JP2008500295A - 4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド - Google Patents
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド Download PDFInfo
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Abstract
Description
a) 式(II):
b) 式(IV):
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。
以下のスキーム1による式(I)の化合物の1つの調製方法は、以下のとおりである:ジクロロメタン中の、スキーム3により調製することができる、中間体7−(モルホリン−4−イル)−4−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(II)の溶液に、次に塩基(例えば、ピリジン又はジイソプロピル−エチルアミン)及び式(III)の化合物を加えて、生じた溶液を周囲温度で約45分間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、有機相を分離して乾燥させる。
bは、H2、Pd担持炭素、メタノールであり;
cは、イソチオシアン酸ベンゾイル、アセトンであり;
dは、ナトリウムメタノラートのメタノール溶液であり;
eは、トリクロロメタン中の臭素である。
本明細書に記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製法により遂行することができる。適切な分離及び単離法の具体的説明は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の均等な分離又は単離法も当然使用することができよう。
対応する酸付加塩への変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)、及び有機酸(酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)での処理により達成される。典型的には、この遊離塩基を、不活性溶媒(ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど)に溶解して、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、0℃と50℃の間に維持する。生じた塩は、自然に沈殿するか、又は極性のより低い溶媒で溶液から取り出すことができる。
A2A受容体に対する4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの親和性を、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞で組換え発現させたヒトA2A受容体で、セムリキ森林ウイルス発現系を用いて評価した。細胞を回収し、遠心分離により2回洗浄し、ホモジェナイズして、遠心分離により再度洗浄した。最終の洗浄膜ペレットをトリス(50mM)緩衝液(120mM NaCl、5mM CaCl2及び10mM MgCl2を含む)(pH7.4)(緩衝液A)に懸濁させた。3H SCH−58261(Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353;1nM)結合アッセイを、96ウェルプレートで、膜タンパク質約2.5μg、Ysi−ポリ−l−リジンSPAビーズ0.5mg及びアデノシン脱アミノ酵素0.1Uの存在下で緩衝液200μlの最終容量中で実施した。非特異結合は、キサンチンアミンコンジナー(XAC;2μM)を用いて確定した。化合物は、10μM〜0.3nMの10種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で行い、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で1時間インキュベートし、次にパッカード(Packard)のトップカウント(Topcount)シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。非線形曲線フィッティングプログラムを用いてIC50値を算出し、チェン・プルソフ(Cheng-Prussoff)式を用いてKi値を算出した。
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドは、組換えヒトアデノシンA2A受容体での高親和性の、強力かつ選択的なアンタゴニストであることが見い出された。これは、ヒトA2A受容体に対して8.3の親和性(pKi)を持ち、A1、A2B及びA3受容体に比較するとA2A受容体に対する選択性は2桁以上大きい。更に別の試験により、種々の神経伝達物質輸送体、イオンチャネル、及び酵素標的に対して、4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドの選択性を評価した。4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミドは、試験した標的よりも1000倍を上まわる選択性をA2A受容体に対して示した。
4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド(I)
トリクロロメタン(50ml)中の(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(3.2g、8.3mmol)及びN−エチル−ジイソプロピル−アミン(4.4ml、25mmol)の溶液に、トリクロロメタン(3ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)中の4−ヒドロキシ−4−メチル−ピペリジンの溶液を加え、得られた混合物を1時間加熱還流した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(15ml)及び水(2×5ml)で抽出した。最終乾燥を硫酸マグネシウムを用いて行ない、溶媒を蒸発し、エタノールから再結晶化して、標記化合物を、白色の結晶(収率78%)、融点236℃として得た。MS:m/e=407(M+H+)。
(4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(IV)
ジクロロメタン(56ml)及びピリジン(56ml、700mmol)中の4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イルアミン(26.5g、100mmol)の懸濁液を、クロロギ酸フェニル(15.7ml、125mmol)に0〜5℃で加え、反応混合物を周囲温度に温めた。1時間後、水(7.2ml、400mmol)を加え、反応混合物を45℃に1時間加熱した。次に酢酸エチル(250ml)及び2M HCl(125ml)を加え、有機相を分離した。溶媒を除去し、tert−ブチル−メチルエーテルから再結晶化させた後、最終的にエタノールから、標記化合物を、白色の固体(収率80%)、融点166〜168℃として得た。MS:m/e=386(M+H+)。
4−メトキシ−7−モルホリン−4−イル−ベンゾチアゾール−2−イル−アミン(II)
クロロホルム(130ml)中の(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−チオウレア(5.0g、19mmol)を、臭素(960μL)で処理し、混合物を18時間還流した。揮発成分を真空下で除去した後、生成物を、THF(2.8g、57%)から再結晶化した。MS:m/e=266(M+)。
(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−チオウレア
メタノール(260ml)中に懸濁させた1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−チオウレア(8.0g、21mmol)を、ナトリウムメタノラート(メタノール中の5.4M)6mlで処理し、混合物を白色の沈殿物が形成されるまで撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、結晶を濾過により単離して、メタノール及びヘキサン(5.0g、86%)で洗浄した。MS:m/e=268(M+)。
1−ベンゾイル−3−(2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニル)−チオウレア
アセトン(140ml)中の2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(4.6g、22mmol)の溶液に、アセトン(80ml)中のベンゾイルイソチオシアナート(3.4ml、25mmol)の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で更に30分間撹拌した。揮発成分を真空下で除去した後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤:酢酸エチル/n−ヘキサン 1:4、次に1:2)により、黄色の固体(8.0g、97%)として単離した。MS:m/e=272(M+)。
2−メトキシ−5−モルホリン−4−イル−フェニルアミン
4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン(6g)を、ジクロロメタン(100ml)及びメタノール(600ml)中でパラジウム担持炭素(10%、600mg)を使用して12時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶液を真空下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶離剤:酢酸エチル/n−ヘキサン 1:1)により精製して、生成物を、オフホワイトの固体(4.6g、88%)として得た。MS:m/e=209(M+H+)。
4−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−モルホリン
4−ブロモ−2−ニトロアニソール(8.5g、36mmol)、モルホリン(3.8ml、44mmol)、リン酸カリウム(11g、51mmol)、2−ビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン(960mg、2.7mmol)及び酢酸パラジウム(II)(411mg、1.8mmol)をジメトキシエタン(80ml)に溶解し、80℃で96時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、dicaliteで濾過した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 99:1)で、生成物を、赤色の固体(6.0g、69%)として得た。MS:m/e=238(M+)。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥する。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式(I)の化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
Claims (15)
- 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
- アデノシン受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項2記載の医薬。
- アデノシンA2A受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項3記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ADHD(注意欠陥過活動性障害)、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、請求項4記載の医薬。
- パーキンソン病、ADHD(注意欠陥過活動性障害)、抑鬱障害及び薬物嗜癖の治療又は予防用の、請求項5記載の医薬。
- 請求項7記載の方法、又は均等な方法により製造される、請求項1記載の化合物。
- アデノシンA2A受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項1記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ADHD(注意欠陥過活動性障害)、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、対応する医薬の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
- パーキンソン病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項10記載の化合物の使用。
- ADHD(注意欠陥過活動性障害)の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項10記載の化合物の使用。
- 鬱病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項10記載の化合物の使用。
- アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン及びカンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項10記載の化合物の使用。
- 本明細書に前記の発明。
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