CN1989117B - 取代的苯并噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1为被OR取代的环烷基或者为2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-乙基；R为氢、低级烷基或者C(O)-低级烷基；X为-CHR′-；且R′为氢或者低级烷基；以及其药学可接受的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物，用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸短缺、抑郁、ADHD、药物成瘾如安非他明、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类，或者用于治疗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、发作或药物滥用，或者用作镇静药、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药以及用于冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。

Description

取代的苯并噻唑
本发明涉及通式化合物
Figure G05824429320070123D000011
其中
R1为被OR取代的环烷基或者为2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-乙基；
R为氢、低级烷基或者C(O)-低级烷基；
X为-CHR′-；且
R′为氢或者低级烷基；
以及其药学可接受的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或其非对映体混合物。
已令人惊讶地发现，通式I化合物为腺苷受体配体。具体而言，本发明的化合物对A2A-受体具有良好的亲和性，并对A1-和A3受体具有高度的选择性。
腺苷通过与特定细胞表面受体相互作用而调节广泛的生理功能。1982年首次对腺苷受体作为药物靶点的可能性进行了综述。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、单磷酸腺苷(AMP)和环腺苷单磷酸(cAMP)、生物化学甲基化剂S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)相关；在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；并与RNA相关。腺苷和这些相关化合物一起在细胞代谢众多方面的调节中以及在不同中枢神经系统活动的调节中颇为重要。
腺苷受体已分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白-偶联受体家族。腺苷受体通过腺苷的激活启动信号转导机制。这些机制依赖于受体相关性G蛋白。每种腺苷受体亚型传统上以腺苷酸环化酶的效应器系统为特征，该系统利用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平增加。已知A1受体系统包括磷脂酶C的活化以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相关外，还刺激磷脂酶C并因此活化钙离子通道。
A1受体(326-328氨基酸)克隆自不同物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)，在哺乳动物种属中具有90-95％序列同一性。A2A受体(409-412氨基酸)克隆自犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠。A2B受体(332氨基酸)克隆自人和小鼠，人A2B与人A1和A2A受体具有45％同源性。A3受体(317-320氨基酸)克隆自人、大鼠、狗、家兔和羊。
A1和A2A受体亚型拒信在能量供应的腺苷调节中发挥补充作用。腺苷为ATP的代谢产物，其从细胞扩散并局部作用刺激腺苷受体，以降低氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，并因此恢复能量供应的组织内的需求的平衡。两种亚型的作用均为增加组织可利用氧的量，并保护细胞免受由短期氧失调引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是在创伤如缺氧、缺血、低血压和发作活动期间预防损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致肌醇三磷酸和细胞内钙浓度增加，这加强了抗原诱导的炎症介质的分泌。因此，A3受体在调节哮喘发作和其它过敏反应中发挥作用。
腺苷是一种神经调节剂，能够调节脑生理功能的许多方面。内源性腺苷——能量代谢与神经元活动之间的重要环节——根据行为状态和(病理)生理条件而改变。在能量需求增加或可利用率降低的情况下(例如缺氧、低血糖和/或神经元活动过度)，腺苷可提供强有力的保护性反馈机制。与腺苷受体相互作用代表了一个治疗干预许多神经和精神疾病的有希望的靶点，例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森或亨延顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁、精神分裂症或成瘾性。神经递质释放增加继创伤例如缺氧、局部缺血和发作之后而发生。这些神经递质最终是神经变性和神经死亡的重要原因，其造成脑损伤或个体死亡。模拟腺苷中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可能因此可用作神经保护剂。腺苷已被建议作为内源性抗惊厥剂，抑制谷氨酸从兴奋性神经元释放并抑制神经元放电。腺苷激动剂因此可用作抗癫痫药。腺苷拮抗剂刺激CNS的活动并已证明可有效作为认知增强药。在各种形式的痴呆例如阿尔茨海默氏病以及神经变性疾病如中风的治疗中，选择性A2a拮抗剂具有治疗潜力。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元，并调节平稳和良好协调的运动，从而提供了帕金森症状的可能疗法。腺苷还牵涉于许多与镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药物成瘾性(安非他明、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类)有关的生理过程。作用于腺苷受体的药物因此具有作为镇静药、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药及治疗药物滥用的治疗潜力。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平响应于局部缺血和缺氧而增加，并在创伤(预稳定)期间和之后保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护以防由心肌缺血和再灌注造成的损伤。A2a受体对肾上腺素功能的调节性影响可能与多种疾病例如具有冠状动脉疾病和心力衰竭有牵连。在需要增强抗肾上腺素能反应的情况下，例如在急性心肌缺血过程中，A2a拮抗剂可能具有治疗益处。A2受体的选择性拮抗剂还可增强腺苷在终止室上性心律失常中的作用。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷的肾作用的药物具有作为肾保护剂的潜力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可用于治疗哮喘和其它过敏反应或者治疗糖尿病和肥胖症。
大量文献描述了目前有关腺苷受体的知识，例如以下出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
Am.J.Physiol，276，H1113-1116，(1999)或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其药学可接受的盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关疾病的药物中的用途、其制备、基于根据本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统调节的疾病中的用途，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸短缺(respiration deficit)、抑郁、药物成瘾如安非他明、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类，或者用于治疗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、发作(seizure)或药物滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静药、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于障碍如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。根据本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，其包括中枢神经系统障碍，例如治疗或预防阿尔茨海默氏病、某些抑郁障碍、药物成瘾、神经保护和帕金森氏病以及ADHD。
如此处使用的术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为具有1至4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团。
术语“药学可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本申请优选的化合物为其中R1为取代的环戊基且X为-CH2-的式I化合物，例如
(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
(-)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或
(+)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
进一步优选其中R1为取代的环己基且X为-CH2-的化合物，例如
(顺)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或
(反)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
本发明进一步优选的实施方案为其中R1为2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-乙基的那些化合物，例如
(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺。
式I化合物及其药学可接受的盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，该方法包括
使下式化合物
Figure G05824429320070123D000051
与下式化合物反应，
Figure G05824429320070123D000061
生成下式化合物
其中R1和X具有上述含义，
并且如果需要，将所得化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
在实施例1-7中，更详细地描述了式I化合物的制备。
原料为已知化合物或者可以根据本领域已知的方法制备。
式I化合物的制备
中间体7-(吗啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺可根据WO 01/97786中公开的方法制备。使用式(II)中间体制备式(I)化合物也在WO 01/97786中描述。
例如式I化合物可如下制备：
向取代的环烷乙酸和N，N-二甲基甲酰胺于二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯，将所得溶液在环境温度搅拌约18h。真空下蒸发挥发性成分后，将残余物置于甲苯中并再次蒸发至干。然后将所得式(III)的酰氯溶于二氯甲烷，随后用N-乙基-二异丙基胺和4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(II)处理。在环境温度搅拌约2h后，将混合物冷却至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液处理，萃取并干燥。通过制备型手性HPLC分离，得到所需式I化合物。
化合物的分离和纯化
如果需要，此处描述的化合物及中间体的分离和纯化可以通过任何适宜的分离和纯化操作而实现，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低或高压液相色谱法或者这些操作的组合。适宜的分离和离析操作的特别举例可参考下文的制备和实施例。然而，其它同等的分离和离析操作当然也可以使用。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如在残基R含有碱性基团如脂族或芳族胺部分的情况下。遇此情况，式I化合物可转化成相应的酸加成盐。
该转化通过用至少化学计算量的适宜酸处理而完成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并加入类似溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀或可以用低极性溶剂从溶液中取出。
碱性式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适宜碱处理而转化为相应的游离碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等。
式I化合物及其药学可使用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已发现本发明的该化合物为腺苷受体配体，对腺苷A2A受体具有高度的亲和性。
根据下文所给的试验对这些化合物进行研究。
                      人腺苷A 2A 受体
使用Semliki森林病毒表达系统，使人腺苷A2A受体重组表达于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。收集细胞，离心洗涤2次，匀化并再次离心洗涤。将最终洗涤的膜沉淀悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2的Tris(50mM)缓冲液(pH 7.4)中(缓冲液A)。在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨基酶存在下、于终体积200μl缓冲液A中，于96孔板进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定。使用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)确定非特异性结合。以10μM至0.3nM的10个浓度对化合物进行试验。全部测定一式两份进行，并至少重复2次。将测定板在离心前于室温孵育1小时，然后使用Packard Topcount闪烁计数器测定所结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
本申请化合物的pKi值为7.7至8.5，优选的化合物显示pKi＞8.0。
  实施例编号   hA2(pKi)   实施例编号   hA2(pKi)
  1   8.0   5   8.2
  2   8.2   6   8.5
  3   8.2   7   7.7
  4   8.2
式I化合物和式I化合物的药学可接受的盐可用作药物，例如药物制剂形式。药物制剂可以经口施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。然而，施用还可以经直肠例如以栓剂的形式、经胃肠外例如以注射溶液的形式实现。
式I化合物可与药学惰性的无机或有机载体处理以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。适合于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。制备溶液或糖浆的适宜载体是例如水、多元醇、丙三醇、植物油等。栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗有用的物质。
含有式I化合物或其药学可接受盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，如同它们的制备方法，其包括将一种或多种式I化合物和/或药学可接受的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗有用的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明，式I化合物及其药学可接受的盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸短缺、抑郁、哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、发作和药物滥用。此外，本发明的化合物可用作镇静药、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂并用于制备相应的药物。
根据本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如治疗或预防阿尔茨海默氏病、神经保护或某些抑郁障碍。
剂量可在宽泛的范围内变化，当然对于各特定病例必须根据个体需要调节。在经口施用情况下，成人剂量可以是每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药学可接受的盐。日剂量可以以单次剂量施用或以分剂量施用，此外，当认为适用时也可以超过上限。
                 片剂制剂(湿法制粒)
制备方法
1、混合1、2、3和4项，并用纯水制粒。
2、在50℃干燥颗粒。
3、使颗粒通过适宜的研磨装置。
4、加入5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
                       胶囊制剂
Figure G05824429320070123D000101
制备方法
1、在适宜的混合器中将1、2和3项混合30分钟。
2、加入4和5项，并混合3分钟。
3、填充到适宜的胶囊中。
以下制备和举例说明本发明而非限制其范围。
                          实施例1
(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
向(外消旋)-(顺)-3-(乙酰基氧基)-环戊烷乙酸(770mg，4.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml，0.13mmol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入草酰氯(1.4ml，17mmol)，将所得溶液在环境温度搅拌18h。真空下蒸发挥发性成分后，将残余物置于甲苯(10ml)中并再次蒸发至干。然后将所得酰氯溶于二氯甲烷(20ml)，随后用N-乙基-二异丙基胺(2.5ml，15mmol)和4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(960mg，3.6mmol)处理。在环境温度搅拌2h和50℃搅拌另1h后，将混合物冷却至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液(15ml)处理，用二氯甲烷萃取2次(每次20ml)。经硫酸镁干燥并蒸发溶剂后，快速色谱法(二氧化硅，洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯85∶15)得到(外消旋)-(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，为灰白色固体。通过制备型手性HPLC(Chiralpack AD，洗脱剂：庚烷/异丙醇85∶15)分离，得到标题化合物，为第一洗脱异构体。浅黄色固体(4％产率)。MS：m/e＝434(M+H+)，mp171-172℃。
按照实施例1的通用方法，制备实施例2至7的化合物。
                            实施例2
(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(外消旋)-(顺)-乙酸3-氯羰基甲基-环戊基酯，得到(外消旋)-(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。通过制备型手性HPLC(Chiralpack AD，洗脱剂：庚烷/异丙醇85∶15)分离，得到标题化合物，为后一洗脱异构体。浅黄色结晶(4％产率)。MS：m/e＝434(M+H+)，mp172-173℃。
                            实施例3
(-)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
将(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(第一洗脱异构体，64mg，0.15mmol)、碳酸钾(82mg，0.59mmol)和甲醇钠(5.4M甲醇溶液，1.37μl，0.0074mmol)在甲醇(6ml)中于环境温度共同搅拌4h。蒸发溶剂，溶于二氯甲烷并用饱和碳酸钠萃取，干燥并蒸发二氧甲烷后，获得粗品。从二乙醚中结晶后，获得标题化合物，为浅黄色结晶(91％产率)。MS：m/e＝392(M+H+)，mp168-171℃，α589＝-4.87(CH2Cl2，c＝1.1％)。
                         实施例4
(+)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
将(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺(后一洗脱异构体，64mg，0.15mmol)、碳酸钾(82mg，0.59mmol)和甲醇钠(5.4M甲醇溶液，1.37μl，0.0074mmol)在甲醇(6ml)中于环境温度共同搅拌4h。蒸发溶剂，溶于二氯甲烷并用饱和碳酸钠萃取，干燥并蒸发二氧甲烷后，获得粗品。从二乙醚中结晶后，获得标题化合物，为浅黄色结晶(90％产率)。MS：m/e＝392(M+H+)，mp167-170℃，α589＝+4.32(CH2Cl2，c＝1.1％)。
                         实施例5
(顺)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(顺)-乙酸4-氯羰基甲基-环己基酯，完全按照与(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺相同的方法合成标题化合物，获得浅黄色结晶(33％产率)。MS：m/e＝406(M+H+)，mp212-216℃。
                         实施例6
(反)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和(反)-乙酸4-氯羰基甲基-环己基酯，完全按照对(顺)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺所述相同的方法合成标题化合物，获得浅黄色结晶(51％产率)。MS：m/e＝406(M+H+)，mp190-192℃。
                         实施例7
(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-丙酰氯，获得标题化合物，为白色固体(67％产率)。MS：m/e＝418(M+H+)，mp 195-197℃。
                    实施例8(中间体)
        (外消旋)-2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-丙酸
通过标准Wittig-Horner反应，由4-羟基-环己酮、2-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸乙酯和氢化钠制备标题化合物(J.Boutagy，R.Thomas，Chem.Rev.1974，74，87-99)，随后在乙醇中以氢氧化钾皂化。从正庚烷中重结晶后，获得标题化合物，为白色固体。EI-MS：m/e＝170(M+)，1H-NMR(90MHz，CDCl3，TMS)：δ1.3(d，J＝8Hz，3H，Me)，1.7(m，8H，CH 2)，3.0(q，J＝8Hz，1H，CH-Me)，4.6(t，J＝4.5Hz，1H，CH-O)，7.2(s，1H，COOH)，mp 61-62℃，bp120℃(0.008mbar)。

Claims (13)

1.通式化合物
其中
R1为被OR取代的C3-7环烷基，或者为2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-乙基；
R为氢或者C(O)-C1-6烷基；
X为-CHR′-；且
R′为氢或者C1-6烷基；
以及其药学可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其为外消旋物。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为取代的环戊基且X为-CH2-，其中取代基为羟基或-O-C(O)-C1-6烷基。
4.根据权利要求3的式I化合物，其中所述化合物为
(-)-(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
(+)-(顺)-2-(3-乙酰氧基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺，
(-)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或
(+)-(顺)-2-(3-羟基-环戊基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为取代的环己基且X为-CH2-，其中取代基为羟基。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中所述化合物为
(顺)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺或
(反)-2-(4-羟基-环己基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-乙基。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中所述化合物为(外消旋)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-1-基)-丙酰胺。
9.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括使下式化合物
与下式化合物反应，
Figure FSB00000242697400022
生成下式化合物
Figure FSB00000242697400031
其中R1和X具有上述权利要求1所定义的含义，
并且如果需要，将所得化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
10.药物，其含有一种或多种如权利要求1至8任意一项所要求的化合物和药学可接受的赋形剂。
11.权利要求1至8任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由腺苷A2A介导的阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、疼痛、呼吸短缺、哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、发作，或者用于制备基于腺苷A2A介导的镇静药、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药以及用于冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。
12.权利要求11的用途，其中所制备的抗精神病药用于治疗精神分裂症、焦虑、抑郁、注意力缺陷多动症、药物成瘾或药物滥用。
13.权利要求12的用途，其中的药物成瘾为安非他明、可卡因、阿片类、乙醇、尼古丁、大麻素类药物成瘾。
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