CN105431429A - 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的前药，利伐沙班自身；它们的制备工艺，和在疾病、特别是血栓栓塞紊乱的治疗和/或预防中的应用。式(B)的化合物的前药化学地指定为5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺。(I)

Description

取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
技术领域
本发明主要涉及取代的噁唑烷酮类的醛衍生物，更特别涉及5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的前药(prodrug)，和前药的制备工艺。式(B)的前药化学地指定为5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺，或药学上可接受的盐或溶剂合物形式或水合物形式。进一步地，本发明涉及前药在疾病、肺栓塞(pulmonaryembolism)和深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis)，更特别是血栓栓塞紊乱(thromboembolicdisorder)的预防的治疗中的使用。
背景技术
大量药物作为例如通过改进物理化学概况，具体为溶解性、主动或被动吸收性能或组织特异性分布而显示出与潜在活性成分相比的改进的生物利用率的前药来给药。为了实现效果的最佳概况，必须设计前药残基以及期望的释放机理以非常精确地符合个体活性成分、指征、作用位点和给药途径。
当主部位(mainmoiety)提高对溶解性、稳定性和口服生物利用度的关注时，前药的重要性更甚。
利伐沙班为口服有效的直接因子Xa(FXa)的抑制剂药物，用于各种血栓栓塞疾病，特别是肺栓塞、深静脉血栓形成、心肌梗塞(myocardialinfarction)、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉搭桥(aortocoronarybypass)之后的再闭塞(reocclusion)和再狭窄(restenosis)、脑中风(cerebralstroke)、短暂性脑缺血发作(transitoryischemicattacks)、和外周动脉闭塞性疾病(peripheralarterialocclusivediseases)。
利伐沙班，即5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺，CAS号为36678902-8，分子式为C19H18ClN3O5S，且结构如下：
尽管利伐沙班对于各种血栓栓塞疾病的预防和治疗有效，但是经常引起剂量和相对生物利用率的问题。
WO01/47919申请公开利伐沙班具有预防和治疗各种血栓栓塞疾病的用途。进一步地，该专利描述式(I)的利伐沙班的制备方法，其中如方案-1所示，4-(4-氨苯基)吗啉-3-酮与2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮在溶剂的存在下反应，以获得2-[(2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，其进一步通过光气等效(phosgeneequivalent)转化为2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。邻苯二酰胺基团的离去(departing)提供4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，其最终与5-氯代噻吩-2-碳酰氯耦合以给出式(1)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺，即利伐沙班。
方案-1
公开的工艺，涉及冗长的反应周期，反应物和试剂的多余摩尔比，不安全的溶剂如甲醇和二氯甲烷的使用。此外，通过工业规模上不可行的柱层析法分离标题化合物。
US7,932,278B2，公开通过以下的合成方案制备化合物利伐沙班：
根据该发明的化合物适合用作人类和动物的疾病的治疗和/或预防用药物。
WO2009/023233公开了为取代的噁唑烷酮类衍生物的化合物和其药学上可接受的盐。更具体地，该发明涉及新型噁唑烷酮类化合物，其为利伐沙班的衍生物。该发明还提供包括该发明的一种以上的化合物和载体的无热原组合物(pyrogen-freecomposition)，和公开的化合物和组合物在疾病治疗方法中的用途，和通过因子Xa的选择性抑制剂如利伐沙班的给药而有利地治疗的条件。
本发明涉及利伐沙班的前药。根据我们目前的发明的化合物为血凝固因子Xa的选择性抑制剂，其特别用作抗凝血剂，具有良好的物理化学性质，有利于治疗用途如血栓栓塞紊乱；因子Xa的抑制剂，和/或血栓栓塞并发症(thromboemboliccomplications)的治疗。
发明内容
在其主要方面中，本发明公开式(B)的化合物，化学地指定为5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺。
在本发明的另一方面中，公开式(B)的化合物用于紊乱，如血栓栓塞紊乱；因子Xa的抑制剂，和/或血栓栓塞并发症的治疗和/或预防的用途。在本发明的文本中，“血栓栓塞紊乱”包括紊乱如ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(non-STEMI)的心肌梗塞，稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主动脉冠状动脉搭桥之后的再闭塞和再狭窄，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成，肾静脉血栓形成(renalveinthromboses)，短暂性脑缺血发作，血栓性中风和血栓栓塞性中风。
又一方面，本发明公开在患有急性、间歇性或持续性心律失常(cardiacarrhythmia)如例如心房颤动的患者，和经受复律(cardioversion)的患者，以及患有心脏瓣膜疾病或具有人造心脏瓣膜的患者中，式(B)的化合物对心原性血栓栓塞(cardiogenicthromboembolism)如例如、脑动脉缺血、中风和全身血栓栓塞(systemicthromoboembolism)和动脉缺血的预防和治疗的用途。根据本发明的化合物额外适合于弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)的治疗。
本发明的另一方面为提供基本上无杂质的式(B)的化合物的制备工艺。
本发明的又一方面为提供晶体或非晶形态的式(B)的化合物。
又一方面，本发明公开以药学上可接受的盐或式(B)的化合物的溶剂合物形式或水合物形式的式(B)的化合物。
具体实施方式
在其主要的实施方案中，本发明包括化合物式(B)，化学地指定为5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-l,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物形式或水合物形式，其用作化学地指定为具有以下结构的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的化合物式(I)的前药：
术语前药包括药理学上活性或非活性、但消化时酶促或水解地由体内转化为活性化合物的化合物。本发明着重于，体内和体外动物实验中公开的式(B)的化合物已示出如在实施例中明确反映出的优异的溶解性和稳定性，因而鼓励临床试验。
本发明的式(B)的化合物，以立体异构的形式(对映体，非对映体)存在。因此，本发明包括对映体或非对映体和它们各自的混合物。从对映体和/或非对映体的这些混合物中，可以以已知的方式分离立体异构地统一的组分。如果根据本发明的化合物可以互变异构的形式存在，本发明包括所有互变异构的形式。
本发明对发明的化合物(式B的化合物)的溶解性、稳定性和释放行为进行详细的研究。为了建立选择性活性，对式(B)的化合物进一步进行体外和体内研究，如体外肝微粒体稳定性分析，大鼠、小鼠和人血浆中的体外稳定性，CYP抑制分析，威斯塔大鼠内血浆蛋白结合静脉注射和口服药物动力学，悬静脉注射用悬浮液和口服用溶液，抗凝活性和抗血栓形成活性，其中这些研究由实施例部分/实施例(B)中最好的方式来良好地示例或说明。
在重要的实施方案中，本发明提供式(B)的化合物的制备工艺，其包括：
a)式(II)的4-(4-氨苯基)吗啉-3-酮与式(III)的2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-l,3(2H)-二酮在适当溶剂中反应以获得式(IV)的2[(2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；
b)通过式(IV)的化合物与式(V)的二-1H-咪唑-1-基甲酮反应来制备式(VI)的化合物；
可选地，在适当溶剂中在碱的存在下使式IV的化合物转化为式VI的化合物。
c)为了得到4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮式(VII)的酸加成盐(acidadditionsalt)，通过在适当溶剂中使用适当的去保护剂(de-protectingagent)和酸从式(VI)的化合物中消除邻苯二酰胺基团。
其中A为酸加成盐；可选地，式VII的化合物还可分离为自由碱；已知作为酸加成盐或自由碱的式VII的化合物的合成因此没有要求保护。式VII的化合物可由任何已知的方法来制成。
d)在碱和酸的存在下使具有酸加成盐的式(VII)的化合物反应以获得新型中间物式(A)，N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺；
可选地，其中式VII的化合物为自由碱，其直接与酸反应以给出新型中间物式(A)，N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺；
e)为了获得式(B)的化合物，任选在催化剂和/或活化剂的存在下，在适当的溶剂和碱中，式(A)的化合物与式(VIII)的化合物或5-氯代噻吩-2-甲腈反应；
其中：
Y可为磺酰氧基(sulfonyloxy)、咪唑、三唑、四唑、烷氧基、取代的烷氧基、三卤代甲氧基(trihalomethoxy)、N-羟基琥珀酰胺、羟基、酯、伯胺、仲胺、对-硝基酚、N-羟基邻苯二酰胺、N-羟基苯并三唑、氯、氟、溴&碘。所用碱可为无机或有机。
式B的化合物，为具有式-I的结构的通常被称为利伐沙班的式I的化合物的前药。
当暴露至酸性或碱性环境时消除式B的化合物的醛基团时，其转化为活性部位，利伐沙班，因此当在适当溶剂中用酸或碱处理时的式(B)的化合物使醛基团从式(B)的化合物离去而获得标题化合物利伐沙班式(I)；
为了不通过酸碱处理或溶剂结晶的任何进一步纯化而得到纯化合物，本发明进一步延伸为式(VII)的化合物的酸加成盐的制备。
用于步骤(a)和步骤(c)的溶剂可相同可不同；其中所述溶剂为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、醇、酮、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、卤代脂族烃、和水、或它们的混合物的组中的有机溶剂，但更优选对反应物为中性的溶剂。
步骤(a)可在0℃至95℃的范围内的温度下进行。一般可在高达所述溶剂的回流温度的温度下进行反应。
用于制备式(VI)的化合物的步骤(b)中使用的溶剂为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、酮、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、卤代脂族烃、或它们的混合物的组中的有机溶剂。
用于步骤(c)的溶剂为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、卤代脂族烃、和水、或它们的混合物的组中的有机溶剂。进一步地，可通过使用无机酸或有机酸基于酸加成盐制备式(VII)的化合物。
步骤(d)中，式(VII)的化合物可以以自由碱形式或其酸加成盐使用。用于步骤(d)的溶剂为有机溶剂，可为水与有机溶剂的混合物。用于步骤(d)的甲酰化剂(formylatingagent)可为甲酸、甲酸烷基酯等等。用于反应的溶剂可选自芳族烃、腈、脂族烃、醚，优选芳族烃，更优选甲苯和二甲苯。用于步骤(d)的碱选自有机碱或无机碱。
步骤(e)中，任选地在碱的存在下用式(VIII)处理式(A)的化合物以获得式(B)的利伐沙班前体，该碱可为无机的或有机的，且为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、酯、卤代脂族烃、酮、环酰胺、和水、或它们的混合物的组中的溶剂。用于步骤(e)的反应的活化剂包括CDI、DCC、HOBt、DMAP、EDCI、硼酸(boricacid)、硼酸(boronicacid)、苯基硼酸等，及其混合物。
根据又一实施方案，本发明提供式(B)的制备工艺；
其包括：式(A)的化合物与式(VIII)的化合物反应以获得式(B)的化合物，
其中：
Y可为磺酰氧基、咪唑、三唑、四唑、烷氧基、取代的烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰胺、羟基、酯、伯胺、仲胺、对-硝基酚、N-羟基邻苯二酰胺、N-羟基苯并三唑、氯、氟、溴和碘。所用碱可为无机的或有机的。
用于所述反应的溶剂可为无机的或有机的，且为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、酯、卤代脂族烃、酮、环酰胺、和水、或它们的混合物的组中的溶剂，以获得式(B)的利伐沙班前体。用于反应的活化剂包括CDI、DCC、HOBt、DMAP、EDCI、硼酸、硼酸、苯基硼酸等，及其混合物。所用碱选自有机碱或无机碱，且任选地式(B)的化合物可纯化或可原样用于下一个反应。
根据本发明的又一实施方案，可使用酶动力学拆分(enzymatickineticresolution)进行自由碱或式(VII)的酸加成盐化合物的外消旋变体。
其中；
A为酸加成盐；酸可为无机酸或有机酸。
本发明的又一实施方案中，用于前述步骤的碱为无机的或有机的，且溶剂为选自包括脂族烃、芳族烃、二烷基甲酰胺、醚、环醚、取代的环醚、二烷基亚砜、二烷基乙酰胺、腈、离子液体、酯、卤代脂族烃、酮、环酰胺、和水、或它们的混合物的组中，以获得式(I)的利伐沙班。用于反应的活化剂包括CDI、DCC、HOBt、DMAP、EDCI、硼酸、硼酸、苯基硼酸等，及其混合物。
如此处所用，术语"水合物"意指进一步包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的化合物。如此处所用，术语"溶剂合物"意指进一步包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、或2-丙醇等的化合物。
由下列实施例描述本发明；进一步地，提供的这些实施例仅说明本发明因此不应当解释为限制本发明的范围。
实施例-A
缩写和简称
LC-MS耦合的液相色谱-质谱
HPLC高效液相色谱
LLQQ定量的下限
SD标准偏差
AUC曲线下的面积
DMSO二甲基亚砜
NADPH还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
CYP细胞色素
BLOQ低于定量的限制
SIF模拟肠液
SGF模拟胃液
CV浓度值
Cmax最高浓度
以下示例性实施方案根据详细研究说明本发明，但本发明不应限制于这些实施例和程序。
实施例-1
N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺(伯胺的醛)的制备；
在四颈圆底烧瓶中装入4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-l,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮自由碱(50g)，甲苯(350ml)和甲酸(21.63g)。然后使用迪安-斯达克设备(dean-starkapparatus)将反应物料(reactionmass)共沸加热至110-120℃达3至4小时。(共沸地除去水)将反应物料冷却至25-30℃。过滤并用甲苯洗涤所得固体。
实施例-2
5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺(式B的化合物)的制备
在干净干燥的四颈R.B.烧瓶中，在25-30℃添加N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺(1g)，二氯甲烷(25ml)。在25-30℃往该澄清溶液中添加碳酸钾(0.89g)并搅拌30分钟。往该反应物料中缓慢添加5-氯代噻吩-2-碳酰氯(1.0g)的溶液和二氯甲烷(5ml)。然后在25-30℃搅拌所得反应物料5至6小时。添加水(25ml)至反应物料中并分离有机层。然后用水(25ml×2)洗涤所得有机层。最后在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩以获得残渣。添加甲醇(5ml)至残渣并加热回流以得到澄清溶液。将所得澄清溶液逐渐冷却至15-20℃。然后将沉淀的固体过滤并用冷甲醇(1ml)洗涤。
1H-NMR(400Mz，d6-DMSO)，δ＝3.74-3.77(m，2H)，3.84-3.87(m，1H)，4.02-4.05(m，2H)，4.07-4.11(m，2H)，4.12-4.15(m，1H)，4.34-4.41(m，3H)，4.94-5.00(m，1H)，7.00-7.01(d，1H噻吩)，7.30-7.31(d，1H噻吩)，7.33-7.37(dt，2H芳族)，7.55-7.58(dt，2H芳族)，9.28(s，1H醛)
在不同的溶剂如丙酮、甲苯和乙醚中用相同的摩尔比/份进行实施例2，其中产率的不同如下所示：
溶剂 产率
丙酮 75％(如在实施例2中反映的进行反映)
甲苯 78％(如在实施例2中反映的进行反映)
乙醚 79％(如在实施例2中反映的进行反映)
实施例-3
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的制备(腈路线)
往4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(5.7g)的乙醇(70ml)溶液中，添加碳酸钾(7.1g)，并在25-30℃搅拌混合物2小时然后过滤以获得4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(自由碱)。在另一烧瓶中在氮气下装入5-氯代噻吩-2-甲腈(2.9g)在乙醇HCl(12ml)的溶液，并在室温下搅拌5小时直到获得白色沉淀。在氮气下蒸馏以避免水分并将所得残渣添加至4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的溶液中。在回流温度下搅拌混合物16至18小时。添加乙醇水溶液(5ml)并在回流温度下加热混合物10至12小时以获得5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺(原料)，将其通过柱色谱进一步纯化。
实施例-4
N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺的制备
在四颈圆底烧瓶中装入4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(250g)，二氯甲烷(1250ml)和氨(250ml)。搅拌溶液15分钟并分享层。添加甲苯(1250ml)，以及水(500ml)和甲酸(140.6g)至有机层。然后使用迪安-斯达克设备将反应物料共沸加热至110-120℃达3至4小时。(共沸地除去水)将反应物料冷却至25-30℃。过滤并用甲苯洗涤所得固体。
产率＝80.0％
实施例-5
5-氯-N-甲酰基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]1,3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的制备
在25-30℃往干净干燥的四颈R.B.烧瓶添加N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺(120g)，二氯甲烷(2400ml)。将反应物料冷却至0-5℃。在0-5℃以逐滴的方式往该溶液中添加二异丙基乙基胺(145.7g)，5-氯代噻吩-2-碳酰氯(170g)和二氯甲烷(2400ml)的溶液。然后在25-30℃搅拌所得反应物料并加热回流12小时。将反应物料冷却至25-30℃，用10％柠檬酸溶液洗涤(2×360ml)，并分离有机层。然后用水(600ml×2)洗涤所得有机层并在减压下浓缩以获得残渣。添加甲醇(600ml)至残渣并搅拌20分钟。然后过滤沉淀的固体，用甲醇(240ml)洗涤，吸干并将湿滤饼放入烧瓶中，添加甲醇(600ml)然后搅拌溶液30分钟，滤出固体并用甲醇洗涤(240ml)。
产率＝85.0％
实施例-B
式B的化合物在SGF和SIF流体中的稳定性的测定
将式(B)的化合物溶解在DMSO中，然后用甲醇:水(90:10)稀释。研究在各种pH缓冲和SIF/SGF介质中缓冲的稳定性：
将5.7mg的式(B)的化合物称重至2ml的HPLC小瓶中，并溶解在0.250ml的DMSO中。将2μl的式(B)的化合物溶液添加至250μl的各缓冲溶液中并在恒温振荡培养箱(incubatorshaker)中保持室温24小时，孵育周期(incubationperiod)结束时，离心溶液并取上层清液。往该上层清液中，添加包含IS的冰冷乙腈，旋涡(vortexed)并注入LCMS/MS。
LC/MS/MS方法：
API4000，ESIAgilent1100柱：GeminiNx100mm×4.6mm5.μ；柱温：30℃；洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度(gradient)：0-2.5分钟95％A，5％B；2.5-2.6分钟5％A，95％B；2.6-4.2分钟95％A，5％B；流速：0.8ml/min；ESI.Q1：464.098，Q3：144.255
在pH7.4和pH7.8下观察示例性化合物在这些溶液中的分解。
使用的(缓冲)溶液
制备0.1mol的柠檬酸和0.2mol的磷酸氢二钠水溶液。pH2.2、4和7.8的缓冲液通过用0.1NHCl或1NNaOH调节pH使用柠檬酸和磷酸氢二钠来制备；pH7.4的缓冲液通过将8.89g磷酸氢二钠(溶液A)添加至1升水，将1.5601g磷酸二氢钠(溶液B)添加至1升水；混合溶液A(19ml)和溶液B(81ml)来制备。将SIF/SGF：2.38g的SIF原始粉末(biorelavantmedia)溶解在1L的超纯水(milliQwater)中。用0.1NHCl调整SIF(7.4)和SGF(2.2)的溶液的pH。计算各时间点处峰面积(F)与起始时间处峰面积的比。
在该模拟的SIF和SGF研究样品中，评价式B的化合物的模拟的流体稳定性以看出与零分钟相比，化合物在肠和胃的pH条件下在各时间点原样(intact)剩余的程度。峰面积与由LCMS方法定量的试验化合物的量直接相关。
模拟的肠液和胃液中，对比零分钟至120分钟内式B的面积。超过120分钟化合物面积保持相同示出在肠条件下的稳定性，并且在模拟的胃条件下观察到相似的结果。
pH2.2和7.4的缓冲稳定性
在pH2.2、4和7.8的不同pH条件下的缓冲稳定性中，评价式B的化合物在各种pH条件下的稳定性以看出与零分钟/或单点校正净水标准相比，化合物在各时间点原样剩余的程度。在pH7.4、pH2.2的这些pH条件下，存在由LCMS监测的利伐沙班的形成。尽管在这些pH条件下存在降解并转化为利伐沙班，仍看到在pH2.2和4.0下存在式B。
有趣地，存在由LCMS监测的利伐沙班的转化。这证明式B化合物在不同pH缓冲条件下降解并观察到利伐沙班的形成。在pH的缓冲中，存在利伐沙班在体外条件下的转化，这还被观察到以解释通过在大鼠中研究的体内大鼠药物代谢动力学的证据支持的体内条件。也有证据表明在如小鼠、大鼠和人类的微粒体代谢稳定性研究和血浆稳定性研究等各种体内试验中发现利伐沙班的转化。
该试验中，在各种pH条件下发现利伐沙班以及试验物质(式B的化合物)的形成。然而，试验式B的化合物在模拟的肠条件下是稳定的。式B在各种pH条件下的稳定性对比的描绘，在表1、表2和表3中良好地说明。
2.大鼠、小鼠和人类血浆的体外稳定性(LC-MS测定)
将1mg的式(B)的化合物称重至1.5离心管并溶解在DMSO中。试验中试验化合物的最终浓度为5微摩尔。式(B)的化合物添加至大鼠或人血浆或小鼠血浆，在37℃孵育。除去时间点的100微升的等分部分并用包含IS的冰冷的乙腈(200.mu.L)稀释以停止反应。将样品在10,000RPM离心5分钟以沉淀蛋白质。将上层清液转移至微离心管并贮存在-20℃用以LC/MS/MS分析。试验物质的母料剩余百分数(percentparentremaining)计算为各时间点的峰面积与零分钟的峰面积的比乘以100。观察到式(B)的化合物转化为利伐沙班。
LC/MS/MS方法：
API4000，ESIAgilent1100柱：GeminiNx100mm×4.6mm5.μ；柱温：30℃；洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.5分钟95％A，5％B；2.5-2.6分钟5％A，95％B；2.6-4.2分钟95％A，5％B；流速：0.8ml/min；ESI.Q1：464.098，Q3：144.255
表-4；
表示试验化合物(式B)和利伐沙班在人类、大鼠和小鼠内的血浆中的稳定性
表4示出式B的化合物在大鼠、小鼠和人类的血浆基质(plasmamatrix)中的稳定性试验。进行实验以测定式B的化合物的稳定性，以及看出在小鼠、大鼠和人类的血浆基质中是否发生式B的化合物向利伐沙班的转化。对全部三个物种进行的实验中观察到快速转化为利伐沙班。在体外血浆稳定性实验中观察到可忽略不计的式B的化合物，并且在使用血浆样品的体外条件下从试验物种观察到快速转化为利伐沙班。
CYP抑制试验
在来自CYP-异形体-特定代谢物(CYP-isoform-specificmetabolite)的标准物底物(standardsubstrate)(如下所示)的存在下，用汇集的人类肝脏微粒体作为酶源研究人体内物质对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、CYP2J2和CYP3A4的抑制能力。与无式(B)的化合物的存在下标准底物的CYP-异形体-特定代谢物的形成相比，用八个不同浓度的试验化合物(0.001、0.01、0.1、0.3、1、3、10μM)研究抑制效果，并计算相应的IC50值。具体地抑制单个CYP异形体的标准抑制剂用作所得结果的参照。
步骤：
在八个不同浓度的式(B)的化合物(作为潜在抑制剂)的各种情况的存在下，在37℃恒温振荡培养箱内进行非那西汀、双氯芬酸、右美沙芬、美芬妥英(mephenotoin)、阿苯达唑和睾酮用人类肝脏微粒体的孵育。标准孵育混合物包括总体积为200μl的NADPH和100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)底物。将试验化合物溶解在乙腈中。在37℃孵育汇集的人类肝脏微粒体达特定时间。通过添加100μl的乙腈来停止反应，其中总是存在适当的内部标准。通过离心除去沉淀的蛋白质，并由LC-MS/MS分析上层清液。数据表明从3μM推导的外推的IC50(μM)浓度。
表-5表明进行使用探针底物法的CYP抑制研究以测定抑制不同的CYP异形体所需的浓度。这是计量药物间相互作用的基本参数。式B的化合物示出试验的CYP异形体的最小抑制(>1uM)。
3.体外肝脏微粒体的稳定性试验
在1mg/mL肝脏微粒体蛋白质与NADPH的磷酸缓冲液(100mM，pH7.4)中进行肝脏微粒体的稳定性试验。试验化合物(本发明的式B的化合物)制备为20％甲醇-水溶液，并添加至试验混合物(最终试验浓度1μM)中并在37℃孵育。0、15和30分钟取出部分(100.μ.L)，并用包含IS的冰冷的乙腈(200.mu.L)稀释以停止反应。将样品在10,000RPM离心5分钟以沉淀蛋白质。将上层清液转移至微离心管并贮存在-20℃用以LC/MS/MS分析。试验物质的母料剩余百分数计算为各时间点的峰面积与零分钟的峰面积的比乘以100。微粒体试验中式(B)的化合物转化为利伐沙班。
表-6
表示试验化合物(式-B)和利伐沙班在人类、大鼠和小鼠内的微粒体中的稳定性
表6所示结果表明在大鼠、小鼠和人类微粒体中试验式B的化合物跨物种地快速代谢。在通过LCMS的该微粒体稳定实验中存在直接转化为利伐沙班。在跨物种的微粒体实验中，所形成的利伐沙班也观察到代谢。
4.血浆蛋白结合的测定
将根据本发明的化合物溶液(在DMSO中1mM)(5μL)添加至大鼠或人类或小鼠的各血浆基质(1ml)中。
将150μl的磷酸盐缓冲液添加至透析井(dialysiswell)的接收侧。将加入5μM的式(B)的化合物的150μl血浆添加至透析井的样品侧，透析6小时。在分析之前，在1.5ml聚丙烯管中用乙腈沉淀并稀释样品。从透析井的样品侧除去50μl并添加50μl磷酸盐缓冲液+300μl包含IS的乙腈。从透析井的缓冲侧除去50μl并添加50μl的各基质血浆+300μlCAN。然后旋涡并离心5分钟，取上层清液并注入LCMS。
在甲醇:水(90:10)中制成从0.1μM到20μM的不同试验浓度。将试验溶液添加至包含血浆:磷酸盐缓冲液的预混合基质中。用300μl的包含IS的冰冷的乙腈沉淀，旋涡并离心。取上层清液并注入LCMS。
经由等式(2)获得血浆蛋白结合的百分数：未结合部分％＝(缓冲侧浓度/样品侧浓度)×100
表-7
表示人类、大鼠和小鼠内的蛋白质结合。在来自大鼠、小鼠和人类的不同物种的血浆基质中测定式B的血浆蛋白结合试验。旨在看出式B的化合物、血浆结合以及看出在从小鼠、大鼠到人类的跨物种的血浆基质中式B化合物是否转化为利伐沙班。在对全部三个物种进行的实验中看到快速转化为利伐沙班。在体外血浆稳定性实验中观察到可忽略不计的式B的化合物，并且在跨物种的体外条件下观察到快速转化为利伐沙班。形成的利伐沙班还跨物种地与血浆蛋白结合。
5.威斯塔大鼠的静脉内和口服药物动力学：
在物质给药的前一天，在Isofluran.RTM.麻醉下将获得血液的导管植入实验动物(雄性威斯塔大鼠，体重200-250g)的颈静脉。
实验当天，将限定剂量的式(B)的化合物作为溶液给药至尾巴静脉，同样地药丸给药(bolusadministration)和口服给药作为悬浮液或溶液发生。物质给药后24小时的过程中顺序地从导管中取出血液样品(8-12个时间点)。雄性威斯塔大鼠中，口服给药体积为10ml/kg，IV为1ml/kg。静脉内给药是经由2％N,N-二甲基乙酰胺/乙醇10％/PEG400(30％)/IV注射用水(58％)的制剂，并且口服给药的情况是经由Tween80/PEG400/无菌水。在IV的情况下0.08、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8和12小时后除去血液；而且对于口服给药0.25、0.5、1.0、2、3、4、6、8和12后抽取血液。
通过在肝素化管(heparinizedtube)中离心样品获得血浆。将包含IS的乙腈添加至每时间点的限定体积的血浆中以沉淀蛋白质。离心之后，使用适当的LC/MS-MS方法定量地测定上层清液中式(B)的化合物和式(B)的化合物的适当的已知分裂产物(cleavageproduct)。
将测量的血浆浓度用于计算试验物质和从中释放的活性成分化合物(A)的药物代谢动力学参数，如AVC、Cmax、T1/2(半衰期)和CL(间隙，clearance)。化合物i.v.给药之后，即使在第一测量点，血浆中也不可检测到试验物质。而且长达24小时的时间点也仅活性成分可检测到。
化合物的口服给药之后，即使在第一测量点，血浆中也不可检测到这些物质。而且长达24小时的时间点也仅活性成分(实施例1)可检测到。
将包含IS的乙腈添加至研究样品、校正样品和QC中，并使用乙腈沉淀蛋白质。在4000rpm旋涡并离心，并通过LC-MS/MS(API4000，ABSciex)注入上层清液。在ShimadzuUFLC进行层析分离。注射体积为10μl。所用分离柱为调整至30℃温度的PhenomenexGeminiNX4.6×5μ.100mm。使用800.mu.l/min的二元流动相梯度(A：0.1％甲酸水溶液，B：乙腈：API4000，ESIAgilent1100柱：GeminiNx100mm×4.6mm5.μ；柱温：30℃；洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.5分钟95％A，5％B；2.5-2.6分钟5％A，95％B；2.6-4.2分钟95％A，5％B；流速：0.8ml/min；ESI.Q1：464.098，Q3：144.255)。TurboV离子源的温度为500℃。使用以下的MS仪器参数：气帘气(curtaingas)20单元，离子喷射电压5kV，气体150单元，气体250单元，CAD气体6单元。使用限定的MRM实验的提取离子色谱图通过峰高度或面积将物质定量化。
测定的血浆浓度/时间图用于计算使用验证的药物代谢动力学计算程序的药物代谢动力学参数如AVC、Cmax、MRT(平均滞留时间)、t1/2(半衰期)和CL(间隙)。
6.静脉内给药用悬浮液：
组成：
2.2mg的根据本发明的化合物，0.22的乙醇(10％)，0.66ml的PEG400(30％)，1.27ml的注射用水(58％)和0.04ml的2％N,N-二甲基乙酰胺。
单剂量的1mg根据本发明的化合物对应于1ml的静脉溶液。
制备：
在玻璃小瓶中称量所需量的试验化合物。添加N,N-二甲基乙酰胺至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用水，混合、旋涡并超声处理以实现1mg/ml的最终浓度。最终溶液澄清且外观上无色。
7.口服给药用溶液：
组成：
添加8.3的式(B)的化合物、Tween80、PEG400和注射用无菌水。在玻璃小瓶中称量所需量的试验化合物。添加N,N-二甲基乙酰胺至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用无菌水，混合、旋涡并超声处理以实现1mg/ml的最终浓度。最终溶液澄清且外观上无色。
制备：
在玻璃小瓶中称量所需量的式(B)的化合物。添加Tween80至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用水，混合、旋涡并超声处理以实现0.5mg/ml的最终浓度。最终溶液澄清且外观上无色。
以10mg/kg的剂量静脉内给药试验化合物之后利伐沙班的浓度-时间概况
表-8
以10mg/kg的剂量口服给药试验化合物之后利伐沙班的浓度-时间概况
表-9
表8和表9表明与利伐沙班相比，式B的化合物示出AUC的增加曝光以及增加的Cmax。这表明式B的化合物被快速吸收并立即转化为利伐沙班。
8.抗凝活性的测定
使用人血浆体外测定试验物质(式B的化合物)和利伐沙班的抗凝作用。用于该实验的人血浆是从作为抗凝剂的柠檬酸钠中收集的血液中分离。通过使用商购试验工具(来自Stagid的Neoplastin)测定凝血酶原时间(prothrombintime，PT)，并使用(IL的Synthasil试剂盒)测定APTI。连同作为参照的相应的溶剂，所用试验物质和利伐沙班的不同浓度为0.1-1.0μg/mL。对于PT的测定，用血浆在37℃孵育试验化合物和利伐沙班10分钟。然后通过促凝血酶原激酶的添加开始凝固，并测定当发生凝固的时间。测定影响双倍凝血酶原时间的试验物质的浓度。对于PTT的测定，在添加CaCl2之后用血浆在37℃孵育试验化合物和利伐沙班10分钟。试验的结果表明试验化合物(式B的化合物)具有显著的抗凝活性。
本发明的实施方案中，式B的化合物通常可与一种以上的惰性的、无毒的药学上适当的赋形剂一起包括在药物中，并根据前述目的使用。
可将化合物给药以作用全身和/或局部。出于这个目的，可以适当的方式给药并形成如，例如，经口、不经肠道、经肺或经鼻路线，优选经口。
对于口服给药合适的为根据现有技术起作用并快速和/或以修改方式传递根据本发明的化合物的、以晶体和/或非晶和/或溶解形式包含根据本发明的化合物的给药形式，如例如，药片(未被覆或被覆药片，例如具有肠溶性涂膜或不溶或延迟溶解并控制根据本发明的化合物的释放的涂膜)，口中快速分解的药片，或膜/晶片(wafers)，膜/冷冻干产物(lyophilizates)，胶囊(硬或软明胶胶囊)，糖衣药片(sugar-coatedtablets)，颗粒，丸粒，粉末，乳剂，悬浮液，气溶胶或溶液。
9.威斯塔大鼠中静脉和口服排泄概况：
在物质给药的前一天，在Isoflurane.麻醉下将获得血液的导管植入实验动物(雄性威斯塔大鼠，体重200-250g)的颈静脉。
实验当天，将限定剂量的式(B)的化合物作为溶液给药至尾巴静脉作为药丸给药，并作为悬浮液或溶液发生口服给药。物质给药后144小时的过程中从代谢笼(metaboliccages)取出收集的尿液和粪便。雄性威斯塔大鼠中，给药体积为：口服为10ml/kg，IV为1ml/kg。静脉内给药是经由2％N,N-二甲基乙酰胺/乙醇10％/PEG400(30％)/IV注射用水(58％)的制剂，并且口服给药的情况是经由Tween80/PEG400/无菌水。在IV和口服给药的情况下0-4、4-8、8-24、24-48、48-72、72-96、96-120、120-144收集尿液和粪便。
处理尿液和粪便并将包含IS的乙腈添加至限定的尿液/粪便中并沉淀。离心之后，使用适当的LC/MS-MS方法定量地测定上层清液中式(B)的化合物和式(B)的化合物的适当的已知分裂产物。
测量的尿液和粪便浓度用于计算试验物质和从中释放的活性成分化合物(A)的参数，如AVC和Cmax。
化合物i.v.给药之后，即使在第一测量点，尿液和粪便中也不可检测到试验物质。尿液和粪便二者中长达144小时的时间点也仅活性成分可检测到。
化合物的口服给药之后，即使在第一测量点，尿液和粪便中也不可检测到这些物质。尿液以及粪便中仅活性成分(实施例1)可检测到。
将包含IS的乙腈添加至研究样品、校正样品和QC中，并使用乙腈沉淀蛋白质。由LC-MS/MS(API4000，ABSciex)旋涡并离心注入上层清液。在ShimadzuUFLC进行层析分离。注射体积为10μl。所用分离柱为调整至30℃温度的PhenomenexGeminiNX4.6×5μ.100mm。使用800.mu.l/min的二元流动相梯度(A：0.1％甲酸水溶液，B：乙腈：API4000，ESIAgilent1100柱：GeminiNx100mm×4.6mm5.μ；柱温：30℃；洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.5分钟95％A，5％B；2.5-2.6分钟5％A，95％B；2.6-4.2分钟95％A，5％B；流速：0.8ml/min；ESI.Q1：464.098，Q3：144.255)。
TurboV离子源的温度为500℃。使用以下的MS仪器参数：气帘气20单元，离子喷射电压5kV，气体150单元，气体250单元，CAD气体6单元。使用限定的MRM实验的提取离子色谱图通过峰高度或面积将物质定量化。
10.静脉内给药用悬浮液：
组成：
2.2mg的根据本发明的化合物，0.22的乙醇(10％)，0.66ml的PEG400(30％)，1.27ml的注射用水(58％)和0.04ml的2％N,N-二甲基乙酰胺。
单剂量的1mg根据本发明的化合物对应于1ml的静脉溶液。
制备：
在玻璃小瓶中称量所需量的试验化合物的。添加N,N-二甲基乙酰胺至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用水，混合、旋涡并超声处理以实现1mg/ml的最终浓度。最终溶液澄清且外观上无色。
11.经口给药用溶液：
组成：
添加式(B)的化合物、Tween80、PEG400和注射用无菌水。在玻璃小瓶中称量所需量的试验化合物。添加N,N-二甲基乙酰胺至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用水，混合、旋涡并超声处理以实现1mg/ml的最终浓度。最终溶液澄清且外观上无色。
制备：
在玻璃小瓶中称量所需量的式(B)的化合物。添加Tween80至此并旋涡。然后添加乙醇、PEG400并旋涡。最后，添加注射用水，混合、旋涡并超声处理。最终溶液澄清且外观上无色。
以1mg/kg的剂量的试验化合物(式B的化合物)静脉内给药和以10mg/kg的剂量的试验化合物口服给药之后利伐沙班的浓度-时间概况
表-10(A)
表-10(B)
表-10(C)
表10(A)、表10(B)和表10(C)表明，血浆曝光在试验产品(式B的化合物)中比在利伐沙班中高。利伐沙班和试验化合物(式B的化合物)的尿液排泄概况示出相似的排泄概况，但试验产品(式B的化合物)的经口给药时，未吸收的利伐沙班较少。
式(B)的化合物，显示与单独的利伐沙班相比，粪便中存在更少量的利伐沙班。这表明与利伐沙班相比，具有血浆中较高曝光和粪便中较少排泄的优势。

Claims (8)

1.一种式(B)的化合物：
2.一种根据权利要求1所述的式(B)的化合物的制备工艺，所述方法包括：
a)在适当溶剂中用有机酸处理式(VII)的化合物以获得新型中间物式(A)，N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺；
b)在选自二氯甲烷、丙酮、甲苯和乙醚或其混合物的适当溶剂中，在碱的存在下，用式(VIII)的化合物或5-氯代噻吩-2-甲腈处理式(A)的化合物，以获得式(B)的化合物，
其中；
Y为磺酰氧基、咪唑、三唑、四唑、烷氧基、取代的烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰胺、羟基、酯、伯胺、仲胺、对-硝基苯酚、N-羟基邻苯二酰胺、N-羟基苯并三唑、氯、氟、溴和碘。
3.一种根据权利要求1所述的式(B)的化合物的制备工艺，所述方法包括：
a)在适当溶剂中用碱处理式(VII)的化合物的酸加成盐以获得式(VII)的化合物的碱，将式(VII)的化合物的碱进一步在适当溶剂中用有机酸处理以获得式(A)的新型中间物，N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)甲酰胺；
b)在选自二氯甲烷、丙酮、甲苯和乙醚或其混合物的适当溶剂中，在碱的存在下，用式(VIII)的化合物或5-氯代噻吩-2-甲腈处理式(A)的化合物，以获得式(B)的化合物，
其中；
Y为磺酰氧基、咪唑、三唑、四唑、烷氧基、取代的烷氧基、三卤代甲氧基、N-羟基琥珀酰胺、羟基、酯、伯胺、仲胺、对-硝基酚、N-羟基邻苯二酰胺、N-羟基苯并三唑、氯、氟、溴和碘。
4.根据权利要求2和3所述的式(B)的化合物，其中，所述有机酸为选自由甲酸、草酸、琥珀酸组成的组的一种或多种羧酸。
5.根据权利要求2、3和4所述的式(B)的化合物，其通过洗涤、沉降、过滤、干燥和/或蒸馏的一种以上的工艺的组合来纯化。
6.一种药学组合物，其包括根据权利要求1或5所述的式(B)的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂的组合。
7.根据权利要求1至5任一项所述的式(B)的化合物，其包括在用于人类和动物的血栓栓塞紊乱的治疗或预防的药物中。
8.根据权利要求1至5任一项所述的式(B)的化合物，其中所述式(B)的化合物用作抗凝剂。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160251342A1 (en) * 2012-12-26 2016-09-01 Wanbury Ltd. Aldehyde derivative of substituted oxazolidinones
ES2610020T3 (es) 2012-12-26 2017-04-25 Wanbury Limited Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
CN101193882A (zh) * 2005-05-23 2008-06-04 诺瓦提斯公司 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟基胺化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102006007146A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
ES2425183T3 (es) 2007-08-14 2013-10-11 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados de oxazolidinonas sustituidas
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
SI2459555T1 (sl) 2009-07-31 2022-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Postopek kristalizacije rivaroksabana
EP2521723A1 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
BR112013009531A2 (pt) * 2010-11-11 2016-07-19 Redx Pharma Ltd derivados de fármaco
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
JP6325978B2 (ja) 2011-05-06 2018-05-16 エギシュ ヂョヂセルヂャール ザートケルエン ミケデ レースヴェーニタールササーグ リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
ES2610020T3 (es) * 2012-12-26 2017-04-25 Wanbury Limited Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
CN101193882A (zh) * 2005-05-23 2008-06-04 诺瓦提斯公司 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟基胺化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNE H. KAHNS,ET AL.: "N-Acyl derivatives as prodrug forms for amides: Chemical stability and enzymatic hydrolysis of various N-acyl and N-alkoxycarbonyl amide derivatives", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
KELLEY,ET AL.: "6-(Alkylamino)-9-alkylpurines. A New Class of Potential Antipsychotic Agents", 《J. MED. CHEM.》 *

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