CN1413218A - 天冬甜素衍生物的结晶 - Google Patents

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CN1413218A
CN1413218A CN00817629A CN00817629A CN1413218A CN 1413218 A CN1413218 A CN 1413218A CN 00817629 A CN00817629 A CN 00817629A CN 00817629 A CN00817629 A CN 00817629A CN 1413218 A CN1413218 A CN 1413218A
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Abstract

本发明可以把作为高甜度甜味剂有用的N－[N－[3－(3－羟基－4－甲氧苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲酯以一种作为制品是优良的、稳定性高而且纯度也良好的结晶的形式来提供。

Description

天冬甜素衍生物的结晶
                      技术领域
本发明涉及一种作为甜味剂是很重要的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶。
                      背景技术
近年来，随着饮食生活的水平提高，特别是由于糖分摄取过多而导致肥胖以及伴随肥胖所引起的各种疾病已经成为问题，因此人们希望开发一种能够代替砂糖的低热量的甜味剂。现在，作为广泛使用的甜味剂，在安全性和甜味质量两方面均优良的是天冬甜素。另外，与天冬甜素相比，作为甜度等方面均优良的甜味剂，人们已发现了许多种新的天冬甜素的衍生物，这在国际专利申请WO99/52937号公开公报中有报导。
                       发明目的
在这些天冬甜素衍生物中，作为甜味剂而特别优选的物质，可以举出N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯(在本申请的说明书中有时称为“目的化合物”等)。关于该甜味剂，在上述国际专利申请WO99/52937号公报公报中公开了一种通过制备性薄层色谱法(Preparative Thin LayerChromatography：PTLC)来对含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的反应浓缩液进行精制的方法。然而，按照PTLC法，通过把含有目的化合物的提取馏分进行浓缩干燥固化而获得的固体是无定形的固体，其稳定性差，纯度也不高，因此作为制品是不理想的。
在这样的技术背景下，本发明的目的是把作为优良高甜度甜味剂的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯制成稳定性高、纯度也良好的结晶，从而将其作为优良的制品提供使用。
                       发明内容
本发明者们为了达到上述目的而进行了深入的研究，结果发现，在过去只存在无定形的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯中，有一种稳定性优良、纯度也优良的结晶，至此便完成了本发明。
也就是说，本发明包含以下内容。
[1]N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶。
[2]一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在按粉末X射线衍射法测定时，至少在8.2°、14.7°、20.5 °和22.4°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰(下文将该结晶称为“A型结晶”)。
[3]一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在按粉末X射线衍射法测定时，至少在4.8°、7.3°、9.9°和20.0°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰(下文将该结晶称为“B型结晶”)。
[4]一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在按粉末X射线衍射法测定时，至少在4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰(下文将该结晶称为“C型结晶”)。
                       发明的实施方案
本发明中的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的化学结构用下述式(1)表示。
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，例如可以按上述国际专利申请WO99/52937号公开公报中报导的方法来合成。也就是说，首先使β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯与3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛反应，获得N-[N-[3-(3-苄氧基-4-甲氧苯基)丙烯基]-β-O-苄基-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，然后用披钯炭将其催化还原，即可合成出N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
另外，也可以按照以下的方法来合成。也就是说，将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛和天冬甜素在例如醇、含水醇等的溶剂中，利用例如披钯炭等的钯类催化剂等，优选在0.1～1.0MPa左右的氢气压下和在15～50℃左右的反应温度下，进行还原性的烷基化反应，可以高效率地按高收率合成出N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯(参见后面的实施例)。
应予说明，3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛例如可以按下述方法合成。首先，利用披钯炭等的钯类催化剂，优选在0.1～1.0MPa左右的氢气压下和在30～50℃左右的反应温度下将3-羟基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳双键还原，获得3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酸。然后按照化学通信(Chemistry Letters)，1998年，11期，1143页等中公开的方法，使用三甲基乙酸酐、乙酸钯等的钯类化合物、三苯基膦等的三苯基膦衍生物将羧酸半还原成醛，如此合成出3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛(参见后面的参考例)。
为了获得本发明的结晶，对晶析工序中使用的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的状态没有特别限制，例如可以举出非晶形状态或含有目的化合物的反应溶液等。另外，通过晶析一旦获得了粗结晶，就可以将其用重结晶工序来处理。
例如，当反应溶液中存在不利于晶析工序的不溶物例如在反应中使用的披钯炭等催化剂的情况下，优选在晶析工序之前将这些不溶物过滤分离除去。
当含有目的化合物的溶液使用有利于获得本发明的结晶那样的晶析溶剂的情况下，也可以将其直接用于晶析工序中。另外，也可以利用减压浓缩等方法将溶液浓缩至适合于目的化合物结晶化那样的条件后再使用。另外，也可以首先把含有目的化合物的溶液浓缩或者将溶剂完全蒸馏除去后，再次添加有利于获得本发明的结晶的晶析溶液以便达到适宜于结晶化的条件，然后再用于晶析工序中。
另外，当含有目的化合物的溶液使用不适合作为目的化合物的晶析溶剂的溶剂的情况下，可以通过减压浓缩等将溶剂完全蒸馏除去后，或者浓缩至不影响晶析的程度，向其中添加优选的晶析溶剂，然后再使用。
另外，不管含有目的化合物的溶液中的溶剂是什么溶剂，都可以在晶析工序中通过溶剂置换来将原有的溶剂置换成适合于作为晶析溶剂使用的溶剂后再进行晶析。
通常，在含有上述目的化合物的反应溶液中一般都含有天冬甜素和醛等的反应原料、副产物等。在本发明中的晶析工序对于从目的化合物中除去杂质也是有效的。
另外，当在需要进行晶析工序的目的化合物中含有作为反应原料使用的3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛那样的非极性杂质的情况下，可以根据需要，预先使用有机溶剂进行晶析，在一旦获得粗结晶之后，再进行重结晶，这样也可有效地除去非极性杂质。
另外，为了除去这类非极性杂质，也可以与晶析工序组合地进行溶剂萃取。这种溶剂萃取优选按照目的化合物为溶解的状态来实施，但是也可以按照目的化合物不完全溶解的状态，也就是呈浆液的状态来实施。另外，在要把上述合成反应液送往溶剂萃取工序的情况下，可以根据需要在把反应溶液浓缩或蒸馏之后再使用。
应予说明，对于溶剂萃取时的水层，只要是不干扰萃取时的分层性，就可以在合成目的化合物时作为反应溶剂使用，所说的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸等溶剂。
作为在本发明的溶剂萃取时使用的优选溶剂，可以举出那些不与水混溶的有机溶剂，例如甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等。这些溶剂也可以作为1种以上的混合溶剂使用。
下面说明本发明的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的A型结晶的制造方法。
在用于获得A型结晶的晶析工序中，可以在有机溶剂中和存在足够量的水的条件下进行晶析。也就是说，在一种含有能够很好溶解目的化合物的溶剂和水的混合溶剂中进行晶析。
作为用于溶解目的化合物的良溶剂，可以举出属于极性溶剂的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈。特别优选的是属于醇类的甲醇、乙醇和异丙醇。为了获得A型结晶所必要的水的量，相对于目的化合物，通常为6mol当量以上，优选为10mol当量以上，更优选为15mol当量以上。水也是对目的化合物的贫溶剂。应予说明，根据需要，可以添加属于贫溶剂的其他有机溶剂。作为这类有机溶剂的优选例子，可以举出：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯。另外，晶析也可以在溶剂为分层状态(二层体系)的情况下进行。
作为晶析方法，没有特殊限定，可以使用浓缩晶析、冷却晶析等方法，但是优选按冷却晶析法来进行。应予说明，在晶析时，可以将目的化合物溶解于良溶剂和贫溶剂的混合溶剂中，然后通过将所获溶液冷却等方法来进行晶析；另外，也可以使用下述方法，例如将目的化合物溶解于良溶剂中，然后向其中添加贫溶剂的方法；或者将溶解有目的化合物的良溶剂添加到贫溶剂中的方法等。
另外，在晶析中，也可以根据需要添加晶种。晶种的形态可以是浆液等。另外，根据需要，在晶析过程中也可以与结晶熟化的工序相组合。
在供往晶析工序的溶液中的化合物的浓度通常为0.5～30g/dl左右，优选为1～15g/dl左右，更优选为2～10g/dl左右。如果浓度过低，则晶析收率降低，而如果浓度过高，则结晶的纯度降低，因此都不好。晶析开始温度通常在80℃以下，优选在60℃以下，更优选在50℃以下。如果温度过高，则会引起目的化合物分解或者晶析溶剂的蒸发等问题，因此不好。对于使结晶起晶的温度没有特别限制。
在进行冷却晶析的情况下，作为冷却温度，只要不会导致溶液固化即可，但通常冷却至20℃左右，优选冷却至10℃左右。对冷却速度没有特殊限定。
另外，在例如80℃～10℃的温度范围内，也可以进行连续晶析。
对结晶的分离方法没有特别限制，可以采用过滤分离、离心分离等一般的方法。在分离结晶之后，对结晶的干燥方法没有特别限制，可以采用减压干燥、通气干燥等一般的方法，但优选使用减压干燥法。干燥温度通常为60℃～室温(20℃)，优选为50℃～30℃左右。对湿度没有特殊限定。
如此制得的本发明的A型结晶具有以下的物理性质。
<熔点>
99℃(用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
至少在8.2°、14.7°、20.5°和22.4°的衍射角度(2θ，CuKα)处出现特征的X射线衍射峰。
由此可以推定，该A型结晶是一水合物。
下面说明本发明的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的B型结晶的制造方法。
在为了获得B型结晶的晶析工序中使用的晶析溶剂，作为良溶剂的优选例子，可以举出属于极性溶剂的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈等。特别优选的是属于醇类的甲醇、乙醇和异丙醇。另外，作为贫溶剂的优选例子，可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯等。
应予说明，为了获得B型结晶，在晶析溶剂中，优选是实质上不含有水。在含水的情况下，相对于目的化合物，其含量至多为1.5mol当量(1.5mol当量以下)，优选为1.0mol当量以下，更优选为0.5mol当量以下。
对晶析方法没有特别限定，可以使用首先把目的化合物溶解于由良溶剂和贫溶剂形成的混合溶剂中然后在该状态下进行晶析的方法；或者将目的化合物溶解于良溶剂中，然后向其中添加贫溶剂的方法；或者将目的化合物溶解于贫溶剂中，然后向其中添加良溶剂的方法等。晶析也可以在溶剂分层的状态(二层体系)下进行。另外，在晶析中也可以根据需要添加晶种。晶种的形态可以是浆液等。另外，根据需要，也可以在晶析过程中结合使用结晶熟化的工序。
另外，为了获得B型结晶，可以使起晶温度(起晶点)在15℃以下。在进行冷却的情况下，以不会导致溶液固化为限度，优选是冷却至10℃左右。对冷却速度没有特殊限定。可以在15℃以下的温度进行连续晶析。
在晶析工序进料溶液中的目的化合物的浓度，根据与上述同样的理由，可以是0.5～30g/dl左右，优选为1～15g/dl左右，更优选为2～10g/dl左右。
对结晶的分离方法没有特别限制，可以使用过滤分离、离心分离等一般的方法。在结晶分离后，对结晶的干燥方法没有特别限制，可以使用减压干燥、通气干燥等的一般的方法，但优选使用减压干燥的方法。干燥温度通常为60℃～室温(20℃)，优选为50℃～30℃左右。另外，干燥优选在低湿度的条件下进行。
如此获得的本发明的B型结晶具有以下的物理性质。
<熔点>
123℃(利用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
至少在4.8°、7.3°、9.9°和20.0°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示特征的X射线衍射峰。
可以推断，该B型结晶为无水结晶。
下面对本发明的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的C型结晶的制造方法进行说明。
在为了获得C型结晶的晶析工序中使用的晶析溶剂，作为良溶剂的优选例子，可以举出属于极性溶剂的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈等。特别优选的是属于醇类的甲醇、乙醇和异丙醇。另外，作为贫溶剂的优选例子，可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯等。
对晶析方法没有特别限定，可以使用首先把目的化合物溶解于由良溶剂和贫溶剂形成的混合溶剂中然后在该状态下进行晶析的方法；或者将目的化合物溶解于良溶剂中，然后向其中添加贫溶剂的方法；或者将目的化合物溶解于贫溶剂中，然后向其中添加良溶剂的方法等。晶析也可以在溶剂分层的状态(二层体系)下进行。另外，在晶析中也可以根据需要添加晶种。晶种的形态可以是浆液等。另外，根据需要，也可以在晶析过程中结合使用结晶熟化的工序。
为了获得C型结晶，在晶析溶剂中所含的水的量相对于目的化合物通常在5mol当量以下，优选在4mol当量以下。当晶析溶剂中所含的水的量相对于目的化合物在约1.5mol当量至5mol当量以下的范围内时，对起晶点的温度就没有特别限定，但优选为从10℃至80℃左右，更优选为室温(20℃)～60℃左右，特别优选为室温(20℃)～50℃左右的范围内。另外，当晶析溶剂中所含的水量相对于目的化合物不足1.5mol当量时，特别是不足1.0mol当量时，起晶温度(起晶点)不能成为低温。也就是说，起晶点的温度通常为室温(20℃)至80℃左右，优选从室温(20℃)至60℃左右，更优选从室温(20℃)至50℃左右。应予说明，在10℃至80℃左右的温度范围内，也可以进行连续结晶。
在晶析工序进料溶液中的目的化合物的浓度，根据与上述同样的理由，一般为0.5～30g/dl左右，优选为1～15g/dl左右，更优选为2～10g/dl左右。
对结晶的分离方法没有特别限制，可以使用过滤分离、离心分离等一般的方法。在结晶分离后，对结晶的干燥方法没有特别限制，可以使用减压干燥、通气干燥等的一般的方法，但优选使用减压干燥的方法。干燥温度通常为60℃～室温(20℃)，优选为50℃～30℃左右。对湿度没有特殊限定。
如此获得的本发明的C型结晶具有以下的物理性质。
<熔点>
138℃(利用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
至少在4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示特征的X射线衍射峰。
可以推断，该C型结晶为无水结晶。
从后面实施例11的贮存稳定性试验结果可以看出，如此获得的本发明的A型结晶、B型结晶和C型结晶皆具有优良的稳定性。
另外，A型结晶和C型结晶是贮存稳定性更优良的结晶。而且，从吸湿性的观点考虑，A型结晶和C型结晶也显示优良的特性。另外，从结晶的过滤性和分离性的观点考虑，A型结晶特别优良，因此在工业生产上它是特别好的结晶。
                   对附图的简单说明
图1是按本发明获得的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯A型结晶的粉末X射线衍射图。
图2是按本发明获得的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯B型结晶的粉末X射线衍射图。
图3是按本发明获得的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯C型结晶的粉末X射线衍射图。
图4是N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的非晶形物质的粉末X射线衍射图。
                       实旋例
下面利用参考例和实施例来更详细地说明本发明，但本发明不受以下实施例的限定。
(参考例1)
3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛的制造
将3-羟基-4-甲氧基肉桂酸15.0g(77.2mmol)、10％披钯炭(含水50％)2.26g加入到甲醇和水的混合溶剂(混合比10∶1v/v)330ml中，在常压(0.1Mpa)的氢气氛中于50℃搅拌反应5小时。将反应液过滤，除去催化剂，将滤液减压浓缩并干燥固化，获得了3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酸15.1g(76.7mmol，收率99％)。
向高压加氢反应装置中加入3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙酸5.09g(25.9mmol)、三甲基乙酸酐14.3g(76.6mmol)、四氢呋喃64ml，然后用氮气鼓泡10分钟。向其中添加乙酸钯57mg(0.254mmol)、三苯基膦349mg(1.33mmol)，然后用氮气鼓泡20分钟，直至系统完全被氮气置换。然后向其中充入氢气以使系统内置换成氢气，在5.4Mpa的氢气压和80℃的温度下搅拌反应24小时。将所获的反应液减压浓缩，蒸馏除去四氢呋喃，将所获残渣用硅胶柱色谱法精制。把含有该目的物的洗脱馏分减压浓缩，获得了作为微黄色固体的粗3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛2.26g(12.5mol，收率48％)。
将所获的粗3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛在甲苯中重结晶，获得了作为白色结晶的纯3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛1.94g(10.8mmol，晶析收率86％)。
(参考例2)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的非晶形物质的制造
向N-叔丁氧羰基-β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯12.2g(25.8mmol)中加入4N-HCl/二噁烷溶液129ml，在室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，向浓缩液中加入比5％的碳酸氢钠水溶液750ml，用乙酸乙酯750ml萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，将滤液在减压下浓缩，获得了作为油状物的β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯9.81g(25.5mmol)。
将上述的β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯7.50g(19.5mmol)溶解于THF 180ml中，将该溶液的温度保持为0℃。向该溶液中加入3-苄氧基-4-甲氧基肉桂醛4.80g(17.9mmol)、乙酸1.0ml(17.9mmol)和NaB(OAc)3H 5.13g(24.2mmol)，在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液70ml，用乙酸乙酯200ml萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤除去硫酸镁，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法精制，将含有目的物的洗脱馏分在减压下浓缩，获得了作为油状物的N-[N-[3-(3-苄氧基-4-甲氧苯基)丙烯基]-β-O-苄基-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯4.90g(7.70mmol)。
将上述的N-[N-[3-(3-苄氧基-4-甲氧苯基)丙烯基]-β-O-苄基-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯4.86g(7.63mmol)溶解于甲醇160ml中，向其中加入10％披钯炭(含水50％)2.32g。将该反应混合物在氢气流中和在室温下还原3小时。过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱法精制，将含有目的物的洗脱馏分在减压下浓缩至干燥固化，获得了作为固体的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.00g(4.36mmol)(按HPLC获得的纯度约为87％)。
把按上述方法获得的固体用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线。将所获的粉末X射线衍射图示于图4中。从该图可以看出，该固体为非晶形物质。
(实施例1)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯A型结晶的制造及该结晶的分离(1)
将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛1.50g(8.32mmol)和天冬甜素2.57g(8.74mmol)加入到甲醇和水的混合溶剂(混合比4∶1，v/v)86ml中，向其中加入10％披钯炭(含水50％)0.77g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和35℃的温度下搅拌反应48小时。反应结束后，过滤除去催化剂，进而用甲醇20ml洗涤催化剂。将滤液与洗涤液合并，获得了含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.69g(5.87mmol)的反应液84.4g(100ml)。向该反应液中加入水300ml和甲苯200ml，在40℃下搅拌30分钟，待其分层后除去甲苯层，获得水层381g。将该水层在50℃下减压浓缩以除去溶剂，然后加入甲醇和水的混合溶射(混合比1∶3，v/v)84ml，在65℃下使其溶解，然后将其冷却至10℃(冷却速度10℃/小时)以使结晶析出。在同样的温度下搅拌1夜，然后过滤分离结晶，用水106ml洗涤，在室温下减压干燥1夜，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.31g(5.05mmol，晶析收率86％，水分含量3.43重量％)(按HPLC测得的纯度在93％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是-种至少在8.2°、14.7°、20.5°和22.4°显示特征X射线衍射峰的A型结晶。
(实施例2)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯A型结晶的制造及该结晶的分离(2)
将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛33.7g(187mmol)和天冬甜素57.8g(196mmol)加入到甲醇和水的混合溶剂(混合比4∶1，v/v)1926ml中，向其中加入10％披钯炭(含水50％)17.3g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和35℃的温度下搅拌反应48小时。反应结束后，过滤除去催化剂，进而用甲醇400ml洗涤催化剂。将滤液与洗涤液合并，获得了含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的反应液1991g(2321ml)。将该反应液在50℃下减压浓缩，获得了浓缩液183g。向该浓缩液中加入甲醇136ml和乙酸异丙酯2050ml，在65℃下搅拌40分钟以使其溶解，将所获溶液冷却至10℃(冷却速度10℃/小时)以使结晶析出。在同样的温度下搅拌18小时，然后过滤分离结晶，用乙酸异丙酯302ml洗涤，在40℃下减压干燥4小时，再在室温下减压干燥12小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的粗结晶65.1g(目的化合物含量54.4g，回收率82％)。向该粗结晶63.0g中加入甲醇和水的混合溶剂(混合比1∶3，v/v)1740ml，在65℃下搅拌30分钟以使其溶解，然后将其冷却至10℃(冷却速度10℃/小时)以使结晶析出。在相同温度下搅拌20小时，然后过滤分离出结晶，用甲醇和水的混合溶剂(混合比1∶3，v/v)250ml洗涤，在50℃下减压干燥2.5小时，再在室温下减压干燥12小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯51.6g(113mmol，晶析收率98％，水分含量3.52重量％)(按HPLC测得的纯度在97％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在8.2°、14.7°、20.5°和22.4°显示特征X射线衍射峰的A型结晶。
(实施例3)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯A型结晶的制造及该结晶的分离(3)
向实施例2中获得的结晶10.0g中加入甲醇21ml，在40℃下使其溶解，然后在相同温度下再向其中加入水13ml和乙酸异丙酯313ml并进行搅拌。过一会儿便有结晶析出。然后在相同温度下搅拌5小时，接着将其冷却至10℃(冷却速度10℃/小时)以使结晶析出。在相同温度下搅拌15小时，然后过滤分离出结晶，在40℃下减压干燥10小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯9.78g(水分含量为4.03重量％)(按HPLC测得的纯度在99％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在8.2°、14.7°、20.5°和22.4°显示特征X射线衍射峰的A型结晶。
(实施例4)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯B型结晶的制造及该结晶的分离(1)
将3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙醛1.40g(7.77mmol)和天冬甜素2.40g(8.15mmol)加入到甲醇和水的混合溶剂(混合比4∶1v/v)80ml中，再向其中加入10％披钯炭(含水50％)0.72g，与实施例1同样地进行反应和后处理，获得了含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.97g(6.48mmol)的反应液81.2g(96ml)。将该反应液在50℃下减压浓缩以蒸发除去甲醇，然后向其中加入水360ml和乙酸乙酯90ml，在室温下搅拌30分钟后，除去已分层的乙酸乙酯层，获得了水层444g。将该水层在50℃下减压浓缩以便将溶剂蒸发除去，然后向其中加入甲醇4.5ml和乙酸乙酯90ml，在65℃下使其溶解，接着将其冷却至10℃(冷却速度5℃/小时)以使结晶析出。在同样的温度下搅拌1夜，过滤分离出结晶，用乙酸乙酯90ml洗涤，在室温下减压干燥1夜，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.75g(6.00mmol，晶析收率93％，水分含量0.435重量％)(按HPLC测得的纯度在92％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在4.8°、7.3°、9.9°和20.0°显示特征X射线衍射峰的B型结晶。
(实施例5)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯B型结晶的制造及该结晶的分离(2)
向实施例2获得的结晶10.0g中加入甲醇21ml，在40℃下使结晶溶解后，将溶液冷却至10℃。进而在同样温度下加入乙酸异丙酯313ml并进行搅拌。过一会儿便有结晶析出。然后在同样温度下搅拌23小时，进而过滤分离出结晶，在40℃下减压干燥10小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯9.16g(水分含量0.431重量％)(按HPLC测得的纯度在99％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在4.8°、7.3°、9.9°和20.0°显示特征X射线衍射峰的B型结晶。
(实施例6)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯C型结晶的制造及该结晶的分离(1)
向实施例2获得的结晶10.0g中加入甲醇21ml，在40℃下使结晶溶解后，进而在同样温度下加入乙酸异丙酯313ml并进行搅拌。过一会儿便有结晶析出。然后在同样温度下搅拌5小时，将其冷却至10℃(冷却速度10℃/小时)以使结晶析出。在同样的温度下搅拌15小时后，过滤分离出结晶，在40℃下减压干燥10小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯9.41g(水分含量为0.215重量％)(按HPLC测得的纯度在99％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°显示特征X射线衍射峰的C型结晶。
(实施例7)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯C型结晶的制造及该结晶的分离(2)
向实施例2获得的结晶10.0g中加入甲醇21ml，在40℃下使结晶溶解后，将溶液冷却至10℃。进而在同样温度下加入水0.75ml和乙酸异丙酯313ml并进行搅拌。过一会儿便有结晶析出。然后在同样温度下搅拌19小时，进而过滤分离出结晶，在40℃下减压干燥5小时，获得了N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯9.40g(水分含量0.327重量％)(按HPLC测得的纯度在99％以上)。
把按上述方法获得的结晶用CuKα线按粉末X射线衍射法测定其衍射的X射线，所获结果表明，该结晶是一种至少在4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°显示特征X射线衍射峰的C型结晶。
(实施例8)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯A型结晶的物理性质
按本发明方法获得的标题化合物A型结晶的物理性质如下：
<熔点>
99℃(利用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
利用CuKα线按粉末X射线衍射法测定衍射的X射线，所获的粉末X射线衍射图示于图1中。从该图可以看出，在衍射角度(2θ，CuKα线)8.2°、14.7°、16.1°、19.1°、19.8°、20.5°、22.4°、26.9°处可以观察到主要的X射线衍射峰。
本发明的A型结晶可以用8.2°、14.7°、20.5°和22.4°的衍射角度(2θ，CuKα线)处的X射线衍射峰作为特征。
(实施例9)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯B型结晶的物理性质
按本发明方法获得的标题化合物B型结晶的物理性质如下：
<熔点>
123℃(利用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
利用CuKα线按粉末X射线衍射法测定衍射的X射线，所获的粉末X射线衍射图示于图2中。从该图可以看出，在衍射角度(2θ，CuKα线)4.8°、7.3°、9.9°、13.0°、16.2°、16.9°、18.2°、19.5°、20.0°、21.7°、22.2°处可以观察到主要的X射线衍射峰。
本发明的B型结晶可以用4.8°、7.3°、9.9°和20.0°的衍射角度(2θ，CuKα线)处的X射线衍射峰作为特征。
(实施例10)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯C型结晶的物理性质
<熔点>
138℃(利用差热分析法测定：测定温度范围：50～300℃，升温速度：10℃/分)
<粉末X射线衍射>
利用CuKα线按粉末X射线衍射法测定衍射的X射线，所获的粉末X射线衍射图示于图2中。从该图可以看出，在衍射角度(2θ，CuKα线)4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、18.1°、18.7°、19.4°、20.2°、21.4°、22.6°、24.3°、26.1°处可以观察到主要的X射线衍射峰。
本发明的C型结晶可以用4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°的衍射角度(2θ，CuKα线)处的X射线衍射峰作为特征。
(实施例11)
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的各种结晶及非晶形物质的稳定性
将各种结晶或非晶形物质分别按每种物质封装入2支10ml的针药管中，在80℃的温度下保存。在保存24小时和48小时后，从装入各样品的2支针药管中取出1支，用HPLC进行定量分析，求出N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的残存率。把这时的保存时间和残存率的关系示于下述表1中。
表1：80℃下的稳定性试验结果
         保存时间(小时)
    0     24     48
  样品            残存率(％)
  A型结晶     100     99     97
  B型结晶     100     98     97
  C型结晶     100     100     98
  非晶形     100     65     44
可以看出，每个结晶的样品都要比非晶形的样品稳定得多。
                    发明的效果
按照本发明，可以把作为高甜度甜味剂为优良的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯以一种作为制品是优良的结晶的形式来制得，并能将其作为一种稳定性更优良的，纯度也更好的结晶来提供。

Claims (4)

1.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶。
2.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在用粉末X射线衍射法测定时，至少在8.2°、14.7°、20.5°和22.4°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰。
3.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在用粉末X射线衍射法测定时，至少在4.8°、7.3°、9.9°和20.0°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰。
4.一种N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的结晶，其特征在于，在用粉末X射线衍射法测定时，至少在4.7°、8.0°、9.0°、14.0°、20.2°和24.3°的衍射角度(2θ，CuKα线)处显示X射线的衍射峰。
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