JP5190173B2 - 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用 - Google Patents

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Description

本発明は血液凝固の分野に関する。特に本発明は新規なオキサゾリジノン誘導体、それらの製造法及び薬剤における活性化合物としてのそれらの使用に関する。
血液凝固は、血管壁における欠損を迅速且つ確実に「密封する」のを助ける、生物の防御機構である。かくして血液の損失を避けるか又は最小に保つことができる。血管の損傷の後の止血は主に凝固システムによって行われ、そのシステムでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが開始される。多数の血液凝固因子がこのプロセスに含まれ、それらの因子のそれぞれは、活性化されると、それぞれに次の不活性な前駆体をその活性な形態に転換する。カスケードの最後に可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの転換が起こり、血餅の形成を生ずる。血液凝固においては、従来、連合反応経路（ｊｏｉｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐａｔｈ）に終わる内因性及び外因性システムが区別される。ここでプロ酵素である因子Ｘから形成される因子Ｘａが重要な役割を果たし、それは２つの凝固経路をそれが結び付けるからである。活性化されたセリンプロテアーゼＸａはプロトロンビンをトロンビンに開裂させる。得られるトロンビンが今度はフィブリノーゲンを繊維性／ゼラチン性凝固物質であるフィブリンに開裂させる。さらにトロンビンは、同様に止血に有意に関与する血小板凝集の有力なエフェクター（ｅｆｆｅｃｔｏｒ）である。
正常な止血の保持は−出血と血栓形成の間で−複雑な調節機構に支配される。凝固物質系の制御されない活性化又は活性化プロセスの欠陥のある（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ）阻害は、血管（動脈、静脈、リンパ管）において又は心臓腔（ｈｅａｒｔ ｃａｖｉｔｙ）において局部的血栓又は塞栓の形成を引き起こし得る。これは心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害に導き得る；本明細書下記では、これらの障害をひとまとめにして血栓塞栓障害とも呼ぶ。さらに、消費性凝固障害の場合、凝固能亢進（ｈｙｐｅｒｃｏａｇｕｌａｂｉｌｉｔｙ）が−全身的に−汎発性血管内凝固症候群を生じ得る。
これらの血栓塞栓障害は、ほとんどの産業国における罹病及び死亡の最も頻繁な原因である（Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｗｏｅｒｔｅｒｂｕｃｈ［ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，２５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｐａｇｅ １９９ ｆｆ．，ｅｎｔｒｙ “Ｂｌｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎｇ”［ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ］；Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．５，１９９８，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｅｎｔｒｙ “Ｂｌｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎｇ”；Ｌｕｂｅｒｔ Ｓｔｒｙｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｓｐｅｋｔｒｕｍ ｄｅｒ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９９０，ｐａｇｅ ２５９ ｆｆ．）。
先行技術から既知の抗凝固薬、すなわち血液凝固の阻害又は予防のための物質は種々の、多くの場合に重大な欠点を有する。従って実際には、血栓塞栓障害の有効な処置法又は予防は非常に困難であり且つ不満足なものである。
血栓塞栓障害の治療及び予防においては、最初にヘパリンが用いられ、それは非経口的又は皮下的に投与される。より好ましい薬物動態学的性質のために、今日では低分子量ヘパリンがよりいっそう好まれている；しかしながら低分子量ヘパリンを用いても、下記に記載するヘパリン治療に含まれる既知の欠点を避けることは不可能である。かくしてヘパリンは経口的に投与されると効果的でなく、比較的短い半減期を有する。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血の危険があり；特に脳出血及び胃腸出血が起こり得、それは血小板減少症、薬物−誘導脱毛症又は骨粗鬆症を生じ得る（Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｗｏｅｒｔｅｒｂｕｃｈ，２５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｐａｇｅ ６１０，ｅｎｔｒｙ “Ｈｅｐａｒｉｎ”；Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．５，１９９８，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｅｎｔｒｙ “Ｈｅｐａｒｉｎ”）。
第２の種類の抗凝固薬はビタミンＫ拮抗薬である。これらには例えば１，３−インデンジオン類ならびに特にワルファリン、フェンプロクーモン、、ジクマロール及び肝臓におけるある種のビタミンＫ−依存性凝固因子の種々の産物の合成を非−選択的方法で阻害する他のクマリン誘導体のような化合物が含まれる。しかしながら作用の機構のために、作用の開始は非常にゆっくりである（作用の開始までの潜伏時間３６〜４８時間）。化合物を経口的に投与することができる；しかしながら高い出血の危険及び狭い治療指数のために、時間のかかる患者の（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）調整及び患者の監視が必要である。さらに他の悪影響、例えば胃腸障害、脱毛及び皮膚の壊死が記載されている（Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｗｏｅｒｔｅｒｂｕｃｈ，２５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４，Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｐａｇｅ ２９２ ｆｆ．，ｅｎｔｒｙ “ｃｏｕｍａｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８５−１９９６，ｅｎｔｒｙ “ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ”）。
最近、血栓塞栓障害の処置及び予防のための新規な治療法が記載された。この新規な治療法は因子Ｘａを阻害することを目的としている（特許文献１、２、非特許文献１〜６参照されたい）。動物モデルにおいて、種々のペプチド性及び非ペプチド性化合物の両方が因子Ｘａ阻害剤として有効であることが示された。
国際公開第９９／３７３０４号パンフレット 国際公開第９９／０６３７１号パンフレット Ｊ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ，Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂｏ ｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９，９３，２０３ Ｆ．Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ，Ｊ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｙ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｏ ｒｉａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＤＤＴ １９９８，３，２２３ Ｆ．Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ，Ｊ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９９ ，９，９３１ Ｂ．Ｋａｉｓｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈ ｉｂｉｔｏｒｓ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９８，２３ ，４２３ Ａ．Ｕｚａｎ，Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，Ｅｍｅｒｇｉ ｎｇ Ｄｒｕｇｓ １９９８，３，１８９ Ｂ．Ｙ．Ｚｈｕ，Ｒ．Ｍ．Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｃａｒｄ．Ｐｕｌｍ．Ｒｅｎ．Ｉｎｖ．Ｄｒｕｇｓ １９９９，１（１），６ ３
従って、本発明の目的は、障害の抑制のための広い治療範囲を有する新規な物質を提供することである。
特にそれらは上記の先行技術の欠点を−少なくともある程度まで−避けて、血栓塞栓障害のより有効な予防及び／又は処置に適していなければならず、ここで本発明の範囲内で「血栓塞栓障害」という用語は、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害を意味すると理解されるべきである。
本発明の他の目的は、先行技術から既知の血栓塞栓障害のための治療法の問題を−少なくともある程度まで−避けて、血液凝固因子Ｘａを向上した選択性で阻害する新規な抗凝固薬を提供することである。
従って、本発明は一般式（Ｉ）
Figure 0005190173
［式中：
Ｒ１は場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン（チエニル）を示し、それは場合により単−もしくは多置換されていることができ；
Ｒ２はいずれかの有機基を示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示す］
の置換オキサゾリジノンならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグを提供し、ただし、基Ｒ1が非置換２−チオフェン基であり、基Ｒ2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物を除く。
本明細書において、
Ｒ1が場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン（チエニル）を示し、それは場合によりハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；それ自身が場合によりハロゲンで単−もしくは多置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；カルバモイル；ならびにモノ−及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−アミノカルボニルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
Ｒ2が下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示し、
ここで：
基「Ａ」は（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、好ましくは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバー、特に最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和単−もしくは二環式の、場合によりベンゾ−縮合していることができる４−〜９−員複素環を示し、それはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカノイル；（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ27；−ＳＯ2Ｒ27；−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれかであり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニル又はピリジルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で３個、好ましくは最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成し、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29又は−ＣＯＲ33を示し、
ここで
Ｒ33は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、場合によりフェニル又はアセチルで置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル又はブチロラクトンを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、
基Ｒ1が非置換２−チオフェン基であり、基Ｒ2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物を除く一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが好ましい。
本明細書において、
Ｒ1がチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンを示し、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で、アミノ、アミノメチル又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができ、
Ｒ2が下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示し、
ここで：
基「Ａ」は（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、好ましくは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバー、特に最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和４−〜７−員複素環を示し、それはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカノイル；（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ27；−ＳＯ2Ｒ27；−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれかであり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で３個、好ましくは最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成し、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル又は−ＣＨ2Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29を示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、
基Ｒ1が非置換２−チオフェン基であり、基Ｒ2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物を除く一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグも好ましい。
本明細書において、
Ｒ1がチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンを示し、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができ、
Ｒ2が下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示し、
ここで：
基「Ａ」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子を含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和５−もしくは６−員複素環を示し、それはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル；（Ｃ6−Ｃ10）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＨ；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれか、好ましくは０であり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成することができ、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、
基Ｒ1が非置換２−チオフェン基であり、基Ｒ2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物を除く一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特に好ましい。
本明細書において、
Ｒ1が２−チオフェンを示し、それは場合により塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルより成る群からの基で５−位において置換されていることができ、
Ｒ2が下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示し、
ここで：
基「Ａ」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子を含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和５−もしくは６−員複素環を示し、それは１個の窒素原子及び場合によりＳ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯより成る群からのさらに１個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有するか；あるいはＳ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル；（Ｃ6−Ｃ10）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＨ；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれか、好ましくは０であり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成することができ、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が同一もしくは異なり、それぞれ水素を示すか、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを示し、
基Ｒ1が非置換２−チオフェン基であり、基Ｒ2が同時に単−もしくは多置換フェニル基であり、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物を除く一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特に好ましい。
本明細書において、
Ｒ1が２−チオフェンを示し、それは塩素、臭素、メチル及びトリフルオロメチルより成る群からの基で５−位において置換されており、
Ｒ2がＤ−Ａ−を示し：
ここで：
基「Ａ」はフェニレンを示し；
基「Ｄ」は飽和５−もしくは６−員複素環を示し、
それは窒素原子を介して「Ａ」に結合しており、
それは連結窒素原子に直接隣接してカルボニル基を有しており、且つ
その中で１個の炭素環メンバーはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの複素原子で置き換えられていることができ；
ここで
上記で定義した基「Ａ」は場合によりフッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル及びシアノより成る群からの基で、オキサゾリジノンへの結合の点に関してメタ位において単−もしくは二置換されていることができ、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ水素を示す
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグが特別に好ましい。
本明細書において、次式
Figure 0005190173
を有する化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩、水和物及びプロドラッグも特別に好ましい。
上記の一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ1は特に、場合によりベンゾ−縮合していることができるチオフェン（チエニル）を示すことができ、それは場合によりハロゲン；シアノ；ニトロ；それ自身が場合によりハロゲンで単−もしくは多置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；カルバモイル；ならびにモノ−及びジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができる。
一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ1は好ましくはチオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンを示すことができ、それは場合によりハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素で、又は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、好ましくはメチルで単−もしくは多置換されていることができ、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基、好ましくはメチル基はそれ自身が場合によりハロゲン、好ましくはフッ素で単−もしくは多置換されていることができる。
一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は同一もしくは異なることができ、特に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、好ましくは水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、特別に好ましくは水素を示すことができる。
基Ｒ2、すなわち有機基は特に下記に挙げる置換基の群から選ばれることができる：
一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は特に次式：
Ｙ−Ｘ’−（ＣＨ2）p−Ｘ−（ＣＯ）n−（ＣＨ2）o1
−（ＣＲ9Ｒ10）m−（ＣＨ2）o2−
［式中：
ｍは０〜６、好ましくは１〜３の整数であり、
ｎは０又は１のいずれかであり、
ｐは０〜３の整数、好ましくは０もしくは１のいずれかであり、
ｏ1は０もしくは１の整数であり、
ｏ2は０もしくは１の整数であり、
Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、それぞれ水素；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、好ましくはメチル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、好ましくはメトキシ；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル；ヒドロキシル又はフッ素を示し、
Ｘ及びＸ’は同一もしくは異なり、それぞれＯ；Ｎ−Ｒ11又は共有結合を示し、
ここでＲ11はＨ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、好ましくはメチル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
Ｙは３−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を示し、それは場合によりＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2より成る群からの１〜３個の同一もしくは異なる複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有することができ、
ここで：
この基Ｙは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を場合により含有していることができる５−もしくは６−員芳香族又は３−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基で置換されていることができ、
ここでこの基はそれ自身が場合によりシアノ；ヒドロキシル；ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13Ｒ13’；及び−ＮＲ14Ｒ15より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し；
Ｒ13及びＲ13’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
及び／又は
Ｒ13とＲ13’はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５−〜７−員複素環を形成し、それは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個のさらなる複素原子を含有することができ；
Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ5）−アルカノイルを示し；
及び／又は
この基Ｙはさらに場合によりオキソ；シアノ；チオノ；ハロゲン；−ＯＲ16；＝ＮＲ16；−ＮＲ16Ｒ17；−Ｃ（＝ＮＲ18）ＮＲ19Ｒ19’及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルよる成る群からの基で置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルはそれ自身が場合によりヒドロキシル；シアノ；−ＮＲ16Ｒ17及び−Ｃ（＝ＮＲ18）ＮＲ19Ｒ19’より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
Ｒ16及びＲ17は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルを示し；
Ｒ18は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し；
Ｒ19及びＲ19’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
及び／又は
Ｒ19及びＲ19’はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５−〜７−員複素環を形成し、それは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個のさらなる複素原子を含有することができる］
の基を示すことができる。
基
Ｒ2が次式：
Ｙ−Ｘ’−（ＣＨ2）p−Ｘ−（ＣＯ）n−（ＣＨ2）o1
−（ＣＲ9Ｒ10）m−（ＣＨ2）o2−
［式中：
ｍは０〜３の整数であり、
ｎは０もしくは１の整数であり、
ｐは０もしくは１の整数であり、
ｏ1は０もしくは１の整数であり、
ｏ2は０もしくは１の整数であり、
Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、それぞれ水素；メチル；メトキシ；ヒドロキシル又はフッ素を示し、
Ｘ及びＸ’は同一もしくは異なり、それぞれＯ；Ｎ−Ｒ11又は共有結合を示し、
ここでＲ11はＨ又はメチルを示し、
Ｙは５−〜７−員飽和環状炭化水素基を示し、それは場合によりＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2より成る群からの１もしくは２個の同一もしくは異なる複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有することができ、特にシクロヘキシル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、ピロリジニル及びピペリジニルを示し、
ここで：
この基Ｙは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を場合により含有していることができる５−もしくは６−員芳香族又は５−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基で置換されていることができ、
ここでこの基はそれ自身がシアノ；ヒドロキシル；フッ素；塩素；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13Ｒ13’；及び−ＮＲ14Ｒ15より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
Ｒ12は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し；
Ｒ13及びＲ13’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示し、
及び／又は
Ｒ13とＲ13’はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５−〜７−員複素環を形成し、それは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個のさらなる複素原子を含有することができ；特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを示し；
Ｒ14及びＲ15は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルあるいは又アセチルを示し；
及び／又は
この基Ｙはさらに場合によりオキソ；シアノ；チオノ；フッ素；塩素；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；＝ＮＲ16；−ＮＨ2；−Ｎ（ＣＨ3）2；−Ｃ（＝ＮＲ18）ＮＲ19Ｒ19’及びメチルよる成る群からの基で置換されていることができ、
ここでメチルはそれ自身が場合によりヒドロキシル；シアノ；−ＮＲ16Ｒ17及び−Ｃ（＝ＮＲ18）ＮＲ19Ｒ19’より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
Ｒ16及びＲ17は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル又はアセチルを示し；
Ｒ18は水素、メチル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し；
Ｒ19及びＲ19’は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、メチル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
及び／又は
Ｒ19及びＲ19’はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５−〜７−員複素環を形成し、それは場合によりＮ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個のさらなる複素原子を含有することができ、特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを示す］
の基を示す
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
同様に一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は次式：
Ｚ−（ＣＯ）t−（ＣＲ20Ｒ21）s−
［式中：
ｓは１〜６の整数であり、
ｔは０又は１のいずれかであり、
Ｒ20及びＲ21は同一もしくは異なり、それぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヒドロキシル又はフッ素を示し、
Ｚはシアノ；−Ｃ（ＮＲ22Ｒ23）＝ＮＲ24；−ＣＯ（ＮＨ）uＮＲ22Ｒ23；及び−ＮＲ25Ｒ26より成る群から選ばれる基を示し、
ここで：
ｕは０又は１のいずれか、好ましくは０であり、
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、好ましくは水素又はメチルを示し、
及び／又は
Ｒ22とＲ23はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、５−〜７−員複素環を形成し、それは場合によりＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2より成る群からの最高で２個のさらなる複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有することができ；
Ｒ25及びＲ26は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、好ましくは水素、メチル又はエチルを示し、ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルはそれら自身が場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシで置換されていることができる］
の基を示すことができる。
さらに一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示すことができ、
ここで：
基「Ａ」は（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、好ましくは（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、特にフェニル又はナフチル、特別に好ましくはフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバー、特に最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和４−〜７−員複素環を示し、それはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルカノイル；（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ27；−ＳＯ2Ｒ27；−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれかであり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で３個、好ましくは最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成し、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル、（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノカルボニル又は−ＣＨ2Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29を示す。
基
Ｒ2が下記の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
の１つを示し、
ここで：
基「Ａ」はフェニル又はナフチル、特にフェニルを示し；
基「Ｂ」は５−もしくは６−員芳香族複素環を示し、それはＳ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子を含有し；
基「Ｄ」は飽和もしくは部分的不飽和５−もしくは６−員複素環を示し、それはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で２個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを含有し；
基「Ｍ」は−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−を示すか、あるいは共有結合を示し；
ここで
上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル；（Ｃ6−Ｃ10）−アリールカルボニル；（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＨ；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単−もしくは多置換されていることができ、
ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルはそれら自身が場合によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＲ28Ｒ29；−ＣＯ（ＮＨ）v（ＮＲ27Ｒ28）及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
ここで：
ｖは０又は１のいずれか、好ましくは０であり、
Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルあるいは又シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
及び／又は
Ｒ27とＲ28又はＲ27とＲ29はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群からの最高で２個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和もしくは部分的不飽和５−〜７−員複素環を形成することができ、
Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示す
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
同様に一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は次式：
Figure 0005190173
［式中
Ｒ32は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、好ましくは水素又はメチルを示し、
ＷはＳ、ＮＨ又はＯ、好ましくはＳを示す］
の基を示すことができる。
さらに一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は下記の式
Figure 0005190173
の基であることができる。
最後に、一般式（Ｉ）の化合物において、基
Ｒ2は下記の式
Figure 0005190173
の基であることができる。
今日まで、オキサゾリジノンは本質的に抗生物質として及び又個別の場合にＭＡＯ阻害剤及びフィブリノーゲン拮抗薬として記載されたのみであり（総説：Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．，Ｅｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９９，９（５），６２５）、その場合は小さい５−［アシル−アミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が抗バクテリア活性に必須であると思われる。
単−もしくは多置換フェニル基がオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していることができ且つオキサゾリジノン環の５−位に非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキシアミド基を有していることができる置換アリール−及びヘテロアリールフェニルオキサゾリジノンならびに抗バクテリア性物質としてのそれらの使用は米国特許ＵＳ−Ａ−５ ９２９ ２４８、ＵＳ−Ａ−５ ８０１ ２４６、ＵＳ−Ａ−５ ７５６ ７３２、ＵＳ−Ａ−５ ６５４ ４３５、ＵＳ−Ａ−５ ６５４ ４２８及びＵＳ−Ａ−５ ５６５ ５７１から既知である。
さらに、ベンズアミジン−含有オキサゾリジノンは因子Ｘａ阻害剤及び／又はフィブリノーゲン拮抗薬の合成における合成中間体として既知である（ＷＯ−Ａ−９９／３１０９２、ＥＰ−Ａ−６２３６１５）。
置換パターンに依存して、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は像と鏡像のようであるか（エナンチオマー）又は像と鏡像のようでない（ジアステレオマー）立体異性体で存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離され得る。
さらに、ある種の一般式（Ｉ）の化合物は互変異性体で存在し得る。これは当該技術分野における熟練者に既知であり、そのような化合物は同様に本発明の範囲内である。
生理学的に許容され得る、すなわち製薬学的に適合性の塩は、無機又は有機酸との本発明に従う化合物の塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
挙げることができる他の製薬学的に適合性の塩は通常の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩）あるいはアンモニア又は有機アミン類、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンもしくはメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩である。
本発明に従い、「水和物」は水を用いる水和により固体もしくは液体状態で分子化合物（溶媒和物）を形成している上記の一般式（Ｉ）の化合物の形態である。水和物において、水分子は分子間力、特に水素架橋により側原子価を介して結合している。固体水和物は水をいわゆる結晶水として化学量論的比率で含有し、この場合、水分子はそれらの結合状態に関して当量である必要はない。水和物の例は三二水和物、一水和物、二水和物又は三水和物である。本発明に従う化合物の塩の水和物も同様に適している。
本発明に従い、「プロドラッグ」は、それ自身として生物学的に活性又は不活性であり得るが、対応する生物学的に活性な形態に転換され得る（例えば代謝的に、ソルボリシス的に又は他の方法で）上記の一般式（Ｉ）の化合物の形態である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。塩素又はフッ素が好ましい。
（Ｃ 1 −Ｃ 8 ）−アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルはこの定義から類似して誘導される。一般に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えばアルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキル又はアルキルアミノアルキルの対応する成分の意味は同様にしてこの定義から誘導される。
（Ｃ 3 −Ｃ 7 ）−シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を示す。挙げることができる例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキルはこの定義から類似して誘導される。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えばシクロアルカノイルの対応する成分の意味は同様にしてこの定義から誘導される。
本発明の範囲内で、（Ｃ 2 −Ｃ 6 ）−アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基を示す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基が好ましい。挙げることができる例は：ビニル、アリル、イソプロペニル及びｎ−ブテ−２−エン−１−イルである。
（Ｃ 1 −Ｃ 8 ）−アルコキシは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を示す。挙げることができる例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ及びｎ−オクトキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシはこの定義から類似して誘導される。一般に（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えばアルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル及びアルコキシカルボニルの対応する成分の意味は、同様にしてこの定義から誘導される。
モノ−もしくはジ−（Ｃ 1 −Ｃ 4 ）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており且つそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する１個の直鎖状もしくは分枝鎖状又は２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル置換基を有するアミノ基を示す。挙げることができる例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ及びＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）−アルカノイルは、１−位において二重に結合している酸素原子を有し且つ１−位を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。挙げることができる例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば（Ｃ1−Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルはこの定義から類似して誘導される。一般に（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えばシクロアルカノイル及びアルカノイルアルキルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
（Ｃ 3 −Ｃ 7 ）−シクロアルカノイルは、カルボニル基を介して結合している上記で定義した３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
（Ｃ 1 −Ｃ 6 ）−アルカノイルオキシメチルオキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシメチルオキシ基を示す。挙げることができる例は：アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、ｎ−ブチロキシメチルオキシ、ｉ−ブチロキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルオキシメチルオキシはこの定義から類似して誘導される。一般に（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましい。
（Ｃ 6 −Ｃ 14 ）−アリールは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を示す。挙げることができる例は：フェニル、ナフチル、フェナントレニル及びアントラセニルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアリール基、例えば（Ｃ6−Ｃ10）−アリールはこの定義から類似して誘導される。一般に（Ｃ6−Ｃ10）−アリールが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えばアリールカルボニルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
Ｓ、Ｏ、Ｎ及びＮＯ（Ｎ−オキシド）より成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを有する（Ｃ 5 −Ｃ 10 ）−ヘテロアリール又は５−〜１０−員芳香族複素環は、複素芳香族基の炭素環原子を介して、あるいは適宜複素芳香族基の窒素環原子を介して結合している単−もしくは二環式複素芳香族基を示す。挙げることができる例は：ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。もっと小さい環の大きさを有する対応する複素環、例えば５−もしくは６−員芳香族複素環はこ
の定義から類似して誘導される。一般に５−もしくは６−員芳香族複素環、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリル及びチエニルが好ましい。
他のもっと複雑な置換基、例えば（Ｃ 5 −Ｃ 10 ）−ヘテロアリールカルボニルの対応する成分の意味は、この定義から同様にして誘導される。
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ 2 、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子及び／又は複素鎖メンバーを有する３−〜９−員飽和もしくは部分的不飽和単−もしくは二環式の、場合によりベンゾ−縮合していることができる複素環は、１個もしくはそれより多い二重結合を含有することができ、単−もしくは二環式であることができ、２個の隣接炭素環原子にベンゼン環が縮合していることができ且つ炭素環原子又は窒素環原子を介して結合している複素環を示す。挙げることができる例は：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、１，４−ジアゼピニル及びシクロヘキシルである。ピペリジニル、
モルホリニル及びピロリジニルが好ましい。
もっと小さい環の大きさを有する対応する環、例えば５−〜７−員環はこの定義から類似して誘導される。
本発明は本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法も提供し、その方法では１つの変法に従い、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1は上記で定義した通りである］
のカルボン酸と、
あるいは又、対応するカルボニルハライド、好ましくは塩化カルボニルと、あるいは又、上記で定義した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の対応する対称もしくは混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中で、適宜活性化剤もしくはカップリング剤及び／又は塩基の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を得るか、
あるいは又、１つの変法に従い、
［Ｂ］一般式（ＩＶ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を、不活性溶媒中で適した選択的酸化剤を用いて一般式（Ｖ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ上記で定義した通りである］
の対応するエポキシドに転換し、
不活性溶媒中で、適宜触媒の存在下に、一般式（ＶＩ）
Ｒ2−ＮＨ2 （ＶＩ）
［式中、
基Ｒ2は上記で定義した通りである］
のアミンと反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を最初に製造し、
続いて不活性溶媒中で、ホスゲンもしくはホスゲン同等物、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下に、環化して、一般式（Ｉ）
Figure 0005190173
［式中、
基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を得、
ここで−変法［Ａ］及び変法［Ｂ］の両方に関して−Ｒ2がＮ及びＳより成る群からの１個もしくはそれより多い同一もしくは異なる複素原子を有する３−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を含有する場合、対応するスルホン、スルホキシド又はＮ−オキシドを与える選択的酸化剤を用いる酸化が続くことができ、
ならびに／あるいは
ここで−変法［Ａ］及び変法［Ｂ］の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にシアノ基を有する場合、通常の方法によるこのシアノ基のアミド化が続くことができ、
ならびに／あるいは
ここで−変法［Ａ］及び変法［Ｂ］の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にＢＯＣアミノ保護基を有する場合、通常の方法によるこのＢＯＣアミノ保護基の除去が続くことができ、
ならびに／あるいは
ここで−変法［Ａ］及び変法［Ｂ］の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にアニリンもしくはベンジルアミン基を有する場合、このアミノ基と種々の試薬、例えばカルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアナート、塩化スルホニル又はアルキルハライドとの、対応する誘導体を与える反応が続くことができ、
ならびに／あるいは
ここで−変法［Ａ］及び変法［Ｂ］の両方に関して−この方法で製造される化合物が分子内にフェニル環を有する場合、対応するスルホンアミドを与えるクロロスルホン酸との反応及びその後のアミンとの反応が続くことができる。
例として下記の式により本発明に従う方法を示すことができる：
Figure 0005190173
任意である上記の酸化段階を、例として下記の式により示すことができる：
Figure 0005190173
上記の方法に適した溶媒は、反応条件下で不活性な有機溶媒である。これらにはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエチレン又はトリクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン又はシクロヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいは水が含まれる。
上記で挙げた溶媒の溶媒混合物を用いることもできる。
上記の方法に適した活性化剤又はカップリング剤は、この目的のために通常用いられる試薬、例えばＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・Ｈ2Ｏなどである。
適した塩基は通常の無機又は有機塩基である。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド又はカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドあるいはアミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドあるいはアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン又はピリジンが含まれる。
本明細書において、塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに基づいて１〜５モル、好ましくは１〜２モルの量で用いられ得る。
反応は一般に−７８℃〜還流温度の温度範囲内、好ましくは０℃〜還流温度の範囲内で行われる。
大気圧、加圧又は減圧（例えば０．５〜５バールの範囲内）で反応を行うことができる。一般に反応は大気圧で行われる。
エポキシドの製造及びスルホン、スルホキシド又はＮ−オキシドを与える任意の酸化の両方のための適した選択的酸化剤はｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、モノペルオキシフタル酸又は四酸化オスミウムである。
エポキシドの製造に関しては、この目的のために通例である製造条件が用いられる。
スルホン、スルホキシド又はＮ−オキシドを与える任意の酸化のためのもっと詳細なプロセス条件に関し、以下の文献が参照される：Ｍ．Ｒ．Ｂａｒｂａｃｈｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６８０及びＷＯ−Ａ−９７／１０２２３。
さらに、実験部分に示す実施例１４〜１６が参照される。
任意のアミド化は通常の条件下で行われる。さらなる詳細に関し、実施例３１〜３５及び１４０〜１４７が参照される。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の化合物は当該技術分野における熟練者にそれ自体既知であるか、あるいは通常の方法により製造することができる。必要なオキサゾリジノン、特に５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジンに関し、ＷＯ−Ａ−９８／０１４４６；ＷＯ−Ａ−９３／２３３８４；ＷＯ−Ａ−９７／０３０７２；Ｊ．Ａ．Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３７２７；Ｓ．Ｊ．Ｂｒｉｃｋｎｅｒｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ．Ｃｈｅ．１９９６，３９，６７３；Ｗ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１６７３を参照されたい。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期し得なかった有用な薬理学的活性範囲を有し、従って障害の予防及び／又は処置に特に適している。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は特に抗凝固薬として作用し、従って好ましくは血栓塞栓障害の予防及び／又は治療のための薬剤において用いられ得る。本発明の目的の場合、「血栓塞栓障害」は特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、発作、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞疾患、肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症のような重大な障害を含む。
さらに、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置にも適している。
最後に、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−はアテローム性動脈硬化及び関節炎の予防及び／又は処置にも、ならびにさらにアルツハイマー病及びガンの予防及び／又は処置にも適している。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は特に、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、トロンビン、プラスミン又はトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを同様に阻害することはないか、あるいは有意により高い濃度においてのみ阻害する。
本発明の範囲内では、因子Ｘａ阻害に関するＩＣ50値が他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミン及びトリプシンの阻害に関するＩＣ50値より１００倍、好ましくは５００倍、特に１０００倍低い血液凝固因子Ｘａの阻害剤を「選択的」であると言い、ここで選択性に関する試験法の目的で、下記に記載する実施例Ａ−１）ａ．１）及びａ．２）の試験法が参照される。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−はさらに、生体外における凝固を予防するために、例えば因子Ｘａを含有する血液銀行に預けられた血液（ｂａｎｋｅｄ ｂｌｏｏｄ）又は生物学的試料のために用いられ得る。
かくして本発明は特に因子Ｘａの予期し得なかった強く且つ選択的な阻害を行う式（Ｉ）のオキサゾリジノンを提供し、これは放棄により化学的生成物保護から排除される化合物にも適用される。
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物を、１種もしくはそれより多い薬理学的に許容され得る助剤又は賦形剤と一緒に含む薬剤及び製薬学的組成物を提供し、その薬剤及び製薬学的組成物は上記で挙げた適応症のために用いられ得る。
さらに本発明は、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−を用いる、人間又は動物の体の障害、特に上記で挙げた障害の予防及び／又は処置のための方法に関する。
さらに本発明は試験管内における、特に因子Ｘａを含有する血液銀行に預けられた血液又は生物学的試料における血液凝固を予防するための方法も含み、その方法は一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−を加えることを特徴とする。
本発明に従う化合物の投与のために、すべての通常の投与形態が適している。投与は好ましくは経口的、経舌的、舌下的、頬的（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、直腸的又は非経口的（すなわち腸管を迂回して、すなわち静脈内、動脈内、心臓内、皮内、皮下、経皮的、腹腔内又は筋肉内）に行われる。経口的及び静脈内投与が特に適している。経口的投与が特別に好ましく、これは先行技術の血栓塞栓障害の治療に対するさらなる利点である。
不活性な無毒性の製薬学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で、一般式（Ｉ）の新規な活性化合物を通常の調剤、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、顆粒剤、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転換することができる。この場合、治療的に活性な化合物はそれぞれの場合に混合物全体の約０．１〜９５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％、特に１〜８５重量％の濃度で、すなわち示される投薬量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。
これにかかわらず適宜、すなわち体重又は投与経路の型、薬剤への患者の応答、その調製の方法ならびに投与が行われる時間又は間隔に依存して、上記の量から逸脱させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量未満で処理するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日の経過に及ぶ数回の個別の投与に分けるのが良いかも知れない。
調剤は例えば適宜乳化剤及び／又は分散剤を用いて活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸展することにより調製され、例えば用いられる希釈剤が水であったら、場合により有機溶媒を補助溶媒として用いることができる。
一般に静脈内投与の場合、有効な結果を達成するために、体重のｋｇ当たり約
０．００１〜１０ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．０１〜１０ｍｇ、特にｋｇ当たり約０．１〜８ｍｇの量を投与するのが有利であることがわかった。
一般に経口的投与の場合、有効な結果を達成するために、体重のｋｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇ、特にｋｇ当たり約０．５〜８ｍｇの量を投与するのが有利であることがわかった。
これにかかわらず静脈内又は経口的投与の場合、適宜、すなわち体重又は投与経路の型、薬剤への患者の応答、その調製の方法ならびに投与が行われる時間又は間隔に依存して、上記の量から逸脱させることが必要であり得る。かくしていくつかの場合には上記の最少量未満で処理するのが十分であり得るが、他の場合には上記の上限を越えなければならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日の経過に及んで、すなわち数回の個別の投薬量に分けるか、又は継続的輸液として投与するのが良いかも知れない。
血栓塞栓障害の処置のための通常の調剤と比較して、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物−放棄により化学的生成物保護から排除される化合物を含む−は、特に因子Ｘａの選択的阻害によって、より広い治療範囲が達成されるという事実により傑出している。患者にとってこれはより低い出血の危険を意味し、処置する医師にとってこれは患者を調整するのがより容易であることを意味する。さらに−機構のせいで−作用の開始がより迅速である。しかしながらすべてに増して、本発明に従う化合物は経口的投与形態を可能にし、それは本発明に従う化合物を用いる治療のさらなる利点である。
下記の実施例により本発明を例示する；しかしながら、これらの実施例は全く本発明を制限することを意味してはいない。
Ａ 生理学的活性の評価
１. 一般的試験方法
本発明に従う特に有利な生物学的性質は下記の方法により測定することができる。
ａ）試験記述（インビトロ）
ａ.１）因子Ｘａ抑制の測定
ヒト因子Ｘａ（ＦＸａ）の酵素活性をＦＸａに特異的な発色基質の転化を用いて測定した。因子Ｘａは発色基質からのｐ−ニトロアニリンを分解する。測定は微量滴定板の中で以下の通りにして行われた。
試験物質を、種々の濃度で、ＤＭＳＯ中に溶解しそして２５℃においてヒトＦＸａ（５０ミリモル／リットルのトリス緩衝液［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ミリモル／リットルのＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８.３の中に溶解した０.５ｎモル）と共に１０分間にわたりインキュベートした。純粋なＤＭＳＯを対照として用いた。発色基質（１５０μモル／リットルのペンタファーム(Pentapharm)からのペファクローム(Pefachrome)RＦＸａ）を次に加えた。２５℃における２０分間にわたるインキュベーション時間後に、４０５ｎｍにおける吸光を測定した。試験物質を含有する試験混合物の吸光を試験物質なしの対照混合物と比較し、そしてＩＣ50値をこれらのデータから計算した。
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ抑制を評価するために、試験物質を他のヒト血清プロテアーゼ類、例えばトロンビン、トリプシンおよびプラスミン、のそれらの抑制に関して試験した。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎモル／リットル）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をトリス緩衝液（１００ミリモル／リットル、２０ミリモル／リットルのＣａＣｌ2、ｐＨ＝８.０）中に溶解しそして試験物質または溶媒と共に１０分間にわたりインキュベートした。対応する特異的発色基質（ベーリンゲル・マンハイム(Boehringer Mannheim)からのクロモジム・トロンビン(Chromozym Thrombin)R、ベーリンゲル・マンハイムからのクロモジム・トリプシン(Chromozym Trypsin)R、ベーリンゲル・マンハイムからのクロモジム・プラスミン(Chromozym Plasmin)R）を加えることにより酵素反応を次に開始させそして４０５ｎｍにおける吸光を２０分後に測定した。全ての測定は３７℃において行われた。試験物質を含有する試験混合物の吸光を試験物質なしの対照サンプルと比較し、そしてＩＣ50値をこれらのデータから計算した。
ａ.３）抗凝固活性の測定
試験物質の抗凝固活性をインビトロでヒト血漿中で測定した。このために、ヒトの血液を１／９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比で０.１１モルクエン酸溶液を受容体として用いて採取した。血液を採取した直後に、それを充分混合しそして約２０００ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。懸濁液をピペットで除去した。プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、迅速試験）を異なる濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で商業用試験キット（ベーリンゲル・マンハイムからのネオプラスチン(Neoplastin)R）を用いて測定した。試験化合物を血漿と共に３７℃において１０分間にわたりインキュベートした。トロンボプラスチンの添加により次に凝固を開始させ、そして凝固が起きた時間を測定した。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を測定した。
ｂ）抗血栓活性の測定（インビボ）
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ラット）
２００−２５０ｇの体重の断食中の雄ラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）をロンプン／ケタベット(Rompun/Ketavet)溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔をかけた。血栓生成を動静脈シャント中で Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 に記載された方法にに従い開始させた。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出した。２つの血管を１０ｃｍ長さのポリエチレン管（ＰＥ６０）を用いて体外シャントにより連結した。中央で、このポリエチレン管を、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含有する３ｃｍ長さの別のポリエチレン管（ＰＥ１６０）と連結して、トロンボゲン表面を生成した。体外循環を１５分間にわたり保った。シャントを次に除去しそして血栓のついたナイロン糸を直ちに重量測定した。実験を開始する前にナイロン糸自体の重量を測定した。体外循環を設定する前に、試験物質を動物に対して覚醒時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
結果を表１に示す：
Figure 0005190173
ｂ.２）動脈血栓症モデル（ラット）
雄の断食中のラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）に上記の通りにした麻酔をかけた。平均して、ラットは約２００ｇの体重であった。左頸動脈を露出した（約２ｃｍ）。K. Meng et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 により記載された方法に従い血管に対する機械的損傷により動脈血栓の生成を誘発した。このために、露出した頸動脈を血液流から締め付け、金属箱の中で−１２℃に２分間にわたり冷却しそして、血栓の寸法を標準化するために、２００ｇの重りを用いて同時に圧縮した。血管の損傷部分から離れている頸動脈の周りに置かれたクリップにより血液流を次にさらに減じた。近位クランプを除去し、そして傷を閉じそして４時間後に再び開いて血管の損傷部分を除去した。血管の部分を縦方向に開きそして血栓を血管の損傷部分から除去した。血栓の湿潤重量を直ちに測定した。試験物質を動物に覚醒時に対して実験の開始時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
ｂ.３）静脈血栓症モデル（ラット）
雄の断食中のラット（系統：ＨＳＤ ＣＰＢ：ＷＵ）に上記の通りにした麻酔をかけた。平均して、ラットは約２００ｇの体重であった。左頸動脈を露出した（約２ｃｍ）。K. Meng et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 により記載された方法に従い血管に対する機械的損傷により静脈血栓の生成を誘発した。このために、頸静脈を血液流から締め付け、金属箱の中で−１２℃に２分間にわたり冷却しそして、血栓の寸法を標準化するために、２００ｇの重りを用いて同時に圧縮した。血液流を再び開き、そして傷を閉じた。４時間後に、傷を再び開いて静脈の損傷部分から血栓を除去した。血栓の湿潤重量を直ちに測定した。試験物質を動物に対して覚醒時に実験の開始時に尾の静脈を介して静脈内からまたは咽頭管を用いて経口的に投与した。
Ｂ 製造実施例
出発物質
３−モルホリノンの製造はＵＳ ５ ３４９ ０４５に記載されている。
Ｎ−(２,３−エポキシプロピル）フタルイミドの製造は J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483 に記載されている。
置換されたアニリン類は、例えば、４−フルオロニトロベンゼン、２,４−ジフルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンを塩基の存在下で適当なアミン類またはアミド類と反応させることにより、得ることができる。これはＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）2／ＤＰＰＦ／ＮａＯｔ−Ｂｕ（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035）または銅（Renger, Synthesis 1985, 856; Aebischer et al., Heterocycles 1998, 48, 2225）を用いて行うこともできる。同様に、ニトロ基を含まないハロゲン化された芳香族を最初に対応するアミド類に転化させ、引き続き４−位置でニトロ化することも可能である（ＵＳ３２７９８８０）。
Ｉ.４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
Figure 0005190173
２モル（２０２ｇ）のモルホリン−３−オン（E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188）を２リットルのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解する。２時間の期間にわたり、８８ｇ（２.２モル）の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）を次に一度に少量ずつ加える。水素の発生が止んだ後に、２８２ｇ（２モル）の４−フルオロニトロベンゼンを室温において冷却しながら、１時間の期間にわたり、滴下し、そして反応混合物を次に一晩にわたり撹拌する。１２ミリバールおよび７６℃において、１.７リットルの液体量を次に蒸留除去し、残渣を２リットルの水に注入しそしてこの混合物を各場合とも１リットルの酢酸エチルで２回抽出する。一緒にした有機相の水洗後に、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を減圧下で蒸留除去する。精製をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて行いそして引き続き酢酸エチルから再結晶化する。これが７８ｇの生成物を無色ないし褐色の固体状で、理論値の１７.６％の収率で、与える。
1H-NMR（300MHz, CDCl3)：3.86（m, 2H, CH2CH2), 4.08（m, 2H, CH2CH2), 4.49（s, 2H, CH2CO), 7.61（d, 2H, 3J＝8.95Hz, CHCH), 8.28（d, 2H, 3J＝8.95Hz, CHCH）
MS（r.I.％)＝222（74, M+), 193（100), 164（28), 150（21), 136（61), 117（22), 106（24), 90（37), 76（38), 63（32), 50（25）。
下記の化合物を同様にして合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
II.４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
Figure 0005190173
オートクレーブ中で、６３ｇ（０.２７５モル）の４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼンを２００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、３.１ｇのＰｄ／Ｃ（５％ｉｇ）と混合しそして７０℃および５０バールの水素圧において８時間にわたり水素化する。触媒を濾別し、溶媒を次に減圧下で蒸留除去しそして生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。２０ｇの生成物が無色ないし青色の固体状で、理論値の３７.６％の収率で、得られる。
精製をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルを用いて行うこともできる。
1H-NMR（300MHz, CDCl3)：3.67（m, 2H, CH2CH2), 3.99（m, 2H, CH2CH2), 4.27（s, 2H, CH2CO), 6.68（d, 2H, 3J＝8.71Hz, CHCH), 7.03（d, 2H, 3J＝8.71Hz, CHCH）
MS（r.I.％)＝192（100, M+), 163（48), 133（26), 119（76), 106（49), 92（38), 67（27), 65（45), 52（22), 28（22）。
下記の化合物を同様にして合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類と第一級または第二級アミンを有する１−クロロ−４−ニトロベンゼン類との反応並びにその後の還元による４−置換されたアニリン類の一般的製造方法
Figure 0005190173
等モル量のフルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼン並びにアミンをジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中に溶解し（０.１Ｍ〜１Ｍ溶液）、そして混合物を１００℃において一晩にわたり撹拌する。室温に冷却した後に、反応混合物をエーテルで希釈しそして水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。沈澱が反応混合物中で生成したら、沈澱を濾別しそしてエーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。母液も生成物を含有する場合には、それを上記の通りにしてエーテルおよび水を用いて処理する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサンおよびジクロロメタン／エタノール混合物）により精製することができる。
置換基還元のために、ニトロ化合物を炭素上パラジウム（１０％）と混合されたメタノール、エタノールまたはエタノール／ジクロロメタン（０.０１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）中に溶解しそして大気水素圧下で一晩にわたり撹拌する。混合物を次に濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製することができる。
或いは、使用する還元剤を鉄粉末状で使用することもできる。このために、ニトロ化合物を酢酸中に溶解し（０.１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）そして、９０℃において、６当量の鉄粉末および水（酢酸の量の０.３〜０.５倍）を一度に少量ずつ１０−１５分間の期間にわたり加える。９０℃におけるさらなる３０分間後に、混合物を濾過しそして濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いる抽出により処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製することができる。
下記の出発物質を同様な方法で製造した：
III−１.ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリネート
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３０４（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ、１００）、２６３（Ｍ＋Ｈ、２０）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.７９分。
III−２.１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５９分。
III−３.１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５７分。
III−４.１−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６４分。
III−５.１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７２分。
III−６.［１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６０分。
III−７.［１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５９分。
III−８.１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジンカルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４９（Ｍ＋Ｈ、３５）、１７５（１００）;
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
III−９.［１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジニル］メタノール
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９３（Ｍ＋Ｈ、４５）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７９分。
III−１０.４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキ
サゾール−５−イル）フェニルアミン
２−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソキサゾール（Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723）から出発ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２０（Ｍ＋Ｈ、５０）、１７１（１００）;
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.５４分。
III−１１.４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２３１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法７）：ｒｔ＝３.４０分。
III−１２.３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝１９７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７８分。
III−１３.５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
III−１４.３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）アニリン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０９（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６７分。
III−１５.１−［５−アミノ−２−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類とアミド類との反応およびその後の還元による４−置換されたアニリン類の一般的製造方法
Figure 0005190173
アミドをＤＭＦ中に溶解しそして１.５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと混合する。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、そして１.２当量の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを次に一度に少量ずつ加える。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により精製することができる。
その後の還元のために、ニトロ化合物をエタノール中に溶解し（０.０１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）、炭素上パラジウム（１０％）と混合しそして大気水素圧下で一晩にわたり撹拌する。混合物を次に濾過しそして濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製することができる。
或いは、使用する還元剤は粉末状の鉄でありうる。このために、ニトロ化合物を酢酸中に溶解し（０.１Ｍ〜０.５Ｍ溶液）そして、９０℃において、６当量の鉄粉末および水（酢酸の量の０.３〜０.５倍）を一度に少量ずつ１０−１５分間の期間にわたり加える。９０℃におけるさらなる３０分間後に、混合物を濾過しそして濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いる抽出により処理する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。粗製生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製することができる。
下記の出発物質を同様な方法で製造した：
IV−１.１−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.９８分。
IV−２.４−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２６１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.５４分。
IV−３.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝１.９６分。
IV−４.４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７１分。
IV−５.５−アミノ−２−（３−オキソ−４−モルホリニル）ベンゾニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝１.８５分。
IV−６.１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２１１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.２７分。
IV−７.４−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−モルホリノン
２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２２１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.７７分。
IV−８.４−（２,４−ジアミノフェニル）−３−モルホリノン
１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２０８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝０.６０分。
IV−９.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−３−モルホリノン
２−メチル−３−モルホリノン（Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.２７分。
IV−１０.４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
６−メチル−３−モルホリノン（ＥＰ ３５０ ００２）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２４１（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２.４３分。
合成実施例
以下の実施例１〜１３、１７〜１９および３６〜５７は変法［Ａ］に属する。
実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造
Figure 0005190173
（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関しては S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照）（０.４５ｇ、１.５２ミリモル）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.２５ｇ、１.５２ミリモル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.３ｇ、１.３当量）を９.９ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。０.３１ｇ（１.９８ミリモル、１.３当量）のＮ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、そして０.３９ｇ（０.５３ｍｌ、３.０５ミリモル、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を室温において滴下する。混合物を室温において一晩にわたり撹拌する。２ｇのシリカゲルを加え、そして混合物を減圧下で蒸発乾固する。残をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。これが０.４１２ｇ（理論値の６１.５％）の融点（ｍ.ｐ.）１９７℃の目標化合物を与える。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.２９（出発物質＝０.０）；
ＭＳ（ＤＣＩ）４４０.２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン；
1H-NMR（d6-DMSO, 300MHz) 2.95（m, 4H), 3.6(t, 2H), 3.72（m, 4H), 3.8（dd, 1H), 4.12（t, 1H), 4.75-4.85（m, 1H), 7.05（t, 1H), 7.15-7.2（m, 3H), 7.45（dd, 1H), 7.68（d, 1H), 8.95（t, 1H)。
実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして４−モルホリノフェニルカルバミン酸ベンジルから（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン中間体を介して得られる（実施例１参照）。
融点：１９８℃；
ＩＣ50値＝４３ｎＭ；
Ｒｆ（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.２４。
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関しては M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 参照）から得られる。融点：１９３℃；
収率：８２％；
Ｒｆ（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.４７（出発物質＝０.０）
。
実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から得られる。
融点２００℃。
実施例５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして５−メチルチオフェン−２−カルボン酸から得られる。
融点：１６７℃。
実施例６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関してはＥＰ−Ａ−７８５ ２００参照）から得られる。
融点：２４７℃。
実施例７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（製造実施例ＥＰ−Ａ−７３８ ７２６参照）から得られる。
融点：２１７℃。
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727 と同様な製造）から得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン。
実施例９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ］フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンから得られる。
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関しては、すでに引用したＷＯ−Ａ−９３／２３３８４参照）から得られる。
融点：１８４℃；
Ｒｆ（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.４２。
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−[３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は実施例１２を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより得られる。
ＩＣ50値＝１４０ｎＭ；
1H-NMR［d6-DMSO]：3.01-3.25（m, 8H), 3.5-3.65（m, 2H), 3.7-3.9（m, 1H), 4.05-4.2（m, 1H), 4.75-4.9（m, 1H), 7.05-7.25（m, 3H), 7.5（dd, 1H), 7.7（d, 1H), 8.4（broad s, IH), 9.0（t, 1H)。
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（２,４′−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は同様にして（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２,４′−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関しては、ＥＰ−Ａ７８９ ０２６参照）から得られる。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／エタノール１：２）＝０.６。
ＭＳ（ＥＳＩ）５１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌパターン
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
は５−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造に関しては、ＤＥ２７０８２３６参照）からメシル化後に、カリウムフタルイミドとの反応、加ヒドラジン分解および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応により得られる。
Ｒｆ（ＳｉＯ2、酢酸エチル／トルエン１：１）＝０.３１。
融点２０５℃。
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
既知の合成スキーム（S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673参照）と同様にして、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（製造に関しては、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209 参照）が、ベンジルオキシカルボニルクロリドとの反応、その後のＲ−酪酸グリシジルとの反応、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、メタノール中の加ヒドラジン分解および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応後に、最終的に５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを与える。この方法で得られる５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは４ｎＭのＩＣ50値を有する（上記の実施例Ａ−１.ａ.１に従うＩＣ50値に関する試験方法「因子Ｘａの抑制の測定」）。
融点：２２９℃；
Ｒf値（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.０５（出発物質：０.０）；
MS（ESI)：442.0（21％, M+Na, Cl パターン), 420.0（72％, M+H, Cl パターン), 302.3（12％), 215（52％), 145（100％)；
1H-NMR（d6-DMSO, 300MHz)：2.05（m, 2H), 2.45（m, 2H), 3.6（t, 2H), 3.77-3.85（m, 3H), 4.15（t, 1H), 4.75-4.85（m, 1H), 7.2（d, 1H), 7.5（d, 2H), 7.65（d, 2H), 7.69（d, 1H), 8.96（t, 1H)。
各前駆体を用いる上記の実施例１７の合成の個別段階は以下の通りである：
−２０℃において、１０７ｍｌのテトラヒドロフラン中の４ｇ（２２.７ミリモル）の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンおよび３.６ｍｌ（２８.４ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルアニリンを４.２７ｇ（２５.０３ミリモル）のクロロ蟻酸ベンジルとゆっくり混合する。混合物を−２０℃において３０分間にわたり撹拌しそして次に室温に暖める。０.５リットルの酢酸エチルを加え、そして有機相を０.５リットルの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を分離しそしてＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと共に粉砕しそして吸引濾別する。これが５.２ｇ（理論値の７３.８％）の４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバミン酸ベンジルを融点１７４℃の薄いベージュ色の結晶状で与える。
−１０℃においてそしてアルゴン下で、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１.４７ｇ（１６.６６ミリモル）のイソアミルアルコールを７.２７ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）のヘキサン中２.５Ｍ溶液と滴々混合し、加えられた指示薬であるＮ−ベンジリデンベンジルアミンが変色するためにはさらに８ｍｌのＢｕＬｉ溶液が必要である。混合物を−１０℃において１０分間にわたり撹拌しそして−７８℃に冷却し、そして４.７ｇ（１５.１４ミリモル）の４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバミン酸ベンジルをゆっくり加える。指示薬の色がピンクに変わるまで、さらに４ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ溶液を次に加える。混合物を−７８℃において１０分間にわたり撹拌し、２.６２ｇ（１８.１７ミリモル）のＲ−酪酸グリシジルを加えそして混合物を−７８℃においてさらに３０分間にわたり撹拌する。
一晩にわたり、混合物を室温に暖め、２００ｍｌの水を加えそしてＴＨＦ画分を減圧下で蒸発させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出しそして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥しそして減圧下で蒸発させる。残渣を５００ｍｌのジエチルエーテルと共に粉砕しそして沈澱した結晶を減圧下で吸引濾別する。
これが３.７６ｇ（理論値の９０％）の０.０４（出発物質＝０.３）のＲｆ値（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）を有する融点１４８℃の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンを与える。
０℃において、３.６ｇ（１３.０３ミリモル）の（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよび２.９ｇ（２８.６７ミリモル）のトリエチルアミンを最初に撹拌しながら１６０ｍｌのジクロロメタン中に充填する。１.７９ｇ（１５.６４ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを撹拌しながら加え、そして混合物を０℃において１.５時間にわたりそして次に室温において３時間にわたり撹拌する。
反応混合物を水で洗浄しそして水相を塩化メチレンで再抽出する。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして濃縮する。残渣（１.６７ｇ）を次に７０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、２.６２ｇ（１４.１６ミリモル）のカリウムフタルイミドと混合しそして閉鎖容器中で１８０℃においてマイクロ波オーブンの中で４５分間にわたり撹拌する。
混合物を不溶性残渣から濾別し、濾液を濾液を減圧下で蒸発させそして残渣（１.９ｇ）をメタノール中に溶解しそして０.４７ｇ（９.３７ミリモル）のヒドラジン水和物と混合する。混合物を２時間にわたり沸騰させ、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合しそして合計２リットルの塩化メチレンで６回抽出する。粗製（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンの一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥しそして減圧下で濃縮する。
最終生成物である５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、０.３２ｇ（１.１６ミリモル）の以上で製造された（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.１９ｇ、１.１６ミリモル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.２３ｇ、１.５１ミリモル）を７.６ｍｌのＤＭＦ中に溶解することにより製造される。０.２９ｇ（１.５１ミリモル）のＮ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）を加え、そして０.３ｇ（０.４ｍｌ、２.３２ミリ
モル、２当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を室温において滴下する。混合物を室温において一晩にわたり撹拌する。
混合物を減圧下で蒸発乾固しそして残渣を３ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解しそしてＲＰ−ＭＰＬＣ上でアセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡ勾配を用いてクロマトグラフィーにかける。適合画分から、アセトニトリル画分を蒸発させそして沈澱した化合物を吸引濾別する。これが０.１９ｇ（理論値の３９％）の目標化合物を与える。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１７と同様にして、４−ピロリジン−１−イル−アニリン（Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151）が化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを与える。
ＩＣ50＝４０ｎＭ；
融点：２１６℃；
Ｒｆ値（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.３１［出発物質：＝０.０］。
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
同様にして、Ｎ,Ｎ−ジエチルフェニル−１,４−ジアミン（ＵＳ−Ａ−２ ８１１ ５５５；１９５５）が化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを与える。
ＩＣ50＝２７０ｎＭ；
融点：１８１℃；
Ｒｆ値（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.２５［出発物質：＝０.０］。
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリン（J. E. LuValle et al. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2223）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.７７（９８）。
ＩＣ50＝１.２６μＭ；
実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
３−クロロ−４−（４−モルホリニル）アニリン（H. R. Snyder et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1204）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌ2パターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.３１（１００）。
ＩＣ50＝３３ｎＭ；
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−モルホリニルスルホニル）アニリン（Adams et al. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８６（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.０７（１００）。
ＩＣ50＝２μＭ；
実施例３９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−アゼチジニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−アゼチジニルスルホニル）アニリンから出発：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝４７３（［Ｍ＋ＮＨ4］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.１０（１００）。
ＩＣ50＝０.８４μＭ；
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（I. K. Khanna et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４４（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４.２２（１００）。
ＩＣ50＝９０ｎＭ
塩化カルボニル類を用いる５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンの一般的アシル化方法
Figure 0005190173
アルゴン下でそして室温において、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５から）（１.０当量）および無水ピリジン（約６当量）の無水ジクロロメタン中の約０.１モル溶液を適当な酸塩化物（２.５当量）に滴下する。混合物を室温において約４時間にわたり撹拌し、そして約５.５当量のＰＳ−トリスアミン（アルゴナウト・テクノロジース(Argonaut Technnologies)）を次に加える。懸濁液を２時間にわたり静かに撹拌し、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１）で希釈しそして次に濾過し（樹脂をジクロロメタン／ＤＭＦで洗浄し）そして濾液を濃縮する。適宜、得られた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
実施例４１
Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェン−カルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ（％）＝３８６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ（％）＝３.０４（１００）。
ＩＣ50：１.３μＭ
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよびカルボン酸類から出発するアシル誘導体の一般的製造方法
Figure 0005190173
適当なカルボン酸（約２当量）および無水ジクロロメタン／ＤＭＦの（約９：１）混合物を２.９当量の樹脂と結合されたカルボジイミド（ＰＳ−カルボジイミド、アルゴナウト・テクノロジース）に加える。混合物を室温において約１５分間にわたり静かに振り、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５から）（１.０当量）を次に加えそして混合物を一晩にわたり振り、その後に樹脂を濾別し（そしてジクロロメタンで洗浄し）、そして濾液を濃縮する。適宜、生じた生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
実施例４２
５−メチル−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４００（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３.２３（１００）。
ＩＣ50：０.１６μＭ
実施例４３
５−ブロモ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４６６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｒｔ（％）＝３.４８（７８）。
ＩＣ50：０.０１４μＭ
実施例４４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641）（５.６８ｇ、２７.９ミリモル）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（５.３７ｇ、２７.９ミリモル）のエタノール／水（９：１、１４０ｍｌ）中懸濁液を１４時間にわたり還流させる（沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成）。沈澱（所望する生成物）を濾別し、ジエチルエーテルで３回洗浄しそして乾燥する。一緒にした母液を減圧下で濃縮しそして、第二部分の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.８４ｇ、１４.０ミリモル）の添加後に、エタノール／水（９：１、７０ｍｌ）中に懸濁させそして１３時間にわたり還流させる（沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成）。沈澱（所望する生成物）を濾別し、ジエチルエーテル
で３回洗浄しそして乾燥する。合計収量：０.１４ｇ、理論値の９２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１８（［Ｍ＋Ｎａ］+、８４）、３９６（［Ｍ＋Ｈ］+、９３）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.３４（１００）。
ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
アルゴン下でそして室温において、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）をアミノアルコール（３.５８ｇ、９.０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中懸濁液に加える。反応懸濁液を６０℃において１２時間にわたり撹拌し（沈澱が溶解し、短時間後に再び沈澱の生成）、第二部分のＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ミリモル）と混合しそして６０℃においてさらに１２時間にわたり拡販する。沈澱（所望する生成物）を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄しそして乾燥する。濾液を減圧下で濃縮しそして別の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。合計収量：３.３２ｇ、理論値の８７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２２（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.３７（１００）。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド：
室温において、メチルアミン（水中４０％強度、１０.２ｍｌ、０.１４２モル）をオキサゾリジノン（４.４５ｇ、１０.６ミリモル）のエタノール（１０２ｍｌ）中懸濁液に滴下する。反応混合物を１時間にわたり還流させそして減圧下で濃縮する。粗製生成物をさらなる精製なしに次の反応で使用する。
アルゴン下でそして０℃において、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２.２９ｇ、１２.７ミリモル）をアミンのピリジン（９０ｍｌ）中溶液に滴下する。氷冷を除きそして反応混合物を室温において１時間にわたり撹拌しそして水と混合する。ジクロロメタンを加えそして相を分離し、そして水相を次にジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして減圧下で濃縮する。所望する生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。合計収量：３.９２ｇ、理論値の８６％。
融点：２３２−２３３℃；
1H-NMR（DMSO-d6, 200MHz)：9.05-8.90（t, J＝5.8Hz, 1H), 7.70（d, J＝4.1Hz, 1H), 7.56（d, J＝9.0Hz, 2H), 7.41（d, J＝9.0Hz, 2H), 7.20（d, J＝4.1Hz, 1H), 4.93-4.75（m, 1H), 4.27-4.12（m, 3H), 4.02-3.91（m, 2H), 3.91-3.79（dd, J＝6.1Hz, 9.2Hz, 1H), 3.76-3.66（m, 2H), 3.66-3.54（m, 2H)；
MS（ESI)：m／z（％)＝436（[M+H]+, 100, Cl パターン)；
HPLC（方法 2)；rt（％)＝3.60（100)；
[α]21 D＝-38°（c 0.2985, DMSO)；ee：99％．
IC50：0.7nM。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
実施例４５
５−メチル−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝８３１（［２Ｍ＋Ｈ］+、１００）、４１６（［Ｍ＋Ｈ］+、６６）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.６５（１００）。
ＩＣ50：４.２ｎＭ
実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０（［Ｍ＋Ｈ］+、１００、Ｂｒパターン）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.８７（１００）。
ＩＣ50：０.３ｎＭ
実施例４７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
２００ｍｇ（０.６１ミリモル）の６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソプロピル−１,３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（ＥＰ７３８７２６）を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させそして０.２６ｍｌ（１.８３ミリモル）のトリエチルアミンおよび１３２ｍｇ（０.７３ミリモル）の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドと混合する。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール＝５０／１〜２０／１）により単離する。これが１１５ｍｇ（理論値の４３％）の所望する化合物を与える。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３.７８分。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
Figure 0005190173
Figure 0005190173
以下の実施例２０〜３０および５８〜１３９は変法［Ｂ］に属し、そして実施例２０および２１は前駆体の製造を記載している。
実施例２０
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの製造
Figure 0005190173
２.６３ｍｌ（３５ミリモル）のアリルアミンの１４.２ｍｌの無水ピリジンおよび１４.２ｍｌの無水ＴＨＦ中の氷冷溶液を５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７.６１ｇ、４２ミリモル）と滴々混合する。氷冷を除きそして混合物を室温において３時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮する。残渣を水と混合しそして固体を濾別する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によりシリカゲル上で精製する。
収率：７.２０ｇ（理論値の９９％）；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ4）：ｍ／ｚ（％）＝２１９（Ｍ＋ＮＨ4、１００）、２０２（Ｍ＋Ｈ、３２）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.９６分（９８.９）
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
Figure 0005190173
２.０ｇ（９.９２ミリモル）のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの１０ｍｌのジクロロメタン中の氷冷溶液をメタクロロ過安息香酸（３.８３ｇ、約６０％強度）と混合する。混合物を一晩にわたり撹拌し、その間にそれは室温に暖まり、そして次に１０％硫酸水素溶液で（３回）洗浄する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：８３７ｍｇ（理論値の３９％）；
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ4）：ｍ／ｚ（％）＝２５３（Ｍ＋ＮＨ4、１００）、２１８（Ｍ＋Ｈ、８０）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.６９分（約８０）。
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換されたＮ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の一般的製造方法
Figure 0005190173
室温または８０℃までの温度において、５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１.０当量）を一度に少量ずつ第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.５〜２.５当量）の１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物またはエタノール、エタノール／水混合物中溶液（約０.３〜１.０モル／ｌ）に加える。混合物を２〜６時間にわたり撹拌しそして次に濃縮する。反応混合物から、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物またはジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物）により単離することができる。
下記の化合物が同様な方法で製造された：
実施例２２
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３２５（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.８７分（９７.９）。
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４.０４分（１００）。
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シアノアニリン）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３３６（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.１２分（１００）。
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（シアノメチル）アニリン］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.６０分（９５.４）。
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（シアノメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.７６分（９４.２）。
実施例５８
４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926）から出発：
ＭＳ（ＥＰ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０（Ｍ＋Ｈ、１００）、（ＥＳ−ｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ−Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.０８（１００）。
実施例５９
４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１,４−フェニレンジアミンから出発：
ＭＳ（ＥＰＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２６（Ｍ＋Ｈ、４５）、３７０（１００）;
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４.０６（１００）。
実施例６０
２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノン（Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204）から出発：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝３５０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３.５７（９７）。
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
８００ｍｇ（３.８ミリモル）の４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノンおよび７００ｍｇ（３.２２ミリモル）の５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドを１５ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中で還流下で６時間にわたり加熱する。混合物を減圧下で濃縮しそして酢酸エチルで処理し、沈澱した結晶を吸引濾別しそして母液をクロマトグラフィーにかけて２７６ｍｇ（理論値の１７％）の目標化合物を与える。
Ｒｆ（酢酸エチル）：０.２５。
実施例６２
（Ｎ−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発：
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝３１１（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.７９（１００）。
実施例６３
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１０（［Ｍ＋Ｈ］+、５０）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.５８（１００）。
実施例６４
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（［Ｍ＋Ｈ］+、１００）、Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３.７７（１００）。
実施例６５
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドから出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３８２（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.３１分。
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アニリン（Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449）から出発：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.５５分。
実施例６７
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリネート
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８０（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝３.４０分。
実施例６８
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝２.３９分。
実施例６９
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝２.４３分。
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝２.４３分。
実施例７１
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２３（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝２.５１分。
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ、１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ（％）＝２.４３分。
実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．４９分。
実施例７４
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−ピペリジンカルボン酸エチル、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．０２分。
実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝アミノ）−プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１０（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．４８分。
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３７（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝１．７４分。
実施例７７
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［１−（ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．３０分。
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［｛４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６２（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．５０分。
実施例７９
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．２６分。
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．３７分。
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８６分。
実施例８２
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３５（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．１０分。
実施例８３
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．４９分。
実施例８４
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．３９分。
実施例８５
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８４分。
実施例８６
Ｎ−（３−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３９（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．３２分。
実施例８７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．３２分。
実施例８８
Ｎ−（３−｛［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．４６分。
実施例８９
Ｎ−（３−｛［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２５（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．４５分。
実施例９０
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．４４分。
実施例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．４８分。
実施例９１ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド、
４−（４−アミノ−ベンジル）−３−モルホリノンから出発する（Surrey et al
.;J.Amer.Chem.Soc.;77;1955;633):）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６６分。
置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発して、３−置換５−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の調製の一般的方法
Figure 0005190173
室温で、カルボジイミダゾール（１．２から１．８等量）または類似のホスゲン等量を置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１．０等量）の溶液（約０．１モル／ｌの無水ＴＨＦ中）に添加する。室温で、または適当な場合には高温で（７０℃まで）、混合物を２〜１８時間撹拌し、次に、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製することができる。
同様な方法で以下の化合物を調製した。
実施例２７
Ｎ−［（３−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ4）：ｍ／ｚ（％）＝３７２（Ｍ＋Ｎａ，１００），３５１（Ｍ＋Ｈ，４５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４．３３分（１００）。
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ4）：ｍ／ｚ（％）＝３６２（Ｍ＋Ｈ，４２），１４５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４．１３分（１００）。
実施例２９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４．１２分。
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４．１７分。
実施例９２
４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
実施例５８から出発、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８（Ｍ＋Ｎａ，２３），３４９（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４．５１（９８．０）。
実施例９３
４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
実施例５９から出発、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９３（Ｍ＋Ｎａ，７０），４５２（Ｍ＋Ｈ，
１００），３９５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝４．４１（１００）。
実施例９４
２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
実施例６０から出発、
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋ＮＨ4，１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３．９７（１００）。
実施例９５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Figure 0005190173
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例６１から）２６０ｍｇ（０．６０８ミリモル）、カルボニルイミダゾール１９７ｍｇ（１．２２ミリモル）及びジメチルアミノピリジン７ｍｇ（２０ｍｌのジオキサン中）を５時間還流下で沸騰する。次に、アセトニトリル２０ｍｌを添加し、混合物を３０分間１８０℃でマイクロウェーブオーブン中の密閉容器中で撹拌する。溶液を回転蒸発機を使用して濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣカラム上でクロマトグラフィーにかける。これにより目標化合物を５３ｍｇ（理論値の１９％）を与える。
NMR（300 MHz, d6-DMSO)：δ＝3.6-3.7（m, 4H)，3.85（dd, 1H)，3.95（m, 2H)，4.2（m, 1H)，4.21（s, 2H)，4.85（m, 1H)，4.18（s, 2H)，7.19（d, 1H, チオフェン)，7.35（dd, 1H)，7.45（t, 1H)，7.55（dd, 1H)，7.67（d, 1H, チオフェン)，8.95（t, 1H, CONH)。
実施例９６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
実施例６２から：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５９（［Ｍ＋Ｎａ］+，７１），３３７（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４．３９（１００）．
ＩＣ50：２μＭ。
実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
実施例６３から：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５８（［Ｍ＋Ｎａ］+，６６），４３６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３．８９（１００）．
ＩＣ50：１．４ｎＭ。
実施例９８
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
実施例６４から：
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（［Ｍ＋Ｎａ］+，５５），４３４（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４．０５（１００）．
ＩＣ50：５０ｎＭ。
実施例９９
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ，３０），４４９（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．６６分。
実施例１００
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０４（Ｍ＋Ｈ，４５），４４５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．７７分。
実施例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル・１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル｝−Ｌ−プロリネート、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（［Ｍ＋Ｈ−５６，２５），５０６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝５．１３分。
実施例１０２
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．５１分。
実施例１０３
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６７分。
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３４（［Ｍ＋Ｈ，４０），４５２（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ，１００），４７５（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ，６０）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．４４分。
実施例１０５
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４９（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．５４分。
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝２．５３分。
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝２．３２分。
実施例１０８
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピペリジンカルボン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９２（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法５）：ｒｔ＝４．３５分。
実施例１０９
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４３６（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．９８分。
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝４．６３分。
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．５６分。
実施例１１２
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．６４分。
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．４１分。
実施例１１４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５０４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．５５分。
実施例１１５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．２３分。
実施例１１６
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．２７分。
実施例１１７
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．７２分。
実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．４９分。
実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．３９分。
実施例１２０
Ｎ−（｛３−［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６５（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．０７分。
実施例１２１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５２（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８６分。
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．５２分。
実施例１２３
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５１（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．１６分。
実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．５９分。
実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．６３分。
実施例１２５ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５０（［Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．２５分。
対応するオキサゾリジノンを与えるためにアミンとのエポキシド開放及びそれに続く環化により、以下の化合物を調製することもできる。
Figure 0005190173
Figure 0005190173
以下の実施例１４〜１６は場合により使用される酸化段階のための実用的（working）実施例である。
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［１−オキソ−１［ラムダ］4，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Figure 0005190173
０℃において、実施例３からの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２２ミリモル）（０．７７ｍｌのメタノール中）を過ヨウ素酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．２３ミリモル）の水溶液（０．５４ｍｌの水中）に添加し、混合物を３時間０℃で撹拌する。次にＤＭＦ１ｍｌを添加し、混合物を８時間室温で撹拌する。過ヨウ素酸ナトリウム５０ｍｇの更なる添加後に、混合物を１晩室温で再度撹拌する。次に、混合物を水５０ｍｌと混合し、不溶性の生成物を吸引濾取する。水で洗浄し、乾燥すると、結晶６０ｍｇ（理論値の５８％）を与える。
融点：２５７℃、
Ｒf（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０．５４（出発材料＝０．４６）；
ＩＣ50値＝１．１μＭ；
ＭＳ（ＤＣＩ）４８９（Ｍ＋ＮＨ4），Ｃｌパターン。
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１−［ラムダ］6，４−チアジナン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Figure 0005190173
実施例３からの５−クロロ−Ｎ−（｛５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２２ミリモル）（３．３２ｍｌの水１部及びアセトン３部の混合物中）をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）８０ｍｇ（０．６６ミリモル）及び２．５％濃度の四酸化オスミウム溶液（２−メチル−２−プロパノール中）０．１ｍｌと混合する。混合物を１晩室温で撹拌し、更にＮＭＯ４０ｍｇを添加する。混合物を更に１晩撹拌し、次に、水５０ｍｌ中に注入し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相は、乾燥濃縮後に２３ｍｇを与え、吸引濾過により不溶性固体の除去後、水相は目的化合物１９ｍｇ（合計、理論値の３９％）を与える。
融点：２３８℃、
Ｒf（トルエン／酢酸エチル１：１）＝０．１４（出発材料＝０．４６）；
ＩＣ50値＝２１０ｎＭ；
ＭＳ（ＤＣＩ）：５０５（Ｍ＋ＮＨ4），Ｃｌパターン。
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−（｛５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド・Ｎ−オキシド
は、モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩で、実施例１からの５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドを処理することにより得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６（Ｍ＋Ｈ，２１％，Ｃｌパターン），４３９（１００％）。
以下の実施例３１〜３５及び１４０〜１４７は場合により使用されるアミド化段階を示す。
シアノメチルフェニル−置換の５−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発するアミジン及びアミジン誘導体調製の一般的方法、
問題のシアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１．０等量）をトリエチルアミン（８．０等量）と一緒に１〜２日間、ピリジン中硫化水素の飽和溶液中（約０．０５〜０．１モル／ｌ）で室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２Ｎの塩酸で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濾過濃縮する。
粗生成物をアセトン（０．０１〜０．１モル／ｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（４０等量）で混合する。反応混合物を２〜５時間室温で（ＲＴ）撹拌し、次に減圧濃縮する。
残留物をメタノール（０．０１〜０．１モル／ｌ）に溶解し、未置換アミジンを調製するためには酢酸アンモニウム（３等量）及び塩化アンモニウム（２等量）と混合する。置換アミジン誘導体を調製するためには第一級もしくは第二級アミン（１．５等量）及び酢酸（２等量）をメタノール溶液に添加する。５〜３０時間後、溶媒を減圧除去し、残留物をＲＰ８シリカゲルカラム（水／アセトニトリル９／１〜１／１＋０．１％トリフルオロ酢酸）上のクロマトグラフィーにより精製する。
以下の化合物を同様な方法で調製した。
実施例３１
Ｎ−（｛３−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：室温＝２．６３分。
実施例３２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６１分。
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（４−モルホリル）エチル］フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．７０分。
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８２分。
実施例３５
Ｎ−（｛３−［３−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３９３（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６０分。
実施例１４０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６５分。
実施例１４１
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．６５分。
実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピペリジニル）エチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８３分。
実施例１４３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４４７（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．７６分。
実施例１４４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−シクロペンチルアミノ）−２−イミノエチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８９分。
実施例１４５
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛２−イミノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７５（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．７９分。
実施例１４６
Ｎ−（｛３−［４−（２−アニリノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４６９（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８３分。
実施例１４７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４７０（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝２．８４分
以下の実施例１４８〜１５１はＢＯＣアミノ保護基の除去を表す。
Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を除去するための一般的方法：
Figure 0005190173
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｂｏｃ）保護化合物の氷冷溶液（約０．１〜０．３モル／ｌのクロロホルムまたはジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、約９０％）水を滴下する。約１５分後、氷冷を外し、混合物を約２〜３時間室温で撹拌し、次に、溶液を高真空下で濃縮、乾燥する。残留物をジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノールに取り込み、飽和重炭酸ナトリウムまたは１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。適当な場合には、エーテルまたはエーテル／ジクロロメタン混合物からの結晶化により精製を実施する。
以下の化合物を、対応するＢｏｃ−保護前駆体から同様な方法で調製した。
実施例１４８
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサミド、実施例９２から出発、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３４９（Ｍ−ＮＨ2，２５），３０５（１００）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３．６８（９８）．
ＩＣ50：２．２μＭ。
実施例１４９
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド、
実施例９３から出発、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３５２（Ｍ＋Ｈ，２５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３．５０（１００）．
ＩＣ50：２μＭ
本化合物の代替的エナンチオマーとしての純粋な合成は以下のスキームに示される（更にDelalande S.A.,ドイツ特許第2836305号,1979、Chem.Abstr.90,186926を参照されたい）。
Figure 0005190173
実施例１５０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１
，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１５２から出発、
ＭＳ（ＥＳ−ｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３．５６（９７）．
ＩＣ50：２μＭ。
実施例１５１
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６０から出発、
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝２７６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝２．９９（１００）．
ＩＣ50：２μＭ
以下の実施例１５２〜１６６は様々な試薬を使用する、アニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノンのアミノ基誘導を表す。
実施例１５２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）７５４ｍｇ（２．１ミリモル）を０℃で、Ｂｏｃ−グリシン７５１ｍｇ（４．３ミリモル）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ2Ｏ）８７０ｍｇ（６．４ミリモル）、ＨＢＴＵ［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム］１７９０ｍｇ（４．７ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン１．４１ｍｌ（１２．９ミリモル）（１５ｍｌのＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）中）の溶液に添加する。混合物を１晩室温で撹拌し、次に水で希釈する。沈澱した固体を濾取し、乾燥する。収率：８９４ｍｇ（理論値の７９．７％）；
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：ｍ／ｚ（％）＝５２６（Ｍ＋ＮＨ4，１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４．１７（９７）。
実施例１５３
Ｎ−［（３−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサミド（実施例１４８から）３０ｍｇ（０．０８２ミリモル）（１．５ｍｌの無水ＴＨＦ及び１．０ｍｌの無水ジクロロメタン中）及び無水ピリジン０．０２ｍｌの混合物を、０℃で、無水酢酸（０．０１５ｍｌ、０．１６４ミリモル）と混合する。混合物を１晩室温で撹拌する。エーテルの添加及び結晶化により生成物を与える。収率：３０ｍｇ（理論値の８７％）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ，１８），３０５（８５）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３．７８（９７）．
ＩＣ50：０．６μＭ。
実施例１５４
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
室温で、トリメチルシリルイソシアネート０．１９ｍｌ（０．８２ミリモル）をＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサミド（実施例１４８から）３０ｍｇ（０．０８２ミリモル）の混合物（１．０ｍｌのジクロロメタン中）に滴下する。混合物を１晩撹拌し、エーテル添加後、生成物を濾取する。収率：２１．１ｍｇ（理論値の５２％）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ，５），３０５（７２）；
ＨＰＬＣ（方法１）：ｒｔ（％）＝３．６７（８３）．
ＩＣ50：１．３μＭ。
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドを塩化カルボニルでアシル化する一般的方法：
Figure 0005190173
アルゴン下で、Ｎ−｛［３−（４−（アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）（１．０等量）の約０．１モル溶液（無水ジクロロメタン／ピリジン（１９：１）中）を適当な酸塩化物（２．５等量）に滴下する。混合物を１晩撹拌し、次にＰＳトリスアミン約５等量（Argonaut Technologies）及び無水ジクロロメタン２ｍｌと混合する。混合物を１時間緩徐に撹拌し、次に濾過し、濾液を濃縮する。適当な場合には、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
以下の化合物を同様な方法で調製した。
実施例１５５
Ｎ−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝３９４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３．２５（１００）．
ＩＣ50：１．２μＭ。
実施例１５６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４６２（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３．８７（１００）．
ＩＣ50：１．３μＭ。
実施例１５７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４２４（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ｒｔ（％）＝３．３９（１００）．
ＩＣ50：０．７３μＭ。
実施例１５８
Ｎ−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル］−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４７５（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＩＣ50：０．４６μＭ。
実施例１５９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
塩化３−クロロ−１−プロパンスルホニル２６．４ｍｇ（０．１５ミリモル）及びトリエチルアミン０．０３ｍｌ（０．２ミリモル）の氷冷溶液（３．５ｍｌの無水ジクロロメタン中）をＮ−｛［３−（４−（アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）３５ｍｇ（０．１ミリモル）と混合する。３０分後、氷冷を外し、混合物を室温で１晩撹拌し、次にＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）１５０ｍｇ（約５．５等量）及びジクロロメタン０．５ｍｌを添加する。懸濁物を２時間緩徐に撹拌し、濾過し（樹脂をジクロロメタン／メタノールで洗浄する）、濾液を濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。収率：１９．６ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝４９２（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：ｒｔ（％）＝３．８２（９１）．
ＩＣ50：１．７μＭ。
実施例１６０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１５９から）１３．５ｍｇ（０．０２７ミリモル）及び炭酸カリウム７．６ｍｇ（０．０５５ミリモル）の混合物（０．２ｍｌのＤＭＦ中）を２時間１００℃に加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥濃縮する。残留物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）により精製する。収率：１．８ｍｇ（理論値の１４．４％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６（Ｍ＋Ｈ，１５），４１２（１００）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｒｔ（％）＝３．８１（９０）．
ＩＣ50：０．１４μＭ。
実施例１６１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−（アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９から）０．５ｇ（１．２９ミリモル）をテトラヒドロフラン２７ｍｌに溶解し、塩化５−クロロバレリル０．２ｇ（１．２９ミリモル）及びトリエチルアミン０．３９５ｍｌ（２．８３ミリモル）と混合する。混合物を減圧下濃縮し、トルエン／酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルの勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。これにより固体３１５ｍｇ（理論値の５２％）を与える。
融点：２１１℃。
実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
不活性条件下で、ＤＭＳＯ５ｍｌをＮａＨ（パラフィン油中６０％）３０ｍｇと混合し、混合物をガスの発生が終結するまで、３０分間７５℃に加熱する。次に、５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］２−チオフェンカルボキサミド（実施例１６１から）２９０ｍｇ（０．６１７ミリモル）の溶液（５ｍｌの塩化メチレン中）を滴下し、混合物を１晩室温で撹拌する。反応を終結し、混合物を水１００ｍｌ中に注入し、酢酸エチルで抽出する。蒸発した有機相をＲＰ−８カラム上でクロマトグラフィーにかけ、生成物をアセトニトリル／水で溶離する。これにより目標化合物２０ｍｇ（理論値の７．５％）を与える。
融点：２０５℃；
NMR（300 MHz, d6-DMSO)：δ＝1.85（m, 4H)，2.35（m, 2H)，3.58（m, 4H)，3.85（m, 1H)，4.2（t, 1H)，4.82（m, 1H)，7.18（d, 1H, チオフェン)，7.26（d, 2H)，7.5（d, 2H)，2.68（d, 1H, チオフェン)，9.0（t, 1H, CONH)．
IC50：2.8nM。
実施例１６３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−ブロモプロピオニル）アミノ］フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
を、実施例１４９から同様な方法で得る。
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
を、ＮａＨ／ＤＭＳＯを使用して、実施例１６３からの開鎖ブロモプロピオニル化合物の環式化により同様な方法で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０６（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン．
ＩＣ50：３８０ｎＭ。
実施例１６５
４−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル｝−３，５−ジオキソ−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0005190173
Ｂｏｃ−イミノ二酢酸１９９ｍｇ（０．８５ミリモル）、ＨＯＢＴ３００ｍｇ（２．２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン０．６６ｍｌ（６ミリモル）及びＨＢＴＵ６４７ｍｇ（１．７ミリモル）の溶液をＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］−メチル｝−５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサミド３００ｍｇ（０．８５ミリモル）（６ｍｌのＤＭＦ及びジクロロメタンの混合物（１：１）中）と混合する。混合物を１晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、次に水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製する。収率：１３４ｍｇ
（理論値の２９％）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５７１（Ｍ＋Ｎａ，８２），４９３（１００）；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４．３９（９０）
ＩＣ50：２μＭ。
実施例１６６
トリフルオロ酢酸・Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン４２９ｍｇ（１．７２ミリモル）、Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド６０５ｍｇ（１．７２ミリモル）、及びＨＯＢＴ水和物５２７ｍｇ（３．４４ミリモル）をＤＭＦ３５ｍｌに溶解し、塩酸ＥＤＣＩの６６０ｍｇ（３．４４１ミリモル）と混合し、次にＮ−エチル−ジイソプロピルアミン６８９ｍｇ（５．３３４ミリモル）を滴下する。混合物を２日間室温で撹拌する。生成された懸濁物を吸引濾過し、残留物をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、減圧下濃縮して、トルエン→Ｔ１０ＥＡ７勾配を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。これにより、融点１８３℃の目標化合物１７０ｍｇ（理論値の
１７％）を与える。
Ｒf（ＳｉＯ2，トルエン／酢酸エチル＝１：１）：０．２
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO)：δ＝1.4（s, 1H, BOC)，1.88-1.95（m, 2H)，2.08（s, 3H, SMe)，2.4-2.5（m, 2H, DMSOにより部分的に隠れる)，3.6（m, 2H)，3.8（m, 1H)，4.15（m, 2H)，4.8（m, 1H)，7.2(1H, チオフェン)，7.42（d, ABシステムの一部，2H)，7.6（d, ABシステムの一部, 2H)，7.7（d, 1H, チオフェン)，8.95（t, 1H, CH2NHCO)，9.93（bs, 1H, NH)。
（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（「｛［５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド１７０ｍｇ（０．２９２ミリモル）をＤＭＳＯの２ｍｌに溶解し、ヨウ化トリメチルスルホニウム１７８．５ｍｇ（０．８７５ミリモル）及び炭酸カリウム６０．４ｍｇ（０．４３７ミリモル）と混合し、混合物を３．５時間８０℃で撹拌する。次に混合物を高真空下で濃縮し、残留物をエタノールで洗浄する。目標化合物９９ｍｇが残留する。
1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO)：δ＝1.4（s, 1H, BOC)，1.88-2.05（m, 1H)，2.3-2.4（m, 1H)，3.7-3.8（m, 3H), 3.8-3.9（m, 1H), 4.1-4.25（m, 1H), 4.25-4.45（m, 1H), 4.75-4.95（m, 1H), 7.15(1H, チオフェン)，7.25（d, 1H)，7.52（d, ABシステムの一部, 2H)，7.65（d, ABシステムの一部，2H), 7.65（d, 1H, チオフェン)，9.0（broad s, 1H)。
トリフルオロ酢酸・Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９７ｍｇ（０．１８１ミリモル）を塩化メチレン４ｍｌに懸濁させ、トリフルオロ酢酸１．５ｍｌを添加し、混合物を１時間室温で撹拌する。次に混合物を減圧下濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ勾配）で精製する。適当な画分の蒸発により融点２４１℃（分解）の目標化合物２９ｍｇ（理論値の３７％）を与える。
Ｒf（ＳｉＯ2，ＥｔＯＨ／ＴＥＡ＝１７：１）０．１９．1H-NMR（300 MHz, d6-DMSO)：δ＝1.92-2.2（m, 1H)，2.4-2.55（m, 1H, DMSOピークにより部分的に隠れる)，3.55-3.65（m, 2H), 3.75-3.95（m, 3H), 4.1-4.3（m, 2H), 4.75-4.9（m, 1H), 7.2（1H, チオフェン), 7.58(d, ABシステムの一部, 2H)，7.7（d, ABシステムの一部, 2H), 7.68（d, 1H, チオフェン)，8.4（broad s, 3H, NH3)，8.9（t, 1H NHCO)。
以下の実施例１６７〜１７０はフェニル−置換オキサゾリジノンへのスルホンアミド基の導入を表す。
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミドの調製の一般的方法
Figure 0005190173
アルゴン下で５℃において、５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例９６から）をクロロスルホン酸（１２等量）に添加する。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次に氷水中に注入する。生成された沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。
次に、アルゴン下で、室温で、沈澱物をテトラヒドロフラン（０．１モル／ｌ）に溶解し、適当なアミン（３等量）、トリエチルアミン（１．１等量）及びジメチルアミノピリジン（０．１等量）と混合する。反応混合物を１〜２時間撹拌し、次に、減圧下濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
以下の化合物を同様な方法で調製した。
実施例１６７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９２（［Ｍ＋Ｎａ］+，１００），４７０（［Ｍ＋Ｈ］+，６８），Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝４．３４（１００）
ＩＣ50：０．５μＭ。
実施例１６８
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４９９（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝３．３（１００）。
実施例１６９
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４８４（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法２）：ｒｔ（％）＝４．４（１００）。
実施例１７０
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝５００（［Ｍ＋Ｈ］+，１００），Ｃｌパターン；
ＨＰＬＣ（方法３）：ｒｔ（％）＝３．９（１００）。
実施例１７１
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
ｔｅｒｔ−ブチル・１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝プロリネート７８０ｍｇ（１．５４ミリモル）をジクロロメタン６ｍｌ及びトリフルオロ酢酸９ｍｌに溶解し、混合物を２日間４０℃で撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、エーテル及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とともに撹拌する。水相を濃縮し、エーテル及び２Ｎ塩酸ともに撹拌する。この抽出物の有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／濃ＮＨ3水溶液＝１００／１／０．１〜２０／１／０．１）にかける。これにより生成物２８０ｍｇ（理論値の４０％）を与える。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（％）＝４０６（Ｍ＋Ｈ，１００）；
ＨＰＬＣ（方法４）：ｒｔ＝３．８１分
以上の実施例に与えられたＨＰＬＣ及びＬＣ−ＭＳデータのＨＰＬＣパラメーター及びＬＣ−ＭＳパラメーター（保持時間（ｒｔ）の単位は分である）：
［１］カラム：Kromasil C18，Ｌ−Ｒ温度、３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、溶離剤、Ａ＝０．０１ＭのＨＣｌＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配、→０．５分９８％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分１０％Ａ
［２］カラム、Kromasil C18 60*2，Ｌ−Ｒ温度、３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝０．０１ＭのＨ3ＰＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配→０．５分９０％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分１０％Ａ
［３］カラム、Kromasil C18 60*2，Ｌ−Ｒ温度、３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝０．００５ＭのＨＣｌＯ4、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配→０．５分９８％Ａ→４．５分１０％Ａ→６．５分１０％Ａ
［４］カラム、Symmetry C18 ２．１×１５０ｍｍ、カラムオーブン、５０℃、流速＝０．６ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝０．６ｇの３０％濃度ＨＣｌ／水１ｌ、Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ、勾配→０．０分９０％Ａ→４．０分１０％Ａ→９分１０％Ａ
［５］MHZ-2Q、Instrument Micromass Quattro LCZ,Column Symmetry C18， ５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度、４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配→０．０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９１０％Ａ
［６］MHZ-2P、Instrument Micromass Platform LCZ,Column Symmetry C18， ５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度、４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配→０．０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ
［7］MHZ-7Q、Instrument Micromass Quattro LCZ,Column Symmetry C18， ５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度、４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、溶離剤Ａ＝ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配→０．０分５％Ａ→１分５％Ａ→５分９０％Ａ→６分９０％Ａ
固体相−支持合成による一般式Ｂのオキサゾリジノンの調製の一般的方法
異なる樹脂結合製品との反応を１組の別々の反応容器中で実施した。
５−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンＡ（米国特許第４１２８６５４号明細書の実施例２と同様に、キシレン中のＬｉＢｒ／Ｂｕ3ＰＯを使用してエピブロモヒドリン及びイソシアン酸４−フルオロ−３−ニトロフェニルから調製）（１．２０ｇ、３．７５ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１．９１ｍｌ、４．１３ミリモル）をＤＭＳＯ（７０ｍｌ）に溶解し、第二級アミン（１．１等量、アミン成分１）と混合し、５時間５５℃で反応させる。TentaGel SAM樹脂（５．００ｇ、０．２５ミリモル／ｇ）をこの溶液に添加し、混合物を４８時間、７５℃で反応させた。樹脂を濾過し、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ，ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びジエチルエーテル
で繰り返し洗浄し、乾燥させた。樹脂（５．００ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＩＥＡ（１０等量）及び５−クロロチオフェン−２−カルボニル・クロリド［５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５等量）及び１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチルプロペン（５等量）（２０ｍｌのＤＣＭ中）を１５分間室温で反応させることにより調製］と混合し、混合物を５時間室温で反応させた。生成された樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。次に樹脂をＤＭＦ／水（ｖ／ｖ９：２。８０ｍｌ）に懸濁させ、ＳｎＣｌ2＊２Ｈ2Ｏ（５等量）と混合し、１８時間室温で反応させた。樹脂をＭｅＯＨ、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。この樹脂をＤＣＭに懸濁し、ＤＩＥＡ（１０等量）と混合し、０℃で酸塩化物（酸誘導体１を５等量）と混合し、混合物を１晩室温で反応させた。反応の前に、カルボン酸を、１５分間室温でＤＣＭ中で１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン（カルボン酸に基づいて１等量）との反応により対応する酸塩化物に転化させた。樹脂をＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥した。使用した酸誘導体１がＦｍｏｃ−保護アミノ酸である場合は、Ｆｍｏｃ−保護基は、１５分間室温で、ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ，１／４）との反応により最後の反応段階で除去し、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。次に、生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（ｖ／ｖ，１／１）を使用して固体相から除去し、樹脂を濾過し、反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で濾過し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９：１）、蒸発させると、１組の生成物Ｂを与えた。
Figure 0005190173
固体相−支持合成により調製された化合物、
実施例１７２
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ
−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェン
カルボキサミド
Figure 0005190173
誘導体Ｂの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂５ｇ、（１．２５ミリモル）をアミン誘導体１としてピロリジンと反応させた。ＳｎＣｌ2＊２Ｈ2Ｏによる還元後に得たアニリンを、更なるアシル化段階を伴わずに、固体相から除去し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ3溶液との間で分配し、有機相をＮａＣｌを使用して析出させ、デカントし、蒸発乾燥させ。この粗生成物をシリカゲル上で真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、３：１−１：２）により精製した。
1H-NMR（300 MHz, CDCl3)：1.95-2.08, br, 4H；3.15-3.30, br, 4H；3.65-3.81, m, 2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46, dd, 1H；6.72，dd, 1H ; 6.90, dd, 1H；6.99, dd, 1H；7.03，dd, 1H；7.29, d, 1H。
実施例１７３
Ｎ−［（３−｛３−（β−アラニルアミノ）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
誘導体Ｂの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂５ｇ、（１．２５ミリモル）を、アミン誘導体１としてアゼチジンそして酸誘導体１としてＦｍｏｃ−β−アラニンと反応させた。除去後に得た粗生成物を４８時間室温でメタノール中で撹拌し、蒸発、乾燥させた。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR（400 MHz, CD3OD)：2.31, tt, 2H；3.36, t, 2H；3.54, t, 2H；3.62, t, 2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29, dd, 2H；4.43，t, 2H；4.85-4.95, m, 1H；7.01, d, 1H；4.48-7.55，m，2H；7.61, d, 1H；7.84, d, 1H。
実施例１７４
Ｎ−（｛３−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
誘導体Ｂの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂１３０ｍｇ（３２．５μモル）をアミン誘導体１として３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させた。５−クロロチオフェンカルボン酸によるアシル化後に得たニトロベンゼン誘導体を固体相から除去し、濃縮した。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR（400 MHz, CD3OH)：2.07-2.17, m, 1H；2.39-2.49, m, 1H；3.21-3.40, m, 2H；3.45, dd, 1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00, m, 2H；4.14-4.21，t, 1H；4.85-4.95, m, 1H；7.01, d, 1H；7.11，d，1H；7.52, d, 1H；7.66, dd, 1H；7.93, d, 1H。
実施例１７５
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
誘導体Ｂの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂１３０ｍｇ、（３２．５μモル）をアミン誘導体１としてピペリジンと反応させた。還元後に得たアニリンを、更なるアシル化段階を伴わずに固体相から除去し、濃縮した。この粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H-NMR（400 MHz, CD3OH)：1.65-1.75, m, 2H；1.84-1.95, m, 4H；3.20-3.28, m, 4H；3.68, dd, 1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90, m, 1H；7.00，d, 1H；7.05, dd, 1H；7.30-7.38, m, 2H；7.50，d，1H。
実施例１７６
Ｎ−（｛３−［３−（アセチルアミノ）−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005190173
誘導体Ｂの調製の一般的方法と同様に、TentaGel SAM樹脂１３０ｍｇ、（３２．５μモル）をアミン誘導体１としてピロリジンそして酸誘導体１として塩化アセチルと反応させた。粗生成物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ3溶液の間で分配し、有機相をＮａＣｌを使用して析出させ、デカントし、蒸発乾燥させた。この粗生成物をシリカゲル上の真空フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、１：１〜０：１）により精製した。
1H-NMR（400 MHz, CD3OH)：1.93-2.03, br, 4H；2.16, s, 3H；3.20-3.30, br,4H；3.70, d, 2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90, m, 1H；7.00，d, 1H；7.07, d, 1H；7.31, dd, 1H；7.51，d，1H；7.60, d, 1H。
以下の化合物は一般的方法と同様に調製された。
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
Figure 0005190173
固体相支持合成のすべての生成物はＬＣ−ＭＳにより特徴を示された。標準として、以下の分離系を使用した。ＵＶ検出計（２０８〜４００ｎｍ）を伴うＨＰ１１００、オーブン温度４０℃、Waters-Symmetry C18カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ）、移動相Ａ：９９．９％アセトニトル／０．１％ギ酸、移動相Ｂ：９９．９％水／０．１％ギ酸、勾配、

時間 Ａ：％ Ｂ：％ 流速
０．００ １０．０ ９０．０ ０．５０
４．００ ９０．０ １０．０ ０．５０
６．００ ９０．０ １０．０ ０．５０
６．１０ １０．０ ９０．０ １．００
７．５０ １０．０ ９０．０ ０．５０

物質はMicromass Quattro LCZ MS,イオン化：ＥＳＩ＋／−を使用して検出された。
基
Figure 0005190173
または−Ｏを含んで成る前記に挙げた構造物において、その意味はそれぞれの場合に、
Figure 0005190173
または−ＯＨ官能基である。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005190173
     ［式中：
    Ｒ1はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又はトリフルオロメチルより成る群からの基で置換されているチオフェン（チエニル）を示し、
    Ｒ2は下記の基：
    Ａ−、
    Ｄ−Ｍ−Ａ−、
    の１つを示し、
    ここで：
    基「Ａ」はフェニルを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを示し；
    基「Ｍ」は−ＣＨ2−、−ＳＯ2−を示すか、あるいは共有結合を示し；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ27；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単置換もしくは二置換されていることができ、
    ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルはそれ自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
    ここで：
    Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニル又はピリジルを示し、
    及び／又は
    Ｒ27とＲ 28 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを形成し、
    Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル又は−ＣＯＲ33を示し、
    ここで
    Ｒ33は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、場合によりフェニル又はアセチルで置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル又はブチロラクトンを示し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ水素を示す］
    の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く。
  2. Ｒ1がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又はトリフルオロメチルで置換されているチオフェン（チエニル）を示し、
    Ｒ2が下記の基：
    Ａ−、
    Ｄ−Ｍ−Ａ−
    の１つを示し、
    ここで：
    基「Ａ」はフェニルを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを示し；
    基「Ｍ」は−ＣＨ2−を示すか、あるいは共有結合を示し；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；−ＣＯＯＲ27；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単置換もしくは二置換されていることができ、
    ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルはそれ自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
    ここで：
    Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルを示し、
    及び／又は
    Ｒ27とＲ 28 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを形成し、
    Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリールカルボニル又は（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリールカルボニルを示し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ水素を示す、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く。
  3. Ｒ1がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又はトリフルオロメチルで置換されているチオフェン（チエニル）を示し、
    Ｒ2が下記の基：
    Ａ−、
    Ｄ−Ｍ−Ａ−
    の１つを示し、
    ここで：
    基「Ａ」はフェニルを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド又はチオモルホリニルを示し；
    基「Ｍ」は共有結合を示し；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＨ；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単置換もしくは二置換されていることができ、
    ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルはそれ自身が場合によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＲ28Ｒ29及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
    ここで：
    Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルあるいはまたシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
    及び／又は
    Ｒ27とＲ 28 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを形成することができ、
    Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ水素を示す
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く。
  4. Ｒ1が塩素、臭素、メチル又はトリフルオロメチルより成る群からの基で５−位において置換されている２−チオフェンを示し、
    Ｒ2が下記の基：
    Ａ−、
    Ｄ−Ｍ−Ａ−
    の１つを示し、
    ここで：
    基「Ａ」はフェニルを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド又はチオモルホリニルを示し；
    基「Ｍ」は共有結合を示し；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＨ；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；及びシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルより成る群からの基で単置換もしくは二置換されていることができ、
    ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルはそれ自身が場合によりシアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ3；−ＮＲ28Ｒ29及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
    ここで：
    Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルあるいはまたシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを示し、
    及び／又は
    Ｒ27とＲ 28 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを形成することができ、
    Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルカノイル又はフェニルカルボニルを示し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ水素を示す
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く。
  5. Ｒ1が塩素、臭素、メチル及びトリフルオロメチルより成る群からの基で５−位において
    置換されている２−チオフェンを示し、
    Ｒ2がＤ−Ａ−を示し：
    ここで：
    基「Ａ」はフェニレンを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド又はチオモルホリニルを示し、
    それは窒素原子を介して「Ａ」に結合しており、
    それは連結窒素原子に直接隣接してカルボニル基を有しており、且つ
    その中で１個の炭素環メンバーはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの複素原子で置き換えられていることができ；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」は場合によりフッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチル及びシアノより成る群からの基で、オキサゾリジノンへの結合の点に関してメタ位において単置換もしくは二置換されていることができ、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ水素を示す
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く。
  6. 一般式（ＩＩ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の化合物を一般式（ＩＩＩ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1は請求項１で定義した通りである］
    のカルボン酸と、あるいはまた対応するカルボニルハライドと、あるいはまた上記で定義した一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸の対応する対称もしくは混合カルボン酸無水物と、不活性溶媒中で、適宜活性化剤もしくはカップリング剤及び／又は塩基の存在下で反応させ、一般式（Ｉ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の化合物を得、
    ここでＲ2がＮ及びＳより成る群からの１個もしくはそれより多い同一もしくは異なる複
    素原子を有する３−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を含有する場合、対応するスルホン、スルホキシド又はＮ−オキシドを与える選択的酸化剤を用いる酸化が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にシアノ基を有する場合、通常の方法によるこのシアノ基のアミド化が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にＢＯＣアミノ保護基を有する場合、通常の方法によるこのＢＯＣアミノ保護基の除去が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にアニリンもしくはベンジルアミン基を有する場合、このアミノ基と、カルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアナート、塩化スルホニル及びアルキルハライドから選ばれる種々の試薬との、対応する誘導体を与える反応が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にフェニル環を有する場合、対応するスルホンアミドを与えるクロロスルホン酸との反応及びその後のアミンとの反応が続くことができる
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、の製造法。
  7. 一般式（ＩＶ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の化合物を、不活性溶媒中で適した選択的酸化剤を用いて、一般式（Ｖ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の対応するエポキシドに転換し、そして不活性溶媒中で、適宜触媒の存在下に、一般式（ＶＩ）
    Ｒ2−ＮＨ2 （ＶＩ）
    ［式中、
    基Ｒ2は請求項１で定義した通りである］
    のアミンと反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の化合物を最初に製造し、そして
    続いて不活性溶媒中で、ホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下に、環化して、一般式（Ｉ）
    Figure 0005190173
     ［式中、
    基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ請求項１で定義した通りである］
    の化合物を得、
    ここでＲ2がＮ及びＳより成る群からの１個もしくはそれより多い同一もしくは異なる複
    素原子を有する３−〜７−員飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素基を含有する場合、対応するスルホン、スルホキシド又はＮ−オキシドを与える選択的酸化剤を用いる酸化が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にシアノ基を有する場合、通常の方法によるこのシアノ基のアミド化が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にＢＯＣアミノ保護基を有する場合、通常の方法によるこのＢＯＣアミノ保護基の除去が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にアニリンもしくはベンジルアミン基を有する場合、このアミノ基と、カルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアナート、塩化スルホニル及びはアルキルハライドから選ばれる種々の試薬との、対応する誘導体を与える反応が続くことができ、
    ならびに／あるいは
    ここでこの方法で製造される化合物が分子内にフェニル環を有する場合、対応するスルホンアミドを与えるクロロスルホン酸との反応及びその後のアミンとの反応が続くことができる
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、の製造法。
  8. 請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、の少なくとも１種ならびに１種もしくはそれより多い薬理学的に許容され得る助剤もしくは賦形剤を含んでなる薬剤。
  9. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005190173
     ［式中：
    Ｒ1はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又はトリフルオロメチルより成る群からの基で置換されているチオフェン（チエニル）を示し、
    Ｒ2は下記の基：
    Ａ−、
    Ｄ−Ｍ−Ａ−、
    の１つを示し、
    ここで：
    基「Ａ」はフェニルを示し；
    基「Ｄ」はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを示し；
    基「Ｍ」は−ＣＨ2−、−ＳＯ2−を示すか、あるいは共有結合を示し；
    ここで
    上記で定義した基「Ａ」及び「Ｄ」はそれぞれ場合によりハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル；（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ27；−ＣＯＮＲ28Ｒ29；−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29；−ＯＲ30；−ＮＲ30Ｒ31；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルより成る群からの基で単置換もしくは二置換されていることができ、
    ここで（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルはそれ自身が場合によりシアノ；−ＯＲ27；−ＮＲ28Ｒ29及び−Ｃ（ＮＲ27Ｒ28）＝ＮＲ29より成る群からの基で置換されていることができ、
    ここで：
    Ｒ27、Ｒ28及びＲ29は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニル又はピリジルを示し、
    及び／又は
    Ｒ27とＲ 28 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル又は１，４−ジアゼピニルを形成し、
    Ｒ30及びＲ31は同一もしくは異なり、互いに独立してそれぞれ水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−ヒドロキシアルキル又は−ＣＯＲ33を示し、
    ここで
    Ｒ33は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アミノアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、場合によりフェニル又はアセチルで置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、（Ｃ5−Ｃ10）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニル又はブチロラクトンを示し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ水素を示す］
    の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは水和物、ただし基Ｒ1が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ2が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、を有効成分として含有することを特徴とする抗凝固薬。
  10. 請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、を有効成分として含有することを特徴とする、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成又は大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞及び再狭窄、一過性脳虚血発作、抹消動脈閉塞疾患,肺動脈塞栓症又は深静脈血栓症の予防及び／又は処置のための薬剤。
  11. 請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、を有効成分として含有することを特徴とする、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置のための薬剤。
  12. 請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物、ただし基Ｒ 1 が
    Figure 0005190173
     であり、基Ｒ 2 が
    Figure 0005190173
     であり、且つ基Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 及びＲ 8 がそれぞれ同時に水素である一般式（Ｉ）の化合物は除く、を有効成分として含有することを特徴とする因子Ｘａの阻害剤。
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