CN111675705A - 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111675705A
CN111675705A CN202010798361.0A CN202010798361A CN111675705A CN 111675705 A CN111675705 A CN 111675705A CN 202010798361 A CN202010798361 A CN 202010798361A CN 111675705 A CN111675705 A CN 111675705A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epoxypropyl
phthalimide
aminophenyl
temperature
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010798361.0A
Other languages
English (en)
Inventor
张学魏
焦晓伟
王永广
于凯
苏小庭
戴信敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN202010798361.0A priority Critical patent/CN111675705A/zh
Publication of CN111675705A publication Critical patent/CN111675705A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物的制备方法，该方法包括：以4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)‑N‑(2,3‑环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物。此方法通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4‑(4‑氨基苯基)吗啉‑3‑酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。

Description

一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法。
背景技术
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。静脉血栓栓塞症(VTE)是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症（肺栓塞）的发生，可能会危及患者生命。目前，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一。因此，研发一种可口服、能有效抗血栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它是拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班在合成过程中，可能产生2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质，这两种物质是属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物。而4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的存在，不仅会影响利伐沙班的纯度，还可能带来毒副作用，所以在实际的药物生产过程中，利用清楚明确的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物进行杂质对照是药物生产中不可或缺的环节，是有效控制药物成分和保证药物安全性的必要手段。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：
以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，R为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
，或者，R为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
。
在一个实施例，R为
Figure 510167DEST_PATH_IMAGE002
时，
所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
；R为
Figure 170956DEST_PATH_IMAGE003
时，所述第一反应物为溴乙烷，所述第一中间产物的结构式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
。
在一个实施例中，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：
3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。
在一个实施例中，所述第一温度为110-120℃。
在一个实施例中，所述第一溶剂为沸点高于110℃的中性溶剂。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一中间产物与所述(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:6-1:12。
在一个实施例中，所述第一中间产物的质量比与所述第一溶剂的体积为1:8-1:15g/mL。
在一个实施例中，所述在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物步骤包括：
反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
在一个实施例中，所述第二溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的至少一种。
本发明以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应后得到目标产物，通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的目标产物的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的目标产物的质谱图；
图3为本发明实施例3制得的目标产物的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例3制得的目标产物的质谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
利伐沙班的合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
通过对利伐沙班合成过程的研究，可以观察到2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)和(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮两种物质的产生，其中，2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
利伐沙班在合成过程中会产生上述两种物质，该物质属于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，通过定向合成目标产物，建立目标产物的检测方法，对利伐沙班原料药的质量进行有效控制具有重要意义。
本发明实施例提供了一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，包括：
步骤S10，以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
步骤S20，在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
其中，R为
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
或者，R为
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
进一步地，在步骤S10中， R为
Figure 703437DEST_PATH_IMAGE002
时，
上述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2），上述第一中间产物的结构式为：
Figure 57058DEST_PATH_IMAGE004
；
R为
Figure 730616DEST_PATH_IMAGE003
时，上述第一反应物为溴乙烷，上述第一中间产物的结构式为：
Figure 726254DEST_PATH_IMAGE005
。
进一步地，在步骤S20中，R为
Figure 801657DEST_PATH_IMAGE002
时，
目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
R为
Figure 326180DEST_PATH_IMAGE003
时，目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。
进一步地，步骤S20包括：
步骤S201，在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应，反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
步骤S202，向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
步骤S203，淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
进一步地，在步骤S201中，第一溶剂为沸点高于110度的中性溶剂（醇、酮、醚类），包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚等，优选为异丁醇或正丁醇。
进一步地，第一温度为110-120℃，例如可以为110℃、112℃、114℃、115℃、118℃、120℃等，优选为115-120℃。当反应温度太低时，反应较慢，反应时间较长，当反应温度太高时，较易产生杂质，同时降低反应的收率，增大操作危险度。
进一步地，第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）的摩尔比为1:6-1:12，例如可以为1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12等，优选为1:8-1:10。当第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比偏低时，反应不完全，当第一中间产物与(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比偏高时，浪费物料，增加成本。
进一步地，所述第一中间产物的质量与第一溶剂的体积比为1:8-1:15g/mL，例如可以为1:8 g/mL、1:9 g/mL、1:10 g/mL、1:11 g/mL、1:12 g/mL、1:13 g/mL、1:14 g/mL、1:15g/mL等，优选为1:10 g/mL。
进一步地，采用分批多次的方式加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2），优选为3-4次，因SM2高温不稳定，容易变质，如果采用一次性加入的方式，会导致反应不完全。在多次实验过程中，发现分3-4次加入，效果较好。
进一步地，在步骤S202中，第二溶剂为低沸点的溶液（醇、酮、醚类），包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚等，优选为乙醇。
进一步地，在步骤S203中，淋洗滤饼的溶液为低沸点的溶液（醇、酮、醚类），包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚等，优选为乙醇。
所述第二温度为50-65℃，当干燥温度过低时，干燥慢，当干燥温度过高时，会影响目标产物的稳定性。
干燥的时间为5-10小时，例如可以为5、6、7、8、9、10小时等。
本发明以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）在第一温度下发生反应后得到目标产物，通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶、过滤、干燥等），获得了较高收率的目标产物，该目标产物为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物，对有效控制利伐沙班的质量有重要意义。
应当理解的是，4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物可以包括利伐沙班杂质，还可以包括其他类型的化合物，此处不做限制。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
步骤S101合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；
步骤S101：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（200g，1.04mol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（232g，1.14mol）加入反应瓶，加入乙醇：水=9:1（4L），升温至回流搅拌反应12-14小时；大量白色固体析出，降至25℃，过滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到白色固体（中间体1）336g，收率81.62%；中间体1的结构式为：
Figure 719990DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤S102合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
步骤S102：将上述中间产物（20g，50.57mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol）加入反应瓶中，加入异丁醇（200mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应8h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；薄层层析(TLC)监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入150mL乙醇，室温搅拌3h，有大量黄色固体析出；过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到黄色固体（目标产物）20.0g，收率65.5%；目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
对比试验1：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮（SM1）（10.6g，55.2mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（SM2）（45.2g，222.4mmol）加入反应瓶，加入乙醇（220mL），升温至90℃，回流搅拌反应24小时；TLC监控结果表明得到的物质为中间体1，而非目标产物，所述的目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
。
该对比试验1是根据对比文件（CN106432218A，公开日为2017年2月22日，专利名称：利伐沙班杂质及其制备方法和用途）公开的利伐沙班杂质6的制备方法，按照说明书第0057段实施例1做的验证试验，试验结果表明，按照该操作步骤很难得到目标产物。
从反应机理方面考虑，该反应存在很大的空间位阻，温度越高，化合键的旋转越快，越有利于反应的进行；而该专利中，公开的优选温度为75~95℃，难以重现。而我们发明人在不断实验和探索，在步骤20中，确定的优选温度为115-120℃，优选溶剂为正丁醇或异丁醇，该操作步骤得到的目标产物收率高，重现性好。
对比试验2：中间体1（5.2g，13.15mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（7.1g，34.7mmol）加入反应瓶，加入乙醇（110mL）升温至回流搅拌反应24小时；TLC监控结果表明中间产物剩余很多，目标产物很少，目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)。
合成路线图如下：
Figure 597947DEST_PATH_IMAGE013
。
通过步骤S101、S102和对比实验1、2的实验结果分析表明，此发明通过优化溶剂，使得转化率得到了提高；并使用分批多次的加料方式和后处理方式（浓缩、析晶等），提高了目标产物的收率。
步骤S102中目标产物的核磁共振氢谱图如图1所示，测试仪器为AvanceDRX600Bruker；测试溶剂为d6-DMSO；具体化学位移为：1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.338~3.422 (m,2H), 3.590~3.667 (m,8H), 3.934~3.951(t,2H), 4.111~4.145 (m,2H), 4.154 (s,2H)，5.135~5.144(d, 2H), 6.679~6.694(d, 2H), 7.082~7.097(d, 2H), 7.830~7.879(m,8H)。
步骤S102中目标产物的质谱图如图2所示，测试仪器为Finnigan LCQ LS/MS；测试溶剂为甲醇和二氯甲烷；测试结果为[M+H]+=599.42，该化合物的分子式为C32H30N4O8，分子量为598.21，测试结果与理论值一致。
实施例2
步骤S201：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（200g，1.04mol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（232g，1.14mol）加入反应瓶，加入乙醇：水=9:1（4L），升温至回流搅拌反应12-14小时；大量白色固体析出，降至25℃，过滤，滤饼用500mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得白色固体（中间产物）336g，收率81.62%；中间产物的结构式为：
Figure 855753DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤S202：将上述中间产物（20g，50.57mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol）加入反应瓶中，加入正丁醇（200mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应8h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（20.4g，101.1mmol），继续控温115℃反应10h；薄层层析(TLC)监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入150mL乙醇，室温搅拌3h，有大量黄色固体析出；过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得到黄色固体（目标产物）20.0g，收率65.5%；目标产物为2,2'-(((2R，2'R)-((4-(3-氧代吗啉代)苯基)氮杂二基)双(2-羟基丙烷-3,1-二基) )双(异吲哚啉-1,3-二酮)，其结构式为：
Figure 816756DEST_PATH_IMAGE014
。
实施例3
步骤S301合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
步骤S301：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，过滤，得到白色固体(SM1乙基化)10.8g，收率17.5%；结构式为：
Figure 261643DEST_PATH_IMAGE005
。
步骤S302合成路线图如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
步骤S302：将上述
中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入异丁醇（108mL），升温至115℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2) (SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温115℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL乙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体（目标产物）13.4g，收率64.5%；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基)氨基)-2-羟丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
目标产物的核磁共振氢谱图如图3所示，测试仪器为Avance DRX600Bruker ；测试溶剂为d6-DMSO；具体化学位移为：1.079~1.102(t,3H)，3.234~3.272(m,1H)，3.387~3.429(m,2H)，3.456~3.493(m,1H)，3.568~3.692(m,4H)，3.932~3.949(t,2H)，4.066~4.093(m,1H)，4.152(s,2H)，5.155~5.164(d,1H)，6.678~6.693(d,2H)，7.086~7.106(t,2H)，7.832~7.882(m, 4H)。
目标产物的质谱图如图4所示，测试仪器为Finnigan LCQ LS/MS；测试溶剂为甲醇和二氯甲烷；测试结果为[M+H]+=424.74，该化合物的分子式为C23H25N3O5，分子量为423.47，测试结果与理论值一致。
实施例4
步骤S401：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，得到白色固体(SM1乙基化)；结构式为：
Figure 707406DEST_PATH_IMAGE005
。
步骤S402：将上述中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入4-甲基-2-戊酮（108mL），升温至120℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温120℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL异丙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
Figure 757402DEST_PATH_IMAGE018
。
实施例5
步骤S501：将4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(SM1)（50g，0.26mol）和碳酸钾（53.8g，0.39mol）加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），再加入溴乙烷（28.3g，0.26mol），升至50℃搅拌反应22-24小时；将反应液加入2.5L水中，用400mL乙酸乙酯萃取6次，共用2400乙酸乙酯，合并有机相，并用200mL饱和食盐水洗，浓缩，剩余物中加入30mL乙酸乙酯室温打浆3h，所得的固体加入60mL乙酸乙酯中于60℃打浆1-2h，降至室温，过滤，得到白色固体白色固体(SM1乙基化)；结构式为：白色固体(SM1乙基化)；结构式为：
Figure 623726DEST_PATH_IMAGE005
。
步骤S502：将上述中间产物（10.8g，49.0mmol）和(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol）加入反应瓶，加入正丁醇（108mL），升温至110℃搅拌反应3小时；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2) （19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应10h；补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺(SM2)（19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应8h，补加(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺（19.9g，98.0mmol），继续控温110℃反应10h；TLC监控，反应完全，降至室温，浓缩；向剩余物中加入200mL乙醇，室温搅拌4h，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，60℃鼓风干燥8小时，得黄色固体（目标产物）；目标产物为(R)-2-(3-(乙基(4-(3-氧代吗啉代)苯基）氨基）-2-羟丙基）异吲哚啉-1,3-二酮，其结构式为：
Figure 759173DEST_PATH_IMAGE018
。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮为原料，与第一反应物发生反应，得到第一中间产物；
在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物，所述目标产物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，R为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
或者，R为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，R为
Figure 300183DEST_PATH_IMAGE002
时，
所述第一反应物为(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，所述第一中间产物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
R为
Figure 653541DEST_PATH_IMAGE003
时，所述第一反应物为溴乙烷，所述第一中间产物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，步骤包括：
3~4次分批加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，每次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的量相同。
4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一温度为110-120℃。
5.如权利要求4所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为沸点高于110℃的中性溶剂。
6.如权利要求5所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括异丁醇、正丁醇、4-甲基-2-戊酮、丁醇、乙二醇一甲醚中的至少一种。
7.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间产物与所述(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:6-1:12。
8.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间产物的质量与所述第一溶剂的体积比为1:8-1:15g/mL。
9.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述在第一溶剂中，以所述第一中间产物为原料，分批多次加入(S)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺在第一温度下发生反应，得到目标产物步骤包括：
反应完全后，降至室温，浓缩得到第二中间产物；
向所述第二中间产物加入第二溶剂，搅拌、析晶、过滤，得到滤饼；
淋洗所述滤饼，在第二温度下干燥，得到目标产物。
10.如权利要求9所述的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚中的至少一种。
CN202010798361.0A 2020-08-11 2020-08-11 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 Pending CN111675705A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010798361.0A CN111675705A (zh) 2020-08-11 2020-08-11 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010798361.0A CN111675705A (zh) 2020-08-11 2020-08-11 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111675705A true CN111675705A (zh) 2020-09-18

Family

ID=72458192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010798361.0A Pending CN111675705A (zh) 2020-08-11 2020-08-11 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111675705A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012041263A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
WO2013053739A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
CN106588903A (zh) * 2016-11-15 2017-04-26 南京正大天晴制药有限公司 利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法
CN110372687A (zh) * 2019-06-12 2019-10-25 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-(4-乙胺基苯基)吗啉-3-酮的制备方法及用途
CN111039937A (zh) * 2019-12-16 2020-04-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012041263A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
WO2013053739A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
CN106588903A (zh) * 2016-11-15 2017-04-26 南京正大天晴制药有限公司 利伐沙班中间体杂质、其制备方法以及分离纯化方法
CN110372687A (zh) * 2019-06-12 2019-10-25 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-(4-乙胺基苯基)吗啉-3-酮的制备方法及用途
CN111039937A (zh) * 2019-12-16 2020-04-21 浙江海翔药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张濂等: "《化学反应工程原理》", 31 October 2000 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103415290B (zh) 用于治疗aids的化合物
JPH0123462B2 (zh)
JP2013531054A (ja) アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製する方法
CN112020496A (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
CN111039937B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN106905319B (zh) 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法
CN111675705A (zh) 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法
CN105837493A (zh) 尼达尼布的合成方法及其中间体
WO2016035609A1 (ja) ２－アミノ置換ベンズアルデヒド化合物を製造する方法
RU2147302C1 (ru) 2-цианфенилтиопроизводные и способ получения 3-(1-пиперазинил)-1,2- бензизотиазола
JP7307282B2 (ja) ベンゾ２－アザスピロ［４．４］ノナン系化合物及びその使用
CN108675984A (zh) 索非布韦中间体的制备方法
CN114031617B (zh) 一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法
EP4177243A1 (en) Preparation method for aromatic ether compound
JP2004528380A (ja) ゾルピデムの製造方法
CN113501795A (zh) 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法
CN107698598B (zh) 螺环吲哚酮聚乙二醇碳酸酯类化合物和其组合物、制备方法及用途
CN1636997A (zh) 取代的三环香豆素类化合物、其制备及抗hiv的应用
JPS61197558A (ja) 新規なキナルジン酸アミド誘導体およびその製造法
CN105481831B (zh) 一种制备达比加群酯中间体的方法
JPH0662591B2 (ja) 新規なチオプロリン誘導体
CN105523939B (zh) 一种来那度胺中间体的制备方法
CN112341398B (zh) 具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物、制备方法及其应用
CN112920133B (zh) (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途
CN110835358B (zh) 一种索磷布韦中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200918