CN110054623A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110054623A
CN110054623A CN201910454860.5A CN201910454860A CN110054623A CN 110054623 A CN110054623 A CN 110054623A CN 201910454860 A CN201910454860 A CN 201910454860A CN 110054623 A CN110054623 A CN 110054623A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
reaction
mixed solvent
solvent
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910454860.5A
Other languages
English (en)
Inventor
徐菊元
下村健造
陆云生
何灵敏
王锦涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910454860.5A priority Critical patent/CN110054623A/zh
Publication of CN110054623A publication Critical patent/CN110054623A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

一种利伐沙班中间体2‑[(2S)‑2‑羟基‑3‑[[4‑(3‑氧代‑4吗啉基)苯基]氨基]丙基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮]的制备方法，所述方法为：室温下，将4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮和S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺加入到混合溶剂中，搅拌，回流反应1.5～3h后，补加混合溶剂，继续搅拌回流反应3～5h，然后降温至20～40℃，搅拌1～3h，之后经后处理，得到产物；用本发明的混合溶剂作为反应溶剂，能缩短反应时间、溶剂易回收利用，从而降低能耗，同时克服了异构体偏大、成本较高和工艺繁琐等缺陷，是一种工业化生产工艺。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种利伐沙班中间体2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的制备方法，属于有机合成技术领域。
(二)背景技术
2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮](结构式如下式III所示)是合成新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体。利伐沙班是一种凝血因子Xa抑制剂的中心前体，所述的抑制剂可以用于预防和治疗各种血栓栓塞病症。
以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备利伐沙班中间体2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]，其反应方程式如下：
该反应是：I中的氨基亲核进攻II中三元环氧末端位的碳而打开环氧键，生成III。环氧键在酸、碱环境下的产物不同，限制了酸、碱催化在该反应中的应用。质子性溶剂环境有利于该反应进行，升高温度也有利于提高氨基的亲核进攻能力，加快反应进程。
浙江大学硕士学位论文(利伐沙班的合成工艺研究及有关物质的合成顾荣领2017)曾报道合成III的方法：即室温下加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，异丙醇，水，加热至70℃反应，反应18小时，反应完毕，降至室温，搅拌3小时，过滤，所得固体用异丙醇洗涤三次，随后真空干燥得2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]，收率90％。
CN1262551C报道一种合成2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的方法，该方法为；室温下加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)，乙醇，水，加热回流14小时，过滤出该沉淀，用乙醚洗涤3次并干燥，母液减压浓缩合并的母液并加入第二份2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的乙醇、水悬浮液并回流13小时，过滤出该沉淀，用乙醚洗涤3次并干燥。得2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]，收率为92％。
上述是以醇类、水当做混合溶剂，如乙醇，乙醇属于较强的亲核试剂，在此体系下，反应过程中，将会产生较多的(II)开环和乙醇杂质，手性也难以控制。同时生产周期较长，能耗消耗大，溶剂也不易回收，不利于工业化生产。
(三)发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新的制备利伐沙班中间体2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的方法。本发明方法用弱极性溶剂或非极性溶剂和水组合成的混合溶剂作为反应溶剂，手性能很好控制，异构体小。
本发明的技术方案如下：
一种2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的制备方法，所述方法为：
室温(20～30℃)下，将4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺加入到混合溶剂中，搅拌，回流(70～85℃)反应1.5～3h后，补加混合溶剂，继续搅拌回流反应3～5h，然后降温至20～40℃，搅拌1～3h，之后经后处理，得到产物2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]；
所述混合溶剂由弱极性溶剂或非极性溶剂和水按体积比1：1～10(优选1：4)混合而成，所述弱极性溶剂或非极性溶剂例如：苯、甲苯、己烷、环己烷、环戊烷，优选甲苯、环己烷；
所述混合溶剂(包括补加的混合溶剂)的体积用量以反应物料(4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺合计)的质量计为5～30mL/g；更具体的，初次投加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为3～20mL/g，补加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为2～10mL/g；
所述4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1：1～1.25，优选1：1～1.05；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应体系抽滤，滤饼用30～40℃水洗涤后干燥，得到产物。
本发明的有益效果在于：用本发明的混合溶剂作为反应溶剂，能缩短反应时间、溶剂易回收利用，从而降低能耗，同时克服了异构体偏大、成本较高和工艺繁琐等缺陷，是一种制备2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的工业化生产工艺。
(四)附图说明
图1为实施例2制得产物的光学异构体谱图。
(五)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺110g(0.54mol)，甲苯250ml，水1000ml。加热、升温至80-85℃，回流1.5-2小时。再补加甲苯100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮](III)190.25g，收率92.5％。ee：99.96％
实施例2：
室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺125g(0.62mol)，甲苯250ml，水1000ml。加热、升温至80-85℃，回流1.5-2小时。再补加甲苯100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮](III)194.55g，收率94.6％。ee：99.96％
氢谱：
1HNMR(DMSO):δ3.04(m,1H),3.18(m,1H),3.64(m,1H),3.93(t,2H),4.02(m,1H),4.14(s,2H),5.18(d,1H),5.67(t,1H),6.63(d,2H),7.02(d,2H),7.87(m,4H)。
光学异构体谱图见图1。
实施例3：
室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺110g(0.54mol)，环己烷250ml，水1000ml。加热、升温至70-85℃，回流1.5-2小时。再补加环己烷100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮](III)190.25g，收率92.5％。ee：99.96％
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]的制备方法，其特征在于，所述方法为：
室温下，将4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺加入到混合溶剂中，搅拌，回流反应1.5～3h后，补加混合溶剂，继续搅拌回流反应3～5h，然后降温至20～40℃，搅拌1～3h，之后经后处理，得到产物2-[(2S)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮]；
所述混合溶剂由弱极性溶剂或非极性溶剂和水按体积比1：1～10混合而成。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂由弱极性溶剂或非极性溶剂和水按体积比1：4混合而成。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述弱极性溶剂或非极性溶剂选自如下之一：苯、甲苯、己烷、环己烷、环戊烷。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述弱极性溶剂或非极性溶剂选自：甲苯或环己烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为5～30mL/g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，初次投加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为3～20mL/g，补加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为2～10mL/g。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1：1～1.25。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1：1～1.05。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应体系抽滤，滤饼用30～40℃水洗涤后干燥，得到产物。
CN201910454860.5A 2019-05-29 2019-05-29 一种利伐沙班中间体的制备方法 Pending CN110054623A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910454860.5A CN110054623A (zh) 2019-05-29 2019-05-29 一种利伐沙班中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910454860.5A CN110054623A (zh) 2019-05-29 2019-05-29 一种利伐沙班中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110054623A true CN110054623A (zh) 2019-07-26

Family

ID=67324800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910454860.5A Pending CN110054623A (zh) 2019-05-29 2019-05-29 一种利伐沙班中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110054623A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012041263A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
CN104193737A (zh) * 2014-08-19 2014-12-10 吉林省东盟制药有限公司 一种利伐沙班杂质的合成方法
CN107021932A (zh) * 2010-06-29 2017-08-08 欧美嘉股份有限公司 制备5‑左旋‑氨甲基‑3‑芳基‑2‑恶唑烷酮类的方法
WO2018127762A1 (en) * 2017-01-04 2018-07-12 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN109553611A (zh) * 2017-09-23 2019-04-02 齐鲁制药有限公司 利伐沙班中间体的制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107021932A (zh) * 2010-06-29 2017-08-08 欧美嘉股份有限公司 制备5‑左旋‑氨甲基‑3‑芳基‑2‑恶唑烷酮类的方法
WO2012041263A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Farmak, A.S. A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
CN104193737A (zh) * 2014-08-19 2014-12-10 吉林省东盟制药有限公司 一种利伐沙班杂质的合成方法
WO2018127762A1 (en) * 2017-01-04 2018-07-12 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN109553611A (zh) * 2017-09-23 2019-04-02 齐鲁制药有限公司 利伐沙班中间体的制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAGHUPATHI REDDY ANUMULA ET AL.: "SYNTHESIS OF NEW OXAZOLIDINONYL/OXAZOLIDINYL CARBAZOLE DERIVATIVES FOR β-BLOCKING ACTIVITY", 《HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS》 *
SUSANNE ROEHRIG ET AL.: "Discovery of the Novel Antithrombotic Agent 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide (BAY 59-7939): An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor", 《J. MED. CHEM.》 *
李杰: "利伐沙班的合成研究进展", 《山东化工》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020147861A1 (zh) 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法
CN110156645B (zh) 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN110483582B (zh) 氮杂卡宾钯配合物晶体及其合成方法和在制备酰胺化合物中的应用
CN107098822A (zh) 一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法
CN104817551B (zh) 一种制备维生素b1盐酸盐的新方法
CN102367238A (zh) 促进剂n，n-二环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺的合成方法
CN110054623A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
CA2980071A1 (en) Method for preparation of (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
CN111978195B (zh) 奥司他韦的合成方法
CN208414296U (zh) 一种离心萃取合成3,4-亚甲二氧基苯乙醇酸的装置
CN109456253A (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
CN105237558B (zh) 碳硼烷基高氯酸铵及其制备方法与应用
CN105218474B (zh) (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法
CN104276979B (zh) 阿戈美拉汀中间体的制备方法
CN101514167B (zh) 手性巴氯芬的制备方法
CN107011265A (zh) 合成4‑[5‑(2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)‑1‑氢‑吡唑‑1‑基]苯磺酰胺
CN105330550A (zh) 一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法
CN102516088B (zh) 一种具有强荧光性三苯胺化合物的合成
CN105367413B (zh) 一种1，3‑金刚烷二甲酸的制备方法
CN106866558B (zh) 酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN104211652A (zh) 一种制备普乐沙福的方法
CN105294416B (zh) 一种1,5‑二羰基衍生物及其制备方法
CN109627184A (zh) 一种2,6-二乙基-4-甲基苯基丙二腈的制备方法
CN115108979B (zh) 一种8-羟基喹啉衍生物的制备方法
CN111377850A (zh) 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190726

RJ01 Rejection of invention patent application after publication