CN105859780A

CN105859780A - 磷酸特地唑胺的制备方法

Info

Publication number: CN105859780A
Application number: CN201510028475.6A
Authority: CN
Inventors: 耿凤娈; 范明伟; 刘晓君
Original assignee: Shandong Kang Meile Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shandong Kang Meile Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-01-21
Filing date: 2015-01-21
Publication date: 2016-08-17

Abstract

本发明涉及磷酸特地唑胺制备技术领域，特别涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法：以3-氟苯胺为原料经与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯亲核取代反应，环合反应，水解，脱保护基得到化合物（Ⅵ）；化合物（Ⅵ）经碘代反应，亲核取代反应得到化合物（Ⅷ）；化合物（Ⅷ）经与2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（Ⅸ）反应，再与磷酸成酯得到目标产物(Ⅰ)。本发明的制备磷酸特地唑胺的方法，路线较短，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求。

Description

磷酸特地唑胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种新型细菌感染用药磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate）的制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate）是一种新型细菌感染用药，商品名为SIVEXTRO，由Dong-A Pharmaceutical公司原研，并授权Cubist Pharmaceuticals和 Bayer公司进行商业化开发。2014年6月20日，美国FDA批准磷酸特地唑胺上市，用于特定的敏感细菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），上市规格：200mg。目前在欧洲和加拿大已提交上市申请，该药尚未在中国上市。

磷酸特地唑胺的化学名称为(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯，CAS号为856867-55-5，结构式如Ⅰ所示。

（Ⅰ）

磷酸特地唑胺是第二代恶唑烷酮类抗生素，磷酸特地唑胺是特地唑胺的前药，特地唑胺为恶唑烷酮类抗菌药，通过结合到细菌核糖体的50S亚基，通过抑制mrna与核糖体连接、阻止70s起始复合物的形成，最终抑制蛋白质的合成，发挥抗菌活性。特地唑胺抑制细菌蛋白质合成的作用机制与其他非恶唑烷酮抗菌药的不同，特地唑胺不影响肽基转移酶活性而只是作用于翻译系统的起始阶段，由于作用部位及方式独特，特地唑胺和其他类抗菌药物之间不存在交叉耐药性。体外研究结果显示，特地唑胺对肠球菌，葡萄球菌，链球菌有抑制作用，本品主要用于由革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染，如MRSA，甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）等细菌。

特地唑胺是第二个已上市的恶唑烷酮类抗生素，每天一次，连续6天，治疗效果与利奈唑胺相当，但用量及治疗疗程均小于利奈唑胺，并具有良好的耐受性，药物相互作用小，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家提交了上市申请。特地唑胺可能成为在医院及门诊治疗急性细菌性感染和皮肤结构感染的一个新选择。

目前，对特地唑胺的制备方法国内外已有文献报道，WO2005058886公开了，以3-氟苯胺为起始原料，依次与苯甲氧甲酰氯、(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯、碘、六丁基二锡反应得到关键中间体(R)-3-(4-三丁基锡基-3氟苯基)-2-氧-5-5-唑烷基甲醇（8），Ⅱ与2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（9）反应得到(R)-3-(4-(2-(2-甲基-四唑-5-基)吡啶-5-基) -3氟苯基)- 5-羟甲基恶唑烷酮-2-酮，后者与磷酸发生反应得到目标产物Ⅰ，

具体合成路线如下式所示： Fig.1 文献报道的合成路线

以上现有技术公开的制备磷酸特地唑胺的合成方法比较复杂，反应条件较为苛刻，步骤较长，延长了生产周期，在制备化合物（8）时用到了酰氯，不稳定，在放置过程中易变质，在制备化合物（9）时用到了叠氮化钠，降低了操作的安全性，后处理较为繁琐，路线总收率不高。

发明内容：

发明目的：现有技术制备磷酸特地唑胺存在反应步骤较长、工艺繁琐、反应条件苛刻、后处理复杂等缺陷，为了解决现有技术的不足，本发明提供一种后处理更为简便，收率更高的制备特地唑胺的新方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的一种特地唑胺的新型制备方法，本发明的具体实施措施如下所述：

（1）以3-氟苯胺（Ⅱ）为原料与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯（Ⅲ）发生亲核取代反应生成化合物（Ⅳ）。

（Ⅱ）（Ⅲ）（Ⅳ）

（2）以化合物（Ⅳ）为原料，在DMF中，与羰基二咪唑(CDI)反应，得到的化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）经碱性条件下水解，脱保护基得到化合物（Ⅵ）。

（Ⅴ）（Ⅵ）

（3）取步骤（2）得到的化合物（Ⅵ）与N-碘代丁二酰亚胺(NIS）在酸性条件下反应，得到化合物（Ⅶ）。

（Ⅶ）

（4）取步骤（3）得到的化合物（Ⅶ）与六丁基二锡及二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅷ）。

Ⅷ

（5）取步骤（4）得到的化合物（Ⅷ）与2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（Ⅸ）、氯化锂、二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅹ），化合物（Ⅹ）与磷酸成酯得到目标产物(Ⅰ)。

（Ⅸ）（Ⅹ）

(Ⅰ)

本发明提供的制备磷酸特地唑胺的新方法，其中步骤（1）中所使用到的缩水甘油酯可以为下列试剂之一：(R)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯，(R)-丁酸缩水甘油酯， (R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯，(R)-缩水甘油酸甲酯，(R)-乙酸缩水甘油酯，(R)-丙酸缩水甘油酯，(R)-戊酸缩水甘油酯，(R)-已酸缩水甘油酯等，优选(R)-丁酸缩水甘油酯，其中3-氟苯胺和(R)-丁酸缩水甘油酯的用量摩尔比为1:1-1: 2。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（1）反应溶剂为为DMF、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在50℃-160℃，作为优选反应温度为50℃-100℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至12小时，优选反应时间为30分钟至5小时。

本发明提供的制备磷酸特地唑胺的新方法，其中步骤（2）的使用的碱性试剂为下列试剂之一：有机碱，如甲醇钠、乙醇钠、醋酸钠、醋酸钾、氨基钠、三苯甲基钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、三甲胺、三乙胺、三丙胺或二异丙基乙基胺等；无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾，化合物（Ⅴ）与碱的用量摩尔比为1:1-1: 3。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（2）的反应溶剂为DMF、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、乙腈、的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-200℃，作为优选反应温度为50℃-100℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（2）中所使用到的缩合剂可以为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)， N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等。脲正离子缩合剂： HATU（ 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等。优选CDI(羰基二咪唑)。其中底物、CDI的用量摩尔比为1:1-1: 3, 底物、碱的用量摩尔比为1:1-1: 3。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（3）所用到的碘代试剂为下列试剂之一：碘，氯化碘，N-碘代丁二酰亚胺(NIS），优选N-碘代丁二酰亚胺(NIS），化合物（Ⅵ）与NIS的用量摩尔比为1:1-1: 3。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（3）的反应溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、四氯化碳、甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-120℃，作为优选反应温度为0℃-60℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至10小时。

本发明提供的一种特地唑胺的制备方法，其中步骤（3）中所使用到的酸性溶剂可以为下列试剂之一：盐酸，硫酸，硝酸，碳酸，磷酸，醋酸，酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、三氟苯甲酸、甲磺酸，对甲苯磺酸，间甲苯磺酸，苯磺酸等。

本发明提供的制备特地唑胺的新方法，其中步骤（4）中所使用到的钯催化剂可以为下列试剂之一：氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、双三苯基磷二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等。优选双三苯基磷二氯化钯。

其中步骤（4）的反应溶剂为DMF、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚等的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-160℃，作为优选反应温度为80℃-120℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至10小时。

本发明提供的制备特地唑胺的新方法，其中步骤（5）中所使用到的钯催化剂可以为下列试剂之一：氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、双三苯基磷二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等。优选双三苯基磷二氯化钯。

其中步骤（5）的反应溶剂为DMF、N,N-二乙基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、DMSO、二氯甲烷、三氯甲烷（氯仿）、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙醚的一种或两种及多种上述试剂的混合溶剂。反应温度可以在0℃-180℃，作为优选反应温度为90℃-150℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至8小时。

整个反应过程如下式：

Fig.2 本发明的合成路线

本发明的有益效果：

（1）本发明的制备磷酸特地唑胺的方法，合成路线较短，反应条件较为温和，后处理简便易行，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，提高了反应的收率，路线总收率为16%。

（2）在制备化合物（5）时，本路线采取将起始原料3-氟苯胺直接与(R)-丁酸缩水甘油酯发生反应，得到的化合物（4）再与CDI反应得到，路线中避免了酰氯的使用，两步反应皆为常规反应，反应条件较为温和，后处理简便，降低了生产成本，提高了反应收率。

（3）在制备恶唑烷酮环时，本路线采用化合物（4）与CDI一步反应得到，CDI提供羰基，简化了操作工艺，缩短了生产周期，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了生产成本，路线中使用的CDI反应完毕后易于除去，更适合工业化大生产。

（4）在制备化合物（6）时，本路线采用化合物（5）与NIS反应得到，NIS为碘化试剂，避免了有毒试剂使用，本法后处理简便易行，产品纯度高，同时反应收率也有了大幅提高，更适合工业化大生产。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

化合物（4）（R）-2-羟基-[3-（3-氟苯基氨基）]-丙基-丁酸酯的制备

在250ml反应瓶中，将3-氟苯胺(11.1g，0.1mol)，(R)-丁酸缩水甘油酯（15.8g， 0.11mol）溶于100ml 无水乙醇中，加热回流12小时，反应完毕，降至室温，以水/乙酸乙酯（V/V=1:1）萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（4）（21.6g），总收率84.7%,ESI-MS:256(MH⁺).¹HNMR(CD3Cl) δ7.15 (m,1H),6.6(m,3H), 4.4(m,1 H),4.3(d,J=1H),4.1(d,1 H),4.0(s,1 H), 3.8(s,1 H),3.4(m,1H),3.1(m,1 H), 2.3(t,2H),1.8(m,2H), ,0.8(t,3 H)。

化合物（5）(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基甲醇的制备

在250ml反应瓶中，加入化合物（4）（25.5g,0.1mol），DMF 130ml，N,N'-羰基二咪唑（CDI）(17.8g,0.11mol) 及碳酸钠（15.9g, 0.15mol），控温于75℃，反应6小时，反应完毕，降至室温，以二氯甲烷/水萃取（V/V=1:1）3次，水层以二氯甲烷洗涤1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（5）（17.3g）总收率：82%。ESI-MS:212(MH⁺).¹HNMR(DMSO-d₆) δ7. 5 (d,J=12.0Hz,1H),7.4(m,1H), 7.3(m,1H), 6.8(t, J=6.8Hz,1 H),5.2(t, J=5.6Hz,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=9.2Hz ,1 H), 3.8(m,1 H),3.5(m,1H),3.3(m,1H)。

化合物（6）(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基甲醇的制备

在200ml反应瓶中，加入化合物5（10.5g,50mmol）及75ml二氯甲烷，10ml三氟甲磺酸，室温搅拌使之溶解，0℃缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)（28.1g, 125mmol），加毕，控温于0℃反应2小时，以二氯甲烷/水萃取（V/V=1:1），水层以二氯甲烷洗涤1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（6）15.5g,收率为92%。ESI-MS:338(MH+).1HNMR(DMSO-d6) δ7.7(t, J=7.6Hz ,1H),7. 5 (m,1H), 7.2(m,1H), 5.2(m,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=8.5Hz ,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H),3.5(m,1H)。。

化合物（7）(R)-3-(4-三丁基锡基-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基甲醇的制备

在250ml反应瓶中，加入化合物6（10.0g,30mmol）及120ml 1,4-二氧六环，六丁基二锡(8.7g)，双三苯基磷二氯化钯(2.1g)，搅拌2小时，溶液经过滤，减压浓缩，所得残渣经柱色谱提纯，得到化合物（7）9.0g，收率为60%， 1HNMR(DMSO-d6) δ7.5((d, J=8.5Hz ,1H),7. 3 (m,2H), ,5.2(m,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=8.5Hz ,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H),3.5(m,1H),1.5(m,6H),1.2(m,6H),1.0(m,6H), 0.8(m,9H)。

化合物（1）(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基) -3-氟苯基)- 5-羟甲基恶唑烷-2-酮的制备

在250ml反应瓶中，加入化合物7（5.0g,10mmol）及120ml DMF，2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（2.65,11mmol）、氯化锂(1.7g)，双三苯基磷二氯化钯(1.0g)，控温于140℃搅拌3小时，反应完毕，降至室温，以水/乙酸乙酯（V/V=1:1）萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（1）1.5g，收率为42%, ESI-MS:357,(MH+). ¹HNMR (DMSO-d6) δ8.9((s,1H),8.0 (m,2H),7.8(m,2 H),7.5(m,1 H), 5.2(t, 1H),4.8((m, 1 H),4.4(s, 3 H) ,4.1(m,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H), 3.5(m,1H)。

实施例2

化合物（4）（R）-2-羟基-[3-（3-氟苯基氨基）]-丙基-对甲苯磺酸酯的制备

在250ml反应瓶中，将3-氟苯胺(11.1g，0.1mol)，(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯（25.0g， 0.11mol）溶于100ml 四氢呋喃中，加热回流6小时，反应完毕，降至室温，以水/乙酸乙酯（V/V=1:1）萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（4）（20.0g），总收率78%,ESI-MS:256(MH⁺).¹HNMR(CD3Cl) δ7.15 (m,1H),6.6(m,3H), 4.4(m,1 H),4.3(d,J=1H),4.1(d,1 H),4.0(s,1 H), 3.8(s,1 H),3.4(m,1H),3.1(m,1 H), 2.3(t,2H),1.8(m,2H), ,0.8(t,3 H)。

化合物（5）(R)-3-(3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基甲醇的制备

在250ml反应瓶中，加入化合物（4）（12.8g, 50mmol），N,N'-羰基二咪唑（CDI）(8.9g,55mmol)，DMF100ml，三乙胺（15.1g, 0.15mol），控温于65℃，反应4小时，反应完毕，降至室温，以二氯甲烷/水萃取（V/V=1:1），水层以二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（5）（9.3g）总收率：87.8%。ESI-MS:212(MH⁺).¹HNMR(DMSO-d₆) δ7. 5 (d,J=12.0Hz,1H),7.4(m,1H), 7.3(m,1H), 6.8(t, J=6.8Hz,1 H),5.2(t, J=5.6Hz,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=9.2Hz ,1 H), 3.8(m,1 H),3.5(m,1H),3.3(m,1H)。

化合物（6）(R)-3-(4-碘代-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基甲醇的制备

在100ml反应瓶中，加入化合物5（6.3g,30mmol）及40ml二氯甲烷，3ml盐酸，室温搅拌使之溶解，0℃缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)（16.8g, 75mmol），加毕，控温于0℃反应2小时，加水萃取3次，水层以二氯甲烷洗涤1次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（6）9.1g,收率为90%,ESI-MS:338(MH+).¹HNMR(DMSO-d6) δ7.7(t, J=7.6Hz ,1H),7. 5 (m,1H), 7.2(m,1H), 5.2(m,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=8.5Hz ,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H),3.5(m,1H)。。

在100ml反应瓶中，加入化合物6（6.7g,20mmol）及50ml 1,4-二氧六环，六丁基二锡(5.8g)，双三苯基磷二氯化钯(1.0g)，搅拌4小时，溶液经过滤，减压浓缩，所得残渣经柱色谱提纯，得到化合物（7）6.5g,收率为65%， ¹HNMR(DMSO-d6) δ7.5((d, J=8.5Hz ,1H),7. 3 (m,2H), ,5.2(m,1 H),4.5(m, 1 H) ,4.0(t, J=8.5Hz ,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H),3.5(m,1H),1.5(m,6H),1.2(m,6H),1.0(m,6H), 0.8(m,9H)。

在100ml反应瓶中，加入化合物7（5.0g,10mmol）及50ml DMF，2-（1-甲基-四唑-5-基）-5-溴吡啶（2.65,11mmol）、氯化锂(1.7g)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯(1.0g)，控温于90℃搅拌4小时，反应完毕，降至室温，以水/乙酸乙酯（V/V=1:1）萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物（1）1.7g，收率为48%, ESI-MS:357,(MH+). ¹HNMR (DMSO-d6) δ8.9((s,1H),8.0 (m,2H),7.8(m,2 H),7.5(m,1 H), 5.2(t, 1H),4.8((m, 1 H),4.4(s, 3 H) ,4.1(m,1 H), 3.8(m,1 H), 3.6(m,1H), 3.5(m,1H)。

Claims

1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）以3-氟苯胺（Ⅱ）为原料与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯（Ⅲ）发生亲核取代反应生成化合物（Ⅳ）；

（2）以化合物（Ⅳ）为原料，在DMF中，与羰基二咪唑(CDI)反应，得到的化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）经碱性条件下水解，脱保护基得到化合物（Ⅵ）；

（3） 取步骤（ 2 ）得到的化合物（Ⅵ ）与 N- 碘代丁二酰亚胺 (NIS ）在酸性条件下反应，得到化合物（Ⅶ ）；

（ 4 ）取步骤（ 3 ）得到的化合物（Ⅶ ）与六丁基二锡及二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅷ ）；

（ 5 ）取步骤（ 4 ）得到的化合物（Ⅷ ）与 2- （ 1- 甲基 - 四唑 -5- 基） -5- 溴吡啶（Ⅸ ）、氯化锂、二氯双（三苯膦）钯反应，得到化合物（Ⅹ ），化合物（Ⅹ ）与磷酸成酯得到目标产物 (Ⅰ ) 。

2.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于（ 1 ）中采用芳香伯胺与缩水甘油酯反应，其中 3- 氟苯胺和(R)-丁酸缩水甘油酯的用量摩尔比为 1:1-1:2 。

3.根据权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于所述的缩水甘油酯可以为下列试剂之一： (R)- 缩水甘油基 -3- 硝基苯磺酸酯，(R)-丁酸缩水甘油酯， (R)- 对甲苯磺酸缩水甘油酯，(R)-缩水甘油间硝基苯磺酸酯，(R)-缩水甘油酸甲酯，(R)-乙酸缩水甘油酯，(R)-丙酸缩水甘油酯，(R)-戊酸缩水甘油酯，(R)-已酸缩水甘油酯等，优选(R)-丁酸缩水甘油酯。

4.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于（2）中采用缩合剂引入恶唑烷酮环，其中底物、CDI的用量摩尔比为1:1-1: 3，底物、碱的用量摩尔比为1:1-1: 3。

5.根据权利要求 4所述的制备方法，其特征在于所述的的缩合剂可以为下列试剂之一：碳二亚胺型缩合剂：DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，CDI（羰基二咪唑），EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，1-羟基苯并三唑(HOBT)，1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)， N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)等；脲正离子缩合剂： HATU（ 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）HBTU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)等，优选CDI(羰基二咪唑)。

6.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于（3）中采用碘代试剂在芳环上引入碘，化合物（Ⅵ）与NIS的用量摩尔比为1:1-1: 3。

7.根据权利要求 4所述的制备方法，其特征在于所述的碘代试剂为下列试剂之一：碘，氯化碘，N-碘代丁二酰亚胺(NIS），优选N-碘代丁二酰亚胺(NIS）。

8.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于（4）中使用钯催化剂，可以为下列试剂之一：氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、硝酸钯、双三苯基磷二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(苯甲腈)氯化钯、双(二亚苄基丙酮)合钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合氯化钯、双(三苯基膦)二茂铁合氯化钯、四(三苯膦基)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(1,2-双(二苯基膦)乙烷)钯、二氯二(三环己基瞵)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、氯钯酸钠、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、三苯基膦醋酸钯、双(乙腈)氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯、四(三苯基膦)钯等，优选双三苯基磷二氯化钯。

9.根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于步骤（5）反应温度可以在0℃-160℃，作为优选反应温度为80℃-120℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至8小时。