CZ2010714A3 - Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote - Google Patents
Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010714A3 CZ2010714A3 CZ20100714A CZ2010714A CZ2010714A3 CZ 2010714 A3 CZ2010714 A3 CZ 2010714A3 CZ 20100714 A CZ20100714 A CZ 20100714A CZ 2010714 A CZ2010714 A CZ 2010714A CZ 2010714 A3 CZ2010714 A3 CZ 2010714A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- compound
- formula
- phenyl
- morpholinyl
- Prior art date
Links
- KUQNYAUTIWQAKY-MRXNPFEDSA-N 2-[[(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C([C@H](CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)OC1=O)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O KUQNYAUTIWQAKY-MRXNPFEDSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 3-oxo-4-morpholinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 18
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CKFVSMPWXAASIQ-MRXNPFEDSA-N 2-[(2r)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C([C@@H](O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O CKFVSMPWXAASIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 11
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C[C@H]1CO1 DUILGEYLVHGSEE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 4-[4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl]morpholin-3-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(N2C(COCC2)=O)C=C1 DEXXSYVEWAYIGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BMPDCQVRKDNUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYMJRAXHBRKJBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NCCO1 ZYMJRAXHBRKJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFVSMPWXAASIQ-INIZCTEOSA-N 2-[(2s)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)anilino]propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C([C@H](O)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1=O CKFVSMPWXAASIQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FXQKYYYHPJAVFD-OAHLLOKOSA-N 3-methyl-4-[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(N)=O)=C(C)C([C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)=C1 FXQKYYYHPJAVFD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=O)COCC1 MHCRLDZZHOVFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IKNUYGJLHHAVHT-WNSWSNAYSA-N [(2r,3r,4r,5r,6s)-2-[(3e,5s)-3-[[(1s,2s,4ar,5r,8as)-5-[(2r,4r,5r,6r)-4-[(1s)-1-[(3,4-dichloro-5-methyl-1h-pyrrole-2-carbonyl)amino]ethyl]-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyl-8-methylidene-2,4a,5,6,7,8a-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]-hydroxymethyli Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(N)=O)[C@H](C)O[C@H]1N([C@@H](C(C)C)C\1=O)C(=O)C/1=C(/O)[C@@H]1[C@H]2C(=C)CC[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@](O)([C@H](C)NC(=O)C4=C(C(Cl)=C(C)N4)Cl)C3)[C@@H]2C=C[C@@H]1C IKNUYGJLHHAVHT-WNSWSNAYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical class COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu výroby opticky vysoce cistého 2-({)5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]aminopropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce III, obsahující (2S)-izomer, látku vzorce IIIb, s N,N-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu bez prítomnosti katalyzátoru 4-dimethylaminopyridinu, pricemž reakce se provádí tak, že je ukoncena ve chvíli, kdy reakcní smes ješte obsahuje nezreagovanou látku III v množství, které je v rozmezí 3 a 5 násobku puvodního množství (2S)-izomeru v nasazované látce III.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká způsobu výroby opticky vysoce čistého 2(()5 S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfol inyl)fenyl]-1,3-oxazol idin5-yl} methyl)-1 H-isoindol-1,3(210-010111, látky vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-{4-(3-oxo-4morfolinyí)fenyl]aminopropyl)-lH-isoindol-1 ,X2H)-ífionu, látky vzorce 1Π, obsahující (2S>izomer, látku vzorce Illh, s Ν,Ν-karbonyidiimí (fazolem v tetrahydrofuranu bez přítomnosti katalyzátoru 4-dimcthylaminopyridinu, přičemž reakce se provádí tak, že je ukončena ve chvíli, kdy rcákání směs ještč obsahuje nezreagovanou látku lil v množství, které je v rozmezí 3 a 5 násobku původního množství (2S)-izomeru v nasazované látce III.
ζ j
Způsob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpí|olinyI)^enyl]-13oxazoIidin-5-yl}methyI)-lH-isoindol-13(2H)-dionu ve vysoké optické čistotě
Oblast techniky
Řešení se týká způsobu výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]l,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-l//-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, ve vysoké optické čistotě.
Tato látka je klíčovým intermediátem pro syntézu 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thíofenkarboxamidu, látky vzorce II, která je známá jako rivaroxaban. Optická čistota rivaroxabanu je přímo závislá na optické čistotě látky vzorce I.
Rivaroxaban, derivát oxazolidinonu, je přímý reverzibilní inhibitor aktivovaného faktoru Xa. Schválenou indikací je profylaxe žilní tromboembolie při elektivní náhradě kyčelního Či kolenního kloubu dospělých, léčby flebotrombózy, profylaxe tromboembolické mozkové příhody u nemocných s fíbrilací síní, v léčbě akutních koronárních příhod, zejména nestabilní angíny pectoris a celé řady dalších indikací.
Dosavadní stav techniky
Výroba 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I,
je popsaná v patentovém dokumentu WO 01/47919 jako příprava intermediátu výroby 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phcnyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2thiophencarboxamidu, látka vzorce Π, známého pod generickým názvem rivaroxaban.
Postup výroby rivaroxabanu popsaný v německém patentu DE 19 962 924 a následně vWO 01/47919 popisuje reakci N-(4-aminofenyi)morfolinonu, látka vzorce VII s (S)-2(ftalimÍdomethyl)oxiranem, látka vzorce IV, který je vyroben reakcí (S)-epichlorhydrinu, látka vzorce V s ftalimidem, látka vzorce VI, za vzniku (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolmyÍ)fenyl]aniinopfopyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dionUj látka vzorce ΙΠ, který dále reaguje s V,V-carbonyldiimidazolem (CDI) a katalyzátorem 4-dimethylaminopyridinem za vzniku 2-( {(5S>2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morphoUnyl)phenyÍ]-1,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-1 H-isoindoll,3(2H)-dionu, látka vzorce I. Následnou reakcí látky vzorce I s vodným methylaminem se uvolní (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-5-aminomethyl-l,3-oxazolidin, látka vzorce VIII, který se acyluje chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové za vzniku 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phenylJ-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2 thiophencarboxamidu, látka vzorce II, podle následujícího reakčního schématu. Izomemí Čistota vyrobeného rivaroxabanu, látka vzorce Π, rafinovaného sloupcovou chromatografií je 99 %.
Obdobný postup je popsaný v Článku J. Med Chem. 2005, 48, 5900-5908. Příprava různé deuterovaného intermediátu I je popsaná v WO 2009/023233 a využívá stejnou syntetickou cestu jak je uvedeno výše.
Opticky aktivní uhlík se do molekuly rivaroxabanu a jeho intermediátů zavádí reakcí ftalimidu s (S)-epichlorhydrinenL Z obchodně běžně dostupného (S)-epichlorhydrinu lze popsanou syntetickou cestou vyrobit rivaroxaban v izomemí čistotě 98,5 až 99,0 %, což je ale i « I pro výrobu farmaceuticky akceptovatelného produktu nedostatečné. Navíc v tomto stupni dochází k částečné racemizaci, takže ani ze 100% (S)-epichlorhydrinu by nebyla dosažena izomemí Čistota rivaroxabanu 99,9%. Používaný 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]amino-propyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dion, látka vzorce ΠΙ, tedy představuje směs optických isomerů 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3’Oxo-4-morfolmyl)fenyl]amino-propyl)-lHisoindol-l,3(2H)-dionu* látka vzorce III, a 2-((2S)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]amino-propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce Illb, kde množství izomeru vzorce Illb může dosahovat až 2 %. Z této smčsi optických izomerů lze popsanou syntetickou cestou vyrobit 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholniyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5yl}methyl>lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, v izomemí Čistotou 98 až 99,5 % a následnými reakcemi rivaroxaban, látka vzorce Π, s izomemí čistotou 98 až 99,5 %.
Pro přípravu farmaceuticky použitelného produktu je tato izomemí čistota nedostatečná, je nutné zavést čistící operace na zvýšení izomemí čistoty.
,Q
O, (Π0 (mb)
...... í . II ♦ * ' * · * ' · » · * i * * * 1 ' 1 ' · t 4 ' · · 1 · Ť 1 · * » ·· * · » ‘ 1 · · * ·
Podstata vynálezu
Způsob podle předloženého řešení tyto nevýhody odstraňuje. Přímo z reakční směsi vzniká 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyi)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-1Hisoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, s izomemí čistotou minimální 99,9 %,
která dalšími reakcemi poskytuje rivaroxaban, látka vzorce Π, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %.
Podstata vynálezu spočívá ve způsobu výroby opticky vysoce čistého 2-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyÍ)fenyi]amino-propyl)-lH-isoindoll,3(2H)-dion, látka vzorce ΠΙ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce Illb, s ΛζΎ-carbonyldiimidazolem v rozpouštědle, přičemž reakce se provádí s výhodou tak, že je ukončena ve chvíli, kdy reakční směs ještě obsahuje nereagovanou látku ΙΠ v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce IIL
(ΠΙ)
r
x.
1,0 až 1,2 molámí násobek množství látky vzorce III.
Další podstatou vynálezu je, že se reakce provádí ve vroucím tetrahydrofuranu nebo
2-methyltetrahydrofuranu.
Další podstatou vynálezu je, že se žádané konverze reakce s výhodou dosahuje bez použití katalýzy 4-dimethylaminopyndÍnem.
Další podstatou vynálezu je čištění surové látky I krystalizací z vhodného rozpouštědla, přičemž tímto rozpouštědlem je 2-methoxyethanol, tetrahydrofuran, XAMimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jedno z těchto rozpouštědel.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby opticky vysoce čistého 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5’yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I,
který je založen na tom, že izomer 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]aminopropyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dion, látka vzorce III, reaguje výrazně rychleji s ΛζΛ^-carbonyldiimidazolem než izomer 2-(2S)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fcnyl]amiiio-propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce Illb.
·
..... Μ«<
· 4 ί ··«« • · · «fit · |« · · · ♦ r ί < i · · i· > ♦ · * · t i · ·* <« » * tt «4 I · · I »
Tuto rozdílnou reaktivitu je možné s výhodou použít při výrobě opticky čistého 2-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-ox(}-4-morpholinyi)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)dionu, látka vzorce I tak, že k suspenzi (2R>2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amiiiopropyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce ΙΠ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce mb, v tetrahydrofuranu bez použití katalyzátoru 4-dimethylaniinopyridinu se nadávkuje N,N~ carbonyldiimidazol v 1 až 1,2 molámím násobku k množství látky vzorce ΠΙ a reakce se provádí tak, aby reakční směs po ukončení reakce obsahovala ještě nezreagovanou směs látku vzorce ΙΠ v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce ΠΙ. Po reakci se izoluje 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyÍ]-l,3-oxazolidin5-yl) methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %,
Reakcí 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moipholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce (I), s vodným roztokem methylaminu v ethanolu vzniká (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfblinyl)fenyl]-5-aminomethyl-l,3-oxazolidm, látka vzorce Vm,
II··
který po izolaci reaguje s chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové za vzniku 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2thiophencarboxamidu, látka vzorce Π, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %.
Seznam obrázků na výkresech
Obr. 1 Rentgenová prášková difrakce 2-({(5S>2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce (I)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 : Příprava 2-({(5S}-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholÍnyl)phenyl]-l,3-oiazolidin-5yl)methyl}-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I
Do baňky byl nasypán (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino-propyl-lHisoindol-l,3(2H)-dion (10,0 g; 25 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 1,0 % (2S)-izomeru a nalit tetrahydrofuran (200 ml). K míchané směsi byl nadávkován jV.TV-karbonyldiimidazol (4,1 g; 25 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 5 hodin.
Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 20 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta tetrahydrofuranem (50 ml). Produkt byl nasypán do baňky s 2-methoxyethanolem (175 ml). Směs byla vyhřátá kvaru a míchána do rozpuštění. K roztoku bylo přisypáno aktivního uhlí (0,5 g), které bylo po 10 minutách za horka odfiltrováno a promyto 2-methoxyethanolem (10 ml). Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a míchán 1 hodinu. Vzniklý krystal byl odsát a promyt metanolem (100 ml). Odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 9 g (85 % teorie) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo~4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %, čistota HPLC 99,7 %,
t.t. - 221 - 223 “C. Polymorfní struktura látky ( I) byla rovněž charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí (obr. 1) s charakteristickými 2 thetaúhly 4,63; 12,00; 13,9; 15,3; 15,87 a 24,55.
Příklad 2 : Příprava (S)-2-ftaliiitidomethyl)oxiranu, látka vzorce IV
Do baňky byl nasypán ftalimid (10 g; 0,059 mol), benzyltriethylamonumchlorid (1,3 g), uhličitan sodný (6,5 g) a nalit isopropanol (60 ml). K míchanému obsahu baňky byl během 30 minut přikapán (S)-epichlorhydrin (11,4 g; 0,053 mol) za udržování teploty 20 až 40 °C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hodin, byla vychlazena na teplotu 10 °C a byl přikapán roztok terc-butanolátu draselného (9,2 g) v isopropanolu (50 ml). Reakční směs byla dále míchána 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C.
Vzniklá suspenze byla odsáta a promyta vychlazeným isopropanolem (15 ml), bílá látka byla rozmíchána v 50 ml vody a míchána 0,5 hodiny. Bílý produkt byl odsát a promyt vodou (30 ml). Důkladně odsátý produkt byl usušen volně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 8,4 g (S)-2ftalimidomethyl)oxiranu, který byl bez rafinace použit do násady v následujícím stupni.
Příklad 3 : (2R>2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyI]aminopropyi-lH-isoindol13(2H)-diomi, látka vzorce ΙΠ
Do baňky byl nasypán (S)-2-(ftalimidomethyl)oxiran (12,0 g; 0,06 mol) a 2^-(4aminofenyi)morfolinon (10,0 g; 0,05 mol) a nalit methanol (200 ml) a voda (20 ml). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 20 hodin. Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 15 °C, míchána 1 hodinu, odsáta a promyta metanolem (20 ml) o teplotě 15 °C.
Důkladně odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 15,5 g (75 % teorie) (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyi]aminopropyl-lH-isomdoll,3(2H)-dion o ízomemí čistotě 99,0 %.
• I » lititi* t « «*· « lit· «I* fl « · t I · l* » ( · · ♦ I t#*·«·
Příklad 4 : Příprava 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3“«xo-4-morphoIinyl)phenyl]-13-oxazoli(Iin-5yl}methyl>lH-isoíndoM3(2H)-dÍonu, látka vzorce I
Do baňky byl nasypán (2R)-2>hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino-propyl-lHisoindol-l,3(2H)-dion (7,9 g; 20 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 1,5 % (2S)-izomeru a nalit 2methyltetrahydrofuran (180 ml). K míchané směsi byl nadávkován N,N-karbonyldiimidazol (3,9 g; 24 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 3 hodiny.
Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 20 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta 2methyltetrahydroíuranem (50 ml). Produkt byl nasypán do baňky s A^AMimethylformamidem (100 ml). Směs byla vyhřátá na teplotu 100 °C a míchána do rozpuštění. K roztoku bylo prisypáno aktivního uhlí (0,5 g), které bylo po 10 minutách za horka odfiltrováno a promyto N,Ndimethylformamidem (5 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu 20 °C, naředěn vodou (400ml) a míchán 1 hodinu. Vzniklý produkt byl odsát a důkladně promyt vodou (100 ml). Důkladně odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 6,5 g (77 % teorie) 2({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholmyÍ)phenyl]-l,3-oxa2»lidm-5-yl}methyl)-lH-isomdol1,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %.
Příklad 5 : Příprava 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholÍnyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin“5yl}methyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I
Do baňky byl nasypán (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyi)fenyl]amino-propyi-lHisoindol-l,3(2H)-dion (10,0 g; 25 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 0,3 % (2S)-izomeru a nalit tetrahydrofuran (200 ml). K míchané směsi byl nadávkován ΛζΝ-karbonyldiimidazol (4,26 g; 26 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 4 hodiny.
Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 15 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta vychlazeným tetrahydrofuranem (50 ml). Produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 9,5 g (90 % teorie) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4<3-oxo-4-morpholinyl)phenyi]-l,3’ oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %, čistota HPLC 97,5 %.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby opticky vysoce čistého 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyÍ)fenyl]aniino-propyl)-1 H-isoindoll,3(2H)-dion, látka vzorce ΙΠ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce Hlb, sW carbonyidiimidazolem (ΙΠ) vyznačující se tím, že se reakce provádí tak, že je ukončena ve chvíli, kdy reakční směs ještě obsahuje nezreagovanou látku vzorce III v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce vzorce ΙΠ.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství ΛζΝ-carbonyldiimidazolu použitého do reakce je 1,0 až 1,2 mol násobek látky vzorce ΠΙ.
- 3. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí v tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofiiranu.
- 4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu rozpouštědla.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí bez přítomnosti katalyzátoru 4-dimethylaminopyridinu.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se látka vzorce I krystalizuje z vhodného rozpouštědla přičemž, tímto rozpouštědlem je 2-methoxyethanol, tetrahydrofuran, M/ý-dimethylformamid, ΛζΝ-dimethylacetainid, jV-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jedno z těchto rozpouštědel.
- 7. Krystalický opticky vysoce čistý 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce (I), vyznačující se tím, že charakterizovaná rentgenovou práškovou difrakcí s charakteristickými 2 theta úhly 4,63; 12,00; 13,9; 15,3; 15,87 a 24,55.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100714A CZ2010714A3 (cs) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote |
| PCT/CZ2011/000095 WO2012041263A2 (en) | 2010-09-30 | 2011-09-27 | A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100714A CZ2010714A3 (cs) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010714A3 true CZ2010714A3 (cs) | 2012-04-11 |
Family
ID=45418269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100714A CZ2010714A3 (cs) | 2010-09-30 | 2010-09-30 | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2010714A3 (cs) |
| WO (1) | WO2012041263A2 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2935255B1 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-16 | Farma GRS, d.o.o. | A process for preparation of rivaroxaban |
| EP3186246A1 (en) * | 2014-08-25 | 2017-07-05 | Cipla Limited | Process for the preparation of rivaroxaban |
| CN110054623A (zh) * | 2019-05-29 | 2019-07-26 | 浙江燎原药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
| CN111675705A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-09-18 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
| CN101821260B (zh) | 2007-08-14 | 2013-07-31 | 康塞特医药品有限公司 | 取代的噁唑烷酮衍生物 |
-
2010
- 2010-09-30 CZ CZ20100714A patent/CZ2010714A3/cs unknown
-
2011
- 2011-09-27 WO PCT/CZ2011/000095 patent/WO2012041263A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012041263A2 (en) | 2012-04-05 |
| WO2012041263A3 (en) | 2012-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2369140T3 (es) | Procedimiento de preparación. | |
| TWI299991B (en) | Cetp inhibitors | |
| RU2114112C1 (ru) | 1,2,4-оксадиазолилфеноксиалкилизоксазолы и композиция против пикорновирусов | |
| WO2008044700A1 (fr) | INHIBITEUR DE LA GSK-3β | |
| JP2010510962A (ja) | 複素単環化合物およびその用途 | |
| JP4242643B2 (ja) | ベンズオキサジノン誘導体、その製造および使用 | |
| RU2494099C2 (ru) | Пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов | |
| KR20100095593A (ko) | Ｓ１ｐ１/ｅｄｇ１의 작동약으로서 티오펜 유도체 | |
| KR20100125380A (ko) | 신규한 아미노메틸 벤젠 유도체 | |
| EP2613787A2 (en) | Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one | |
| CZ2010714A3 (cs) | Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote | |
| EP2722330A1 (en) | Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazoligdin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one | |
| AU2012378913B2 (en) | Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates | |
| NO330362B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy]-3(S)-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]metyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on | |
| JP2015514114A (ja) | リバーロキサバンを調製するためのプロセス | |
| CN104592143A (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 | |
| DK2895176T3 (en) | RIVAROXABAN INTERMEDIATE PRODUCTS AND MANUFACTURING THEREOF | |
| CN104860904B (zh) | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| CN104370854B (zh) | 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
| WO2014020458A1 (en) | Improved process for preparation of rivaroxaban | |
| US12338236B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole compounds for the treatment of mental disorders | |
| WO2014170908A1 (en) | Process for preparation of oxazolidinone derivatives | |
| HK1133654A1 (en) | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |