CZ2010714A3

CZ2010714A3 - Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote

Info

Publication number: CZ2010714A3
Application number: CZ20100714A
Authority: CZ
Inventors: Urbášek@Miroslav; Hradil@Pavel; Grepl@Martin; Oremus@Vladimír; Fialová@Petra; Šlézar@Petr
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2010-09-30
Filing date: 2010-09-30
Publication date: 2012-04-11
Also published as: WO2012041263A3; WO2012041263A2

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby opticky vysoce cistého 2-({)5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]aminopropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce III, obsahující (2S)-izomer, látku vzorce IIIb, s N,N-karbonyldiimidazolem v tetrahydrofuranu bez prítomnosti katalyzátoru 4-dimethylaminopyridinu, pricemž reakce se provádí tak, že je ukoncena ve chvíli, kdy reakcní smes ješte obsahuje nezreagovanou látku III v množství, které je v rozmezí 3 a 5 násobku puvodního množství (2S)-izomeru v nasazované látce III.

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká způsobu výroby opticky vysoce čistého 2(()5 S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfol inyl)fenyl]-1,3-oxazol idin5-yl} methyl)-1 H-isoindol-1,3(210-010111, látky vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-{4-(3-oxo-4morfolinyí)fenyl]aminopropyl)-lH-isoindol-1 ,X2H)-ífionu, látky vzorce 1Π, obsahující (2S>izomer, látku vzorce Illh, s Ν,Ν-karbonyidiimí (fazolem v tetrahydrofuranu bez přítomnosti katalyzátoru 4-dimcthylaminopyridinu, přičemž reakce se provádí tak, že je ukončena ve chvíli, kdy rcákání směs ještč obsahuje nezreagovanou látku lil v množství, které je v rozmezí 3 a 5 násobku původního množství (2S)-izomeru v nasazované látce III.

ζ j

Způsob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpí|olinyI)^enyl]-13oxazoIidin-5-yl}methyI)-lH-isoindol-13(2H)-dionu ve vysoké optické čistotě

Oblast techniky

Řešení se týká způsobu výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]l,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-l//-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, ve vysoké optické čistotě.

Tato látka je klíčovým intermediátem pro syntézu 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thíofenkarboxamidu, látky vzorce II, která je známá jako rivaroxaban. Optická čistota rivaroxabanu je přímo závislá na optické čistotě látky vzorce I.

Rivaroxaban, derivát oxazolidinonu, je přímý reverzibilní inhibitor aktivovaného faktoru Xa. Schválenou indikací je profylaxe žilní tromboembolie při elektivní náhradě kyčelního Či kolenního kloubu dospělých, léčby flebotrombózy, profylaxe tromboembolické mozkové příhody u nemocných s fíbrilací síní, v léčbě akutních koronárních příhod, zejména nestabilní angíny pectoris a celé řady dalších indikací.

Dosavadní stav techniky

Výroba 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I,

je popsaná v patentovém dokumentu WO 01/47919 jako příprava intermediátu výroby 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phcnyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2thiophencarboxamidu, látka vzorce Π, známého pod generickým názvem rivaroxaban.

Postup výroby rivaroxabanu popsaný v německém patentu DE 19 962 924 a následně vWO 01/47919 popisuje reakci N-(4-aminofenyi)morfolinonu, látka vzorce VII s (S)-2(ftalimÍdomethyl)oxiranem, látka vzorce IV, který je vyroben reakcí (S)-epichlorhydrinu, látka vzorce V s ftalimidem, látka vzorce VI, za vzniku (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolmyÍ)fenyl]aniinopfopyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dionUj látka vzorce ΙΠ, který dále reaguje s V,V-carbonyldiimidazolem (CDI) a katalyzátorem 4-dimethylaminopyridinem za vzniku 2-( {(5S>2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morphoUnyl)phenyÍ]-1,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-1 H-isoindoll,3(2H)-dionu, látka vzorce I. Následnou reakcí látky vzorce I s vodným methylaminem se uvolní (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-5-aminomethyl-l,3-oxazolidin, látka vzorce VIII, který se acyluje chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové za vzniku 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phenylJ-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2 thiophencarboxamidu, látka vzorce II, podle následujícího reakčního schématu. Izomemí Čistota vyrobeného rivaroxabanu, látka vzorce Π, rafinovaného sloupcovou chromatografií je 99 %.

Obdobný postup je popsaný v Článku J. Med Chem. 2005, 48, 5900-5908. Příprava různé deuterovaného intermediátu I je popsaná v WO 2009/023233 a využívá stejnou syntetickou cestu jak je uvedeno výše.

Opticky aktivní uhlík se do molekuly rivaroxabanu a jeho intermediátů zavádí reakcí ftalimidu s (S)-epichlorhydrinenL Z obchodně běžně dostupného (S)-epichlorhydrinu lze popsanou syntetickou cestou vyrobit rivaroxaban v izomemí čistotě 98,5 až 99,0 %, což je ale i « I pro výrobu farmaceuticky akceptovatelného produktu nedostatečné. Navíc v tomto stupni dochází k částečné racemizaci, takže ani ze 100% (S)-epichlorhydrinu by nebyla dosažena izomemí Čistota rivaroxabanu 99,9%. Používaný 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]amino-propyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dion, látka vzorce ΠΙ, tedy představuje směs optických isomerů 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3’Oxo-4-morfolmyl)fenyl]amino-propyl)-lHisoindol-l,3(2H)-dionu* látka vzorce III, a 2-((2S)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fenyl]amino-propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce Illb, kde množství izomeru vzorce Illb může dosahovat až 2 %. Z této smčsi optických izomerů lze popsanou syntetickou cestou vyrobit 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholniyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5yl}methyl>lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, v izomemí Čistotou 98 až 99,5 % a následnými reakcemi rivaroxaban, látka vzorce Π, s izomemí čistotou 98 až 99,5 %.

Pro přípravu farmaceuticky použitelného produktu je tato izomemí čistota nedostatečná, je nutné zavést čistící operace na zvýšení izomemí čistoty.

,Q

O, (Π0 (mb)

...... í . II ♦ * ' * · * ' · » · * i * * * 1 ' 1 ' · t 4 ' · · ¹ · ^{Ť 1} · * » ·· * · » ‘ 1 · · * ·

Podstata vynálezu

Způsob podle předloženého řešení tyto nevýhody odstraňuje. Přímo z reakční směsi vzniká 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyi)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl) methyl)-1Hisoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, s izomemí čistotou minimální 99,9 %,

která dalšími reakcemi poskytuje rivaroxaban, látka vzorce Π, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %.

Podstata vynálezu spočívá ve způsobu výroby opticky vysoce čistého 2-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyÍ)fenyi]amino-propyl)-lH-isoindoll,3(2H)-dion, látka vzorce ΠΙ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce Illb, s ΛζΎ-carbonyldiimidazolem v rozpouštědle, přičemž reakce se provádí s výhodou tak, že je ukončena ve chvíli, kdy reakční směs ještě obsahuje nereagovanou látku ΙΠ v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce IIL

(ΠΙ)

r

x.

1,0 až 1,2 molámí násobek množství látky vzorce III.

Další podstatou vynálezu je, že se reakce provádí ve vroucím tetrahydrofuranu nebo

2-methyltetrahydrofuranu.

Další podstatou vynálezu je, že se žádané konverze reakce s výhodou dosahuje bez použití katalýzy 4-dimethylaminopyndÍnem.

Další podstatou vynálezu je čištění surové látky I krystalizací z vhodného rozpouštědla, přičemž tímto rozpouštědlem je 2-methoxyethanol, tetrahydrofuran, XAMimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jedno z těchto rozpouštědel.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby opticky vysoce čistého 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5’yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I,

který je založen na tom, že izomer 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]aminopropyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dion, látka vzorce III, reaguje výrazně rychleji s ΛζΛ^-carbonyldiimidazolem než izomer 2-(2S)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4morfolinyl)fcnyl]amiiio-propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce Illb.

·

..... Μ«<

· 4 ί ··«« • · · «fit · |« · · · ♦ r ί < i · · i· > ♦ · * · t i · ·* <« » * tt «4 I · · I »

Tuto rozdílnou reaktivitu je možné s výhodou použít při výrobě opticky čistého 2-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-ox(}-4-morpholinyi)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)dionu, látka vzorce I tak, že k suspenzi (2R>2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amiiiopropyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce ΙΠ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce mb, v tetrahydrofuranu bez použití katalyzátoru 4-dimethylaniinopyridinu se nadávkuje N,N~ carbonyldiimidazol v 1 až 1,2 molámím násobku k množství látky vzorce ΠΙ a reakce se provádí tak, aby reakční směs po ukončení reakce obsahovala ještě nezreagovanou směs látku vzorce ΙΠ v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce ΠΙ. Po reakci se izoluje 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyÍ]-l,3-oxazolidin5-yl) methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce I, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %,

Reakcí 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moipholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce (I), s vodným roztokem methylaminu v ethanolu vzniká (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfblinyl)fenyl]-5-aminomethyl-l,3-oxazolidm, látka vzorce Vm,

II··

který po izolaci reaguje s chloridem kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové za vzniku 5-chlor-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholin)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2thiophencarboxamidu, látka vzorce Π, s izomemí čistotou minimálně 99,9 %.

Seznam obrázků na výkresech

Obr. 1 Rentgenová prášková difrakce 2-({(5S>2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu, látky vzorce (I)

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 : Příprava 2-({(5S}-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholÍnyl)phenyl]-l,3-oiazolidin-5yl)methyl}-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I

Do baňky byl nasypán (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino-propyl-lHisoindol-l,3(2H)-dion (10,0 g; 25 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 1,0 % (2S)-izomeru a nalit tetrahydrofuran (200 ml). K míchané směsi byl nadávkován jV.TV-karbonyldiimidazol (4,1 g; 25 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 5 hodin.

Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 20 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta tetrahydrofuranem (50 ml). Produkt byl nasypán do baňky s 2-methoxyethanolem (175 ml). Směs byla vyhřátá kvaru a míchána do rozpuštění. K roztoku bylo přisypáno aktivního uhlí (0,5 g), které bylo po 10 minutách za horka odfiltrováno a promyto 2-methoxyethanolem (10 ml). Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a míchán 1 hodinu. Vzniklý krystal byl odsát a promyt metanolem (100 ml). Odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 9 g (85 % teorie) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo~4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %, čistota HPLC 99,7 %,

t.t. - 221 - 223 “C. Polymorfní struktura látky ( I) byla rovněž charakterizována rentgenovou práškovou difrakcí (obr. 1) s charakteristickými 2 thetaúhly 4,63; 12,00; 13,9; 15,3; 15,87 a 24,55.

Příklad 2 : Příprava (S)-2-ftaliiitidomethyl)oxiranu, látka vzorce IV

Do baňky byl nasypán ftalimid (10 g; 0,059 mol), benzyltriethylamonumchlorid (1,3 g), uhličitan sodný (6,5 g) a nalit isopropanol (60 ml). K míchanému obsahu baňky byl během 30 minut přikapán (S)-epichlorhydrin (11,4 g; 0,053 mol) za udržování teploty 20 až 40 °C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 hodin, byla vychlazena na teplotu 10 °C a byl přikapán roztok terc-butanolátu draselného (9,2 g) v isopropanolu (50 ml). Reakční směs byla dále míchána 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C.

Vzniklá suspenze byla odsáta a promyta vychlazeným isopropanolem (15 ml), bílá látka byla rozmíchána v 50 ml vody a míchána 0,5 hodiny. Bílý produkt byl odsát a promyt vodou (30 ml). Důkladně odsátý produkt byl usušen volně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 8,4 g (S)-2ftalimidomethyl)oxiranu, který byl bez rafinace použit do násady v následujícím stupni.

Příklad 3 : (2R>2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyI]aminopropyi-lH-isoindol13(2H)-diomi, látka vzorce ΙΠ

Do baňky byl nasypán (S)-2-(ftalimidomethyl)oxiran (12,0 g; 0,06 mol) a 2^-(4aminofenyi)morfolinon (10,0 g; 0,05 mol) a nalit methanol (200 ml) a voda (20 ml). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 20 hodin. Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 15 °C, míchána 1 hodinu, odsáta a promyta metanolem (20 ml) o teplotě 15 °C.

Důkladně odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 15,5 g (75 % teorie) (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyi]aminopropyl-lH-isomdoll,3(2H)-dion o ízomemí čistotě 99,0 %.

• I » lititi* t « «*· « lit· «I* fl « · t I · l* » ( · · ♦ I t#*·«·

Příklad 4 : Příprava 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3“«xo-4-morphoIinyl)phenyl]-13-oxazoli(Iin-5yl}methyl>lH-isoíndoM3(2H)-dÍonu, látka vzorce I

Do baňky byl nasypán (2R)-2>hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]amino-propyl-lHisoindol-l,3(2H)-dion (7,9 g; 20 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 1,5 % (2S)-izomeru a nalit 2methyltetrahydrofuran (180 ml). K míchané směsi byl nadávkován N,N-karbonyldiimidazol (3,9 g; 24 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 3 hodiny.

Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 20 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta 2methyltetrahydroíuranem (50 ml). Produkt byl nasypán do baňky s A^AMimethylformamidem (100 ml). Směs byla vyhřátá na teplotu 100 °C a míchána do rozpuštění. K roztoku bylo prisypáno aktivního uhlí (0,5 g), které bylo po 10 minutách za horka odfiltrováno a promyto N,Ndimethylformamidem (5 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu 20 °C, naředěn vodou (400ml) a míchán 1 hodinu. Vzniklý produkt byl odsát a důkladně promyt vodou (100 ml). Důkladně odsátý produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 6,5 g (77 % teorie) 2({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholmyÍ)phenyl]-l,3-oxa2»lidm-5-yl}methyl)-lH-isomdol1,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %.

Příklad 5 : Příprava 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholÍnyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin“5yl}methyl)-lH-isomdol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I

Do baňky byl nasypán (2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyi)fenyl]amino-propyi-lHisoindol-l,3(2H)-dion (10,0 g; 25 mmol), látka vzorce ΙΠ, obsahující 0,3 % (2S)-izomeru a nalit tetrahydrofuran (200 ml). K míchané směsi byl nadávkován ΛζΝ-karbonyldiimidazol (4,26 g; 26 mmol). Směs byla vyhřátá k varu a refluxována 4 hodiny.

Bílá suspenze byla vychlazena na teplotu 15 °C, míchána 1,5 hodiny, odsáta a promyta vychlazeným tetrahydrofuranem (50 ml). Produkt byl usušen ve vakuové sušárně při teplotě do 60 °C. Bylo získáno 9,5 g (90 % teorie) 2-({(5S)-2-oxo-3-[4<3-oxo-4-morpholinyl)phenyi]-l,3’ oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu o izomemí čistotě 99,98 %, čistota HPLC 97,5 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby opticky vysoce čistého 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dionu, látka vzorce I, reakcí 2-((2R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyÍ)fenyl]aniino-propyl)-1 H-isoindoll,3(2H)-dion, látka vzorce ΙΠ, obsahující (2S)-izomer, látka vzorce Hlb, sW carbonyidiimidazolem (ΙΠ) vyznačující se tím, že se reakce provádí tak, že je ukončena ve chvíli, kdy reakční směs ještě obsahuje nezreagovanou látku vzorce III v množství, které je v rozmezí 3 až 5 násobku původního obsahu (2S)-izomeru v nasazované látce vzorce ΙΠ.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství ΛζΝ-carbonyldiimidazolu použitého do reakce je 1,0 až 1,2 mol násobek látky vzorce ΠΙ.
3. Způsob podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí v tetrahydrofuranu nebo 2-methyltetrahydrofiiranu.
4. Způsob podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí za varu rozpouštědla.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí bez přítomnosti katalyzátoru 4-dimethylaminopyridinu.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se látka vzorce I krystalizuje z vhodného rozpouštědla přičemž, tímto rozpouštědlem je 2-methoxyethanol, tetrahydrofuran, M/ý-dimethylformamid, ΛζΝ-dimethylacetainid, jV-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jedno z těchto rozpouštědel.
7. Krystalický opticky vysoce čistý 2-( {(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, látka vzorce (I), vyznačující se tím, že charakterizovaná rentgenovou práškovou difrakcí s charakteristickými 2 theta úhly 4,63; 12,00; 13,9; 15,3; 15,87 a 24,55.