CN1956983B - 4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺

Description

4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
本发明涉及4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，即式I化合物
和其可药用的酸加成盐。
已经惊奇地发现式I化合物是高亲和力、高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，其对腺苷A2A受体激动剂诱导的行为具有有效的且长效的体内口服拮抗作用。
该化合物在WO 01/097786中有一般性描述。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节很多生理功能。腺苷受体作为药物靶标的潜能于1982年被首次评论。腺苷在结构上和代谢上均与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷酸(cAMP)相关；与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相关；并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；与RNA相关。腺苷和这些相关的化合物一起在调节细胞代谢的很多方面和调节不同中枢神经系统活动中具有重要作用。
腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷受体被腺苷活化引发信号转导机制。这些机制取决于与受体相关的G蛋白。每种腺苷受体亚型传统的特征在于腺苷酸环化酶效应器系统，该系统用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平的降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶，引起细胞cAMP水平的增加。已知A1受体系统活化磷脂酶C并且调节钾和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相关外，还刺激磷脂酶C并活化钙离子通道。
A1受体(326-328个氨基酸)从各种物种(犬科动物、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)中被克隆，在哺乳动物中有90-95％的序列一致性。A2A受体(409-412个氨基酸)从犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠中被克隆。A2B受体(332个氨基酸)从人和小鼠中被克隆并且显示出与人A1和A2A受体45％的同源性。A3受体(317-320个氨基酸)从人、大鼠、狗、兔和羊中被克隆。
A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中发挥互补作用。为ATP代谢产物的腺苷从细胞中扩散并且在局部发挥作用活化腺苷受体以降低氧需求(A1)或增加氧供给(A2A)，并且由此恢复能量供给：组织内需求的平衡。这两种亚型的作用均是增加组织可利用的氧量并且保护细胞免受短期氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是在创伤例如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作活动中预防损伤。
另外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合引起肌醇三磷酸和胞内钙浓度增加，其使得发生抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中发挥作用。
腺苷是能调节多方面生理脑功能的神经递质。内源性腺苷是能量代谢与神经元活动之间的重要连接物，其根据行为状态和(病理)生理状况而变化。在能量需求增加和可利用能量减少(例如缺氧、低血糖和/或神经元活动过度)的条件下，腺苷提供有力的保护性反馈机制。与腺苷受体的相互作用是多种神经学和精神病学疾病治疗介入的理想靶标，所述的神经学和精神病学疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。神经递质释放增加引起创伤例如缺氧、局部缺血和癫痫发作。这些神经递质最终造成神经变性和神经死亡，其导致脑损伤或个体死亡。腺苷A1激动剂模拟腺苷的重要抑制作用，因此可用作神经保护剂。已经建议将腺苷作为内源性抗惊厥剂，抑制兴奋的神经元释放谷氨酸并且抑制神经元的发放。因此，腺苷激动剂可以用作抗癫痫剂。另外，已经证明腺苷拮抗剂作为认知增强剂是有效的。选择性A2A拮抗剂在治疗多种形式的痴呆例如阿尔茨海默病以及神经变性疾病例如中风中具有治疗潜能。腺苷A2A受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活动并且调节平稳的和协调的运动，因此为帕金森症状提供了可能的治疗。腺苷还参与与镇静、催眠、精神分裂、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物成瘾(苯丙胺、可卡因、阿片样物质、乙醇、尼古丁、大麻素类)有关的多种生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛药、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋剂、抗抑郁药以及治疗药物滥用的治疗潜能。它们也可用于治疗ADHD(注意缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。在对局部缺血和缺氧的反应中，内源性腺苷水平增加，并且在创伤期间和创伤后保护心脏组织(预调节)。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可以保护心脏免受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2A受体对肾上腺素能功能的调节性影响可能与多种障碍例如冠状动脉病和心力衰竭有关。A2A拮抗剂可以在希望增强抗肾上腺素能反应的情况中例如在急性心肌缺血中具有治疗益处。选择性A2A受体拮抗剂也可以在终止室上性心律失常中增强腺苷的效力。
腺苷调节多方面肾功能，包括肾素的释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷的肾作用的化合物具有作为肾保护剂的潜能。另外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和用于治疗糖尿病和肥胖症。
许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如以下出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、该化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2A受体相关的疾病的药物中的用途、它的制备、基于本发明的化合物的药物及其制备以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、药物成瘾例如苯丙胺、可卡因、阿片样物质、乙醇、尼古丁、大麻素类的成瘾或抗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和药物滥用中的用途。另外，本发明的化合物可以用作镇静剂、肌肉松弛药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和针对冠状动脉病和心力衰竭等障碍的心脏保护剂。根据本发明，最优选的适应症是那些基于A2A受体拮抗剂活性的适应症，包括中枢神经系统障碍，例如治疗或预防阿尔茨海默病、抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
本文中所用的术语“低级烷基”表示包含1-6个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是包含1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括
a)将式II化合物
Figure G200580016875XD00051
与式III化合物反应，
得到式I化合物；
或者
b)将式IV化合物
Figure G200580016875XD00054
与式V化合物反应，
得到式I化合物，
其中L是离去基团，例如卤素、-O-苯基、-O-硝基-苯基或-O-低级烷基，和
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
式I化合物可以根据方法变体a)和b)来制备。
另外，在实施例1-7和下面的流程图1、2和3中，更详细地描述了式I化合物的制备。
原料是已知化合物或可以通过本领域已知的方法制备的化合物。
式I化合物的制备
根据下面的流程图1制备式(I)化合物的一种方法如下：向中间体7-(吗啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(II)(其可以根据流程图3制备)的二氯甲烷溶液中依次加入碱例如吡啶或二异丙基乙基胺和式(III)化合物，将所得的溶液在环境温度下搅拌约45分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离并干燥有机相。
流程图1
Figure G200580016875XD00062
制备式(I)化合物的另一种方法如下：向式(IV)化合物(其可以根据本领域已知的方法和在WO 01/97786中描述的方法制备)在惰性溶剂例如二氯甲烷中的溶液中依次加入碱例如吡啶或二异丙基乙基胺和式(V)化合物，将所得的溶液在45℃下搅拌约45分钟。冷却至环境温度后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离并干燥有机相。
流程图2
其中L是离去基团，例如卤素、-O-苯基、-O-硝基-苯基或-O-低级烷基。
流程图3
a是吗啉、Pd(Ac)2、2-联苯基-二环己基膦、K3PO4、DME；
b是H2、披钯炭、甲醇；
c是异硫氰酸苯甲酰酯、丙酮；
d是甲醇钠的甲醇溶液；
e是含溴的三氯甲烷。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适合的分离或纯化方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合来实现。适合的分开和分离方法的具体说明可以参考下文的制备方法和实施例获得。但是，当然也可以使用其它等效的分开或分离方法。
式I化合物的盐
向相应的酸加成盐的转化通过用至少化学计算量的适合的酸处理来完成，所述的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶解于惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将所加入的酸溶解于类似的溶剂中。将温度保持在0℃和50℃之间。所得的盐自发沉淀或可以用较低极性的溶剂使其从溶液中析出。
碱性的式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适合的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理转化为相应的游离碱。
式I化合物和其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高亲和力。
根据下文给出的试验对化合物进行了研究。
试验描述
用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达的人A2A受体、利用semiliki森林病毒表达系统评价4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A2A受体的亲和力。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心洗涤。将最终的洗涤的细胞膜沉淀混悬于Tris(50mM)缓冲液中，该缓冲液包含120mM NaCl、5mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)(缓冲液A)。于含约2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的终体积为200μL的缓冲液存在下在96孔板中进行3HSCH-58261(Dionisotti等人.，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定。用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM-0.3nM的10种浓度下对化合物进行试验。所有测定均一式两份地进行并且至少重复两次。离心前将测定板在室温下孵育1小时，然后用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并且用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
试验结果
发现4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺是重组人腺苷A2A受体的高亲合性的有效的选择性拮抗剂。其对人A2A受体的亲和力(pKi)为8.3，对A2A受体的选择性比对A1、A2B和A3受体的选择性大两个数量级。进一步的研究评价了4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对多种神经递质转运体、离子通道和酶靶标的选择性。显示4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对A2A受体的选择性是对所试验的靶标的选择性的1000倍以上。
通过研究化合物拮抗NECA-刺激的(非特异性腺苷受体激动剂)表达与G蛋白Gα16偶联的人A2A受体的CHO细胞中Ca2+流动的能力对体外活性进行了评价。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺抑制A2A介导的反应，pIC50为8.83(Hill斜率为0.6)。4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺拮抗NECA-刺激的表达与G蛋白Gα16偶联的人A2A受体的CHO细胞中的Ca2+流动，pIC50为5.22(Hill斜率为0.7)。因此，在该功能测定中，显示4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺对人A2A受体的选择性是对人A1受体的选择性的＞4000倍。
发现4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺在体内是有效的、长效的、有口服活性的拮抗剂。其拮抗大鼠的由皮下注射0.01mg/kg APEC(腺苷A2A受体激动剂)诱导的运动减退(hypolocomotion)。所计算的该化合物口服施用后抑制50％APEC-诱导的运动减退的剂量为0.5mg/kg。需要290ng/mL的血浆浓度以完全拮抗该APEC-诱导的运动减退。该拮抗作用持续数小时并且在此模型中功能半衰期为约8小时。
已经在大鼠和狗中对药动学参数进行了评价。在大鼠中，静脉内给药后，该化合物的半衰期为4小时，清除率为11ml/min/kg，分布容积为1.4L/kg；施用于大鼠5mg/kg后口服生物利用度为77％。在狗中，静脉内给药后，该分子的半衰期为2.2小时，清除率为8ml/min/kg，分布容积为1.2L/kg；施用于狗5mg/kg后口服生物利用度为88％。
总之，发现4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺是高亲和力、高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂，对A2A受体激动剂诱导的行为具有有效的且长效的体内口服拮抗作用。
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，也可以胃肠外施用，例如以注射溶液剂的形式胃肠外施用。
可以将式I化合物用用于制备药物制剂的药学惰性的无机或有机载体进行加工。例如，作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体，可以使用乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊的适合载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，在软明胶胶囊的情况下，根据活性物质的性质，经常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它的有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，它们的制备方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐以及如果需要一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制备成盖伦制剂施用形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于治疗或预防基于腺苷A2A受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、ADHD(注意缺陷多动症)、苯丙胺、可卡因、阿片样物质、乙醇、尼古丁、大麻素类的药物成瘾，或者用于治疗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作、药物滥用，或者用作肌肉松弛药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些适应症，例如治疗或预防帕金森病、ADHD、抑郁症和药物成瘾。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将根据每种特性情况中个体的需要进行调节。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg式I化合物或相应量的其可药用盐不等。日剂量可以以单个剂量或以多个分剂量施用，另外，在发现适合的情况下也可以超出所述上限。
以下制备方法和实施例用来说明本发明但并不旨在限制其范围。
实施例1
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(I)
向(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯(3.2g，8.3mmol)和N-乙基-二异丙基-胺(4.4mL，25mmol)在三氯甲烷(50mL)中的溶液中加入4-羟基-4-甲基-哌啶在三氯甲烷(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液，将所得的混合物加热至回流达1小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度并用饱和碳酸钠水溶液(15mL)和水(2×5mL)萃取。最后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂并从乙醇中重结晶，得到标题化合物，为白色晶体(78％产率)，mp 236℃。MS：m/e＝407(M+H+)。
实施例2
(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯(IV)
在0-5℃下，向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(26.5g，100mmol)在二氯甲烷(56mL)和吡啶(56mL，700mmol)中的混悬液中加入氯甲酸苯酯(15.7mL，125mmol)，将反应混合物温热至环境温度。1小时后，加入水(7.2mL，400mmol)并将反应混合物加热1小时至45℃。然后加入乙酸乙酯(250mL)和2M HCl(125mL)并分离有机相。除去溶剂、从叔丁基甲基醚中重结晶并最后从乙醇中重结晶后，得到标题化合物，为白色固体(80％产率)，mp 166-168℃。MS：m/e＝386(M+H+)。
实施例3
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺(II)
将(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲(5.0g，19mmol)在氯仿(130mL)中的溶液用溴(960μL)处理并将混合物回流18小时。在真空下除去挥发性组分后，将产物从THF中重结晶(2.8g，57％)。MS：m/e＝266(M+)。
实施例4
(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
将1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲(8.0g，21mmol)混悬于甲醇(260mL)中，用6mL甲醇钠(5.4M的甲醇溶液)处理，搅拌混合物直至形成白色沉淀。将混合物在真空下浓缩，通过过滤分离晶体并用甲醇和己烷洗涤(5.0g，86％)。MS：m/e＝268(M+)。
实施例5
1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
向2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺(4.6g，22mmol)在丙酮(140mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(3.4mL，25mmol)在丙酮(80mL)中的溶液，将反应混合物在环境温度下再搅拌30分钟。在真空下除去挥发性组分后，将产物通过快速色谱(硅胶，洗脱液乙酸乙酯/正己烷1∶4，然后1∶2)分离，为黄色固体(8.0g，97％)。MS：m/e＝272(M+)。
实施例6
2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯胺
将4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉(6g)在二氯甲烷(100mL)和甲醇(600mL)中用披钯炭(10％，600mg)氢化12小时。通过过滤除去催化剂，将溶液在真空下蒸发。通过快速色谱(硅胶，洗脱液乙酸乙酯/正己烷1∶1)纯化，得到产物，为灰白色固体(4.6g，88％)。MS：m/e＝209(M+H+)。
实施例7
4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉
将4-溴-2-硝基茴香醚(8.5g，36mmol)、吗啉(3.8mL，44mmol)、磷酸钾(11g，51mmol)、2-联苯基-二环己基膦(960mg，2.7mmol)和乙酸钯(II)(411mg，1.8mmol)溶解于二甲氧基乙烷(80mL)中并在80℃下搅拌96小时。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过dicalite过滤。通过硅胶快速色谱(洗脱液二氯甲烷/甲醇99∶1)得到产物，为红色固体(6.0g，69％)。MS：m/e＝238(M+)。
                    片剂(湿法制粒)
项目    成分        mg/片
                    5mg    25mg   100mg    500mg
1      式I化合物    5      25     100      500
2      无水乳糖DTG  125    105    30       150
3      Sta-Rx 1500  6      6      6        30
4      微晶纤维素   30     30     30       150
5      硬脂酸镁     1      1      1        1
       总计         167    167    167      831
制备方法
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.将颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机上压片。
                    胶囊剂
项目    成分        mg/胶囊
                    5mg    25mg   100mg    500mg
1       式I化合物   5      25     100      500
2       含水乳糖    159    123    148      ---
3       玉米淀粉    25     35     40       70
4  滑石粉   10    15    10    25
5  硬脂酸镁 1     2     2     5
   总计     200   200   300   600
制备方法
1.将项目1、2和3在适合的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入适合的胶囊。

Claims (13)

1.式I化合物4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
Figure F200580016875XC00011
或其可药用的酸加成盐。
2.包含权利要求1所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
3.权利要求2的药物，其用于治疗或预防与腺苷A2A受体相关的疾病。
4.权利要求3的药物，其用于治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、抑郁症、注意缺陷多动症，可卡因、乙醇的药物成瘾，或用于治疗过敏反应、局部缺血、癫痫发作、药物滥用，或用作抗精神病药、抗癫痫药和心脏保护剂。
5.权利要求4的药物，其用于治疗或预防帕金森病、注意缺陷多动症、抑郁症和药物成瘾。
6.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
Figure F200580016875XC00012
与式III化合物反应，
得到式I化合物；
Figure F200580016875XC00021
或者
b)将式IV化合物
与式V化合物反应，
Figure F200580016875XC00023
得到式I化合物，
Figure F200580016875XC00024
其中L是离去基团，和
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
7.权利要求6的方法，其中所述离去基团是卤素、-O-苯基、-O-硝基-苯基或-O-C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与腺苷A2A受体相关的疾病。
9.权利要求8中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、抑郁症、注意缺陷多动症，可卡因、乙醇的药物成瘾，或用于治疗过敏反应、局部缺血、癫痫发作、药物滥用，或用作抗精神病药、抗癫痫药和心脏保护剂。
10.权利要求9中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗帕金森病。
11.权利要求9中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗注意缺陷多动症。
12.权利要求9中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁症。
13.权利要求9中所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗可卡因、乙醇的药物成瘾。
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