ES2237497T3 - Oxazolidinonas substituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea. - Google Patents

Oxazolidinonas substituidas y su uso en el campo de la coagulacion sanguinea.

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ES2237497T3 ES00993610T ES00993610T ES2237497T3 ES 2237497 T3 ES2237497 T3 ES 2237497T3 ES 00993610 T ES00993610 T ES 00993610T ES 00993610 T ES00993610 T ES 00993610T ES 2237497 T3 ES2237497 T3 ES 2237497T3
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I) de fórmula general (I) **(Fórmula)** en la que: R1 representa 2-tiofeno que está substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa D-A:en el que: el resto ¿A¿ representa fenileno; el resto ¿D¿ representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, que está enlazado a través de un átomo de nitrógeno con ¿A¿ que posee directamente adyacente al átomo de nitrógeno de enlace un grupo carbonilo y en el que un carbono miembro del anillo puede estar remplazado por un heteroátomo de la serie de S, N y O; pudiendo estar el grupo ¿A¿ anteriormente definido dado el caso mono o disubstituido en la posición meta respecto al enlace con la oxazolidinona con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

Description

Oxazolidinonas substituidas y su uso en el campo de la coagulación sanguínea.
La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. En especial la presente invención se refiere a nuevos derivados de oxazolidinona, a procedimientos para su preparación así como a su uso como principios activos en medicamentos.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo mediante el cual se pueden "sellar" de forma rápida y fiable defectos en la pared vascular. De este modo puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasia tras una herida vascular se realiza esencialmente por el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas del plasma. En esto intervienen numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno, tan pronto se activa, transforma al siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada resulta la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se forma un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, en la coagulación sanguínea se diferencia entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco que confluyen en una ruta de reacción final común. A este respecto el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel clave, pues une ambas rutas de coagulación. La serinaproteasa Xa activada disocia la protrombina en trombina. La trombina formada disocia a su vez el fibrinógeno en fibrina, una substancia coagulante gelatinosa fibrosa. Además de ello, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de los trombocitos que contribuye igualmente de forma notable a la hemostasis.
El mantenimiento de la hemostasis normal - entre hemorragia y trombosis - está sujeto a un complejo mecanismo de regulación. La activación descontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede producir la formación de trombos o embolias locales en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas; estas enfermedades se denominan en lo sucesivo también colectivamente como enfermedades tromboembólicas. Además de esto, una hipercoagulabilidad - sistémica - puede conducir en una coagulopatía de consumo a la coagulación intravascular diseminada.
Estas enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los paises industrializados (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 199 y sigs., entrada "Blutgerinnung"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, páginas 259 y sigs.).
Los anticoagulantes conocidos del estado de la técnica, es decir substancias para la inhibición o prevención de la coagulación sanguínea, presentan diversos, frecuentemente gravosos, inconvenientes. Un método de tratamiento o profilaxis eficiente de las enfermedades tromboembólicas resulta en la práctica por consiguiente muy difícil e insatisfactorio.
Para la terapia y profilaxis de enfermedades tromboembólicas se utiliza una heparina que se administra parenteral o subcutáneamente. Debido a las propiedades farmacocinéticas más adecuadas actualmente se prefiere ciertamente cada vez más la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, tampoco así pueden evitarse los inconvenientes conocidos descritos más adelante que presenta la terapia con heparina. Así, la heparina es oralmente inactiva y posee solamente un tiempo de semivida comparativamente bajo. Puesto que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación resulta una actividad no selectiva. Además de esto existe un elevado riesgo de hemorragia, en especial pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto intestinal y esto puede conducir a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada "Heparin").
Una segunda clase de anticoagulantes la representan los antagonistas de la vitamina K. A estos pertenecen por ejemplo las 1,3-indanodionas, pero ante todo compuestos como la warfarina, el fenprocoumon, el dicumarol y otros derivados de la cumarina, que inhiben en el hígado de forma no selectiva la síntesis de distintos productos que son factores de coagulación dependientes de la vitamina K característicos. Pero debido al mecanismo de acción, la actividad tiene lugar solo muy lentamente (tiempo de latencia hasta el comienzo del efecto de 36 a 48 horas). Los compuestos pueden aplicarse ciertamente por vía oral, pero debido al elevado riesgo de hemorragia y del estrecho índice terapéutico es necesario un costoso ajuste personal y observación del paciente. Además de esto, se han descrito otros efectos secundarios como trastornos intestinales, caída del cabello y necrosis cutánea (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 292 y sigs., entrada "Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5ª edición, VCH Verlagsgessellschaft, Weinheim, 1985-1996, entrada "Vitamin K").
Recientemente se ha descrito un nuevo principio terapéutico para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo principio terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; y J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1988, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1(1), 63). A este respecto se ha indicado que diversos compuestos, tanto peptídicos como no peptídicos, son activos como inhibidores del factor Xa en modelos animales.
Es ahora objetivo de la presente invención proporcionar nuevas substancias para combatir enfermedades que presenten un amplio espectro terapéutico.
En especial deben ser adecuadas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas y obviar a este respecto - al menos parcialmente - los inconvenientes expuestos anteriormente del estado de la técnica, entendiéndose por el término de "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención en especial enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos anticoagulantes que inhiban con mayor selectividad el factor de coagulación sanguínea Xa y que puedan evitar de este modo - al menos parcialmente - los problemas de los métodos terapéuticos para enfermedades tromboembólicas conocidas del estado de la técnica.
Son por consiguiente objeto de la presente invención oxazolidinonas substituidas de fórmula general (I)
1
en la que:
R^{1}
representa 2-tiofeno que está substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R^{2}
representa D-A:
en el que:
el resto "A" representa fenileno;
el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones,
que está enlazado a través de un átomo de nitrógeno con "A"
que posee directamente adyacente al átomo de nitrógeno de enlace un grupo carbonilo y
en el que un carbono miembro del anillo puede estar remplazado por un heteroátomo de la serie de S, N y O;
pudiendo estar el grupo "A" anteriormente definido dado el caso mono o disubstituido en la posición meta respecto al enlace con la oxazolidinona con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Es igualmente muy especialmente preferido a este respecto el compuesto de la fórmula siguiente
2
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Hasta ahora las oxazolidinonas están descritas esencialmente solo como antibióticos, ocasionalmente también como inhibidores de la MAO y como antagonistas del fibrinógeno (revisión: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patentes 1999, 9 (5), 625), pareciendo ser esencial para la actividad antibacteriana un grupo 5-[acil-aminometilo] pequeño (preferentemente 5-[acetil-aminometilo]).
Las aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas substituidas en las que en el átomo de N del anillo de oxazolidinona puede estar enlazado un resto fenilo mono o polisubstituido y que en la posición 5 del anillo de oxazolidinona pueden presentar un resto no substituido de N-metil-2-tiofencarboxamida, así como su uso como substancias con actividad antibacteriana son conocidas por las publicaciones de patente de los Estados Unidos US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 y US-A-5 565 571.
Además, son conocidas oxazolidinonas que contienen benzamidina como productos intermedios sintéticos en la síntesis de inhibidores del factor Xa o como antagonistas del fibrinógeno (documentos WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) pueden, dependiendo del patrón de substitución, existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse de modo conocido, al igual que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros unitarios.
Además, determinados compuestos de fórmula general (I) pueden presentarse en formas tautómeras. Esto es conocido para el técnico en la materia y tales compuestos están comprendidos igualmente dentro del alcance de la invención.
Sales fisiológicamente inocuas, es decir, sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico o sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, como por ejemplo el ácido acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, fumárico, málico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico o metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico o naftalenodisulfónico.
También pueden denominarse sales farmacéuticamente aceptables sales con bases habituales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (p.ej. sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (p.ej. sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoniaco, o de aminas orgánicas como por ejemplo la dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina o metilpiperidina.
Como "hidratos" se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de la fórmula general (I) anterior que forman en estado sólido o líquido por hidratación con agua un compuesto molecular (solvato). En los hidratos, las moléculas de agua se adicionan además de por fuerzas de valencia por fuerzas intermoleculares, en especial por enlaces de puentes de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen el agua en forma de la llamada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, no debiendo ser las moléculas de agua equivalentes en lo que respecta a su estado de enlace. Son ejemplos de hidratos los sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente también se consideran los hidratos de sales de los compuestos conforme a la invención.
Como "profármacos" se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de la fórmula general (I) anterior que de por sí pueden ser biológicamente activas o inactivas, pero que pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo metabólicamente, solvolíticamente o de otro modo).
Un heterociclo de 5 ó 6 eslabones saturado con hasta 1 heteroátomo de la serie de S, N y O representa un heterociclo que por ejemplo puede ser: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo. Son preferidos piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención, en el que o bien según una alternativa del procedimiento.
[A] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
3
en la que
los restos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados,
con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)
4
en la que
el resto R^{1} tiene el significado anteriormente indicado,
o bien con los correspondientes halogenuros de los ácidos carboxílicos, preferiblemente los cloruros de los ácidos carboxílicos, o bien con los correspondientes anhídridos simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) anteriormente definidos,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, para obtener compuestos de fórmula general (I)
5
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados,
o bien según una alternativa del procedimiento
[B] Se transforman compuestos de fórmula general (IV)
6
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados,
con un oxidante selectivo adecuado en un disolvente inerte, en el correspondiente epóxido de fórmula general (V)
7
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados,
y por reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI)
(VI),R^{2}-NH_{2}
en la que
el resto R^{2} tiene el significado anteriormente indicado,
se obtienen en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
8
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados,
y
a continuación, en disolventes inertes y en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno como p.ej. carbonildiimidazol (CDI), se ciclan obteniéndose los compuestos de fórmula general (I)
9
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados anteriormente indicados.
Los procedimientos conforme a la invención pueden ilustrarse con el siguiente esquema de fórmulas:
10
11
El paso de oxidación anteriormente descrito que dado el caso se realiza puede ilustrarse a modo de ejemplo con el siguiente esquema de fórmulas:
12
Como disolventes para los procedimientos anteriormente descritos son adecuados a este respecto disolventes orgánicos inertes bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno, éteres, como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina, hexametilfosforotriamida o agua.
Es igualmente posible utilizar mezclas disolventes de los disolventes anteriormente indicados.
Como reactivos de activación o acoplamiento para los procedimientos anteriormente descritos son adecuados a este respecto los reactivos utilizados habitualmente para ello, por ejemplo la N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida\cdotHCl, la N,N'-diciclohexilcarbodiimida, el 1-hidroxi-1H-benzotriazol\cdotH_{2}O y similares.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo el hidróxido sódico o potásico o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o potásico o el metanolato sódico o potásico, el etanolato sódico o potásico o el terc-butilato potásico, o amidas como la amida de sodio, la bis-(trimetilsilil)amida de litio o la diisopropilamida de litio o aminas como la trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o piridina.
La base puede utilizarse a este respecto en una cantidad de 1 a 5 mol, preferiblemente de 1 a 2 mol referida respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmula general (II).
Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo de temperaturas de -78ºC a la temperatura de reflujo, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo.
Las reacciones pueden realizarse a presión normal, elevada o reducida (p.ej en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como oxidantes selectivos adecuados tanto para la preparación de los epóxidos como también para la oxidación que dado el caso se realiza a sulfona, sulfóxido o N-óxido se consideran por ejemplo el ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), el peryodato sódico, el N-metilmorfolina-N-óxido (NMO), el ácido monoperoxiftálico o el tetróxido de osmio.
En lo que respecta a la preparación de los epóxidos se utilizan las condiciones de preparación habituales para ello.
En lo que respecta a las condiciones más detalladas del procedimiento para la oxidación que dado el caso se realiza a sulfona, sulfóxido o N-óxido puede remitirse a la siguiente bibliografía: M.R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 así como al documento WO-A-97/10223.
Además se remite a los Ejemplos 14 a 16 expuestos en la parte experimental.
La amidinación que dado el caso se realiza se lleva a cabo en condiciones habituales. Para más detalles puede remitirse a los Ejemplos 31 a 35 y 140 a 147.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (III), (IV) y (VI) son conocidos de por sí por el técnico en la materia o pueden prepararse por métodos habituales. Para las oxazolidinonas, en especial las 5-(aminometil)-2-oxooxazolidinas necesarias, véanse los documentos WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; y J.A. Tucker y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J. Brickner y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 673; W.A. Gregory y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención presentan un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible y son por ello especialmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención - incluidos también los compuestos excluidos de protección de producto por renuncia - actúan especialmente como anticoagulantes y pueden utilizarse por consiguiente preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Por "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención cuentan en especial enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Además, los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
Finalmente, se consideran igualmente los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención para la profilaxis y/o tratamiento de la aterosclerosis y la artritis, y además de ello igualmente para la profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y del cáncer.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación Xa y no inhiben también, o solo a concentraciones claramente más elevadas, otras serinaproteasas como la trombina, plasmina o tripsina.
Como "selectivo" se designa en el marco de la presente invención a aquellos inhibidores del factor Xa de la coagulación sanguínea en los que los valores CI_{50} para la inhibición del factor Xa respecto a los valores CI_{50} para la inhibición de otras serinaproteasas, en especial de la trombina, plasmina y tripsina, son alrededor de 100 veces, preferiblemente alrededor de 500 veces, en especial alrededor de 1.000 veces, menores, en donde en lo que respecta a los métodos de ensayo para la selectividad se remite a los métodos de ensayo de los Ejemplos A-1)a.1) y a.2) descritos más adelante.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención pueden utilizarse además para impedir la coagulación sanguínea ex vivo, p.ej. en sangre conservada o en muestras biológicas que contienen factor Xa.
Son por consiguiente objeto de la presente invención oxazolidinonas de fórmula (I) que en especial tienen una actividad inesperada, intensa y selectiva de inhibición del factor Xa.
Son por consiguiente también otro objeto de la presente invención medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula general (I) conforme a la invención junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacéuticamente inocuos y utilizables para las indicaciones anteriormente citadas.
Además la presente invención se refiere a un procedimiento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades del cuerpo humano o animal, en especial de las enfermedades anteriormente indicadas utilizando los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención.
Además la presente invención comprende también un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en especial en sangre conservada o en muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de fórmula general (I).
Para la administración de los compuestos conforme a la invención se consideran todas las formas de administración habituales. Preferiblemente la administración se realiza por via oral, lingual, sublingual, bucal, rectal o parenteral (es decir eludiendo el tracto intestinal, o sea intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular). Son especialmente adecuadas la administración oral e intravenosa. Es muy especialmente preferida la administración oral, en lo que radica otra ventaja frente a la terapia de enfermedades tromboembólicas conocida del estado de la técnica.
Los nuevos principios activos de fórmula general (I) pueden transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente a una respectiva concentración de aproximadamente 0,1 a 95% en peso, preferiblemente de 0,5 a 90% en peso, en especial de 1 a 85% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para conseguir la amplitud de dosificación indicada.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros caso deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividir estas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Las formulaciones se preparan por ejemplo cortando los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar p.ej. en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como diluyente coadyuvante.
En general ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, en especial de aproximadamente 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal, para la consecución de resultados eficaces.
En general ha mostrado ser ventajoso en la administración oral administrar cantidades de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, en especial de aproximadamente 0,5 a 8 mg/kg de peso corporal, para la consecución de resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades anteriormente indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividir estas a lo largo del día, concretamente en varias tomas individuales o como infusión permanente.
Los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención - incluidos también los compuestos excluidos de protección de producto por renuncia - se caracterizan frente a los preparados habituales para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas especialmente porque mediante la inhibición selectiva del factor Xa se consigue una mayor amplitud terapéutica. Esto significa para los pacientes un menor riesgo de hemorragias y para el médico que los trata un mejor ajuste del paciente. Además se produce - debido al mecanismo - un comienzo más rápido del efecto. Pero ante todo los compuestos conforme a la invención permiten una forma de administración oral, en lo que radica otra ventaja de la terapia con los compuestos conforme a la invención.
La presente invención se ilustra con los ejemplos siguientes que sin embargo no limitan en caso alguno la invención.
Ejemplos A. Valoración de la actividad fisiológica 1. Métodos de ensayo generales
Las especialmente ventajosas propiedades de los compuestos conforme a la invención pueden determinarse mediante los siguientes métodos.
a) Descripción del ensayo (in vitro) a.1) Medición de la inhibición del factor Xa
La actividad enzimática del factor Xa (FXa) humano se determinó mediante la reacción de un substrato cromógeno específico del FXa. En ella el factor Xa se desprende del substrato cromógeno p-nitroanilina. Las determinaciones se realizaron como sigue en placas de microvaloración.
Las substancias de ensayo se disolvieron en DMSO a distintas concentraciones y se incubaron a 25ºC durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en tampón tris 50 mmol/l [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminometano], NaCl 150 mmol/l, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%, pH = 8,3). Como control se utilizó DMSO puro. A continuación se añadió el substrato cromógeno (150 \mumol/l de Pefachrome® FXa de la firma Pentapharm). Después de 20 minutos de incubación a 25ºC se determinó la extinción a 405 nm. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las de las preparaciones de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores CI_{50}.
a.2) Determinación de la selectividad
Para el análisis de la inhibición selectiva del FXa se estudió el efecto inhibitorio de las substancias de ensayo sobre otras serinaproteasas humanas como la trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de la trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l) se disolvieron estas enzimas en tampón tris (100 mmol/l, CaCl_{2} 20 mmol/l, pH = 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con substancia de ensayo o disolvente. A continuación se inició la reacción enzimática adicionando el correspondiente substrato cromógeno específico (Chromozym Thrombin® de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® de la firma Boehringer Manhheim), y se determinó la extinción después de 20 minutos a 405 nm. Todas las determinaciones se realizaron a 37ºC. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las muestras de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores CI_{50}.
a.3) Determinación de la actividad anticoagulante
La actividad anticoagulante de las substancias de ensayo se determinó in vitro en plasma humano. Para ello se extrajo sangre humana utilizando una solución 0,11 molar de citrato sódico como receptor en una relación de mezcla citrato sódico/sangre 1/9. La sangre inmediatamente después de la extracción se mezcló bien y se centrifugó durante 10 minutos a aprox. 2000 g. El sobrenadante se retiró con pipeta. El tiempo de protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina, prueba de Quick) se determinó en presencia de distintas concentraciones de substancia de ensayo o del correspondiente disolvente con un kit de ensayo comercial (Neoplastin® de la firma Boehringer Mannheim). Los compuestos de ensayo se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con el plasma. A continuación se provocó la coagulación añadiendo tromboplastina y se determinó el momento del comienzo de la coagulación. Se determinó la concentración de substancia de ensayo que causaba una duplicación del tiempo de protrombina.
b) Determinación de la actividad antitrombótica (in vivo) b.1) Modelo de comunicación arteriovenosa (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) con un peso de 200-250 g con una solución de rompun/ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). La formación del trombo se provocó en una comunicación arteriovenosa conforme al método descrito por Christopher N. Berry y col., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. Para ello se dejaron exentas la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se dispuso una comunicación extracorpórea mediante un tubo flexible de polietileno (PE 60) de 10 cm de largo entre los dos vasos. Este tubo de polietileno estaba unido en el centro con otro tubo flexible de polietileno (PE 160) de 3 cm de largo que contenía para la generación de una superficie trombógena un hilo de nailon cardado y dispuesto formando un lazo. La circulación extracorpórea se manuvo durante 15 minutos. Entonces se retiró la comunicación e inmediatamente se pesó el hilo de nailon con el trombo. El peso en vacío del hilo de nailon se determinó antes del comienzo del ensayo. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos antes de disponer el circuito extracorpóreo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
Los resultados se muestran en la Tabla 1:
TABLA 1 Actividad antitrombótica en modelo de comunicación arteriovenosa (en rata) tras toma oral o intravenosa
13
b.2) Modelo de trombosis arterial (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La arteria carótida izquierda se dejó exenta (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello la arteria carótida exenta se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12ºC durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. A continuación se redujo adicionalmente el flujo sanguíneo mediante una pinza dispuesta alrededor de la arteria carótida distalmente al segmento vascular lesionado. Se retiró la pinza proximal, se cerró la herida y después de 4 horas se abrió de nuevo para retirar el segmento vascular lesionado. El segmento vascular se abrió longitudinalmente y se retiró el trombo del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
b.3) Modelo de trombosis venosa (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La vena yugular izquierda se dejó exenta (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello la vena yugular exenta se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12ºC durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. Se abrió de nuevo el flujo sanguíneo y se cerró la herida. Después de 4 horas se abrió de nuevo la herida para retirar los trombos del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
B. Ejemplos de preparación Compuestos de partida
La síntesis de la 3-morfolinona está descrita en el documento US 5 349 045.
La síntesis de la N-(2,3-epoxipropil)ftalimida está descrita en J.-W. Chern y col., Tetrahedron Lett. 1988, 39, 8483.
Las anilinas substituidas pueden obtenerse p.ej. haciendo reaccionar 4-fluoronitrobenceno, 2,4-difluoronitrobenceno o 4-cloronitrobenceno con las correspondientes aminas o amidas en presencia de una base. Esto puede realizarse también utilizando catalizadores de Pd como Pd(OAc)_{2}/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) o cobre (Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer y col., Heterocycles 1998, 48, 2225). Igualmente pueden transformarse en primer lugar hidrocarburos aromáticos halogenados sin grupo nitro en las amidas correspondientes para nitrarlos a continuación en la posición 4 (documento US3279880).
I. 4-(4-Morfolin-3-onil)nitrobenceno
14
Se disolvieron en 2 l de N-metilpirrolidona (NMP) 2 mol (202 g) de morfolin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). Entonces, en el transcurso de 2 h se procedió a la adición a porciones de 88 g (2,2 nol) de hidruro sódico (al 60% en parafina). Tras la finalización del desprendimiento de hidrógeno se añadieron gota en el transcurso de 1 h enfriando a temperatura ambiente 282 g (2 mol) de 4-fluoronitrobenceno y la mezcla de reacción se siguió agitando durante la noche. A continuación se eliminaron por destilación a 12 mbar y 76ºC 1,7 l del volumen de líquido, el residuo se vertió sobre 2 l de agua y esta mezcla se extrajo dos veces con sendos 1 l de acetato de etilo. Tras el lavado de las fases orgánicas reunidas con agua se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó por destilación a vacío. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) y subsiguiente cristalización en acetato de etilo. El producto, 78 g como sólido de incoloro a parduzco, se obtuvo con un rendimiento del 17,6% del teórico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 3,86 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,08 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,49 (s, 2H, CH_{2}CO), 7,61 (d, 2H, ^{3}J = 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2H, ^{3}J = 8,95 Hz, CHCH).
EM (I.r.%) = 222 (74, M^{+}), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 63 (32), 50 (25).
Análogamente se sintetizaron los siguientes compuestos:
3-Fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno
4-(N-Piperidonil)nitrobenceno
3-Fluoro-4-(N-piperidonil)nitrobenceno
4-(N-Pirrolidonil)nitrobenceno
3-Fluoro-4-(N-pirrolidonil)nitrobenceno.
II. 4-(4-Morfolin-3-onil)anilina
15
Se disolvieron en un autoclave en 200 ml de tetrahidrofurano 63 g (0,275 mol) de 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno, se mezclaron con 3,1 g de Pd/C (al 5%) y se hidrogenaron durante 8 h a 70ºC y a una presión de hidrógeno de 50 bar. Tras filtración del catalizador el disolvente se eliminó por destilación a vacío y el producto se purificó por cristalización en acetato de etilo. El producto, 20 g como sólido de incoloro a parduzco, se obtuvo con un rendimiento del 37,6% del teórico.
La purificación puede realizarse también por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 3,67 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,99 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}), 4,27 (s, 2H, CH_{2}CO), 6,68 (d, 2H, ^{3}J = 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2H, ^{3}J = 8,71 Hz, CHCH).
EM (I.r.%) = 192 (100, M^{+}), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).
Análogamente se sintetizaron los siguientes compuestos:
3-Fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)anilina
4-(N-Piperidonil)anilina
3-Fluoro-4-(N-piperidonil)anilina
4-(N-Pirrolidonil)anilina
3-Fluoro-4-(N-pirrolidonil)anilina.
Método general para la síntesis de anilinas 4-substituidas por reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos y 1-cloro-4-nitrobencenos con aminas primarias o secundarias y reducción subsiguiente
16
Se disuelven cantidades equimolares del fluoronitrobenceno o cloronitrobenceno y de la amina en dimetilsulfóxido o acetonitrilo (solución 0,1 M a 1 M) y se agitan durante una noche a 100ºC. Tras enfriamiento a TA la mezcla de reacción se diluye con éter y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. En la mezcla de reacción se forma un precipitado, entonces este se filtra y se lava con éter o acetonitrilo. Si se encuentra también producto en las aguas madre este se procesa como se ha descrito con éter y agua. Los productos brutos pueden purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/ciclohexano y diclorometano/etanol).
Para la reducción subsiguiente se disuelve el nitrocompuesto en metanol, etanol o mezclas etanol/diclorometano (solución 0,01 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche a presión normal bajo hidrógeno. Entonces se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua).
Como alternativa también puede utilizarse como reductor polvo de hierro. En este caso el nitrocompuesto se disuelve en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden a 90ºC a porciones en el transcurso de 10-15 min seis equivalentes de polvo de hierro y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético). Tras 30 min más a 90ºC se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa por extracción con acetato de etilo y solución de sosa caústica 2 N. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua).
De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos de partida:
III-1. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinato de terc-butilo
EM(ESI): m/z(%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC(Método 4): tr = 2,79 min.
III-2. 1-(4-Aminofenil)-3-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,59 min.
III-3. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,57 min.
III-4. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidinona
EM(ESI): m/z(%) = 191 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,64 min.
III-5. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinamida
EM(ESI): m/z(%) = 206 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,72 min.
III-6. [1-(4-Aminofenil)-3-piperidinil]metanol
EM(ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,60 min.
III-7. [1-(4-Aminofenil)-2-piperidinil]metanol
EM(ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,59 min.
III-8. 1-(4-Aminofenil)-2-piperidincarboxilato de etilo
EM(ESI): m/z(%) = 249 (M+H, 35), 175(100);
HPLC(Método 4): tr = 2,43 min.
III-9. [1-(4-Aminofenil)-2-pirrolididinil]metanol
EM(ESI): m/z(%) = 193 (M+H, 45);
HPLC(Método 4): tr = 0,79 min.
III.10 4-(2-Metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenilamina
Partiendo de 2-metilhexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., y col.; J. Heterocyclic. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
EM(ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 50), 171(100);
HPLC(Método 4): tr = 0,54 min.
III-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-(trifluorometil)anilina
EM(ESI): m/z(%) = 231 (M+H, 100);
HPLC(Método 7): tr = 3,40 min.
III-12. 3-Cloro-4-(1-pirrolidinil)anilina
EM(ESI): m/z(%) = 197 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,78 min.
III-13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)benzamida
EM(ESI): m/z(%) = 222 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,77 min.
III-14. 3-Metoxi-4-(4-morfolinil)anilina
EM(ESI): m/z(%) = 209 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,67 min.
III-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinil)fenil]etanona
EM(ESI): m/z(%) = 221 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,77 min.
Método general para la síntesis de anilinas 4-substituidas por reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos con amidas y reducción subsiguiente
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Se disuelve la amida en DMF y se mezcla con 1,5 equivalentes de terc-butilato potásico. La mezcla se agita durante 1 h a TA, entonces se añaden a porciones 1,2 equivalentes del 1-fluoro-4-nitrobenceno. La mezcla de reacción se agita durante la noche, se diluye con éter o acetato de etilo y se lava con solución ac. sat. de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol).
Para la reducción subsiguiente se disuelve el nitrocompuesto en etanol (solución 0,01 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche a presión normal bajo hidrógeno. Entonces se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua).
Como alternativa también puede utilizarse como reductor polvo de hierro. En este caso el nitrocompuesto se disuelve en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden a 90ºC a porciones en el transcurso de 10-15 min seis equivalentes de polvo de hierro y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético). Tras 30 min más a 90ºC se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa por extracción con acetato de etilo y solución de sosa caústica 2 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua).
De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos de partida:
IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-2-pirrolidona
EM(ESI): m/z(%) = 245 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,98 min.
IV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil)-3-morfolinona
EM(ESI): m/z(%) = 261 (M+H, 100);
PLC(Método 4): tr = 2,54 min.
IV-3. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-3-morfolinona
EM(ESI): m/z(%) = 227 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 1,96 min.
IV-4. 4-(4-Amino-2-metilfenil)-3-morfolinona
EM(ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,71 min.
IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)benzonitrilo
EM(ESI): m/z(%) = 218 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 1,85 min.
IV-6. 1-(4-Amino-2-clorofenil)-3-pirrolidona
EM(ESI): m/z(%) = 211 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetilfenil)-3-morfolinona
Partiendo de 2-fluoro-1,3-dimetil-5-nitrobenceno (Bartoli y col., J. Org. Chem., 1975, 40, 872):
EM(ESI): m/z(%) = 221 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,77 min.
IV-8. 4-(2,4-Diaminofenil)-3-morfolinona
Partiendo de 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno:
EM(ESI): m/z(%) = 208 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 0,60 min.
IV-9. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-2-metil-3-morfolinona
Partiendo de 2-metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
EM(ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,27 min.
IV-10. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-6-metil-3-morfolinona
Partiendo de 6-metil-3-morfolinona (EP 350 002):
EM(ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,43 min.
Ejemplos de síntesis
Los ejemplos siguientes 1 a 13, 17 a 19 y 36 a 57 se refieren a la variante [A] del procedimiento.
Ejemplo 1 Síntesis de 5-cloro-N{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
18
Se disolvieron en 9,9 ml de DMF (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase S.J. Brickner y col., J. Med, Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol, hidrato (HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalentes). Se añadieron 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalentes) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y gota a gota a temperatura ambiente 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 2 g de gel de sílice y la mezcla se evaporó a vacío a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno-acetato de etilo. Se obtuvieron 0,412 g (61,5% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión (p.f.) de 197ºC.
R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,29 (reactante = 0,0);
EM(DCI) 440,2(M+H), patrón de Cl;
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Ejemplo 2 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
19
Se obtuvo análogamente a partir de 4-morfolinofenilcarbamato de bencilo a través del intermedio (5S)-5-(aminometil)-3-(4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (véase Ejemplo 1).
P.f.: 198ºC;
Valor CI_{50} = 43 nM;
R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,24.
Ejemplo 3 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
20
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase M.R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
P.f.: 193ºC;
Rendimiento: 82%;
R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,47 (reactante = 0,0).
Ejemplo 4 5-Bromo-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
21
Se obtuvo análogamente a partir de ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico.
P.f.: 200ºC.
Ejemplo 5 N-{(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-metil-2-tiofencarboxamida
22
Se obtuvo análogamente a partir de ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico.
P.f.: 167ºC
Ejemplo 6 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
23
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento EP-A-785 200).
P.f.: 247ºC.
Ejemplo 7 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
24
Se obtuvo análogamente a partir de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (para su preparación véase EP-A-738 726).
P.f.: 217ºC
Ejemplo 8 5-Cloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
25
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (preparación análogamente a como en J.A. Tucker y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
EM(ESI) 516(M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 9 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
26
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Ejemplo 10 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
27
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento WO-A-93/23384 ya citado).
P.f.: 184ºC;
R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,42.
Ejemplo 11 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
28
Se obtuvo por reacción del compuesto del Ejemplo 12 con ácido trifluoroaético en cloruro de metileno.
Valor CI_{50} = 140 nM;
RMN-^{1}H [d_{6}-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (s ancho, 1H), 9,0 (t, 1H).
Ejemplo 12 5-Cloro-N-[((5S)-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
29
Se obtuvo análogamente a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento EP-A-789 026).
R_{f}(SiO_{2}, acetato de etilo/etanol 1:2) = 0,6;
EM(ESI) 515(M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 13 5-Cloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinofenil]-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
30
Se obtuvo análogamente a partir de 5-(hidroximetil)-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento DE 2708236) tras mesilación, reacción con ftalimida potásica, hidrazinólisis y reacción con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico.
R_{f}(SiO_{2}, acetato de etilo/tolueno 1:1) = 0,31;
P.f.: 205ºC.
Ejemplo 17 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
31
Se obtuvo a partir de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (para su preparación véase Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) análogamente al esquema de síntesis conocido (véase S.J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) tras reacción con cloruro de benciloxicarbonilo, reacción subsiguiente con R-butirato de glicidilo, mesilación, reacción con ftalimida potásica, hidrazinólisis en metanol y reacción con ácido 5-clorotiefen-2-carboxílico para llegar finalmente a la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida. La 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida obtenida de este modo presentó un valor CI_{50} = 4 nM (método de ensayo para el valor CI_{50} conforme al Ejemplo A-1.a.1) anteriormente descrito "medición de la inhibición del Factor Xa").
P.f.: 229ºC;
Valor R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,05 (reactante = 0,0);
EM(ESI): 442,0 (21%, M+Na, patrón de Cl), 420,0 (72%, M+H, patrón de Cl), 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%);
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO, 300 MHz) 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Los pasos individuales de la síntesis anteriormente descrita del Ejemplo 17 con los respectivos precursores son como sigue:
Se mezclaron lentamente a -20ºC 4 g (22,7 mmol) de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona y 3,6 ml (28,4 mmol) de N,N-dimetilanuilina en 107 ml de tetrahidrofurano con 4,27 g (25,03 mmol) de cloroformiato de bencilo. Se agitó durante 30 minutos a -20ºC y a continuación se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Se añadieron 0,5 l de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 0,5 l de solución saturada de NaCl. La fase orgánica separada se secó con MgSO_{4} y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se frotó con dietiléter y se filtró con succión. Se obtuvieron 5,2 g (73,8% del teórico) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato de bencilo en forma de cristales beige claro con un punto de fusión de 174ºC.
Se mezclaron 1,47 g (16,66 mmol) de alcohol isoamílico en 200 ml de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón a -10ºC gota a gota con 7,27 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio (BuLi) en hexano, siendo necesarios otros 8 ml de solución de Bu-Li para el viraje del indicador N-bencilidenbencilamina añadido. Se agitó durante 10 minutos a -10ºC, se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una solución de 4,7 g (15,14 mmol) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato de bencilo. A continuación se añadieron todavía hasta el viraje del indicador a rosa 4 ml de solución de n-BuLi. Se agitó durante 10 minutos a -78ºC y se añadieron 2,62 g (18,17 mmol) de R-butirato de glicidilo y se siguió agitando durante 30 minutos a -78ºC.
Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente durante la noche, se añadieron a la mezcla 200 ml de agua y se evaporó el contenido de THF a vacío. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó a vacío. El residuo se frotó con 500 ml de dietiléter y los cristales que precipitaron se filtraron con succión a vacío.
Se obtuvieron 3,76 g (90% del teórico) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidinin-2-ona con un punto de fusión de 148ºC y un valor R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,04 (reactante = 0,3).
Se dispusieron 3,6 g (13,03 mmol) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidinin-2-ona y 2,9 g (28,67 mmol) de trietilamina en 160 ml de diclorometano a 0ºC agitando. Se añadieron 1,79 g (15,64 mmol) de cloruro de metanosulfonilo agitando y se agitó durante 1,5 horas a 0ºC así como 3 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo reiteradamente con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron. A continuación el residuo (1,67 g) se disolvió en 70 ml de acetonitrilo, se mezcló con 2,62 g (14,16 mmol) de ftalimida potásica y se agitó en un recipiente cerrado en un horno de microondas durante 45 minutos a 180ºC.
A la mezcla de reacción se le retiró el residuo insoluble por filtración, el filtrado se evaporó a vacío, el residuo (1,9 g) se disolvió en metanol y se mezcló con 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Se sometió a ebullición durante 2 horas, se enfrió, se mezcló con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo seis veces con un total de 2 l de cloruro de emtileno. Los extractos orgánicos reunidos de la (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidinin-2-ona bruta se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron a vacío.
El producto final, la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida, se preparó disolviendo 0,32 g (1,16 mmol) de la (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidinin-2-ona anteriormente sintetizada, ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,19 g; 1,16 mmol) e 1-hidroxi-1H-benzotriazol-hidrato (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) en 7,6 ml de DMF. Se añadieron 0,29 g (1,51 mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y gota a gota a temperatura ambiente 0,3 g (0,4 ml; 2,32 mmol; 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó a vacío a sequedad, el residuo se disolvió en 3 ml de DMSO y se cromatografió por RP-MPLC con gradientes de acetonitrilo/agua/TFA al 0,5%. De las fracciones convenientes se evaporó el contenido de acetonitrilo y se filtró con succión el compuesto precipitado. Se obtuvieron 0,19 g (39% del teórico) del compuesto deseado.
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 18 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Análogamente al Ejemplo 17 a partir de 4-pirrolidin-1-il-anilina (Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) se obtuvo el compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida.
CI_{50} = 40 nM;
P.f.: 216ºC;
Valor R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,31 (reactante = 0,0).
Ejemplo 19 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Análogamente, a partir de N,N-dietilfenil-1,4-diamina (US-A-2 811 555; 1955) se obtuvo el compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida.
CI_{50} = 270 nM;
P.f.: 181ºC;
Valor R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,25 (reactante = 0,0).
Ejemplo 36 5-Cloro-N-({(5S)-3-[2-metil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J.E. Lu Valle y col., J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223):
EM(ESI): m/z(%) = 436 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,77(98).
CI_{50}: 1,26 \muM
Ejemplo 37 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-cloro-4-morfolinilofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H.R. Snyder y col., J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204):
EM(ESI): m/z(%) = 456 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl_{2};
HPLC(Método 2): tr(%) = 4,31(100).
CI_{50}: 33 nM
Ejemplo 38 5-Cloro-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams y col., J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
EM(ESI): m/z(%) = 486 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,07(100).
CI_{50}: 2 \muM
Ejemplo 39 5-Cloro-N-({(5S)-3-[4-(4-azetidinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-(4-azetidinilsulfonil)anilina:
EM(DCI, NH_{3}): m/z(%) = 473 ([M+NH_{4}]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,10(100).
CI_{50}: 0,84 \muM
Ejemplo 40 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (I.K. Khana y col., J.Med.Chem. 1997, 40, 1619):
EM(ESI): m/z(%) = 444 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,22(100).
CI_{50}: 90 nM
Método general para la acilación de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona con cloruros de ácidos carboxílicos
32
Al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) se le añade gota a gota bajo argón y a temperatura ambiente una solución aprox. 1 molar de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (del Ejemplo 45) (1,0 eq.) y piridina absoluta (aprox. 6 eq.) en diclorometano absoluto. La mezcla se agita durante aprox. 4 h a temperatura ambiente antes de añadir aprox. 5,5 eq. de PS-Trisamine (Argonaut Technologies). La suspensión se agita suavemente durante 2 h, tras diluir con diclorometano/DMF (3:1) se filtra (la resina se lava con diclorometano/DMF) y se concentra el filtrado. El producto obtenido se purifica dado el caso por RP-HPLC preparativa.
De modo análogo se preparó:
Ejemplo 41 N-({2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM-LC(Método 6): m/z(%) = 386 (M+H], 100);
EM-LC: tr(%) = 3,04(100).
CI_{50}: 1,3 \muM
Método general para la síntesis de derivados acilados partiendo de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y ácidos carboxílicos
33
A 2,9 eq. de carbodiimida fijada a resina (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) se les añade el ácido correspondiente (aprox. 2 eq.) y una mezcla de diclorometano absoluto/DMF (aprox. 9:1). Tras aprox, 15 min de agitación suave a temperatura ambiente se añade la 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (del Ejemplo 45) (1,0 eq.) y se agita la mezcla durante la noche antes de retirar la resina por filtración (lavada después con diclorometano), y el filtrado se concentra. El producto obtenido se purifica dado el caso por RP-HPLC preparativa.
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 42 5-Metil-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 400 (M+H], 100);
EM-LC(Método 6): tr(%) = 3,23(100).
CI_{50}: 0,16 \muM
Ejemplo 43 5-Bromo-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 466 (M+H], 100);
EM-LC(Método 5): tr(%) = 3,48(78).
CI_{50}: 0,014 \muM
Ejemplo 44 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
34
35
a) 2-((2R)-2-Hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una suspensión de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (A. Gutcait y col., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmol) y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmol) en etanol-agua (9:1, 140 ml) se calentó a reflujo durante 14 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado). El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó tres veces con éter dietílico y se secó. Las aguas madre reunidas se concentraron a vacío y tras añadir una segunda porción de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmol) se suspendieron en etanol-agua (9:1, 70 ml) y se calentaron a reflujo durante 13 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado). El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó tres veces con éter dietílico y se secó. Rendimiento total: 10,14 g, 92% del teórico.
EM(ESI): m/z(%) = 418 ([M+Na]^{+}, 84), 396 ([M+H]^{+}, 93);
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,34(100).
b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-{4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una suspensión del aminoalcohol (3,58 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se le añadió bajo argón a temperatura ambiente N,N'-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 ml) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La suspensión de reacción se agitó a 60ºC durante 12 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado), se mezcló con una segunda porción de N,N'-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 ml) y se agitó durante 12 h más a 60ºC. El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó. El filtrado se concentró a vacío y se purificó más producto por cromatografía de resolución rápida (mezclas diclorometano-metanol). Rendimiento total: 3,32 g, 87% del teórico.
EM(ESI): m/z(%) = 422 ([M+H]^{+}, 100);
HPLC(Método 4): tr(%) = 3,37(100).
c) 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
A una suspensión de la oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmol) en etanol (102 ml) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente metilamina (al 40% en agua, 10,2 ml, 0,142 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró a vacío. El producto bruto se utilizó sin más purificación en la siguiente reacción.
A una solución de la amina en piridina (90 ml) se le añadió gota a gota bajo argón a 0ºC cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras añadir diclorometano y separar las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), filtraron y concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas diclorometano-metanol). Rendimiento total: 3,92 g, 86% del teórico.
P.f.: 232-233ºC;
RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6}, 200 Mhz): 9,05-8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
EM(ESI): m/z(%) = 436 ([M+H]^{+}, 100, patrón de Cl);
HPLC(Método 2): tr(%) = 3,60(100);
[\alpha]^{21}_{D} = -38º(c 0,2985, DMSO); ee: 99%.
CI_{50}: 0,7 nM
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 45 5-Metil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 831 ([2M+H]^{+}, 100, 416 ([M+H]^{+}, 66);
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,65(100).
CI_{50}: 4,2 nM
Ejemplo 46 5-Bromo-N-({(5S)-2-oxo-3-{4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 480 ([M+H]^{+}, 100, patrón de Br);
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,87(100).
CI_{50}: 0,3 nM
Ejemplo 47 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-2-tiofencarboxamida
36
Se suspendieron 200 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-isopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (EP 738726) en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 0,26 ml (1,83 mmol) de trietilamina y 132 mg (0,73 mmol) de cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El producto se aisló por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 50/1 a 20/1). Se obtuvieron 115 mg (43% del teórico) del compuesto deseado.
EM(ESI): m/z(%) = 436 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,78 min.
De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
37
38
Los siguientes Ejemplos 20 a 30 y 58 a 139 se refieren a la variante [B] del procedimiento, describiendo los Ejemplos 20 y 21 la síntesis de precursores.
Ejemplo 20 Síntesis de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida
39
A una solución enfriada con hielo de 2,63 ml (35 mmol) de alilamina en 14,2 ml de piridina absoluta y 14,2 ml de THF absoluto se le añadió gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (7,61 g, 42 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de concentrarla a vacío. El residuo se mezcló con agua y los sólidos se separaron por filtración. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (diclorometano).
Rendimiento: 7,20 g (99% del teórico);
EM(DCI, NH_{4}): m/z(%) = 219 (M+NH_{4}, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,96(98,9).
Ejemplo 21 Síntesis de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida
40
Una solución enfriada con hielo de 2,0 g (9,92 mmol) de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 10 ml de diclorometano se mezcló con ácido meta-cloroperbenzoico (3,83 g, aprox. al 60%). La mezcla se agitó durante la noche, calentándose a temperatura ambiente, y a continuación se lavó con solución de hidrogenosulfato sódico al 10% (tres veces). La fase orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (dos veces) y con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 837 mg (39% del teórico):EM(DCI, NH_{4}): m/z(%) = 253 (M+NH_{4}, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,69(aprox. 80).
Método general para la síntesis de derivados substituidos de la N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida partiendo de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida
41
A una solución del derivado amina o anilina primaria (1,5 a 2,5 eq.) en 1,4-dioxano, mezclas 1,4-dioxano-agua o etanol, mezclas etanol-agua (aprox. 0,3 a 1,0 mol/l) se le añade a porciones a temperatura ambiente o a temperaturas de hasta 80ºC 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida (1,0 eq.). La mezcla se agita durante 2 a 6 horas antes de concentrarla. A partir de la mezcla de reacción puede aislarse el producto por cromatografía en gel de sílice (mezclas ciclohexano-acetato de etilo, mezclas diclorometano-metanol o mezclas diclorometano-metanol-trietilamina.
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 22 N-[3-(Bencilamino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 325 (M+H, 100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,87 min(97,9).
Ejemplo 23 5-Cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);
HPLC(Método 2): tr(%) = 4,04 min(100).
Ejemplo 24 5-Cloro-N-[3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);
HPLC(Método 2): tr(%) = 4,12 min(100).
Ejemplo 25 5-Cloro-N-{3-[4-(cianometil)anilino)-2-hidroxipropil}-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 350 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr(%) = 3,60 min(95,4).
Ejemplo 26 5-Cloro-N-{3-[3-(cianometil)anilino)-2-hidroxipropil}-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 350 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr(%) = 3,76 min(94,2).
Ejemplo 58/2 4-[(3-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]bencilcarbamato de terc-butilo
Partiendo de 4-aminobencilcarbamato de terc-butilo (Bioorg. Med. Chem, Lett.; 1997; 1921-1926):
EM(ES-pos): m/z(%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z(%) = 438 (M+H, 100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 4,08(100).
Ejemplo 59 4-[(3-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenilcarbamato de terc-butilo
Partiendo de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-fenilendiamina:
EM(ESI): m/z(%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 4,06(100).
Ejemplo 60 2-Hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-propil)carbamato de terc-butilo
Partiendo de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1985; 596; 204):
EM(DCI, NH_{3}): m/z(%) = 350 (M+H, 100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,57(97).
Ejemplo 61 5-Cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
Se calentaron a reflujo en 15 ml de etanol y 1 ml de agua durante 6 horas 800 mg (3,8 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenil)-3-morfolinona y 700 mg (3,22 mmol) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida. Se evaporó a vacío, se separaron por filtración con succión los cristales precipitados tras tratamiento con acetato de etilo y por cromatografía de las aguas madres se obtuvieron 276 mg (17% del teórico) del compuesto buscado.
R_{f}(acetato de etilo): 0,25.
Ejemplo 62 (N-(3-Anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
Partiendo de anilina:
EM(DCI, NH_{3}): m/z(%) = 311 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,79(100).
Ejemplo 63 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona:
EM(ESI): m/z(%) = 410 ([M+H]^{+}, 50), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,58(100).
Ejemplo 64 N-[3-({4-[Acetil(ciclopropil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
Partiendo de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropilacetamida:
EM(ESI): m/z(%) = 408 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,77(100).
Ejemplo 65 N-[3-({4-[Acetil(metil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
Partiendo de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida:
EM(ESI): m/z(%) = 382 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,31 min.
Ejemplo 66 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet y col.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974;449:
EM(ESI): m/z(%) = 378 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,55 min.
Ejemplo 67 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM(ESI): m/z(%) = 480 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,40 min.
Ejemplo 68 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-4-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,39 min.
Ejemplo 69 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-3-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 70 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 71 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-L-prolinamida
EM(ESI): m/z(%) = 423 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,51 min.
Ejemplo 72 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 73 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,49 min.
Ejemplo 74 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
EM(ESI): m/z(%) = 466 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,02 min.
Ejemplo 75 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}amino)propil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 410 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,48 min.
Ejemplo 76 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);
HPLC(Método 5): tr = 1,74 min.
Ejemplo 77 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1-pirrolodinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 448 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,30 min.
Ejemplo 78 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolodinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 462 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,50 min.
Ejemplo 79 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 444 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,26 min.
Ejemplo 80 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 478 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,37 min.
Ejemplo 81 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,86 min.
Ejemplo 82 5-Cloro-N-(3-{[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 435 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,10 min.
Ejemplo 83 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 414 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,49 min.
Ejemplo 84 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 428 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,39 min.
Ejemplo 85 5-Cloro-N-(3-{[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 438 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,84 min.
Ejemplo 86 N-(3-{[3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 439 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,32 min.
Ejemplo 87 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 426 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,32 min.
Ejemplo 88 N-(3-{[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 438 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,46 min.
Ejemplo 89 N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 425 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,45 min.
Ejemplo 90 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 458 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,44 min.
Ejemplo 91 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 458 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,48 min.
Ejemplo 91 a 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}amino)propil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo de 4-(4-amino-bencil)-3-morfolinona (Surrey y col.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633):
EM(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,66 min.
Método general para la síntesis de derivados de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida 3-substituidos a partir de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida substituidos
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A una solución del derivado substituido de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (1,0 eq.) en THF absoluto (aprox. 0,1 mol/l) se le añade a temperatura ambiente carbodiimidazol (1,2 a 1,8 eq.) o un equivalente de fosgeno comparable. La mezcla se agita a temperatura ambiente o dado el caso a temperatura elevada (de hasta 70ºC) durante 2 a 18 h, antes de concentrarla a vacío. El producto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano-metanol o mezclas ciclohexano-acetato de etilo).
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 27 N-[(3-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(DCI, NH_{4}): m/z(%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC(Método 1): tr(%) = 4,33 min(100).
Ejemplo 28 5-Cloro-N-{[3-(3-cianofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
EM(DCI, NH_{4}): m/z(%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC(Método 2): tr(%) = 4,13 min(100).
Ejemplo 29 5-Cloro-N-({3-[4-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 376 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 4,12 min.
Ejemplo 30 5-Cloro-N-({3-[3-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 376 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 4,17 min.
Ejemplo 92 4-[5-({[5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]bencilcarbamato de terc-butilo
Partiendo del Ejemplo 58:
EM(ESI): m/z(%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 4,51 (98,5).
Ejemplo 93 4-[5-({[5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenilcarbamato de terc-butilo
Partiendo del Ejemplo 59:
EM(ESI): m/z(%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 4,41 (100).
Ejemplo 94 2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metilcarbamato de terc-butilo
Partiendo del Ejemplo 60:
EM(DCI, NH_{3}): m/z(%) = 393 (M+NH_{4}, 100);
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,97 (100).
Ejemplo 95 5-Cloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
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Se calentaron a reflujo durante 5 horas en 20 ml de dioxano 260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbinilimidazol y 7 mg de dimetilaminopiridina. A continuación se añadieron 20 ml de acetonitrilo y se agitó en un horno de microondas en un recipiente cerrado durante 30 minutos a 180ºC. La solución se evaporó en rotavapor y se cromatografió en una columna de RP-HPLC. Se obtuvieron 53 mg (19% del teórico) del compuesto buscado.
RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofeno), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CONH).
Ejemplo 96 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
Partiendo del Ejemplo 62:
EM(ESI): m/z(%) = 359 ([M+Na]^{+}, 71), 337 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,39 (100).
CI_{50}: 2 \muM
Ejemplo 97 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
Partiendo del Ejemplo 63:
EM(ESI): m/z(%) = 458 ([M+Na]^{+}, 66), 436 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,89 (100).
CI_{50}: 1,4 \muM
Ejemplo 98 N-[(3-{4-[Acetil(ciclopropil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
Partiendo del Ejemplo 64:
EM(ESI): m/z(%) = 456 ([M+Na]^{+}, 55), 434 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,05 (100).
CI_{50}: 50 \muM
Ejemplo 99 N-[(3-{4-[Acetil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,66 min.
Ejemplo 100 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 404 (M+H, 30), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,77 min.
Ejemplo 101 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM(ESI): m/z(%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 5,13 min.
Ejemplo 102 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-4-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,51 min.
Ejemplo 103 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-piperidincarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,67 min.
Ejemplo 104 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H_{2}O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC(Método 4): tr = 3,44 min.
Ejemplo 105 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinamida
EM(ESI): m/z(%) = 449 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,54 min.
Ejemplo 106 5-Cloro-N-[(3-{4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);
HPLC(Método 5): tr = 2,53 min.
Ejemplo 107 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);
HPLC(Método 5): tr = 2,32 min.
Ejemplo 108 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
EM(ESI): m/z(%) = 492 (M+H, 100);
HPLC(Método 5): tr = 4,35 min.
Ejemplo 109 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 436 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,98 min.
Ejemplo 110 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 474 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 4,63 min.
Ejemplo 111 5-Cloro-N-{3-[4-[2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-i}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,56 min.
Ejemplo 112 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 488 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,64 min.
Ejemplo 113 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 470 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,41 min.
Ejemplo 114 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 504 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,55 min.
Ejemplo 115 5-Cloro-N-({3-[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,23 min.
Ejemplo 116 5-Cloro-N-({3-[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,27 min.
Ejemplo 117 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 440 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,72 min.
Ejemplo 118 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 454 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,49 min.
Ejemplo 119 5-Cloro-N-({3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 464 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,39 min.
Ejemplo 120 N-({3-[3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 465 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,07 min.
Ejemplo 121 5-Cloro-N-({3-[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 452 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,86 min.
Ejemplo 122 N-({3-[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 464 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,52 min.
Ejemplo 123 N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 451 (M+H, 100);
HPLC(Método 6): tr = 3,16 min.
Ejemplo 124 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 484 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,59 min.
Ejemplo 125 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 484 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,63 min.
Ejemplo 125 a 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-{4-[3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,25 min.
A través de la ruta de la apertura epoxídica con una amina y subsiguiente ciclación a la correspondiente oxazolidinona se prepararon además los siguientes compuestos:
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Los siguientes Ejemplos 14 a 16 son ejemplos de realización para el paso de oxidación facultativo del procedimiento, es decir que dado el caso se realiza.
Ejemplo 14 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1[lambda]^{4},4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
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Se añadió 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) del Ejemplo 3 en metanol (0,77 ml) a 0ºC a una solución de peryodato sódico (0,05 g, 0,23 mmol) en agua (0,54 ml). A continuación se añadió 1 ml de DMF y se agitó durante 8 h a TA. Tras añadir otros 50 mg de peryodato sódico se agitó todavía durante la noche a TA. A continuación se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción y se separó el producto insoluble por filtración con succión. Tras lavar con agua y secar se obtuvieron 60 mg (58% del teórico) de cristales.
P.f.: 257ºC;
R_{f}(gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,54 (reactante = 0,46);
Valor CI_{50} = 1,1 \muM;
EM(DCI) 489(M+NH_{4}), patrón de Cl.
Ejemplo 15 Síntesis de 5-cloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]^{6},4-tiazinan-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
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Se mezcló 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida del Ejemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol) en 3,32 ml de una mezcla de 1 parte de agua y 3 partes de acetona con 80 mg (0,66 mmol) de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) y 0,1 ml de una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se añadieron todavía 40 mg de NMO. Después de esto se agitó otra noche, se vertió la mezcla de reacción en 50 ml de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. A partir de la fase orgánica se obtuvieron tras secado y evaporación 23 mg y a partir de la fase acuosa tras separar por filtración con succión los sólidos insolubles 19 mg (en total 39% del teórico) del compuesto buscado.
P.f.: 238ºC;
R_{f}(tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,14 (reactante = 0,46);
Valor CI_{50} = 210 \muM;
EM(DCI) 505(M+NH_{4}), patrón de Cl.
Ejemplo 16 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida N-óxido
Se obtuvo por tratamiento de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida del Ejemplo 1 con sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico.
EM(ESI): 456 (M+H, 21%, patrón de Cl), 439 (100%).
Los siguientes Ejemplos 31 a 35 y 140 a 147 se refieren al paso facultativo de amidinación del procedimiento, es decir que dado el caso se realiza.
Método general para la síntesis de amidinas y derivados de amidinas a partir de derivados de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida cianometilfenilsubstituidos
El respectivo derivado de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida cianometilfenilsubstituido (1,0 eq.) se agita junto con trietilamina (8,0 eq.) durante uno a dos días a TA en una solución saturada de sulfuro de hidrógeno en piridina (aprox. 0,05-0,1 mol/l). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (EtOAc) y se lava con ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se seca con MgSO_{4}, se filtra y se evapora a vacío.
El producto bruto se disuelve en acetona (0,01-0,1 mol/l) y se mezcla con yoduro de metilo (40 eq.). La mezcla de reacción se agita de 2 a 5 h a temperatura ambiente (TA) y entonces se concentra a vacío.
El residuo se disuelve en metanol (0,01-0,1 mol/l) y para la síntesis de las amidinas no substituidas se mezcla con acetato amónico (3 eq.) y cloruro amónico (2 eq.). Para la síntesis de los derivados de amidina substituidos se adicionan aminas primarias o secundarias (1,5 eq.) y ácido acético (2 eq.) a la solución metanólica. Tras 5-30 h se elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo 9/1-1/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético).
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 31 N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 393 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,63 min.
Ejemplo 32 5-Cloro-N-({3-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 419 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,61 min.
Ejemplo 33 5-Cloro-N-[3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,70 min.
Ejemplo 34 5-Cloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 447 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,82 min.
Ejemplo 35 N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 393 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,60 min.
Ejemplo 140 5-Cloro-N-({3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 419 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,65 min.
Ejemplo 141 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,65 min.
Ejemplo 142 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperdinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,83 min.
Ejemplo 143 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 447 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,76 min.
Ejemplo 144 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-iminoetil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,89 min.
Ejemplo 145 5-Cloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 475 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,79 min.
Ejemplo 146 N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 469 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,83 min.
Ejemplo 147 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-piridinilamino)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 470 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 2,84 min.
Los siguientes Ejemplos 148 a 151 se refieren a la eliminación de los grupos protectores de amino BOC:
Método general para la eliminación de grupos protectores BOC (terc-butiloxicarbonilo) 
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48 
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A una solución enfriada con hielo de un compuesto protegido con terc-butoxicarbonilo (Boc) en cloroformo o diclorometano (aprox. 0,1 a 0,3 mol/l) se le añade gota a gota ácido trifluoroacético acuoso (TFA, aprox. al 90%). Tras aprox. 50 min se retira el baño de hielo y la mezcla se agita durante aprox. 2-3 h a temperatura ambiente antes de concentrar la solución y secarla a alto vacío. El residuo se suspende en diclorometano o en diclorometano/metanol y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico o hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre un poco de sulfato magnésico y se concentra. Dado el caso se procede a una purificación por cristalización en éter o mezclas éter/diclorometano.
De modo análogo a partir de los correspondientes precursores protegidos con Boc se prepararon:
Ejemplo 148 N-({3-[4-(Aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
A partir del Ejemplo 92:
EM(ESI): m/z(%) = 349 (M-NH_{2}, 25), 305 (100);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,68(98).
CI_{50}: 2,2 \muM.
Ejemplo 149 N-{[3-(4-Aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
A partir del Ejemplo 93:
EM(ESI): m/z(%) = 352 (M+H, 25);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,50(100).
CI_{50}: 2 \muM.
Una síntesis alternativa de enantiómero puro de este compuesto se representa en el siguiente esquema (véase también Delalande S.A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
49
Ejemplo 150 5-Cloro-N-({3-[4-(glicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
A partir del Ejemplo 152:
EM(ESI): m/z(%) = 408 (100);
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,56(97).
CI_{50}: 2 \muM.
Ejemplo 151 5-(Aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A partir del Ejemplo 60:
EM(ESI): m/z(%) = 276 (M+H, 100);
HPLC(Método 3): tr(%) = 2,99(100).
CI_{50}: 2 \muM.
Los siguientes Ejemplos 152 a 166 se refieren a la formación de derivados de los grupos amino de oxazolidinonas substituidas con anilina o bencilamina con distintos reactivos:
Ejemplo 152 5-Cloro-N-({3-[4-(N-terc-butiloxicarbonil-glicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
50
A una solución de 751 mg (4,3 mmol) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmol) de HOBT (1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O), 1790 mg (4,7 mmol) de HBTU [hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio] y 1,41 ml (12,9 mmol) de N-metilmorfolina en 15 ml de DMF/CH_{2}Cl_{2} (1:1) se le añadieron a 0ºC 754 mg (2,1 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de diluirla con agua. El sólido precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 894 mg (79,7% del teórico);
EM(DCI, NH_{3}): m/z(%) = 526 (M+NH_{4}, 100);
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,17(97).
Ejemplo 153 N-[(3-{4-[Acetilamino)metil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
51
A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 148) en 1,5 ml de THF absoluto y 1,0 ml de diclorometano absoluto se le añadieron 0,02 ml de piridina absoluta a 0ºC con anhídrido acético (0,015 ml, 0,164 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras la adición de éter y cristalización se obtuvo el producto. Rendimiento: 30 mg (87% del teórico),
EM(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,78(97).
CI_{50}: 0,6 \muM.
Ejemplo 154 N-{[3-(4-{[(Aminocarbonil)amino]metil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
52
A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 148) en 1,0 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,19 ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato. Se agitó durante la noche antes de añadir éter y se obtuvo el producto por filtración. Rendimiento: 21,1 mg (52% del teórico),
EM(ESI): m/z(%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC(Método 1): tr(%) = 3,67(83).
CI_{50}: 1,3 \muM.
Método general para la acilación de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida con cloruros de ácidos carboxílicos
53
Bajo atmósfera de argón se añade gota a gota al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) una solución aprox. 0,1 molar de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149) (1,0 eq.) en diclorometano absoluto/piridina (19:1). La mezcla se agita durante la noche antes de añadirle aprox. 5 eq. de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 2 ml de diclorometano absoluto. Tras 1 h de agitación suave se filtra y el filtrado se concentra. Dado el caso se procede a una purificación de los productos por RP-HPLC preparativa.
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 155 N-({3-[4-(Acetilamino)feni])-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 394 (M+H, 100);
EM-LC(Método 6): tr(%) = 3,25(100).
CI_{50}: 1,2 \muM.
Ejemplo 156 5-Cloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-(tienilcarbonil)amino]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 462 (M+H, 100);
EM-LC(Método 6): tr(%) = 3,87(100).
CI_{50}: 1,3 \muM.
Ejemplo 157 5-Cloro-N-[(3-{4-[(metoxiacetil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 424 (M+H, 100);
EM-LC(Método 6): tr(%) = 3,39(100).
CI_{50}: 0,73 \muM.
Ejemplo 158 N-{4-[5-({[(5-(Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida
EM-LC: m/z(%) = 475 (M+H, 100).
CI_{50}: 0,46 \muM.
Ejemplo 159 5-Cloro-N-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]-amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida
54
A una solución enfriada con hielo de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloruro del ácido 3-cloro-1-propanosulfónico y 0,03 ml (0,2 mmol) de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano absoluto se le añadieron 35 mg (0,1 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149). Después de 30 min se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de añadirle 150 mg (aprox. 5,5 eq.) de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 0,5 ml de diclorometano. La suspensión se agitó suavemente durante 2 h, se filtró (la resina se lavó después con diclorometano/metanol) y el filtrado se concentró. El producto se purificó por RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 19,6 mg (40% del teórico),
EM-LC: m/z(%) = 492 (M+H, 100);
EM-LC(Método 5): tr(%) = 3,82(91).
CI_{50}: 1,7 \muM.
Ejemplo 160 5-Cloro-N-({3-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
55
Se calentó una mezcla de 13,5 g (0,027 mmol) de 5-cloro-N-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 159) y 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato potásico en 0,2 ml de DMF a 100ºC durante dos horas. Tras enfriarse se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimiento: 1,8 mg (14,4% del teórico),
EM(ESI): m/z(%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
EM-LC(Método 4): tr(%) = 3,81(90).
CI_{50}: 0,14 \muM.
Ejemplo 161 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[4-(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,5 g (1,29 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149) en 27 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 0,2 g (1,29 mmol) de cloruro del ácido 5-clorovaleriánico así como 0,395 ml (2,83 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se cromatografió en gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo = 1:1 - -> acetato de etilo. Se obtuvieron 315 mg (52% del teórico) de un sólido.
P.f:: 211ºC.
Ejemplo 162 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
57
Se añadieron en condiciones inertes a 5 ml de DMSO 30 mg de NaH al 60% en aceite de parafina y se calentaron durante 30 min a 75ºC hasta la finalización del desprendimiento de gases. A continuación se añadió gota a gota una solución de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 161) en 5 ml de cloruro de metileno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción y la mezcla se vertió en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica evaporada se cromatografió en una columna de RP-8 y se eluyó con acetonitrilo/agua. Se obtuvieron 20 mg (7,5% del teórico) del compuesto buscado.
P.f.: 205ºC;
RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofeno), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (t, 1H, CONH).
CI_{50}: 2,8 nM.
Ejemplo 163 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58
Se obtuvo de modo análogo al del Ejemplo 149.
Ejemplo 164 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida 
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59
Se obtuvo de modo análogo por ciclación del compuesto de bromopropionilo de cadena abierta del Ejemplo 163 mediante NaH/DMSO.
EM(ESI): m/z(%) = 406 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl
CI_{50}: 380 nM.
Ejemplo 165 4-{4-[5-({[5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dioxo-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
60
A una solución de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc-iminodiacético, 300 mg (2,2 mmol) de HOBT, 0,66 ml (6 mmol) de N-metilmorfolina y 647 mg (1,7 mmol) de HBTU se le añadieron 300 mg (0,85 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 6 ml de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1). La mezcla se agitó durante la noche antes de diluir con diclorometano con agua y lavar después con solución saturada de cloruro amónico, solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Rendimiento: 134 mg (29% del teórico);
EM(ESI): m/z(%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,39(90).
CI_{50}: 2 \muM.
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(Ejemplo pasa a página siguiente)
Ejemplo 166 N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida, trifluoroacetato
61
N2-(terc-Butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)]fenil}-D-metioninamida
Se disolvieron en 35 ml de DMF 429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida y 527 mg (3,44 mmol) de HOBT-hidrato, se mezclaron con 660 mg (3,441 mmol) de clorhidrato de EDCI y a continuación gota a gota con 689 mg (5,334 mmol) de N-etil-diisopropilamina. Se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La suspensión obtenida se filtró con succión y el residuo se lavó con DMF. Los filtrados reunidos se mezclaron con un poco de gel de sílice, se evaporaron a vacío y se cromatografiaron en gel de sílice con un gradiente de tolueno - -> T10AE7. Se obtuvieron 170 mg (17% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión de 183ºC.
R_{f}(SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 1:1): 0,2
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente oculto por el DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,42 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,6 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH_{2}NHCO), 9,93 (sa, 1H, NH).
(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
Se disolvieron en 2 ml de DMSO 170 mg (0,292 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-metioninamida y se mezclaron con 178,5 mg (0,875 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio así como 60,4 mg (0,437 mmol) de carbonato potásico y se agitó durante 3,5 horas a 80ºC. A continuación se evaporó a alto vacío y el residuo se lavó con etanol. Quedaron 99 mg del compuesto buscado.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (s ancho, 1H).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida, trifluoroacetato
Se suspendieron en 4 ml de cloruro de metileno 97 mg (0,181 mmol) de (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo, se añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se evaporó a vacío y se purificó por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo/agua/0,1% de TFA). Tras evaporar las fracciones correspondientes se obtuvieron 29 mg (37% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión de 241ºC (desc.).
R_{f}(SiO_{2}, EtOH/TEA = 17:1): 0,19.
RMN-^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 1,92-2,2 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H, parcialmente oculto por el pico del DMSO), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,7 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofeno), 8,4 (s ancho, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).
Los siguientes Ejemplos 167 a 170 se refieren a la introducción de grupos sulfonamida en oxazolidinonas substituidas con fenilo:
Método general para la síntesis de sulfonamidas substituidas a partir de 5-cloro-N[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
62
Se añade a ácido clorosulfónico (12 eq.) bajo argón a 5ºC 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 96). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se vierte sobre agua con hielo. El precipitado que se forma se filtra, se lava con agua y se seca.
A continuación se disuelve en tetrahidrofurano (0,1 mol/l) bajo argón a temperatura ambiente y se mezcla con la correspondiente amina (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita 1-2 h y seguidamente se concentra a vacío. El producto deseado se purifica por cromatografía de resolución rápida (mezclas diclorometano-metanol).
De modo análogo se prepararon:
Ejemplo 167 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 492 ([M+Na]^{+}, 100), 470 ([M+H]^{+}, 68), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 4,34(100).
CI_{50}: 0,5 \muM.
Ejemplo 168 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 499 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 2): tr(%) = 3,3(100).
Ejemplo 169 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 484([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 2): tr(%) = 4,4(100).
Ejemplo 170 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida
EM(ESI): m/z(%) = 500 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl;
HPLC(Método 3): tr(%) = 3,9(100).
Ejemplo 171 5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida 
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63 
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Se disolvieron en 6 ml de diclorometano y 9 ml de ácido trifluoroacético 780 mg (1,54 mmol) de 1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}prolinato de terc-butilo y la mezcla se agitó durante dos días a 40ºC. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se agitó con éter y solución 2N de sosa caústica. La fase acuosa se concentró y se agitó con éter y ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica de esta extracción se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/sol. ac. conc. de NH_{3} = 100/1/0,1 a 20/1/0,1).
Se obtuvieron 280 mg (40% del teórico) del producto.
EM(ESI): m/z(%) = 406 (M+H, 100);
HPLC(Método 4): tr = 3,81 min.
Parámetros de HPLC y parámetros de EM-LC de los datos de HPLC y EM-LC indicados en los ejemplos precedentes (la unidad del tiempo de retención (tr) es el minuto)
[1] Columna: Kromasil C-18, Temperatura L-R: 30ºC, Flujo = 0,75 mlmin^{-1}, Eluyente: A = HClO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: -> 0,5 min 98%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A
[2] Columna: Kromasil C-18 60*2, Temperatura L-R: 30ºC, Flujo = 0,75 mlmin^{-1}, Eluyente: A = H_{3}PO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: -> 0,5 min 90%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A
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[3] Columna: Kromasil C-18 60*2, Temperatura L-R: 30ºC, Flujo = 0,75 mlmin^{-1}, Eluyente: A = HClO_{4} 0,005 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: -> 0,5 min 98%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A
[4] Columna: Symmetry C-18 2,1x150 mm, Horno de columna: 50ºC, Flujo = 0,6 mlmin^{-1}, Eluyente: A = 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B = CH_{3}CN, Gradiente: 0,0 min 90%A -> 4,0 min 10%A -> 9 min 10%A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, Temperatura: 40ºC, Flujo = 0,5 mlmin^{-1}, Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A -> 4 min 90%A -> 6 min 90%A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, Temperatura: 40ºC, Flujo = 0,5 mlmin^{-1}, Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A -> 4 min 90%A -> 6 min 90%A
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum, Temperatura: 40ºC, Flujo = 0,5 mlmin^{-1}, Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 5%A -> 1 min 5%A -> 5 min 90%A -> 6 min 90%A.
Método general para la síntesis de oxazolidinonas de fórmula general B por síntesis soportada en fase sólida
Las reacciones con distintos productos fijados a resinas tienen lugar en una serie de distintos recipientes de reacción.
Se disuelven en DMSO (70 ml) 5-(bromoetil)-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A (sintetizada a partir de epibromhidrina y 4-fluoro-3-nitrofenilisocianato con LiBr/Bu_{3}PO en xileno análogamente a como en el documento US 4128654, Ej. 2) (1,20 g, 3,75 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol), se mezclan con una amina secundaria (1,1 eq., componente amina 1) y se dejan reaccionar durante 5 h a 55ºC. A esta solución se le añade resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) y reacciona durante 48 h a 75ºC. La resina se filtra, se lava repetidamente con metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), MeOH, diclorometano (DCM) y dietiléter y se seca. La resina (5,00 g) se suspende en diclorometano (80 ml), se mezcla con DIEA (10 eq.) y cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico [preparado por reacción de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (5 eq.) y 1-cloro-1-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos] y se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h. La resina obtenida se filtra y se lava repetidamente con MeOH, DCM y dietiléter y se seca. A continuación la resina se suspende en DMF/agua (9:2 v/v, 80 ml), se mezcla con SnCl_{2}*2H_{2}O (5 eq.) y se deja reaccionar durante 18 h a temperatura ambiente. La resina nuevamente se lava repetidamente con MeOH, DMF, agua, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. Esta resina se suspende en DCM, se mezcla con DIEA (10 eq.) y a 0ºC con un cloruro de ácido (5 eq. de derivado de ácido 1) y se deja reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. Los ácidos carboxílicos se transforman en los correspondientes cloruros de ácido antes de la reacción por reacción con 1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq. referido al ácido carboxílico) en DCM a temperatura ambiente durante 15 min. La resina se lava repetidamente con DMF, agua, DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. En el caso de utilizarse como derivado de ácido 1 aminoácidos protegidos con Fmoc, el grupo protector Fmoc se elimina en el último paso de reacción por reacción con piperidina/DMF (1/4, v/v) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la resina se lava con DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. Los productos se separan a continuación de la fase sólida con ácido trifluoroacético (TFA)/DCM (1/1, v/v), la resina se separa por filtración y las soluciones de reacción se evaporan. Los productos brutos se filtran a través de gel de sílice (DCM/MeOH), 9:1) y se evaporan obteniéndose una serie de productos
B.
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64
65
66
Compuestos preparados por síntesis soportada en fase sólida:
Ejemplo 172 N-({3-[3-Amino-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
67
Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado amina 1. La anilina obtenida tras la reducción con SnCl_{2}*2H_{2}O se separó de la fase sólida sin paso posterior de acilación y se evaporó. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHCO_{3}, se eliminaron las sales de la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 3:1-1:2).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 1,95-2,08, a, 4H; 3,15-3,30, a, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd, 1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1H.
Ejemplo 173 N-[(3-{3-(\beta-Alanilamino)-4-[(3-hidroxipropil)amino]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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68 
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Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con azetidina como derivado amina 1 y Fmoc-\beta-alanina como derivado de ácido 1. El producto bruto obtenido tras la separación se agitó durante 48 h en metanol a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3,72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.
Ejemplo 174 N-({3-[4-(3-Amino-1-pirrolidinil)-3-nitrofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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69 
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Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 \mumol) de resina TentaGel SAM con 3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo como derivado amina 1. El derivado de nitrobenceno obtenido tras la acilación con ácido 5-clorotiofencarboxílico se separó de la fase sólida y se evaporó. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H; 3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d, 1H; 7,66, dd, 1H; 7,93, d, 1H.
Ejemplo 175 N-({3-[3-Amino-4-(1-piperidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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70 
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Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 \mumol) de resina TentaGel SAM con piperidina como derivado amina 1. La anilina obtenida tras la reducción se separó de la fase sólida sin paso posterior de acilación y se evaporó. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 1,65-1,75, m, 2H; 1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28, m, 4H; 3,68, dd, 1H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1H.
Ejemplo 176 N-({3-[3-(Acetilamino)-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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71 
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Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 \mumol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado amina 1 y cloruro de acetilo como derivado de ácido 1. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHCO_{3}, la fase orgánica se desalinizó con NaCl, se decantó y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 1:1-0:1).
RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OH): 1,93-2,03, a, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, a, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.
Análogamente a la descripción operativa general se obtuvieron los siguientes compuestos:
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87
Todos los productos de síntesis soportada en fase sólida se caracterizaron por EM-LC. Para ello se utilizó de forma estándar el siguiente sistema de separación: HP 1100 con detector UV (208-400 nm), temperatura de horno 40ºC, columna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum), eluyente A: acetonitrilo 99,9%/ácido fórmico 0,1%, eluyente B: agua 99,9%/ácido fórmico 0,1%; gradiente:
88
La identificación de las substancias se realizó mediante EM con un Micromass Quattro LCZ, ionización: ESI positiva/negativa.
En las estructuras anteriormente expuestas el o los restos 89, 90 o -O contenidos en ellas significan siempre una función 91, 92 o -OH.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula general (I) de fórmula general (I)
93
en la que:
R^{1}
representa 2-tiofeno que está substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R^{2}
representa D-A:
en el que:
el resto "A" representa fenileno;
el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones,
que está enlazado a través de un átomo de nitrógeno con "A"
que posee directamente adyacente al átomo de nitrógeno de enlace un grupo carbonilo y
en el que un carbono miembro del anillo puede estar remplazado por un heteroátomo de la serie de S, N y O;
pudiendo estar el grupo "A" anteriormente definido dado el caso mono o disubstituido en la posición meta respecto al enlace con la oxazolidinona con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano,
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan hidrógeno,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto conforme a la reivindicación 1 de la fórmula siguiente
94
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
3. Procedimiento para la preparación de oxazolidinonas substituidas como las definidas en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que
o bien según una alternativa del procedimiento
[A] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II)
95
en la que
los restos R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)
96
en la que
el resto R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
o bien con los correspondientes halogenuros de los ácidos carboxílicos, preferiblemente los cloruros de los ácidos carboxílicos, o bien con los correspondientes anhídridos simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) anteriormente definidos,
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, para obtener compuestos de fórmula general (I)
97
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o bien según una alternativa del procedimiento
[B] Se transforman compuestos de fórmula general (IV)
98
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
con un oxidante selectivo adecuado en un disolvente inerte, en el correspondiente epóxido de fórmula general (V)
99
en la que
los restos R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y por reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI)
(VI),R^{2}-NH_{2}
en la que
el resto R^{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
se obtienen en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
100
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
y
a continuación, en disolventes inertes y en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno como p.ej. carbonildiimidazol (CDI), se ciclan obteniéndose los compuestos de fórmula general (I)
101
en la que
los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
4. Medicamentos que contienen al menos un compuesto como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 así como uno o más coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos.
5. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas, en especial infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
6. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades que se ven influidas positivamente mediante la inhibición del factor Xa.
7. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
8. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades como aterosclerosis; artritis; enfermedad de Alzheimer o cáncer.
9. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para la fabricación de medicamentos o composiciones farmacéuticas para la inhibición del factor Xa.
10. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en especial en sangre conservada o en muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2.
11. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para impedir la coagulación sanguínea ex vivo.
12. Uso de compuestos como los definidos en las reivindicaciones 1 ó 2 para impedir la coagulación ex vivo en muestras biológicas que contienen el factor Xa de coagulación sanguínea.
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