremme effektiviteten til adenosin i å stanse supraventrikulære arytmien
Adenosin modulerer mange aspekter ved nyrefunksjon, omfattende
reninfrigjøring, glomerulusfiltreringshastighet og nyreblodstrømning. Forbindelser som motarbeider nyreeffektene til adenosin har potensiale som nyrebeskyttende midler. Videre kan adenosin-A3og/eller -A2B-antagonister være anvendelige ved behandling av astma og andre allergiske reaksjoner og/eller ved behandling av diabetes mellitus og fedme.
En rekke dokumenter beskriver dagens kunnskap om adenosinreseptorer, for eksempel de følgende publikasjonene:
Bioorganic& Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic& Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) eller
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsen med formel I, anvendelse av denne forbindelsen og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer relatert til adenosin-A2A-reseptoren, dens fremstilling, medikamenter basert på forbindelsen i henhold til oppfinnelsen og dens produksjon så vel som anvendelse av forbindelsen med formel I ved regulering eller forebygging av sykdommer basert på modulering av adenosinsystemet, så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, nevrobeskyttelse, schizofreni, angst, smerte, respirasjonsmangler, depresjon, medikamentavhengighet, så som amfetamin, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider eller mot astma, allergiske reaksjoner, hypoksi, ischemi, krampeanfall og stoffmisbruk. Videre kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige som beroligende midler, muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, antiepileptiske midler, antikonvulsive midler og hjertebeskyttende midler for lidelser så som koronararteriesykdom og hjertesvikt. De mest foretrukne indikasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som er basert på den A2A-reseptorantagonistiske aktiviteten og som omfatter lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, depressive lidelser, medikamentavhengighet, nevrobeskyttelse og Parkinsons sykdom så vel som ADHD.
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner.
Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" en mettet rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, 2-butyl, t-butyl og lignende. Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1 - 4 karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Foreliggende forbindelse med formel I, samt farmasøytisk akseptable salter derav, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente på området, for eksempel ved fremgangsmåter som beskrevet nedenfor, der fremgangsmåten omfatter
a) omsetning av forbindelsen med formel
med forbindelsen med formel til en forbindelse med formelen
eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med forbindelsen med formel til en forbindelse med formelen
hvor L er en utgående gruppe så som halogen, -O-fenyl, -O-nitrofenyl eller
-O-lavere alkyl og
om ønskelig, omdannelse av den oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtevarianter
a) og b).
Videre, i eksempler 1 - 7 og i de følgende skjemaene 1, 2 og 3 er fremstilling av
en forbindelse med formel I beskrevet mer detaljert.
Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente på området.
Fremstilling av forbindelser med formel I
Én fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) i henhold til følgende skjema 1 er som følger: Til en løsning av mellomproduktet 7-(morfolin-4-yl)-4-metoksybenzotiazol-2-ylamin (II), som kan fremstilles i henhold til skjema 3, i diklormetan, blir deretter en base tilsatt, for eksempel pyridin eller diisopropyletylamin samt forbindelsen med formel (III), og den resulterende løsningen bliromrørt i ca 45 minutter ved omgivelsestemperatur. Mettet vandig
natriumhydrogenkarbonat blir tilsatt, den organiske fasen blir separert og tørket.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) er som følger: Til en løsning av forbindelsen med formel (IV), som kan fremstilles i henhold til metoder som er velkjente på området og som er beskrevet i WO01/97786, i et inert løsemiddel, for eksempel diklormetan, blir deretter en base tilsatt, for eksempel pyridin eller diisopropyletylamin samt en forbindelse med formel (V), og den resulterende løsningen blir omrørt i ca 45 minutter ved 45 °C. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, blir mettet vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt, den organiske fasen blir separert og tørket. hvor L er en utgående gruppe, så som halogen, -O-fenyl, -O-nitrofenyl eller O-lavere alkyl.
a ermorfolin, Pd(Ac)2, 2-bifenyldisykloheksylfosfin, K3PO4, DME;
b er H2, Pd på karbon, metanol;
c er benzoylisotiocyanat, aceton;
d er metanolisk natriummetanolat;
e er brom i triklormetan.
Isolering og rensning av forbindelsene
Isolering og rensning av forbindelsen og mellomprodukter beskrevet her kan utføres, om ønskelig, ved hvilken som helst egnet separasjons- eller rensningsprosedyre så som for eksempel filtrering, ekstraksjon, krystallisering, kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, tykkskiktskromatografi, preparativ lav- eller høytrykksvæskekromatografi eller en kombinasjon av disse prosedyrene. Spesifikke illustrasjoner på egnet separasjons- og isoleringsprosedyrer kan oppnås ved henvisning til fremstillingene og eksemplene her nedenfor. Imidlertid vil andre ekvivalente separasjons- eller isoleringsprosedyrer selvfølgelig også kunne anvendes.
Salter av forbindelser med formel I
Omdannelsen til et tilsvarende syreaddisjonssalt blir fullført ved behandling med minst en støkiometrisk mengde av en passende syre, så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende og organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende. Vanligvis blir den frie basen oppløst i et inert, organisk løsemiddel så som dietyleter, etylacetat, kloroform, etanol eller metanol og lignende og syren blir tilsatt i et lignende løsemiddel. Temperaturen blir holdt mellom 0 °C og 50 °C. Det resulterende saltet utfelles spontant eller kan bringes ut av løsningen med et mindre polart løsemiddel.
Syreaddisjonssaltene til de basiske forbindelsene med formel I kan omdannes til de tilsvarende frie basene ved behandling med minst en støkiometrisk ekvivalent av en egnet base så som natrium- eller kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, ammoniakk og lignende.
Forbindelsen med formel I og dens farmasøytisk anvendelig addisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesifikt er det funnet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en adenosinreseptorligand og har en høy affinitet for adenosin-A2A-reseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til prøvene angitt nedenfor.
Prøvebeskrivelse
Affiniteten til 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1 -karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid for A2A-reseptoren ble evaluert ved humane A2A-reseptorer uttrykt rekombinant i Kinesiske hamstereggestokk- (CHO) celler ved anvendelse av "semliki foresf-virusekspresjonssystemet. Celler ble høstet, vasket to ganger ved sentrifugering, homogenisert og vasket igjen ved sentrifugering. Den endelige vaskete membranpelleten ble suspendert i en Tris (50 mM) -buffer inneholdende 120 mM NaCI, 5 mM CaCl2og 10 mM MgCb (pH 7,4) (buffer A).<3>H SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353;
1 nM) -bindingsforsøket ble utført i 96-brønnsplater i nærvær av omtrent 2,5 ug membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-l-lysin-SPA-kuler og 0,1 U adenosindeaminase i et endelig volum på 200 ul buffer. Uspesifikk binding ble definert ved anvendelse avxantinaminkongener (XAC; 2 uM). Forbindelser ble testet ved 10 konsentrasjoner fra 10 uM - 0,3 nM. Alle forsøk ble utført i duplikat og gjentatt minst to ganger. Forsøksplater ble inkubert i 1 time ved romtemperatur før sentrifugering og deretter bundetligandbestemt ved anvendelse av en "Packard Topcount" -scintillasjonsteller. ICso-verdier ble beregnet ved anvendelse av et ikke-lineært kurvetilpasningsprogram og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av Cheng-Prussoff-ligningen.
Prøveresultater
4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid ble funnet å være en kraftig og selektiv antagonist med høy affinitet ved rekombinante humane adenosin-A2A-reseptorer. Det har en affinitet (pKi) på 8,3 for den humane A2A-reseptoren med over 2 størrelsesordener for selektivitet for A2A-reseptoren sammenlignet med Ai-, A2B-og A3-reseptorer. Ytterligere undersøkelser vurderte selektiviteten til 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid i forhold til en rekke nevrotransmittertransporterere, ionekanaler og enzymmål. 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1 -karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid viste mer enn 1000-ganger selektivitet for A2A-reseptoren over målene som ble testet.
Aktiviteten, in vitro, ble evaluert ved å undersøke evnen forbindelsen har til å antagonisere den NECA-stimulerte (en uspesifikk adenosinreseptoragonist) Ca<2+->fluksen i CHO-celler som uttrykker humane A2A-reseptorer koblet til G-proteinet Ga16. 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid inhiberte A2A-medierte responser med enPIC50på 8,83 (Hill-stigning 0,6). 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre-(4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid motarbeidet den NECA-stimulerte Ca<2+>-fluksen i CHO-celler som uttrykker humane Ai-reseptorer koblet til G-proteinet Ga16 med en pICso på 5,22 (Hill-stigning 0,7). Således, i dette funksjonelle forsøket, viste 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre-(4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid mer enn 4000 ganger selektivitet for den humane A2A-reseptoren over den humane Ai-reseptoren.
In vivo 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid ble funnet å være en kraftig, langtvirkende, oralaktiv antagonist. Den antagoniserer hypolokomosjon fremkalt i rotter med subkutane injeksjoner av 0,01 mg/kg av APEC, en adenosin-A2A-reseptoragonist. Dosen for denne forbindelsen som er beregnet for å inhibere 50 % av den APEC-fremkalte hypolokomosjonen etter oral administrering var 0,5 mg/kg. En plasmakonsentrasjon på 290 ng/ml er nødvendig for å fullstendig antagonisere denne APEC-fremkalte hypolokomosjonen. Denne antagonismen vedvarte i flere timer og hadde en funksjonell halveringstid på ca 8 timer i denne modellen.
De farmakokinetiske parametrene er evaluert i både rotter og hunder. I rotter, etter intravenøs dosering, har forbindelsen en halveringstid på 4 timer, en utskilling (clearance) på 11 ml/min/kg, etfordelingsvolum på 1,4 l/kg; den orale biotilgjengeligheten etter administrering av 5 mg/kg til rotter er 77 %. I hunder, etter intravenøs dosering, har molekylet en halveringstid på 2,2 timer, en utskilling på 8 ml/min/kg, etfordelingsvolum på 1,2 l/kg; den orale biotilgjengeligheten ved 5 mg/kg er 88 %.
Konklusjonen ble at 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1 -karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid ble funnet å være en meget selektiv adenosin-A2A-reseptorantagonist, med høy affinitet, med kraftig og langtvirkende in vivo oral antagonisme mot A2A-reseptoragonistfremkalt adferd.
Forbindelsen med formel I og de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsen med formel I kan anvendes som medikamenter, for eksempel i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, for eksempel i form av stikkpiller, eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I kan bearbeides med farmasøytiske inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyrer eller dens salter og lignende kan for eksempel anvendes, som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og væskeformige polyoler og lignende. Avhengig av typen av den aktive substansen er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet med myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, glyserol, vegetabilsk olje og lignende. Egnede bærere for stikkpiller er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semi-væskeformige eller væskeformige polyoler og lignende.
De farmasøytiske preparatene kan videre inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksidanter. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en terapeutisk inert bærer er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse, samt en fremgangsmåte for deres produksjon, som omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I og/eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og, om ønskelig, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser inn i en galensk administrering dannet sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.
I henhold til oppfinnelsen er forbindelsen med formel I, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav, anvendelige for behandling eller forebygging av sykdommer basert på den adenosin-A2A-reseptorantagonistisk aktiviteten, så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, nevrobeskyttelse, schizofreni, angst, smerte, respirasjosmangler, depresjon, ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse), medikamentavhengighet overfor amfetaminer, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider eller for behandling av astma, allergiske reaksjoner, hypoksi, ischemi, krampeanfall, stoffmisbruk eller for anvendelse som muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, antiepileptika, antikrampemidler og hjertebeskyttende midler.
De mest foretrukne indikasjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som omfatter lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av Parkinsons sykdom, ADHD, depressive lidelser og medikamentavhengighet.
Dosen kan variere innen vide grenser og vil, selvfølgelig, måtte reguleres til de
individuelle behovene i hvert spesielle tilfelle. I tilfellet ved oral administrering kan dosen for voksne variere fra ca 0,01 mg til ca 1000 mg per dag av en forbindelse med den generelle formel I eller av den tilsvarende mengden av et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Den daglige dosen kan administreres som enkel dose eller i oppdelte doser og, i tillegg, kan den øvre grensen også overstiges når dette er funnet å være angitt.
Den følgende fremstillingen samt eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid (I)
Til en løsning av (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-karbaminsyrefenylester (3,2 g, 8,3 mmol) og /V-etyl-diisopropylamin (4,4 ml, 25 mmol) i triklormetan (50 ml) ble en løsning av 4-hydroksy-4-metylpiperidin i triklormetan (3 ml) og tetrahydrofuran (3 ml) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og ekstrahert med mettet vandig natriumkarbonat (15 ml) og vann (2x5 ml). Endelig tørking med magnesiumsulfat og avdampning av løsemiddelet og omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen som hvite krystaller (78 % utbytte), smeltepunkt 236 °C. MS: m/e= 407(M+H<+>).
Eksempel 2
(4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-karbaminsyrefenyl ester (IV)
En suspensjon av 4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-ylamin (26,5 g, 100 mmol) i diklormetan (56 ml) og pyridin (56 ml, 700 mmol) ble tilsatt fenylklorformiat (15,7 ml, 125 mmol) ved 0-5 °C og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 1 time ble vann (7,2 ml, 400 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time til 45 °C. Deretter ble etylacetat (250 ml) og 2M HCL (125 ml) tilsatt og den organiske fasen ble separert. Etter fjerning av løsemiddelet og omkrystallisering fra tert-butylmetyleter og til slutt fra etanol ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitt faststoff (80 % utbytte), smeltepunkt 166-168 °C. MS: m/e= 386(M+H<+>).
Eksempel 3
4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl-amin (II)
(2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenyl)-tiourinstoff (5,0 g, 19 mmol) i kloroform (130 ml) ble behandlet med brom (960 ul) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Etter fjerning av de flyktige komponentene i vakuum ble produktet omkrystallisert fra THF (2,8 g, 57 %). MS: m/e= 266 (M<+>).
Eksempel 4
(2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenyl)-tiourinstoff
1-benzoyl-3-(2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenyl)-tiourinstoff (8,0 g, 21 mmol), suspendert i metanol (260 ml), ble behandlet med 6 ml natriummetanolat (5,4M i metanol) og blandingen ble omrørt inntil et hvitt presipitat ble dannet. Blandingen blir konsentrert i vakuum, krystallene ble isolert ved filtrering og vasket med metanol og heksan (5,0 g 86 %). MS: m/e= 268 (M<+>).
Eksempel 5
1-benzoyl-3-(2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenyl)-tiourinstoff Til en løsning av 2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenylamin (4,6 g, 22 mmol) i aceton (140 ml) ble en løsning av benzoylisotiocyanat (3,4 ml, 25 mmol) i aceton tilsatt (80 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av de flyktige komponentene i vakuum ble produktet isolert ved flash-kromatografi (silika, elueringsmiddel
etylacetat/n-heksan 1:4, deretter 1:2) som et gult faststoff (8,0 g, 97 %). MS: m/e= 272 (M<+>).
Eksempel 6
2-metoksy-5-morfolin-4-yl-fenylamin
4-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-morfolin (6 g) ble hydrogenert i diklormetan (100 ml) og metanol (600 ml) ved anvendelse av palladium på karbon (10 %, 600 mg) i 12 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningen inndampet i vakuum. Rensning ved flash-kromatografi (silika, elueringsmiddel etylacetat/n-heksan 1:1) ga produktet som et gråhvitt faststoff (4,6 g, 88 %). MS: m/e= 209 (M+H<+>).
Eksempel 7
4-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-morfolin
4-brom-2-nitroanisol (8,5 g, 36 mmol), morfolin (3,8 ml, 44 mmol), kaliumfosfat (11 g, 51 mmol), 2-bifenyldisykloheksylfosfin (960 mg, 2,7 mmol) og palladium(ll)acetat (411 mg, 1,8 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (80 ml) og omrørt ved 80 °C i 96 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (50 ml) og filtrert gjennom dikalitt. Flash-kromatografi på silika (elueringsmiddel diklormetan/metanol 99:1) ga produktet som et rødt faststoff (6,0 g, 69 %). MS: m/e= 238 (M<+>).
Fremstillingsprosedyre
1. Bland nr. 1, 2, 3 og 4 og granuler med renset vann.
2. Tørk granulene ved 50 °C.
3. Før granulene gjennom egnet malingsutstyr.
4. Tilsett nr. 5 og bland i tre minutter; komprimer på en egnet presse.
Fremstillingsprosedvre
1. Bland nr. 1, 2 og 3 i en egnet blander i 30 minutter.
2. Tilsett nr. 4 og 5 og bland i 3 minutter.
3. Fyll i en egnet kapsel.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvor fremgangsmåten omfatter
a) omsetning av forbindelsen med formel
med forbindelsen med formel til en forbindelse med formelen
eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med forbindelsen med formel til en forbindelse med formelen
hvor L er en utgående gruppe så som halogen, -O-fenyl, -O-nitrofenyl eller
-O-lavere alkyl og
om ønskelig, omdannelse av de oppnådde forbindelsene til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
8. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av tilsvarende medikamenter for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, nevrobeskyttelse, schizofreni, angst, smerte, respirasjonsmanlger, depresjon, ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse), medikamentavhengighet overfor amfetaminer, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider eller for behandling av astma, allergiske reaksjoner, hypoksi, ischemi, krampeanfall, stoffmisbruk eller for anvendelse som muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, antiepileptiske midler, antikonvulsive midler og hjertebeskyttende midler. 9. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 10 for fremstilling av tilsvarende medikamenter for behandling av Parkinsons sykdom. 10. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 10 for fremstilling av tilsvarende medikamenter for behandling av ADHD (oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse). 11. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 10 for fremstilling av tilsvarende medikamenter for behandling av depresjon. 12. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 10 for fremstilling av tilsvarende medikamenter for behandling av medikamentavhengighet overfor amfetaminer, kokain, opioider, etanol, nikotin og kannabinoider.
Claims (6)
1. Forbindelse med formel
som er 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Medikament inneholdende forbindelsen ifølge krav 1 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
3. Medikament ifølge krav 2 for behandling eller forebygging av sykdommer relatert til adenosinreseptorer.
4. Medikament ifølge krav 3 for behandling eller forebygging av sykdommer relatert til adenosin-A2A-reseptoren.
5. Medikament ifølge krav 4 for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, nevrobeskyttelse, schizofreni, angst, smerte, respirasjonsmanlger, depresjon, ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse), medikamentavhengighet for amfetaminer, kokain, opioider, etanol, nikotin, kannabinoider eller for behandling av astma, allergiske reaksjoner, hypoksi, ischemi, krampeanfall, stoffmisbruk eller for anvendelse som muskelavslappende midler, antipsykotiske midler, antiepileptiske midler, antikonvulsive midler og hjertebeskyttende midler.
6. Medikament ifølge krav 5 for behandling eller forebygging av Parkinsons sykdom, ADHD (oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetslidelse), depressive lidelser og medikamentavhengighet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04102262 | 2004-05-24 | ||
| PCT/EP2005/005329 WO2005116026A1 (en) | 2004-05-24 | 2005-05-17 | 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20065732L NO20065732L (no) | 2006-12-22 |
| NO336939B1 true NO336939B1 (no) | 2015-11-30 |
Family
ID=34967309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065732A NO336939B1 (no) | 2004-05-24 | 2006-12-12 | 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, fremstilling av denne, medikament inneholdende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7368446B2 (no) |
| EP (1) | EP1753760B1 (no) |
| JP (1) | JP4668265B2 (no) |
| CN (1) | CN1956983B (no) |
| AR (1) | AR048973A1 (no) |
| AT (1) | ATE382619T1 (no) |
| AU (1) | AU2005247567B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0511543B1 (no) |
| CA (1) | CA2567703C (no) |
| CR (1) | CR8703A (no) |
| CY (1) | CY1108104T1 (no) |
| DE (1) | DE602005004142T2 (no) |
| DK (1) | DK1753760T3 (no) |
| DO (1) | DOP2005000091A (no) |
| EA (1) | EA011279B1 (no) |
| EC (1) | ECSP067018A (no) |
| ES (1) | ES2297710T3 (no) |
| GT (1) | GT200500124A (no) |
| HK (1) | HK1105199A1 (no) |
| HN (1) | HN2005000238A (no) |
| HR (1) | HRP20080027T3 (no) |
| IL (1) | IL179364A (no) |
| MA (1) | MA28601B1 (no) |
| MX (1) | MXPA06013417A (no) |
| MY (1) | MY140011A (no) |
| NO (1) | NO336939B1 (no) |
| NZ (1) | NZ550763A (no) |
| PA (1) | PA8633901A1 (no) |
| PE (1) | PE20060274A1 (no) |
| PL (1) | PL1753760T3 (no) |
| PT (1) | PT1753760E (no) |
| RS (1) | RS50574B (no) |
| SI (1) | SI1753760T1 (no) |
| SV (1) | SV2006002125A (no) |
| TN (1) | TNSN06371A1 (no) |
| TW (1) | TWI358297B (no) |
| UA (1) | UA87142C2 (no) |
| WO (1) | WO2005116026A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200609136B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
| WO2004056363A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Niconovum Ab | A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material |
| EP1998748B1 (en) | 2006-03-16 | 2015-01-14 | NicoNovum AB | Improved snuff composition |
| BRPI0814672A2 (pt) * | 2007-07-23 | 2014-09-30 | Synosia Therapeutics | Método de tratamento de um paciente, e de distúrbio de estresse pós-traumático, e, métodos para melhorar a resiliência em um paciente e para diagnosticar distúrbio de estresse pós-traumático em um paciente. |
| WO2010079443A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
| US8168785B2 (en) | 2009-06-17 | 2012-05-01 | Biotie Therapies, Inc. | Benzothiazole derivatives |
| WO2011101861A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-25 | Msn Laboratories Limited | Process for preparation of dpp-iv inhibitors |
| CA2804173C (en) | 2010-07-09 | 2015-01-13 | Pfizer Limited | Sulfonamide nav1.7 inhibitors |
| WO2012060844A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Biotie Therapies, Inc | A2a antagonists as cognition and motor function enhancers |
| JP6042968B2 (ja) * | 2012-04-20 | 2016-12-14 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | パーキンソン病の処置方法 |
| AU2016278846B2 (en) * | 2015-06-19 | 2021-08-05 | Biotie Therapies, Inc. | Controlled-release tozadenant formulations |
| WO2018059531A1 (zh) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 一种腺苷a2a受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途 |
| DK3672951T3 (da) * | 2017-08-21 | 2023-11-20 | Merck Patent Gmbh | Quinoxalinderivater som adenosinreceptorantagonister |
| SG11202001337XA (en) * | 2017-08-21 | 2020-03-30 | Merck Patent Gmbh | Bezimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists |
| WO2019141096A1 (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 取代脲类化合物及其制备方法和用途 |
| AU2019405950A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-15 | Biotie Therapies, Inc. | Methods for treating cancer using tozadenant |
| DE102019110904B4 (de) | 2019-04-26 | 2022-01-20 | Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. | N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505543A (de) * | 1968-11-01 | 1971-04-15 | Ciba Geigy Ag | Schädlingsbekämpfungsmittel |
| NL7109150A (no) | 1970-07-06 | 1972-01-10 | ||
| US4028374A (en) * | 1975-11-03 | 1977-06-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles |
| DE2656468A1 (de) | 1976-12-14 | 1978-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| KR930005004B1 (ko) | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| FI91859C (fi) | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| IL90337A0 (en) | 1988-05-24 | 1989-12-15 | Pfizer | Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents |
| WO1990015801A1 (en) | 1989-06-22 | 1990-12-27 | Pfizer Inc. | Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| DK0427963T3 (da) | 1989-11-10 | 1994-05-02 | Agrolinz Agrarchemikalien | Fremgangsmåde til fremstilling af rene, asymmetrisk disubstituerede urinstoffer |
| KR0185225B1 (ko) | 1992-05-21 | 1999-05-15 | 오오쓰까 아끼히꼬 | 포스폰산 디에스테르 유도체 |
| FR2753970B1 (fr) | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Synthelabo | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JPH11130761A (ja) | 1997-10-24 | 1999-05-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾール誘導体 |
| EP1037632B1 (en) | 1997-11-10 | 2006-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors |
| BR9907183A (pt) | 1998-01-23 | 2003-06-10 | Versicor Inc | Colet neas combinatórias de oxazolidinona, composições e processos de preparação |
| EP1117663A2 (en) | 1998-09-30 | 2001-07-25 | Neurogen Corporation | 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
| GB9824579D0 (en) * | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
| IL133680A0 (en) | 1999-09-10 | 2001-04-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| DE60023949T2 (de) | 2000-05-12 | 2006-08-10 | Corning Inc. | Verfahren zum herstellen einer vorform mit schutzumhüllung für optische fasern |
| ATE385794T1 (de) * | 2000-06-21 | 2008-03-15 | Hoffmann La Roche | Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson |
| US6727247B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted benzothiazole amide derivatives |
| US6713499B2 (en) * | 2001-12-12 | 2004-03-30 | Hoffman-La Roche Inc. | 7-Amino-benzothiazole derivatives |
-
2005
- 2005-05-17 EP EP05741185A patent/EP1753760B1/en active Active
- 2005-05-17 ES ES05741185T patent/ES2297710T3/es active Active
- 2005-05-17 AT AT05741185T patent/ATE382619T1/de active
- 2005-05-17 MX MXPA06013417A patent/MXPA06013417A/es active IP Right Grant
- 2005-05-17 CA CA2567703A patent/CA2567703C/en active Active
- 2005-05-17 RS RSP-2008/0125A patent/RS50574B/sr unknown
- 2005-05-17 DE DE602005004142T patent/DE602005004142T2/de active Active
- 2005-05-17 EA EA200602048A patent/EA011279B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 DK DK05741185T patent/DK1753760T3/da active
- 2005-05-17 JP JP2007513750A patent/JP4668265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 WO PCT/EP2005/005329 patent/WO2005116026A1/en active Application Filing
- 2005-05-17 BR BRPI0511543-4A patent/BRPI0511543B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 PL PL05741185T patent/PL1753760T3/pl unknown
- 2005-05-17 UA UAA200613530A patent/UA87142C2/ru unknown
- 2005-05-17 CN CN200580016875XA patent/CN1956983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 PT PT05741185T patent/PT1753760E/pt unknown
- 2005-05-17 NZ NZ550763A patent/NZ550763A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 SI SI200530160T patent/SI1753760T1/sl unknown
- 2005-05-17 AU AU2005247567A patent/AU2005247567B2/en active Active
- 2005-05-18 US US11/132,019 patent/US7368446B2/en active Active
- 2005-05-20 DO DO2005000091A patent/DOP2005000091A/es unknown
- 2005-05-20 MY MYPI20052309A patent/MY140011A/en unknown
- 2005-05-20 TW TW094116495A patent/TWI358297B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-05-23 PA PA20058633901A patent/PA8633901A1/es unknown
- 2005-05-23 PE PE2005000569A patent/PE20060274A1/es active IP Right Grant
- 2005-05-23 AR ARP050102104A patent/AR048973A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-23 HN HN2005000238A patent/HN2005000238A/es unknown
- 2005-05-23 GT GT200500124A patent/GT200500124A/es unknown
- 2005-05-24 SV SV2005002125A patent/SV2006002125A/es unknown
-
2006
- 2006-10-24 CR CR8703A patent/CR8703A/es unknown
- 2006-11-02 ZA ZA200609136A patent/ZA200609136B/xx unknown
- 2006-11-14 TN TNP2006000371A patent/TNSN06371A1/fr unknown
- 2006-11-16 IL IL179364A patent/IL179364A/en active IP Right Grant
- 2006-11-21 EC EC2006007018A patent/ECSP067018A/es unknown
- 2006-11-22 MA MA29481A patent/MA28601B1/fr unknown
- 2006-12-12 NO NO20065732A patent/NO336939B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-27 HK HK07110484.5A patent/HK1105199A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-18 HR HR20080027T patent/HRP20080027T3/xx unknown
- 2008-02-28 CY CY20081100232T patent/CY1108104T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336939B1 (no) | 4-hydroksy-4-metylpiperidin-1-karboksylsyre (4-metoksy-7-morfolin-4-yl-benzotiazol-2-yl)-amid, fremstilling av denne, medikament inneholdende samme samt anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
| JP4216193B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体 | |
| RU2382782C2 (ru) | Производные бензотиазола | |
| US6599901B1 (en) | Pyridone substituted benzothiazole derivatives | |
| RU2381227C2 (ru) | Замещенные бензотиазолы | |
| KR100765566B1 (ko) | 벤조티아졸 유도체 및 아데노신 ａ２ａ 수용체와 관련된질병의 치료에서의 이들의 용도 | |
| US6730670B2 (en) | 7-phenyl-benzo[b]thiophen amide derivatives | |
| KR100834179B1 (ko) | 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드 | |
| KR100823799B1 (ko) | 벤조티아졸 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |