CN1378556A - 天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法 - Google Patents
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Abstract
由2－卤代茴香醚与3－甲基巴豆酸反应得到的3－(3－卤代－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁酸出发,将其卤素原子转变成羟基,对所得到的3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁酸进行使羟基变成甲酰基的反应,从而制成3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁醛。这种醛衍生物,通过与天冬甜素进行还原烷基化反应,可以在工业生产中容易且高效率地制造有用的高甜度甜味剂N－[N－[3－(3－羟基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯,因此,作为上述甜味剂的制造中间体是极为理想的。
Description
技术领域
本发明涉及重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯等天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的新的制造方法。
另外，本发明涉及重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的高纯度制品的制造方法，更具体地说，本发明涉及含有各种杂质的该化合物的纯化方法，特别是使用简便的结晶化方法制造该化合物的高纯度制品的方法及所得到的结晶。
此外，本发明还涉及上述N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，以及用来作为制造中间体的新的醛衍生物、其制造方法、其作为制造中间体的应用以及其新的制造中间体。
背景技术
近年来，随着人们饮食结构的变化，尤其是由于糖份摄入过多而导致肥胖，由此而引发各种疾病，迫切希望研制出替代砂糖的低热量甜味剂。目前，作为广泛使用的甜味剂，天冬甜素的安全性和甜味品质都非常好，但稳定性存在一些问题。基于这种情况，作为稳定性好且甜度很高、即每单位甜度的价格优越的甜味剂，本发明人通过研究发现了下述N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。
发明的课题
甜味剂主要是在食品和药品中使用，供人消费，因此必须采用适当的方法进行纯化，以获得基本上不含有杂质和分解物的高纯度制品。另外，对于本发明的目的化合物之类比较容易分解的肽类甜味剂而言，为了防止产品出厂后分解，希望其最终形态具有更好的稳定性。
作为重要的上述甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制备方法，本发明人曾考虑过下述方法，即，用3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和NaB(OAc)3H使β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯还原烷基化，然后除去保护基苄基。但是，如下面的反应工艺流程1所示，3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛需要由3-羟基-4-甲氧基乙酰苯经过7步反应而合成，在工业生产上不是十分有利。
反应工艺流程1
本发明的课题是，提供在工业上以良好的效率制造优良的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，特别是提供该甜味剂的制造中间体或其简便的制造方法。另外，本发明的目的还在于，提供上述目的化合物的实用的工业纯化方法，特别是由含有杂质的不纯物以高纯度得到目的化合物结晶的方法以及作为制品提供更好稳定性的最终形态的结晶。
发明概述
为了实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果发现，最好是在催化剂存在下，用下列通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化，优选的是在氢存在下进行反应，可以更容易地得到所需要的下列通式(2)表示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。
在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。
另外，作为制造中间体，本发明人成功地合成了新型的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，并发现该化合物作为上述高甜度甜味剂的制造中间体是极为理想的。此外，如下列反应工艺流程2所示，本发明人还发现了该化合物的高效率制造方法的一个优选的例子。
例如，最好是在酸存在下使2-卤代茴香醚与3-甲基巴豆酸反应，然后，对所得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，在铜催化剂存在下将卤素原子碱水解，转变成羟基，然后使所得到的羧酸转变成醛，用这种方法合成的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，与上述制备3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的方法相比，可以形成工业生产上具有优越性的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造中间体。
反应工艺流程2
另外，本发明人探讨了由含有夹杂的不纯物的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯制造高纯度目的化合物的方法或者包含结晶化方法的纯化方法，结果发现，采用结晶析出法可以更为简便地制造目的化合物的高纯度制品，从而可以高效率地纯化目的化合物，而且可以以高纯度的结晶形态纯化目的化合物，基于这些研究结果而完成了本发明。
即，本发明包括下列内容。
[1]下列通式(2)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化。
在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。
[2]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是甲氧基，R1、R2、R4和R5是氢原子。
[3]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是羟基，R1、R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
[4]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲氧基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
[5]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。
[6]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R2、R3、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
[7]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲氧基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
[8]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
[9]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2和R3两者一起表示亚甲基二氧基，R1、R4和R5是氢原子。
[10]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子。
[11]上面所述的方法，其中，在上述式中，R2是甲基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
[12]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。
[13]上面所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在还原催化剂、特别是加氢催化剂存在下进行的。
[14]上面所述的方法，其中，所述的催化剂使用钯碳或铂碳。
[15]上面所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在溶剂中进行，该溶剂使用醇或含水醇。
[16]上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别是选自氢原子、羟基、甲氧基和甲基中的任一种取代基。
在取代基是羟基的场合，该取代基在(1)式中也可以用苄氧基替代该羟基。
另外，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别形成亚甲基二氧基。
[17]对3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使羧基转变成甲酰基的反应而制造3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的方法。
[18]上面[17]所述的方法，其中，3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸是通过下述反应而得到的：
①对3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使取代基卤素原子转变成羟基的反应；或者
②对于2-卤代茴香醚与3-甲基巴豆酸的反应而得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使取代基卤素原子转变成羟基的反应。
[19]上面[17]所述的方法，其中，在3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸中存在的卤素原子是氯原子或溴原子。
[20]上面[17]所述的方法，其中，与3-甲基巴豆酸的反应是在酸存在下进行的。
[21]上面[17]所述的方法，其中，使羧基转变成甲酰基的反应是下述的任一种反应：
①通过羧酸的半还原而转变成醛的反应；
②使羧基转变成羟甲基后再转变成甲酰基的反应。
[22]在上述[17]-[21]的反应的基础上，进一步通过与天冬甜素的还原烷基化反应而衍生为N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
[23]对3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素进行还原烷基化反应、制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
[24]由下列通式(3)表示的苯衍生物：
上述式中，R1表示羟基、卤素原子和1-4个碳原子的低级烷氧基中的任一种，R2表示1-4个碳原子的低级烷基，R3表示羧基、甲酰基和羟甲基中的任一种。但是，不包括R1是氯原子或溴原子、R3是甲酰基的化合物。
[25]上述通式(3)所示的苯衍生物，其中，优选用下列化合物中的任一种作为制造中间体：
①3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛；
②3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；
③3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；
④3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；以及
⑤3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇。
[26]N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，对含有杂质的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯进行结晶析出，使该化合物结晶化。
发明的实施方式
下面叙述优选的方法，以说明本发明的实施方式，但它们只是作为优选的例子，本发明不受这些例子的限制。
利用下面通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化，制造通式(2)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。在烷基化的反应时，最好是使用反应溶剂，另外，最好是使用还原催化剂、特别是可以用作还原烷基化催化剂的催化剂，例如使用加氢催化剂，利用氢进行还原。
在上面的(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者一起或R2和R3两者一起也可以分别表示亚甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。
例如，对于R1和R2二者或R2和R3二者在一起分别表示亚甲基二氧基的场合，余下的R3-R5或R1、R4和R5分别独立地具有上面各自定义的取代基的含义。
另外，上述通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基，但在通式(1)中R1、R2、R3、R4和R5中的任一个表示苄氧基的场合，在本发明中通过还原烷基化反应制造目的物时，苄氧基部分中脱离苄基而转变成羟基。
在本发明的方法中，将上述醛溶解在分散或溶解有天冬甜素的溶液中，最好是向其中添加催化剂，然后在氢气氛中进行反应。此时，只需在搅拌下进行反应。反应结束后，在使用催化剂的场合，通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到目的物天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的粗产物，采用重结晶等一般的纯化方法，由该粗产物可以很容易得到目的物天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物。
本发明中使用的、上述通式(1)所示的醛，例如可以采用上述反应工艺流程2中所示的本发明的方法、上述反应工艺流程1和下述反应工艺流程3所示的方法制备。例如，按照下面所示的反应工艺流程3，选择在苯环上具有目的取代基的化合物作为起始物质，但在苯环上具有羟基的场合，如反应工艺流程3所示，根据需要对其进行保护，然后同样进行反应，可以容易地制造目的物醛。反应工艺流程3
反应溶剂只要是对反应物质、催化剂和生成物呈隋性即可，没有特别的限制，可以是溶解天冬甜素和上述本发明中使用的醛的均一的有机溶剂(一种单一的溶剂或者多种的混合溶剂)或者这样的有机溶剂与水的混合溶剂。有机溶剂例如可以举出甲醇、乙醇等醇类、四氢呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。
从实用时的反应性角度考虑，特别优先选用甲醇等醇或者含水甲醇等含水醇。
在使用催化剂的场合，作为适宜的催化剂的例子可以举出钯、铂、镍和铑类催化剂等加氢催化剂。具体地说，可以举出钯碳、铂碳、铑碳、阮内镍等，特别优先选用钯碳、铂碳。本发明中使用的还原烷基化反应可以通过加氢来进行，此时的氢压可以选择0.1-1.0MPa。
至于反应的温度，可以选择对于还原烷基化反应适当的条件，为了抑制副反应，促进所需要的反应，最好是选择15-50℃的温度范围和2-72小时的反应时间。
关于本发明中用作起始原料的天冬甜素和醛的摩尔比，可以选择在0.5-1.5的范围内进行反应。
下面，通过一个优选的例子，按照上述反应工艺流程2来说明3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，但这只是一个优选的例子，在不脱离本发明宗旨的范围内，本发明不受该例子的限制。
2-卤代茴香醚(2-氯代茴香醚、2-溴代茴香醚等)与3-甲基巴豆酸的反应，可以在没有溶剂的情况下进行，也可以在有机溶剂中、最好是存在酸的情况下进行，在使用有机溶剂的场合，有机溶剂只要是对反应物质、酸和反应生成物呈隋性即可，没有特别的限制。优选的溶剂例如可以举出二氯甲烷、氯仿、硝基苯等。
在使用酸的场合，所用的酸可以是硫酸、对甲苯磺酸和氯化氢等质子酸(H+)、以及氯化铝、四氯化钛等路易斯酸(L.A.)等中的任一种，必要时，对于质子酸或路易斯酸可以使用多种酸。优先选用硫酸、氯化铝、四氯化钛。有的时候，根据需要可以并用氯化氢和氯化铝等质子酸和路易斯酸。另外，从简化处理工艺的角度考虑，最好是使用在固相上固载的酸。
所使用的酸的量没有特别的限制，相对于3-甲基巴豆酸，如果过量较大，可以在较短时间内结束反应，不过从经济效益考虑，相对于3-甲基巴豆酸在5摩尔当量以下为宜，优选的是3摩尔当量以下，最好是0.1-3摩尔当量。
相对于3-甲基巴豆酸，2-卤代茴香醚的用量没有特别的限制，一般地说，相对于3-甲基巴豆酸在0.5摩尔当量以上为宜，优选的是1摩尔当量以上，最好是1-10摩尔当量。
对于反应温度没有特别的限制，不过，温度越高，副反应越明显，反之，在低温下反应速度大大减慢，因而在20-180℃为宜，优选的是30-100℃。
如上所述，在由第1阶段得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸制备3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸时，可以采用将苯基的3位上取代的卤素原子转变成羟基的反应。例如，在铜催化剂存在下将3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸在碱水溶液中加热，可以很容易使卤素原子转变成羟基。
此时使用的碱，优先选用氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，因为工业生产成本比较低。另外，碱的用量没有特别的限制，相对于3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸使用1-10倍摩尔量就足够了。
对于转变成羟基时的反应温度没有特别的限制，不过，温度越高，副反应越明显，反之，在低温下反应速度大大减慢，因而在100-250℃为宜，优选的是150-200℃。
上述反应中使用的铜催化剂的种类，只要是能在水溶液中释放出1价或2价的铜离子即可，没有特别的限制，可以举出氧化铜(I)、氧化铜(II)、硫酸铜(II)等，优先选用硫酸铜(II)。
为了由上述反应得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸制备醛，可以将其直接半还原，但最好是采用“ChemistryLetters”(1998年11月发行，1143-1144页)中记载的方法直接半还原，进而转变成所需要的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛。这种方法是将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸置于有机溶剂中，添加三甲基乙酸酐、乙酸钯和三苯基膦衍生物，利用氢进行还原。所使用的有机溶剂只要是对反应物质、催化剂和生成物呈隋性即可，没有特别的限制，优先选用丙酮、四氢呋喃、甲苯等。三甲基乙酸酐的用量只要是相对于3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸为等摩尔以上即可，优选的是1-5倍摩尔量。三苯基膦衍生物优先选用三苯基膦或三甲苯基膦。乙酸钯和三苯基膦衍生物被用来作为催化剂，相对于反应物质来说，乙酸钯的用量在0.1-5摩尔％为宜，优选的是0.5-3摩尔％，三苯基膦衍生物的用量在5倍摩尔％以上为宜，优选的是5-7倍摩尔％。反应时使用的反应温度没有特别的限制，优先选用40-100℃，特别是60-80℃。温度越高，反应越快，可以在较短时间内结束反应，因而在较高温度下进行较为有利。
另外，代替上述通过羧酸的半还原来制造醛，也可以采用另一种方法，即，将羧基完全还原成为羟甲基，然后通过部分氧化，制造所要求的上述醛衍生物。在这种场合，采用公知的还原-部分氧化(“Journal of Organic Chemistry”，vol.48，No.25，5043-5048，1983年)可以容易制成上述目的化合物。
例如，由3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，通过上述半还原或上述还原可以分别制成3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇。
由这样得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯并没有特别的困难，上述醛通过在加氢条件下还原烷基化成α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)，可以很容易制造上述目的化合物。具体地说，在溶解起始原料的溶剂，例如醇、含水醇等溶剂中，在还原烷基化催化剂，例如钯类催化剂等加氢催化剂存在下，利用氢进行还原烷基化反应，最好是在适当的或有效的反应温度和压力下制造上述目的化合物。
反应溶剂只要是对反应物质、催化剂和生成物呈隋性即可，没有特别的限制，可以是溶解天冬甜素和上述醛的均一的有机溶剂(一种单一的溶剂或者多种的混合溶剂)或者这样的有机溶剂与水的混合溶剂。有机溶剂例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。
从实用时的反应性角度考虑，特别优先选用甲醇等醇或者含水甲醇等含水醇。
在使用催化剂的场合，作为适宜的催化剂的例子可以举出钯、铂、镍和铑类催化剂等加氢催化剂。本发明中使用的还原烷基化反应可以通过加氢来进行，此时的氢压可以选择0.1-1.0MPa。
至于反应的温度，可以选择对于还原烷基化反应适当的条件，为了抑制副反应，促进所需要的反应，最好是选择15-50℃的温度范围和2-72小时的反应时间。
关于本发明中用作起始原料的天冬甜素和醛的摩尔比，可以选择在0.5-1.5的范围内进行反应。
以这样得到的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯作为被提纯物，对其进行结晶析出工序，通过使该化合物结晶，将反应系统内存在的各种杂质分离出去，可以制造N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的高纯度制品
作为含有杂质的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，可以举出含有目的化合物的溶液、固体或浆液等中间体。
上述目的化合物中往往含有天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物、醛及其衍生物中的至少一种作为夹杂物，本发明特别可以适用于提纯含有这类杂质的上述目的化合物(被提纯物)。被提纯物的形态包括上面所述的溶液状态、固体状态、或者有时候还包括其中间阶段的状态等，只要含有杂质，其包含的方式没有特别的限制。
本发明方法的特征之一是，不论上述目的化合物的状态如何，使用对于含有杂质的被提纯物适当的结晶析出溶剂使目的化合物结晶，制造高纯度制品，分离纯化该结晶体。
为了以固体形态得到目的化合物N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，例如可以考虑用硅胶柱色谱提纯反应溶液，将目的化合物的洗脱组分浓缩干固的方法。但这种方法的成本较高，并且废弃的硅胶需要处理，由于存在这些问题，所以在工业上不易实施。另外，本发明人用X射线粉末衍射进行分析发现，用这种方法得到的固体是非晶态的，稳定性也不是很好，
上述目的化合物被用来作为食品和药品中使用的甜味剂，因而希望其最终形态是高纯度，并且具有良好的稳定性。
作为被提纯物的有代表性的例子，可以举出为了使用天冬甜素和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或其衍生物(该醛的羟基受到保护的衍生物等)制造目的化合物而进行还原烷基化反应得到的含有目的化合物的反应液。对于这样的溶液状态的被提纯物，在对溶液中存在不宜结晶析出的不溶物，例如使用过的催化剂等的反应液进行提纯的场合，可以通过过滤分离等预先将其除去。在适合于目的化合物结晶的条件下将这样得到的溶液结晶析出，可以使目的化合物结晶，从而达到分离提纯的目的。
例如，在上述溶液含有目的化合物的结晶析出溶剂的场合，通过减压浓缩等，将溶液浓缩至适合于目的化合物的结晶化的条件，或者在浓缩后，从目的化合物的结晶析出溶剂中具体地选择适当的结晶析出溶剂，二次添加直至达到适合于结晶化的条件，必要时进行冷却，或者在浓缩后冷却至适合于结晶化的条件等，可以使目的化合物结晶析出。
另一方面，例如，在上述溶液所使用的溶剂不适宜作为目的化合物的结晶析出溶剂的场合，通过减压浓缩将溶剂完全馏去而固体化，然后从目的化合物的结晶析出溶剂中具体地选择适当的结晶析出溶剂，采用与上述同样的结晶析出方法，可以使目的化合物结晶析出。当然，这种方法也可以适用于被提纯物不含有溶剂的场合。另外，不管上述溶液是否含有目的化合物的结晶析出溶剂，溶剂置换法都是有效的方法。
在本发明中，如上所述，被提纯物含有醛及其衍生物之类的非极性杂质作为夹杂的不纯物时，也可以在结晶析出工序前、结晶析出工序中间或者结晶析出工序之后进一步进行溶剂萃取工序，这样可以制造更高纯度的目的化合物。通过这样的溶剂萃取除去杂质的工序，最好是在结晶体溶解的状态下进行，但也可以在结晶未完全溶解的状态即浆液状态下进行。例如，对上述合成反应液之类的溶液进行溶剂萃取工序时，可以采用下述简便的方法进行，即，在反应液中直接添加或者根据需要在部分浓缩的反应液中添加适当的萃取溶剂，必要时还添加水，以溶液状态将杂质溶解在溶剂中，从水层中除去。这样的溶剂萃取时的水层，只要对萃取时的分层性没有妨碍即可，也可以含有还原烷基化反应中可以使用的溶剂，例如选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸和乙酸乙酯中的至少1种溶剂。
本发明的溶剂萃取所使用的溶剂是不能与水形成均一状态的有机溶剂，可以选用甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的至少1种溶剂，从操作性角度考虑，优先选用甲苯。
另外，作为本发明的结晶析出工序中使用的溶剂，可以使用选自甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇，丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等酮类，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯类，四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少1种，或者这些有机溶剂中的至少1种与水的混合溶剂。优先选用甲醇、乙醇、丙酮和水。另外，也可以将作为良溶剂的甲醇、乙醇、丙酮和作为弱溶剂的水适当组合起来使用。
结晶析出方法没有特别的限制，为了可以更容易地实现本发明的任务，例如可以将通过浓缩部分或完全脱溶剂、上述的添加结晶析出溶剂和冷却结晶析出组合起来进行。例如，在被提纯物是含有将天冬甜素和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛在甲醇与水的混合溶剂(混合比为3∶2体积/体积)中还原烷基化而得到的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成反应液的场合，过滤分离催化剂，然后添加甲苯，利用溶剂萃取除去不纯物，减压浓缩水层除去一部分甲醇，然后冷却，使目的化合物结晶，分离析出的结晶体，用这样的极其简便的方法就可以得到高纯度的目的化合物。结晶体的分离方法没有特别的限制，可以使用过滤分离、离心分离等常用的方法。另外，结晶分离后，根据需要还可以将结晶体干燥，这种干燥的方法没有特别的限制，可以采用减压干燥、通风干燥等常规的方法。
适合于本发明目的化合物的结晶化的结晶析出条件，例如根据结晶析出溶剂种类、溶剂的组成、溶剂用量或结晶析出方法等而有所不同，不能一概而论，但是，例如在采用冷却结晶析出实施本发明的场合，可以大致按下面所述的范围进行。供给结晶析出工序的溶液中的目的化合物的浓度是0.5-20g/dl，优选的是1-15g/dl，最好是2-10g/dl。浓度过低时，结晶析出收率较低，反之，浓度过高时，纯度降低，都不可取。结晶析出开始温度没有特别的限制，一般是40-80℃，优选的是50-70℃。温度过高时，目的化合物发生分解或者结晶析出溶剂蒸发，因而不适宜。结晶析出中止温度也没有特别的限制，只要在溶液不固化的温度下进行即可，优选的是冷却到20-5℃，最好是冷却到15-5℃。冷却速度没有特别的限制。
本发明还包括用上述提纯方法得到的目的化合物的结晶体。该目的化合物的结晶体显示出下面的物理性质。
用粉末X射线衍射法测定时，至少在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射线)显示出X射线衍射峰的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶体。
此外，本发明还包括含有上述高纯度的结晶体作为有效成分的甜味剂以及加入甜味的饮食品及其它制品。在这种场合，还可以含有甜味剂用载体或补充剂。
此外，本发明还包括添加甜味的方法，其特征在于，在需要添加甜味的饮食品等制品或者在其制造过程中的中间产品中添加或使其含有上述结晶体。
在制造甜味剂或制造赋予甜味的饮食品等制品(包括药品等其它制品)的场合，或者在需要甜味的制品、中间产品中添加甜味的场合，可以采用以往公知的使用甜味成分制造甜味剂的方法或者赋予甜味的方法。
将本发明得到的结晶体用来作为甜味剂或饮食品时，如上所述，为了更加稳定化，可以根据需要使用甜味剂用载体，增稠剂、补充剂和/或赋形剂。在这种场合，可以使用以往公知的或以往使用的甜味剂用载体、增稠剂、补充剂和赋形剂等。
这样的载体可以使用能用来作为稳定化剂的糖类等，除此之外还可以使用以往作为甜味剂用载体使用或可以使用的物质。
可以以甜味剂的形式制造，除了甜味剂的形式以外，还可以使用必要的饮食品成分或赋形剂，以冷冻食品等饮食品的形式实施。
另外，还可以用来作为需要加甜味的饮食品等制品，例如糕点(冷冻食品、果冻、蛋糕、糖果)、面包、口香糖、卫生制品、化妆品(包括牙膏等口腔用组合物)、药品以及人以外的动物用制品等各种制品的甜味剂，作为这样赋予甜味的制品的形式，或者在需要加甜味的该制品中添加甜味的方法中也可以使用本发明得到的结晶体。
附图的简要说明
图1是本发明中得到的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯结晶体的粉末X射线衍射图。
实施例
下面通过实施例更详细地说明本发明。
实施例1
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成
在2-氯代茴香醚(100.0g)中添加95％硫酸(72.4g)和3-甲基巴豆酸(35.1g)，在70℃下加热搅拌67小时，然后添加水(200ml)终止反应。用400ml二氯甲烷萃取后，对分离的有机层添加200ml的1当量氢氧化钠水溶液来进一步萃取。在分离的水层中添加盐酸使之酸性化，用二氯甲烷萃取，馏去溶剂。将所得到的残渣由乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸10.9g(收率12.7％，对3-甲基巴豆酸)。1HNMR(CDCl3)δ：1.43(s，6H)，2.61(s，2H)，3.87(s，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)。ESI-MS计算值C12H15 35ClO3＝242.3，分析值241.3(MH-)。
实施例2
3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成
在2-溴代茴香醚(50g)中添加95％硫酸(27.6g)和3-甲基巴豆酸(5.35g)，在70℃下加热搅拌27小时，然后添加水(100ml)终止反应。用100ml二氯甲烷萃取后，对分离的有机层添加100ml的1当量氢氧化钠水溶液来进一步萃取。对分离的水层添加盐酸使之酸性化，用二氯甲烷萃取，馏去溶剂。将所得到的残渣由乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸3.1g(收率20.3％，对3-甲基巴豆酸)。
实施例3
3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成
将2-溴代茴香醚(102.4g)和3-甲基巴豆酸(16.1g)搅拌、混合，在所得到的溶液中添加氯化铝(23.5g)，在70℃下搅拌5小时，将溶液冷却至室温，然后添加300ml的6当量盐酸终止反应。用300ml甲苯萃取后，使用1当量的氢氧化钠水溶液500ml进一步萃取分离的有机层。接着，在分离的水层中添加6当量盐酸使之酸性化，用600ml甲苯萃取后，减压浓缩有机层，得到粗结晶体。将所得到的粗结晶体由乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸20.7g(收率45％，对3-甲基巴豆酸)。
1HNMR(CDCl3)δ：1.43(s，6H)，2.61(s，2H)，3.87(s，3H)，6.84(d， J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)。
ESI-MS计算值C12H15 79BrO3＝286.2，分析值285.2(MH-)。
实施例4
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成
将3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(18.8g)、硫酸铜5水合物(8.2g)、氢氧化钠(48.16g)、蒸馏水(159ml)依次装入耐压的不锈钢容器中，在室温下搅拌1小时，在160℃下加热搅拌10小时，然后冷却到室温。向所得到的反应液中加盐酸使之酸性化，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，在减压下馏去溶剂，得到粗结晶体。
将所得到的粗结晶体由乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸10.5g(收率72％)1HNMR(CDCl3)δ：1.42(s，6H)，2.60(s，2H)，3.86(s，3H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)。
ESI-MS计算值C12H16O4＝224.3，分析值223.2(MH-)。
实施例5
3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的合成
将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(13.6g)、三甲基乙酸酐(22.8g)和丙酮(100ml)依次装入高压加氢反应装置中，用氮气冒泡30分钟，将系统中完全置换成氮气，然后，添加预先制备的乙酸钯(137Mg)和三(对甲苯基)膦(930Mg)的四氢呋喃溶液(5ml)，在5MPa的氢压和80℃下搅拌24小时。由所得到的反应液中馏去丙酮，所得到的残渣用柱色谱提纯，得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛10.2g(收率80％)1HNMR(CDCl3)δ：1.41(s，6H)，2.61(d，J＝3.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.72-6.84(m，2H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.49(t，J＝3.0Hz，1H)。ESI-MS计算值C12H16O3＝208.3，分析值207.2(MH-)。
实施例6
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成
在200ml的80％甲醇水溶液中添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用高速液相色谱(HPLC)定量滤液，制得标题化合物5.38g(10.7mmol，56.6％)。
实施例7
N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用高速液相色谱(HPLC)定量滤液，制得标题化合物6.45g(13.7mmol、72.2％)。
实施例8
N-[N-[3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁醛3.38g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物5.59g(12.3mmol、64.5％)。
实施例9
N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物5.74g(11.8mmol、62.2％)。
实施例10
N-[N-[3-(2-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羟基苯基)-3-甲基丁醛3.39g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物5.81g(12.3mmol、64.5％)。
实施例11
N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物4.21g(8.38mmol、44.1％)。
实施例12
N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物4.17g(8.57mmol、45.1％)。
实施例13
N-[N-[3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3-甲基丁醛3.92g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物6.4g(13.2mmol、69.7％)。
实施例14
N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.92g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物6.06g(12.5mmol、66.0％)。
实施例15
N-[N-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-羟基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物5.65g(12.0mmol、63.2％)。
实施例16
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造
在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羟基-4-甲基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下搅拌一会儿。向该溶液中添加10％钯碳(含水50％)1.78g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和40℃下搅拌40小时。过滤反应液除去催化剂，用HPLC定量滤液，制得标题化合物5.84g(12.4mmol、65.5％)。
实施例17
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成、结晶化以及该结晶体的分离
在272ml的80％甲醇水溶液中溶解3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛6.677g(25.2mmol)，添加天冬甜素8.446g(27.8mmol)，制成浆液。在氮气流下添加10％钯碳(含水50％)2.86g，然后进行氢置换，在25℃下搅拌24小时。氮置换后滤除催化剂，用30ml甲醇洗涤催化剂，然后向滤液中加水193ml，用247.6ml甲苯萃取2次。在减压下将分离的甲醇/水层浓缩至约1/2量(重量)，然后由75℃逐渐冷却到5℃析出结晶体。在75℃下将分离的结晶体溶解在260ml的50％甲醇水溶液中，冷却到5℃析出结晶体。在减压下干燥，得到8.46g(17.1mmol：对醛为收率67.6％)的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的白色结晶体(用HPLC测得的纯度是98％以上)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.14(brs，6H)，1.54-1.68(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，2.24-2.34(dd，1H)，2.84-2.94(dd，1H)，3.00-3.08(dd，1H)，3.31-3.36(m，1H)，3.59(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.60-6.65(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.10-7.28(m，5H)，8.45(d，1H)，8.75(brs，1H)ESI-MS 487.3(MH+)
实施例18
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶化以及该结晶体的分离
将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛0.460g(2.21mmol)和天冬甜素0.683g(2.32mmol)添加到甲醇与水的混合溶剂(混合比3∶2体积/体积)26ml中，在室温下搅拌一会儿。向其中添加10％钯碳(含水50％)0.233g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和室温下搅拌反应48小时。将反应液升温到45℃，搅拌30分钟后，过滤除去催化剂，再用10ml甲醇洗涤催化剂。把滤液和洗涤液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.795g(1.63mmol)的反应液38ml。在40℃下将该反应液减压浓缩至约1/4量，然后在50℃下一面搅拌、一面添加甲醇1ml，析出结晶体。使该结晶析出液冷却到5℃，在该温度下静置一夜后，过滤分离结晶体，再用20ml水洗涤，在室温下减压干燥一夜，得到粗结晶体0.841g(目的化合物含量0.513g、回收率65％)。将所得到的粗结晶体加到甲醇与水的混合溶剂(混合比3∶2体积/体积)26ml中，在60℃下溶解，冷却5℃析出结晶体。在该温度下静置一夜，然后过滤分离结晶体，用少量的水洗涤，在40℃下减压干燥4小时，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.402g(0.826mmol、结晶析出收率78％)。
用高速液相色谱(HPLC)测得的纯度是97％以上。
实施例19
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶化以及该结晶体的分离
将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛6.01g(28.8mmol)和天冬甜素9.89g(33.6mmol)添加到甲醇与水的混合溶剂(混合比3∶2体积/体积)330ml中，在25℃下搅拌一会儿。向其中添加10％钯碳(含水50％)3.46g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和25℃下搅拌反应47小时。将反应液升温到45℃，搅拌30分钟后，过滤除去催化剂，再用甲醇与水的混合溶剂(混合比3∶2体积/体积)150ml洗涤催化剂。把滤液和洗涤液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯9.32g(19.2mmol)的反应液439g。向反应液中添加甲苯288ml，在室温搅拌30分钟，然后使之分层，除去甲苯层，得到水层458g。在40℃下将该水层减压浓缩至溶液残留量为224g，升温至75℃后，一面搅拌一面冷却至5℃(冷却速度10℃/小时)，使结晶析出。在该温度下搅拌16小时后，过滤分离结晶体，再用20ml水洗涤，得到湿的粗结晶体14.0g(目的化合物含量8.61g、回收率92％)。向所得到的湿的粗结晶体中添加甲醇与水的混合溶剂(混合比2∶3体积/体积)900ml，在75℃下溶解，一面搅拌一面冷却至5℃(冷却速度10℃/小时)，使之析出结晶体。在该温度下搅拌65小时，然后过滤分离结晶体，再用甲醇与水的混合溶剂(混合比2∶3体积/体积)20ml洗涤，在室温下减压干燥5小时，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯6.1g(12.6mmol、结晶析出收率71％)。(用HPLC测得的纯度是98％以上。)
实施例20
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶化以及该结晶体的分离
将3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛0.423g(2.03mmol)和天冬甜素0.683g(2.32mmol)添加到甲醇与水的混合溶剂(混合比3∶2体积/体积)26ml中，在室温下搅拌一会儿。向其中添加10％钯碳(含水50％)0.233g，在常压(0.1MPa)的氢气氛中和室温下搅拌反应48小时。将反应液升温到45℃，搅拌30分钟后，过滤除去催化剂，再用甲醇10ml洗涤催化剂。把滤液和洗涤液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.988g(2.03mmol)的反应液32.6g。在40℃下将该反应液减压浓缩至溶液残留量为10.1g，升温至75℃后，一面搅拌一面冷却至5℃(冷却速度10℃/小时)，使结晶析出。在该温度下搅拌一夜后，过滤分离结晶体，再用2.6ml水洗涤，得到湿的粗结晶体1.31g(目的化合物含量0.909g、回收率92％)。向所得到的湿的粗结晶体中添加甲醇与水的混合溶剂(混合比1∶1体积/体积)52ml和甲苯26ml，在室温下搅拌10分钟，然后使之分层，除去甲苯层，得到水层，然后在40℃下减压浓缩，得到浓缩液24.1g。在该浓缩液中添加甲醇4ml，在75℃下溶解，一面搅拌一面冷却至5℃(冷却速度10℃/小时)，使之析出结晶体。在该温度下搅拌40小时，然后过滤分离结晶体，再用甲醇与水的混合溶剂(混合比1∶4体积/体积)3ml洗涤，在室温下减压干燥5小时，得到N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.617g(1.268mmol、结晶析出收率68％)。(用HPLC测得的纯度是98％以上。)
实施例21
N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯结晶体的物理性质
本发明中得到的标题化合物的物理性质如下。示差热分析
测定温度范围：50-300℃、升温速度：10℃/小时、熔点：189℃。粉末X射线分析
如图1所示，在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射线)显示出特征衍射峰。
发明的效果
按照本发明，用3-(具有取代基的苯基)-3-甲基丁醛将天冬甜素还原烷基化，可以在工业上以良好的效率制造优良的高甜度甜味剂N-[N-[3-(具有取代基的苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物。
另外，采用在本发明中用作制造中间体的新的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，通过与天冬甜素的还原烷基化反应，可以在工业上以良好的效率简便地制造重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。
上述3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛可以采用下述方法制造，即，对2-卤代茴香醚与3-甲基巴豆酸反应得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使取代基卤素原子转变成羟基的反应，得到3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，然后使所得到的羧酸的羧基转变成甲酰基，就可以容易而高效率地制造上述目的化合物。
另外，按照本发明，通过使重要的高甜度甜味剂N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯结晶化，可以以结晶状态简便地得到该化合物。此外，本发明的方法还可以用于由含有杂质的目的化合物高纯度地纯化分离目的化合物，在工业上极其有用。
由于可以得到和提供高纯度制品(结晶体)，因而可以直接作为甜味剂成分，或者可以方便地用于需要甜味的饮食品等。
Claims (34)
1.下列通式(2)所示的天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式(1)所示的醛将天冬甜素还原烷基化，
在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地分别表示选自氢原子、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷基、苄氧基和2或3个碳原子的羟基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2两者或R2和R3两者在一起也可以分别表示亚甲基二氧基，但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示苄氧基。
2.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是甲氧基，R1、R2、R4和R5是氢原子。
3.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是羟基，R1、R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
4.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲氧基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
5.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。
6.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R2、R3、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
7.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲氧基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
8.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羟基，R3是甲基，R2、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R1也可以是苄氧基。
9.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2和R3两者一起表示亚甲基二氧基，R1、R4和R5是氢原子。
10.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氢原子。
11.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是羟基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R3也可以是苄氧基。
12.权利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羟基，R3是甲基，R1、R4和R5是氢原子，但是，在(1)式中，R2也可以是苄氧基。
13.权利要求1所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在加氢催化剂存在下进行的。
14.权利要求13所述的方法，其中，所述的催化剂是钯碳或铂碳。
15.权利要求1所述的方法，其中，所述的还原烷基化的反应是在溶剂中进行，该溶剂是醇或含水醇。
16.3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征在于，对3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使羧基转变成甲酰基的反应。
17.权利要求16所述的方法，其中，3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸是通过下述反应而得到的：
①对3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使取代基卤素原子转变成羟基的反应；或者
②对于2-卤代茴香醚与3-甲基巴豆酸反应而得到的3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸进行使取代基卤素原子转变成羟基的反应。
18.权利要求17所述的方法，其中，在3-(3-卤代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸中，苯基的3位上存在的卤素原子是氯原子或溴原子。
19.权利要求17所述的方法，其中，与3-甲基巴豆酸的反应是在酸存在下进行的。
20.权利要求16所述的方法，其中，使羧基转变成甲酰基的反应是下述的任一种反应：
①通过羧酸的半还原而转变成醛的反应；以及
②使羧基转变成羟甲基后再转变成甲酰基的反应。
21.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，对用权利要求16-20中任一项所述的方法得到的3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素进行还原烷基化反应。
22.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，对3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素进行还原烷基化反应。
23.由下列通式(3)表示的苯衍生物：
式中，R1表示羟基、卤素原子和1-4个碳原子的低级烷氧基中的任一种，R2表示1-4个碳原子的低级烷基，R3表示羧基、甲酰基和羟甲基中的任一种，但是，不包括R1是氯原子或溴原子、R3是甲酰基的化合物。
24.下列①～⑤的苯衍生物：
①3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛；
②3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；
③3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；
④3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；以及
⑤3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇。
25.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，对含有杂质的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯进行结晶析出工序，使该化合物结晶化。
26.权利要求25所述的方法，其中，含有杂质的N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通过对天冬甜素和3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或其衍生物进行还原烷基化反应而得到的。
27.权利要求25～26中任一项所述的方法，其中，所述的杂质包括天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物、醛及其衍生物中的至少一种。
28.权利要求25～27中任一项所述的方法，其中，结晶析出工序中使用的溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少1种，或者是这些有机溶剂中的至少1种与水的混合溶剂。
29.权利要求25～28中任一项所述的方法，其中，包括利用溶剂萃取工序除去杂质的工序。
30.权利要求29所述的方法，其中，溶剂萃取工序所使用的溶剂是选自甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的至少1种溶剂。
31.N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶体，其特征在于，用粉末X射线衍射法测定时，至少在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射线)显示出X射线衍射峰。
32.权利要求31所述的结晶体，其特征在于，它是用包含权利要求25～30中任一项所述的方法而得到的。
33.甜味剂或加入甜味的饮食品及其它制品。其特征在于，含有权利要求31所述的结晶体作为有效成分，此外还可以含有甜味剂用载体或补充剂。
34.赋予甜味的方法，其特征在于，在需要加甜味的饮食品等制品或其制造阶段的中间体中添加或使之含有权利要求31所述的结晶体。
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