JP2010508366A

JP2010508366A - 置換オキサゾリジノン類の併用療法

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Publication number: JP2010508366A
Application number: JP2009535588A
Authority: JP
Inventors: エリーザベト・ペルツボルン
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2010-03-18
Anticipated expiration: 2027-10-19
Also published as: LUC00063I2; EP2099453B1; CY1119546T1; CN101610767A; WO2008052671A3; US20160303138A1; CN101610767B; KR20090086973A; PL2099453T3; KR20150038742A; CY2018004I1; LT2099453T; WO2008052671A2; HUE034869T2; DK2099453T3; ES2644489T3; LUC00063I1; EP2099453A2; PT2099453T; DE102006051625A1

Abstract

本発明は、Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の、Ｂ）アセチルサリチル酸（アスピリン）およびＣ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬との組合せ、これらの組合せの製造方法、並びに、特に血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類の、Ｂ）アセチルサリチル酸（アスピリン）およびＣ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ_２Ｙ_１２プリン受容体（purinoreceptor）遮断薬との組合せ、これらの組合せの製造方法、並びに、特に血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬としてのそれらの使用に関する。

式（Ｉ）のオキサゾリジノン類は、特に、凝固因子Ｘａ（ＦＸａ）の選択的阻害剤として、そして抗凝固剤として作用する（ＷＯ０１／４７９１９）。ＦＸａ阻害剤と血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、線維素溶解薬、脂質低下剤、冠状動脈治療剤および／または血管拡張剤との組合せは、ＷＯ０３／０００２５６に記載されている。

多数の動物モデル（U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469 参照）および患者の臨床的研究 (The Ephesus Study, blood 2000, Vol 96, 490a; The Penthifra Study, blood 2000, Vol 96, 490a; The Pentamaks Study, blood 2000, Vol 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, blood 2000, Vol 96, 491a）で、Ｘａ阻害剤の抗血栓作用を立証することが可能になった。従って、Ｘａ因子阻害剤は、好ましくは、血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬において用いることができる。

選択的ＦＸａ阻害剤は、幅広い治療ウィンドウを示す。ＦＸａ阻害剤が、血栓症モデルにおいて、出血時間の延長作用を伴わず、または、わずかにのみ伴って、抗血栓作用を示すことを、多数の動物実験的調査において示すことが可能であった（R. J. Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159 参照）。

リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）は、臨床開発中の、血栓塞栓性障害の処置および予防に用いられるべき、新しいタイプの直接的Ｘａ因子（ＦＸａ）阻害剤である。リバロキサバンの抗血栓作用は、動物実験的調査（Perzborn, E, Srassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, Straub A, In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939- an oral, direct Factor Xa inhibitor. JTH 2005; 3: 514-521) および臨床試験(Kubitza D, Haas S, Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 843-855）において示された。

臨床試験において、アスピリン(アセチルサリチル酸) (Antithrombotic Trialists Collaboration; Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86)、クロピドグレル (CAPRIE Steering Committee; A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39) などの血小板凝集の阻害剤、および、特にそれらの組合せ (Peters RJ, Mehta SR, Fox KA et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (Cure) study. Circulation 2003; 108: 1682-7; Chen ZM, Jiang LX, Chen YP et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-21）を用いる治療は、虚血事象（心筋梗塞、卒中など）の減少を導くことを立証できた。しかしながら、明白な改善にも拘わらず、血小板凝集阻害剤による治療の効果は限られている。

驚くべきことに、この度、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類のアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬との組合せは、興味深い特性を有し、個々の有効成分単独、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とアセチルサリチル酸との組合せ、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とＡＤＰ受容体アンタゴニストとの組合せ、または、アセチルサリチル酸とＡＤＰ受容体アンタゴニストの組合せよりも、血栓塞栓性障害の予防および／または処置に適することが見出された。

従って、本発明は、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノン類と、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
との組合せに関する。

「組合せ」は、本発明の目的上、全ての成分を含む投与形（所謂、固定された組合せ）および相互に分離した成分を含む組合せパックのみならず、それらが同じ疾患の予防および／または処置に用いられる限り、同時または連続的に投与される成分も含む。

本発明の組合せの適するオキサゾリジノン類は、例えば、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、ベンゾ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）であり、これは、一置換または多置換されていることもあり；
Ｒ^２は、任意の有機ラジカルであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグを含む。

これに関して、好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、ベンゾ縮合していることもあるチオフェン（チエニル）であり、これは、ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アミノメチル；１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていることもある（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル；（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル；（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ；イミダゾリニル；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；カルバモイル；およびモノ−およびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ^２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり、
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール、好ましくは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和、単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある４員ないし９員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル；（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルカノイル；（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールカルボニル；（Ｃ_５−Ｃ_１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；（Ｃ_１−Ｃ_４）−ヒドロキシアルキルカルボニル；−ＣＯＯＲ^２７；−ＳＯ_２Ｒ^２７；−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９；−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＯＲ^３０；−ＮＲ^３０Ｒ^３１；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ^２７；−ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＣＯ（ＮＨ）_ｖ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）および−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９の群からのラジカルにより置換されていることもある

｛ここで、
ｖは、０または１であり、
Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
かつ／または、
Ｒ^２７およびＲ^２８、または、Ｒ^２７およびＲ^２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９または−ＣＯＲ^３３であり、
ここで、Ｒ^３３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アミノアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル（これは、フェニルまたはアセチルで置換されていることもある）であるか、または、（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_５−Ｃ_１０）−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンである｝］、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグを含む。

これに関して、同様に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、アミノ、アミノメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルラジカルは、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ^２が、以下の基：
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり、
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、好ましくは（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、特にフェニルまたはナフチル、ことさら特に好ましくはフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員、特に２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の４員ないし７員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−Ｓ−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ニトロ；カルバモイル；ピリジル；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル；（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルカノイル；（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールカルボニル；（Ｃ_５−Ｃ_１０）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＯＲ^２７；−ＳＯ_２Ｒ^２７；−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９；−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＯＲ^３０；−ＮＲ^３０Ｒ^３１；（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルの群からのラジカルにより各場合で一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、シアノ；−ＯＲ^２７；−ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＣＯ（ＮＨ）_ｖ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）および−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９の群からのラジカルで置換されていることもある

｛ここで、
ｖは、０または１であり、そして、
Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであり、
かつ／または、
Ｒ^２７およびＲ^２８、または、Ｒ^２７およびＲ^２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から、３個まで、好ましくは２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成し、そして、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールカルボニル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）−ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノカルボニルまたは−ＣＨ_２Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９である｝］、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。

これに関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、チオフェン（チエニル）、特に２−チオフェンであり、これは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、または（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、好ましくはメチル（ここで、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルラジカルは、ハロゲン、好ましくはフッ素で一置換または多置換されていることもある）で一置換または多置換されていることもあり、
Ｒ^２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、先に定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイル；（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールカルボニル；（Ｃ_５−Ｃ_６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９；−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＯＨ；−ＮＲ^３０Ｒ^３１；（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ_３；−ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＣＯ（ＮＨ）_ｖ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）および−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９の群からのラジカルで置換されていることもある

｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０であり、そして、
Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
かつ／または、
Ｒ^２７およびＲ^２８、または、Ｒ^２７およびＲ^２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである｝］、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。

これに関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、２−チオフェンであり、これは、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されていることもあり、
Ｒ^２が、以下の基
Ａ−、
Ａ−Ｍ−、
Ｄ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−Ｍ−Ａ−、
Ｂ−、
Ｂ−Ｍ−、
Ｂ−Ｍ−Ｂ−、
Ｄ−Ｍ−Ｂ−
のいずれかであり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルであり；
ラジカル「Ｂ」は、Ｓ、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）およびＯの群から、２個までのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環であり；
ラジカル「Ｄ」は、１個の窒素原子を含み、かつ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＯの群から１個のさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含むか、または、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２およびＯの群から２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を含む、飽和または部分不飽和の５員または６員の複素環であり；
ラジカル「Ｍ」は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または共有結合であり；
ここで、上記で定義した基「Ａ」、「Ｂ」および「Ｄ」は、ハロゲン；トリフルオロメチル；オキソ；シアノ；ピリジル；（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイル；（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールカルボニル；（Ｃ_５−Ｃ_６）−ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルオキシメチルオキシ；−ＣＯＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＯＨ；−ＮＲ^３０Ｒ^３１；（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からのラジカルにより一置換または多置換されていることもあり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、シアノ；−ＯＨ；−ＯＣＨ_３；−ＮＲ^２８Ｒ^２９；−ＣＯ（ＮＨ）_ｖ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）および−Ｃ（ＮＲ^２７Ｒ^２８）＝ＮＲ^２９の群からのラジカルで置換されていることもある

｛ここで、
ｖは、０または１、好ましくは０であり、そして、
Ｒ^２７、Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
かつ／または、
Ｒ^２７およびＲ^２８、または、Ｒ^２７およびＲ^２９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳの群から２個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の５員ないし７員の複素環を形成していてもよく、そして、
Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アミノアルキル、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである｝］、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、同一かまたは異なり、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。

ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ^２がＤ−Ａ−であり
［ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニレンであり；
ラジカル「Ｄ」は、飽和の５員または６員の複素環であり、
これは、窒素原子を介して「Ａ」と結合しており、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、上記で定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより一置換または二置換されていることもある］、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。

これに関して、ことさら特に好ましいのは、同様に、下式

を有する化合物、並びにその医薬的に許容し得る塩、水和物およびプロドラッグである。

今日までに、オキサゾリジノン類は、本質的に抗生物質としてのみ、そして、少数の場合でＭＡＯ阻害剤およびフィブリノーゲンアンタゴニスト（総説: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625）として記載され、そして、小さい５−［アシルアミノメチル］基（好ましくは５−［アセチルアミノメチル］）が抗菌効果に必須であると考えられている。

一置換または多置換されたフェニルラジカルがオキサゾリジノン環のＮ原子に結合していてもよく、オキサゾリジノン環の５位に非置換Ｎ−メチル−２−チオフェンカルボキサミド残渣を有してもよい置換アリールおよびヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類、並びに、抗菌活性を有する物質としてのそれらの使用は、米国特許のＵＳ−Ａ−５９２９２４８、ＵＳ−Ａ−５８０１２４６、ＵＳ−Ａ−５７５６７３２、ＵＳ−Ａ−５６５４４３５、ＵＳ−Ａ−５６５４４２８およびＵＳ−Ａ−５５６５５７１に開示されている。

加えて、ベンズアミジンを含有するオキサゾリジノン類は、Ｘａ因子阻害剤またはフィブリノーゲンアンタゴニストの合成における合成中間体として知られている（ＷＯ−Ａ−９９／３１０９２、ＥＰ−Ａ−６２３６１５）。

式（Ｉ）の化合物は、置換パターンによって、像および鏡像をとるか（エナンチオマー）、または、像および鏡像をとらない（ジアステレオマー）立体異性体で存在し得る。エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の両方が含まれる。ジアステレオマーのようなラセミ体は、立体異性的に純粋な構成々分に既知方法で分離できる。
ある種の式（Ｉ）の化合物は、互変体でも存在し得る。これは当業者に知られており、そのような化合物は同様に含まれる。

生理的に許容し得る、即ち、医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましい塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸とのもの、または、有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩である。

また言及し得る医薬的に許容し得る塩は、常套の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、または、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミンまたはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩である。

「水和物」は、固体または液体状態で水との水和により分子化合物（溶媒和物）を形成している上記式（Ｉ）の化合物の形態を表す。水和物では、水分子は、分子間力、特に水素結合により、側原子価で結合している。固体の水和物は、所謂結晶水として、化学量論的な比で水を含有し、水分子は、それらの結合状態について等価である必要はない。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同等に適するのは、また、本発明の化合物の塩の水和物である。

「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、対応する生物学的に活性な形態に（例えば代謝的に、加溶媒分解的に、またはその他の方法で）変換され得る上記式（Ｉ）の化合物の形態を表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。塩素またはフッ素が好ましい。
（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。より少数の炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルが好ましい。

他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、例えば、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキル、アルカノイルアルキル、アミノアルキルまたはアルキルアミノアルキルの場合に、この定義から導かれる。

（Ｃ _３ −Ｃ _７）−シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有する環式アルキルラジカルである。言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。より小数の炭素原子を有する対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルは、この定義から同様に導かれる。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
例えばシクロアルカノイルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。

（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。言及し得る例は、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルコキシは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシおよびｎ−オクトキシである。より小数の炭素原子を有する対応するアルコキシ基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシが好ましい。
例えば、アルコキシ−アルキル、アルコキシカルボニル−アルキルおよびアルコキシカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。

モノ−またはジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、各々１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖の、または、２個の同一であるかまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルカノイルは、１個ないし６個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。言及し得る例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルである。より小数の炭素原子を有する対応するアルカノイル基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルが好ましい。
例えば、シクロアルカノイルおよびアルカノイルアルキルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。

（Ｃ _３ −Ｃ _７）−シクロアルカノイルは、３個ないし７個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、上記で定義したシクロアルキルラジカルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルカノイルオキシメチルオキシは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルオキシメチルオキシラジカルである。言及し得る例は、アセトキシメチルオキシ、プロピオンオキシメチルオキシ、ｎ−ブチルオキシメチルオキシ、ｉ−ブチルオキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシメチルオキシである。より小数の炭素原子を有する対応するアルカノイルオキシメチルオキシ基、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルオキシメチルオキシは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカノイルオキシメチルオキシが好ましい。

（Ｃ _６ −Ｃ _１４）−アリールは、６個ないし１４個の炭素原子を有する芳香族性ラジカルである。言及し得る例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルである。より小数の炭素原子を有する対応するアリール基、例えば、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールが好ましい。
例えばアリールカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。

（Ｃ _５ −Ｃ _１０）−ヘテロアリール、または、Ｓ、Ｏ、Ｎおよび／またはＮＯ（Ｎ−オキシド）の群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する５員ないし１０員の芳香族複素環は、複素芳香族系の環内炭素原子を介して、場合によりまた複素芳香族系の環内窒素原子を介して結合している単環式または二環式の複素芳香族系である。言及し得る例は、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルである。より小さい環サイズの対応する複素環、例えば、５員または６員の芳香族複素環は、この定義から同様に導かれる。一般的に、５員または６員の芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルが好ましい。
例えば（Ｃ _５ −Ｃ _１０）−ヘテロアリールカルボニルなどの他のより複雑な置換基の対応する構成分の意味も、この定義から導かれる。

Ｓ、ＳＯ、ＳＯ _２、Ｎ、ＮＯ（Ｎ−オキシド）および／またはＯの群から３個までのヘテロ原子および／またはヘテロ鎖員を有する、３員ないし９員の、飽和または部分不飽和、単環式または二環式の、ベンゾ縮合していることもある複素環は、１個またはそれ以上の二重結合を含んでもよく、単環式または二環式であり得、ベンゼン環が２個の隣接する環内炭素原子に縮合していてもよく、環内炭素原子または環内窒素原子を介して結合している複素環である。言及し得る例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリニルＮ−オキシド、チオモルホリニル、アゼピニル、１,４−ジアゼピニルおよびシクロヘキシルである。ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
より小さい環サイズの対応する環系、例えば、５員ないし７員の環系は、この定義から同様に導かれる。

式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９１９に記載の通りに製造できる。
組合せで使用するのに好ましい式（Ｉ）の化合物Ａ）は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）、実施例４４の化合物である。

好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニストの化合物Ｃ）は、Ｐ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬である。
好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ_２Ｙ_１２受容体遮断薬の化合物Ｃ）は、チエノピリジン、例えば、クロピドグレル（Plavix）またはプラスグレル、または、アデニンヌクレオチド類似体、例えば、カングレロル（cangrelor）である。
特に好ましいＡＤＰ受容体アンタゴニスト、特にＰ_２Ｙ_１２受容体遮断薬の化合物Ｃ）は、クロピドグレル（Plavix）である。

従って、本発明は、好ましくは、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノンと、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル、プラスグレルまたはカングレロル
の組合せに関する。

従って、本発明は、好ましくは、また、
Ａ）式（Ｉ）のオキサゾリジノンと、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル
の組合せに関する。

従って、本発明は、ことさら特に好ましくは、
Ａ）式

の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（リバロキサバン）と、
Ｂ）アセチルサリチル酸、および、
Ｃ）クロピドグレル
の組合せに関する。

アセチルサリチル酸およびクロピドグレルなどのＡＤＰ受容体アンタゴニストと組み合わせたリバロキサバン（実施例４４）などの低用量ＦＸａ阻害剤は、強力な相乗的抗血栓作用を導き、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とアセチルサリチル酸との組合せ、または、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類とＡＤＰ受容体アンタゴニストとの組合せ、および、アセチルサリチル酸とＡＤＰ受容体アンタゴニストの単独の組合せの効果よりも優れている。リバロキサバンは、単独で使用されると抗血栓作用を示さない用量で与えられても、アセチルサリチル酸およびクロピドグレル（Ｐ_２Ｙ_１２受容体遮断薬（ＡＤＰ受容体アンタゴニスト））と組み合わされて、血栓症モデルで血小板凝集阻害剤の抗血栓効果の効力のかなりの増加を導く。

本発明の組合せは、血栓塞栓性障害の処置および／または予防に特に適する。
本発明に関して、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。

従って、本発明の組合せは、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置に、そして、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。

加えて、本発明の組合せは、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
血栓塞栓性合併症は、また、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁と関連して起こる。

加えて、本発明の組合せは、アテローム硬化性血管障害および炎症性障害、例えば筋骨格系のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、さらに、同様に、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。

加えて、本発明の組合せは、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害に、そして、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科手術または化学もしくは放射線療法を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。

組合せの個々の有効成分は文献に開示されており、大部分が購入できる。それらは、必要に応じて、式（Ｉ）のオキサゾリジノン類のように、治療的有効量以下で用いることができる。

全ての通常の投与形が、本発明の組合せの投与に適する。投与は、好ましくは、経口で、舌に、舌下に、頬側に、直腸に、局所に、または、非経腸で（即ち、腸管を避ける、即ち、静脈内に、動脈内に、心臓内に、皮内に、皮下に、経皮で、腹腔内に、または、筋肉内に）行う。

本発明は、非毒性、不活性の医薬的に適する補助剤および／または担体に加えて１種またはそれ以上の本発明の組合せを含むか、または、本発明の組合せからなる医薬製剤、並びに、これらの製剤の製造方法を含む。

本発明の組合せは、上述の医薬製剤中に、完全な混合物の重量の約０.１ないし９９.５、好ましくは約０.５ないし９５％の濃度で存在することを意図している。
上述の医薬製剤は、本発明の組合せに加えて、さらなる有効医薬成分も含み得る。
上述の医薬製剤は、常套法で、既知方法により、例えば有効成分を担体と混合することにより、製造できる。

本発明の組合せを、２４時間につき全量で約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、特に約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの量で、必要に応じて複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するために有利であることが一般的に明らかになった。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路の性質、障害のタイプおよび重篤度、医薬に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。例えば比較的大量に投与する場合、これらを１日にわたり、特に複数の単回用量で、または、連続的点滴として、分散させるのが望ましいことがある。

従って、本発明は、さらに、障害の予防および／または処置のための、上記で定義した組合せに関する。
本発明は、さらに、上記で定義した組合せの少なくとも１つ、および、必要に応じて、さらなる有効医薬成分を含む医薬に関する。

本発明は、さらに、上記の障害、好ましくは血栓塞栓性障害、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中の予防および／または処置用の医薬を製造するための、上記で定義した組合せの使用に関する。

以下の実施例における百分率のデータは、各場合で重量を基準とする；部は、重量による部である。

実施例
Ａ生理的活性の評価
１. 式（Ｉ）の化合物の生理的活性
式（Ｉ）の化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。

凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ_５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン、プラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ_５０値よりも、少なくとも１００倍、好ましくは５００倍、とくに１０００倍小さいとき、「選択的」と呼ばれ、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ａ−１）ａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。

式（Ｉ）の化合物の特に有利な生物学的特性は、以下の方法により確認できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素活性を、ＦＸａ特異的発色基質の変換により測定した。この場合、Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを除去する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施した。

試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ＝８.３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートした。純粋なＤＭＳＯは対照として役立つ。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome^{（登録商標）} FXa、Pentapharm より）を添加した。２５℃で２０分間のインキュベーションの後、４０５ｎｍの吸光度を測定した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.２）選択性の測定
トロンビン、トリプシン、プラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの試験物質による阻害を調べることにより、選択的ＦＸａ阻害を立証した。トロンビン（７５ｍＵ／ｍｌ）、トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を、これらの酵素をトリスバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ_２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートすることにより測定した。次いで、適切な特異的発色基質（Chromozym Thrombin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim より、Chromozym Trypsin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim より、Chromozym Plasmin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim より）の添加により酵素反応を開始し、２０分後に吸光度を４０５ｎｍで測定した。全ての測定は３７℃で実行した。試験物質を含む試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、そこからＩＣ_５０値を算出した。

ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をヒト血漿においてインビトロで測定した。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液中に、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で、ヒト血液を採取した。採取後に血液を徹底的に混合し、約２０００ｇで１０分間遠心分離した。上清をピペットで取り出した。市販の試験キット（Neoplastin^{（登録商標）}、Boehringer Mannheim より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：クイック試験（Quick's test））を様々な濃度の試験物質または適する溶媒の存在下で測定した。試験化合物を血漿と３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血の開始時間を測定した。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を見出した。

２. 式（Ｉ）の化合物の組合せの生理的活性
ａ）ラットの動静脈シャントモデルにおける抗血栓作用の測定
絶食しているオスのラット（系統：ＨＳＤＣＰＢ：ＷＵ）を、Rompun/Ketavet 溶液（１２ｍｇ／ｋｇ／５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔した。PC Wong ら (Wong PC, Crain EJ, Nguan O, Watson CA, Racanelli A. Antithrombotic actions of selective inhibitors of blood coagulation factor Xa in rat models of thrombosis Thrombosis Research 1996; 83: 117-126）により記載された方法に基づき、血栓形成性の糸を取り付けた動静脈シャントにおいて、血栓形成を生成させた。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させた。長さ８ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE60, Becton-Dickinson）、続いて、二重のループにした粗い血栓生成性ナイロン糸（60 x 0.26 mm, Berkley Trilene）を含む長さ６ｃｍの Tygon チューブ (R 3606, ID 3.2mm, Kronlab）を、動脈に取り付けた。長さ２ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE60, Becton-Dickinson）を頸静脈に取り付け、長さ６ｃｍのポリエチレンカテーテル（PE160, Becton-Dickinson) で Tygon チューブに連結した。シャントを開く前に、これらのチューブを生理食塩水で満たした。体外循環を１５分間維持した。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定した。ナイロン糸の空重量は、試験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、ＦＸａ阻害剤（リバロキサバンなど）を動物に静脈内投与し、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）および／またはＡＤＰ受容体アンタゴニスト（クロピドグレルなど）を胃管栄養法により経口で投与した。

表１：式（Ｉ）のオキサゾリジノンとアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニストの組合せの相乗的抗血栓作用

Ｃｌｏｐｉ＝クロピドグレル、ＡＳＡ＝アセチルサリチル酸（アスピリン）

表１に示す通り、リバロキサバン（実施例４４）とアセチルサリチル酸およびクロピドグレルなどのＡＤＰ受容体遮断薬との組合せにより、相乗的作用が達成される。即ち、これらの３種の成分は、相互に強化する作用を有する。個別の用量のリバロキサバン（実施例４４）は無効であり、２種の凝血阻害剤の組合せも、無効であるか、または、非常に弱い作用しか示さない。対照的に、３種の化合物の組合せは、血栓重量における大いに有意な減少を導く。従って、式（Ｉ）のオキサゾリジノンとアセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体遮断薬との組合せにより、抗血栓治療をかなり改善することが可能である。

Ｂ製造例
出発化合物
３−モルホリノンの製造は、ＵＳ５３４９０４５に記載されている。
Ｎ−（２,３−エポキシプロピル）フタルイミドの製造は、J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483 に記載されている。
置換アニリン類は、例えば、４−フルオロニトロベンゼン、２,４−ジフルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンを、適当なアミン類またはアミド類と、塩基の存在下で反応させることにより、得ることができる。これは、また、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／ＤＰＰＦ／ＮａＯｔ−ＢｕなどのＰｄ触媒（Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) または銅 (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,48,2225）を使用して行うこともできる。ニトロ基を持たないハロ芳香族性化合物を、その後４位でニトロ化するために、先ず、全く同じ方法で対応するアミド類に変換できる（ＵＳ３２７９８８０）。

Ｉ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン

モルホリン−３−オン（E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188）２ｍｏｌ（２０２ｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２ｌに溶解する。次いで、水素化ナトリウム（６０％、パラフィン中）８８ｇ（２.２ｍｏｌ）を少しずつ２時間かけて添加する。水素の発生が止まった後、４−フルオロニトロベンゼン２８２ｇ（２ｍｏｌ）を、室温で冷却しながら、１時間かけて滴下して添加し、次いで反応混合物を終夜撹拌する。続いて、この液体の１.７ｌの量を、１２ｍｂａｒ、７６℃で留去し、残渣を水２ｌに注ぎ、この混合物を各回１ｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で留去する。精製は、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーおよび続く酢酸エチルからの結晶化により行う。生成物を７８ｇの無色ないし茶色がかった固体として、理論値の１７.６％で得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 3.86 (m, 2 H, CH₂CH₂), 4.08 (m, 2 H, CH₂CH₂), 4.49 (s, 2 H, CH₂CO), 7.61 (d, 2 H, ³J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d, 2 H, ³J=8.95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M⁺), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)

以下の化合物を同様に合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）ニトロベンゼン
４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）ニトロベンゼン

ＩＩ. ４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン

４−（４−モルホリン−３−オニル）ニトロベンゼン６３ｇ（０.２７５ｍｏｌ）を、オートクレーブ中でテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％）３.１ｇを添加し、混合物を水素圧５０ｂａｒ下、７０℃で８時間水素化する。触媒の濾過後、溶媒を真空で留去し、生成物を酢酸エチルからの結晶化により精製する。生成物を、無色ないし青色がかった固体２０ｇとして、理論値の３７.６％で得る。
精製は、また、ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより行うこともできる。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 3.67 (m, 2 H, CH₂CH₂), 3.99 (m, 2 H, CH₂CH₂), 4.27 (s, 2 H, CH₂CO), 6.68 (d, 2 H, ³J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d, 2 H, ³J=8.71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M⁺), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)

以下の化合物を同様に合成した：
３−フルオロ−４−（４−モルホリン−３−オニル）アニリン
４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピペリドニル）アニリン
４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン
３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリドニル）アニリン

１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類および１−クロロ−４−ニトロベンゼン類を第一級または第二級アミン類と反応させ、続いて還元することによる、４−置換アニリン類の製造の一般的方法

等モル量のフルオロニトロベンゼンまたはクロロニトロベンゼンおよびアミンを、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルに溶解し（０.１Ｍないし１Ｍの溶液）、１００℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。反応混合物中に沈殿が得られるならば、それを濾過し、エーテルまたはアセトニトリルで洗浄する。生成物が母液にも見出されるなら、これをエーテルおよび水で、上記の通りに後処理する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサンおよびジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。

続く還元のために、ニトロ化合物をメタノール、エタノールまたはエタノール／ジクロロメタン混合物に溶解し（０.０１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、パラジウム／炭（１０％）と混合し、大気圧の水素下で終夜撹拌する。これに続き、濾過および濃縮を行う。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により、または、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により、精製できる。

あるいは、鉄粉末も還元剤として使用できる。この目的で、ニトロ化合物を酢酸に溶解し（０.１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、９０℃で、６当量の鉄粉末および水（酢酸の体積の０.３ないし０.５倍）を少しずつ１０−１５分間かけて添加する。さらに９０℃で３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出することにより、残渣を後処理する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。

以下の出発化合物を、同様の方法で製造した：
ＩＩＩ−１. Ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分.
ＩＩＩ−２. １−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
ＩＩＩ−３. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.57 分.
ＩＩＩ−４. １−（４−アミノフェニル）−４−ピペリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.64 分.
ＩＩＩ−５. １−（４−アミノフェニル）−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.72 分.
ＩＩＩ−６. ［１−（４−アミノフェニル）−３−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＩＩ−７. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
ＩＩＩ−８. エチル１−（４−アミノフェニル）−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
ＩＩＩ−９. ［１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジニル］メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (方法 4): rt = 0.79 分.
ＩＩＩ−１０. ４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニルアミン
２−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) から出発
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (方法 4): rt = 0.54 分.
ＩＩＩ−１１. ４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (方法 7): rt = 3.40 分.
ＩＩＩ−１２. ３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.78 分.
ＩＩＩ−１３. ５−アミノ−２−（４−モルホリニル）ベンズアミド
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＩＩ−１４. ３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.67 分.
ＩＩＩ−１５. １−［５−アミノ−２−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.

１−フルオロ−４−ニトロベンゼン類をアミド類と反応させ、続いて還元することによる、４−置換アニリンの製造の一般的方法

アミドをＤＭＦに溶解し、１.５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１.２当量の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを少しずつ添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、エーテルまたは酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）により精製できる。

続く還元のために、ニトロ化合物をエタノールに溶解し（０.０１Ｍないし０.５Ｍ溶液）、パラジウム／炭（１０％）と混合し、大気圧の水素下で終夜撹拌する。これに続き、濾過および濃縮を行う。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール混合物）または分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製できる。

以下の出発化合物は、同様の方法で製造した：
ＩＶ−１. １−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分
ＩＶ−２. ４−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.54 分.
ＩＶ−３. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.96 分.
ＩＶ−４. ４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.71 分.
ＩＶ−５. ５−アミノ−２−（３−オキソ−４−モルホリニル）ベンゾニトリル
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.85 分.
ＩＶ−６. １−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−７. ４−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−モルホリノン
２−フルオロ−１,３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
ＩＶ−８. ４−（２,４−ジアミノフェニル）−３−モルホリノン
１−フルオロ−２,４−ジニトロベンゼンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
ＩＶ−９. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−２−メチル−３−モルホリノン
２−メチル−３−モルホリノン（Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
ＩＶ−１０. ４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−６−メチル−３−モルホリノン
６−メチル−３−モルホリノン（ＥＰ３５０００２）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.

合成例
以下の実施例１ないし１３、１７ないし１９および３６ないし５７は、製法［Ａ］に関する。

実施例１
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製造

（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照）（０.４５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.２５ｇ、１.５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.３ｇ、１.３当量）を、ＤＭＦ９.９ｍｌに溶解する。Ｎ‘−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０.３１ｇ（１.９８ｍｍｏｌ、１.３当量）を添加し、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０.３９ｇ（０.５３ｍｌ、３.０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。シリカゲル２ｇを添加し、混合物を真空で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルでトルエン／酢酸エチルグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。標的化合物０.４１２ｇ（理論値の６１.５％）を融点（ｍ.ｐ.）１９７℃で得る。
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.29 (前駆物質 = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl パターン;
¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H).

実施例２
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、ベンジル４−モルホリノフェニルカルバメートから、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オンの段階を経て得る（実施例１参照）。
M.p.: 198℃;
IC₅₀ = 43 nM;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.24.

実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680参照) から得る。
M.p.: 193℃;
Yield: 82%;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.47 (前駆物質 = 0.0).

実施例４
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸から得る。
M.p.: 200℃.

実施例５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、５−メチルチオフェン−２−カルボン酸から得る。
M.p.: 167℃.

実施例６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（６−メチルチエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７８５２００参照）から得る。
M.p.: 247℃.

実施例７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７３８７２６参照）から得る。
M.p.: 217℃.

実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ピリジニル）ピペラジノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−２−オン（J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727と同様に製造）から得る。
MS (ESI) 516 (M+H), Cl パターン.

実施例９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンから得る。

実施例１０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、既に引用したＷＯ−Ａ−９３／２３３８４を参照）から得る。
M.p.: 184℃;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.42.

実施例１１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、実施例１２を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることにより得る。
IC₅₀ = 140 nM;
¹H-NMR [d₆-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (幅広い s, 1H), 9.0 (t, 1H).

実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−（２,４‘−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様に、（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２,４’−ビピリジニル−５−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＥＰ−Ａ−７８９０２６参照）から得る。
R_f (SiO₂, 酢酸エチル/エタノール 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl パターン.

実施例１３
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−２−オキソ−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

を、５−（ヒドロキシメチル）−３−（４−ピペリジノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（製造には、ＤＥ２７０８２３６参照）から、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、ヒドラジン分解および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応の後に得る。
R_f (SiO₂, 酢酸エチル/トルエン 1:1) = 0.31;
M.p. 205℃.

実施例１７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（製造には、Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209 を参照）から、既知の合成スキーム (S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673 参照）と同様に、ベンジルオキシカルボニルクロリドとの反応、続くＲ−グリシジルブチレートとの反応、メシル化、カリウムフタルイミドとの反応、メタノール中でのヒドラジン分解、および、最後の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸との反応の後に得る。かくして得られる５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、４ｎＭのＩＣ_５０を有する（上記の実施例Ａ−１.ａ.１）「Ｘａ因子阻害の測定」に従うＩＣ_５０の試験方法）。
M.p.: 229℃;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.05 (前駆物質: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl パターン), 420.0 (72%, M+H, Cl パターン), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H).

上記の実施例１７の合成における、各々の前駆物質を用いる個々の段階は、以下の通りである：
ベンジルクロロホルメート４.２７ｇ（２５.０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０７ｍｌ中の１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン４ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン３.６ｍｌ（２８.４ｍｍｏｌ）にゆっくりと−２０℃で添加する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に到達させる。酢酸エチル０.５ｌを添加し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液０.５ｌで洗浄する。有機相を除去し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過する。ベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメート５.２ｇ（理論値の７３.８％）を、融点１７４℃の淡いベージュ色の結晶として得る。

ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）溶液７.２７ｍｌを、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のイソアミルアルコール１.４７ｇ（１６.６６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、−１０℃で滴下して添加し、添加したＮ−ベンジリデンベンジルアミン指示薬の色が変わるまでに、さらに８ｍｌのＢｕＬｉ溶液が必要である。混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ベンジル４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニルカルバメート４.７ｇ（１５.１４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加する。次いで、さらに４ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ溶液を、指示薬の色が桃色に変わるまで添加する。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、Ｒ−グリシジルブチレート２.６２ｇ（１８.１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。

混合物を終夜室温に到達させ、水２００ｍｌを混合物に添加し、ＴＨＦ内容物を真空で蒸発させる。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル５００ｍｌでトリチュレートし、析出した結晶を真空で吸引濾過する。

（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン３.７６ｇ（理論値の９０％）を、融点１４８℃およびＲ_ｆ（ＳｉＯ_２、トルエン／酢酸エチル１：１）＝０.０４（前駆物質＝０.３）で得る。

（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン３.６ｇ（１３.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.９ｇ（２８.６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに０℃で撹拌しながら導入する。メタンスルホニルクロリド１.７９ｇ（１５.６４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、混合物を０℃で１.５時間、そして室温で３時間撹拌する。

反応混合物を水で洗浄し、水相を塩化メチレンでもう１回抽出する。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させる。次いで、残渣（１.６７ｇ）をアセトニトリル７０ｍｌに溶解し、カリウムフタルイミド２.６２ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密閉容器中、１８０℃で、マイクロ波オーブン中、４５分間撹拌する。

混合物を不溶性残渣から濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣（１.９ｇ）をメタノールに溶解し、ヒドラジン水和物０.４７ｇ（９.３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間沸騰させ、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を全部で２ｌの塩化メチレンで６回抽出する。合わせた粗製（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンの有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮する。

上記で製造した（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン０.３２ｇ（１.１６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０.１９ｇ；１.１６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０.２３ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７.６ｍｌに溶解することにより、最終段階の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを製造する。Ｎ‘−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）０.２９ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）０.３ｇ（０.４ｍｌ；２.３２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。

混合物を真空で蒸発乾固し、残渣をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解し、ＲＰ−ＭＰＬＣで、アセトニトリル／水／０.５％ＴＦＡグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。アセトニトリル内容物を適当な画分から蒸発させ、沈殿した化合物を吸引濾過する。標的化合物０.１９ｇ（理論値の３９％）を得る。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、４−ピロリジン−１−イルアニリン（Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151）から、実施例１７と同様に得る。
IC₅₀=40 nM;
M.p.: 216℃;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.31 [前駆物質: = 0.0].

実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを、同様に、Ｎ,Ｎ−ジエチルフェニル−１,４−ジアミン（ＵＳ−Ａ−２８１１５５５；１９５５）から得る。
IC₅₀=270 nM;
M.p.: 181℃;
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.25 [前駆物質: = 0.0].

実施例３６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
２−メチル−４−（４−モルホリニル）アニリン（J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.77 (98).
IC₅₀: 1.26 μM

実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
３−クロロ−４−（４−モルホリニル）アニリン（H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]⁺, 100), Cl₂ パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.31 (100).
IC₅₀: 33 nM

実施例３８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−モルホリニルスルホニル）アニリン（Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.07 (100).
IC₅₀: 2 μM

実施例３９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−アゼチジニルスルホニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−アゼチジニルスルホニル）アニリンから出発：
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 473 ([M+NH₄]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC₅₀: 0.84 μM

実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ｉ.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC₅₀: 90 nM

５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンのカルボニルクロリドによるアシル化の一般的方法

無水ジクロロメタン中の約０.１モル濃度の５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５より）（１.０ｅｑ.）および無水ピリジン（約６ｅｑ）の溶液を、適する酸塩化物（２.５ｅｑ.）に、アルゴン下、室温で、滴下して添加する。混合物を室温で約４時間撹拌し、その後約５.５ｅｑのＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）を添加する。懸濁液を穏やかに２時間撹拌し、ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１）で希釈した後、濾過し（樹脂をジクロロメタン／ＤＭＦで洗浄する）、濾液を濃縮する。得られる生成物を、必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４１
Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS (方法 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
IC₅₀: 1.3 μM

５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オンおよびカルボン酸から出発するアシル誘導体の製造の一般的方法

適するカルボン酸（約２ｅｑ）および無水ジクロロメタン／ＤＭＦ（約９：１）の混合物を、樹脂に結合したカルボジイミド（ＰＳ−カルボジイミド、Argonaut Technologies）２.９ｅｑ.に添加する。室温で穏やかに約１５分間振盪した後、５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４５より）（１.０ｅｑ.）を添加し、混合物を終夜振盪し、その後樹脂を濾過し（ジクロロメタンで洗浄）、濾液を濃縮する。得られる生成物を、必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４２
５−メチル−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.23 (100).
IC₅₀: 0.16 μM

実施例４３
５−ブロモ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.48 (78).
IC₅₀: 0.014 μM

実施例４４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

ａ）２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
エタノール／水（９：１、１４０ｍｌ）中の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641）（５.６８ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（５.３７ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４時間還流する（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）。沈殿（所望の生成物）を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。合わせた母液を真空で濃縮し、第２の分量の２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.８４ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加した後、エタノール／水（９：１、７０ｍｌ）に懸濁し、１３時間還流する（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）。沈殿（所望の生成物）を濾過し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させる。包括的収量：１０.１４ｇ、理論値の９２％。
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]⁺, 84), 396 ([M+H]⁺, 93);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.34 (100).

ｂ）２−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン：
Ｎ,Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中のアミノアルコール（３.５８ｇ、９.０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下、室温で添加する。反応懸濁液を６０℃で１２時間撹拌し（沈殿は溶解し、しばらくの後、新たな沈殿の形成がある）、第２の分量のＮ,Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール（２.９４ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌する。沈殿（所望の生成物）を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥させる。濾液を真空で濃縮し、さらなる生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。包括的収量：３.３２ｇ、理論値の８７％。
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]⁺, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.37 (100).

ｃ）５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド：
メチルアミン（４０％強度、水中、１０.２ｍｌ、０.１４２ｍｏｌ）を、エタノール（１０２ｍｌ）中のオキサゾリジノン（４.４５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下して添加する。反応混合物を１時間還流、真空で濃縮する。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いる。

５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（２.２９ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９０ｍｌ）中のアミンの溶液に、アルゴン下、０℃で、滴下して添加する。氷冷を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加する。ジクロロメタンの添加および相分離に続き、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空で濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。包括的収量：３.９２ｇ、理論値の８６％。
M.p.: 232-233℃;
¹H NMR (DMSO-d⁶, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]⁺, 100, Cl パターン);
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.60 (100);
[α]²¹ _D = -38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99%.
IC₅₀: 0.7 nM

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例４５
５−メチル−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]⁺, 100), 416 ([M+H]⁺, 66);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.65 (100).
IC₅₀: 4.2 nM

実施例４６
５−ブロモ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]⁺, 100, Br パターン);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.87 (100).
IC₅₀: 0.3 nM

実施例４７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（ＥＰ７３８７２６）２００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０.２６ｍｌ（１.８３ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド１３２ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／エタノール＝５０／１ないし２０／１）により単離する。所望の化合物１１５ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.78 分.

以下の化合物を同様の方法で製造した：

以下の実施例２０ないし３０および５８ないし１３９は、製法［Ｂ］に関し、実施例２０および２１は前駆物質の製造を説明するものである。
実施例２０
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの製造

５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（７.６１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ピリジン１４.２ｍｌ中のアリルアミン２.６３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の溶液および無水ＴＨＦ１４.２ｍｌに、滴下して添加する。氷冷を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌し、その後真空で濃縮する。水を残渣に添加し、固体を濾過する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製する。
収量：７.２０ｇ（理論値の９９％）；
MS (DCI, NH₄): m/z (%) = 219 (M+NH₄, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.96 分 (98.9).

実施例２１
５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造

メタ−クロロ過安息香酸（３.８３ｇ、純度約６０％）を、氷冷したジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−アリル−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド２.０ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温に温めながら終夜撹拌し、次いで１０％重硫酸ナトリウム溶液で洗浄する（３回）。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：８３７ｍｇ（理論値の３９％）；
MS (DCI, NH₄): m/z (%) = 253 (M+NH₄, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.69 分 (約 80).

５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の製造の一般的方法

５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１.０ｅｑ.）を、１,４−ジオキサン、１,４−ジオキサン／水混合物またはエタノール、エタノール／水混合物中の第一級アミンまたはアニリン誘導体（１.５ないし２.５ｅｑ.）の溶液（約０.３ないし１.０ｍｏｌ／ｌ）に室温または８０℃までの温度で少しずつ添加する。混合物を２ないし６時間撹拌し、その後濃縮する。生成物を反応混合物からシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、ジクロロメタン／メタノール混合物またはジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン混合物）により単離できる。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例２２
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.87 分 (97.9).

実施例２３
５−クロロ−Ｎ−［３−（３−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.04 分 (100).

実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−シアノアニリノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.12 分 (100).

実施例２５
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.60 分 (95.4).

実施例２６
５−クロロ−Ｎ−｛３−［３−（シアノメチル）アニリノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.76 分 (94.2).

実施例５８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−ベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926）から出発：
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.08 (100).

実施例５９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニルカルバメート
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１,４−フェニレンジアミンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.06 (100).

実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝プロピルカルバメート
１−（４−アミノフェニル）−２−ピロリジノン（Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204）から出発：
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.57 (97).

実施例６１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−モルホリノン８００ｍｇ（３.８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２−オキシラニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド７００ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）を、エタノール１５ｍｌおよび水１ｍｌ中、還流下で６時間加熱する。混合物を真空で蒸発させ、酢酸エチルでの処理後に析出した結晶を吸引濾過し、母液のクロマトグラフィーにより標的化合物２７６ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
R_f (酢酸エチル): 0.25.

実施例６２
（Ｎ−（３−アニリノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発：
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 311 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.79 (100).

実施例６３
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]⁺, 50), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.58 (100).

実施例６４
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.77 (100).

実施例６５
Ｎ−［３−（｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
N-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミドから出発：
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.31 分.

実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）アニリン（Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.

実施例６７
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.40 分.

実施例６８
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.39 分.

実施例６９
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.

実施例７０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.

実施例７１
１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.

実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.

実施例７３
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.

実施例７４
エチル１−｛４−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.02 分.

実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.48 分.

実施例７６
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (方法 5): rt = 1.74 分.

実施例７７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.30 分.

実施例７８
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.50 分.

実施例７９
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.26 分.

実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.37 分.

実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.

実施例８２
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.10 分.

実施例８３
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.

実施例８４
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.

実施例８５
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分.

実施例８６
Ｎ−（３−｛［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.

実施例８７
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝プロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.

実施例８８
Ｎ−（３−｛［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.46 分.

実施例８９
Ｎ−（３−｛［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.45 分.

実施例９０
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.

実施例９１
５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.48 分.

実施例９１ａ
５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−アミノベンジル）−３−モルホリノン（Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633）から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.66 分.

置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発する３−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体の製造の一般的方法

カルボジイミダゾール（１.２ないし１.８ｅｑ.）または匹敵するホスゲン等価物を、無水ＴＨＦ（約０.１ｍｏｌ／ｌ）中の置換Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０ｅｑ.）の溶液に室温で添加する。混合物を室温または必要に応じて高い温度（７０℃まで）で２ないし１８時間撹拌し、その後真空で濃縮する。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製できる。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例２７
Ｎ−［（３−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH₄): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.33 分 (100).

実施例２８
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（３−シアノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH₄): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.13 分 (100).

実施例２９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.12 分

実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（シアノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.17 分

実施例９２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］ベンジルカルバメート
実施例５８から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.51 (98.5).

実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニルカルバメート
実施例５９から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.41 (100).

実施例９４
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバメート
実施例６０から出発：
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 393 (M+NH₄, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.97 (100).

実施例９５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

５−クロロ−Ｎ−（３−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例６１より）２６０ｍｇ（０.６０８ｍｍｏｌ）、カルボニルイミダゾール１９７ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン７ｍｇを、ジオキサン２０ｍｌ中、還流下で５時間沸騰させる。次いで、アセトニトリル２０ｍｌを添加し、混合物を密閉容器中、マイクロ波オーブン中、１８０℃で３０分間撹拌する。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィーする。標的化合物５３ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,1H), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.18 (s,2H), 7.19 (d,1H,チオフェン), 7.35 (dd,1H), 7.45 (t,1H), 7.55 (dd,1H), 7.67 (d,1H,チオフェン), 8.95 (t,1H,CONH).

実施例９６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６２から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]⁺, 71), 337 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC₅₀: 2 μM

実施例９７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６３から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]⁺, 66), 436 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.89 (100).
IC₅₀: 1.4 nM

実施例９８
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（シクロプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６４から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]⁺, 55), 434 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.05 (100).
IC₅₀: 50 nM

実施例９９
Ｎ−［（３−｛４−［アセチル（メチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.66 分.

実施例１００
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.77 分.

実施例１０１
Ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリネート
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 5.13 分.

実施例１０２
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−４−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.

実施例１０３
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.67 分.

実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H₂O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.

実施例１０５
１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.54 分.

実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.53 分.

実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.32 分.

実施例１０８
エチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 4.35 分.

実施例１０９
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分.

実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.63 分.

実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（２−メチルヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.56 分.

実施例１１２
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.64 分.

実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.41 分.

実施例１１４
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.

実施例１１５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.23 分.

実施例１１６
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−シアノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.27 分.

実施例１１７
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.72 分.

実施例１１８
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.49 分.

実施例１１９
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３,５−ジメチル−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.

実施例１２０
Ｎ−（｛３−［３−（アミノカルボニル）−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.07 分.

実施例１２１
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.

実施例１２２
Ｎ−（｛３−［３−アセチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.52 分.

実施例１２３
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (方法 6): rt = 3.16 分.

実施例１２４
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.59 分.

実施例１２５
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−クロロ−４−（２−メチル−５−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.63 分.

実施例１２５ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（３−オキソ−４−モルホリニル）メチル］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.25 分.

加えて、アミンによるエポキシド開環および続く環化の経路で対応するオキサゾリジノンを得ることにより、以下の化合物を製造した：

以下の実施例１４ないし１６は、場合による酸化工程、即ち、必要に応じて行うものの、例示的実施態様である。
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−１［ラムダ］^４,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

メタノール（０.７７ｍｌ）中の実施例３の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、０℃で水（０.５４ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で３時間撹拌する。次いで、ＤＭＦ１ｍｌを添加し、混合物を室温で８時間撹拌する。さらに５０ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、続いて室温でもう一度終夜撹拌する。次いで、水５０ｍｌを混合物に添加し、不溶性の生成物を吸引濾過する。水で洗浄し、乾燥し、結晶６０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
M.p.: 257℃;
R_f (シリカゲル, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.54 (前駆物質 = 0.46);
IC₅₀ = 1.1 μM;
MS (DCI) 489 (M+NH₄), Cl パターン.

実施例１５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキソ−１［ラムダ］^６,４−チアジナン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造

２−メチル−２−プロパノール中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）８０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）および２.５％強度四酸化オスミウム溶液０.１ｍｌを、水１およびアセトン３の割合の混合物３.３２ｍｌ中の実施例３の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１,４−チアジナン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、さらに４０ｍｇのＮＭＯを添加する。さらに一晩撹拌した後、混合物を水５０ｍｌに添加し、酢酸エチルで３回抽出する。乾燥させ、有機相を蒸発させて２３ｍｇを得、不溶性固体を水相から吸引濾過し、標的化合物１９ｍｇ（全部で理論値の３９％）を得る。
M.p.: 238℃;
R_f (トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.14 (前駆物質 = 0.46);
IC₅₀ = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH₄), Cl パターン

実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドＮ−オキシド
を、実施例１の５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミドをモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩で処理することにより得る。
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl パターン), 439 (100%).

以下の実施例３１ないし３５および１４０ないし１４７は、場合によるアミジン化工程、即ち、必要に応じて行うものに関する。

シアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体から出発するアミジン類およびアミジン誘導体の製造の一般的方法
特定のシアノメチルフェニル−置換５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド誘導体（１.０ｅｑ.）を、トリエチルアミン（８.０ｅｑ.）と共に、ピリジン中の硫化水素の飽和溶液（約０.０５−０.１ｍｏｌ／ｌ）中、室温で１ないし２日間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で希釈し、２Ｎ塩酸で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。

粗生成物をアセトンに溶解し（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）、ヨウ化メチル（４０ｅｑ.）を添加する。反応混合物を室温（ＲＴ）で２ないし５時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。

残渣をメタノールに溶解し（０.０１−０.１ｍｏｌ／ｌ）、非置換のアミジン類を製造するために、酢酸アンモニウム（３ｅｑ.）および塩化アンモニウム（２ｅｑ.）を添加する。第一級または第二級アミン類（１.５ｅｑ.）および酢酸（２ｅｑ.）をメタノール溶液に添加することにより、置換アミジン誘導体を製造する。５−３０時間後、溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによりＲＰ８シリカゲルカラム（水／アセトニトリル９／１−１／１＋０.１％トリフルオロ酢酸）で精製する。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例３１：
Ｎ−（｛３−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.63 分

実施例３２：
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.61 分

実施例３３：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.70 分

実施例３４：
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛３−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.82 分

実施例３５：
Ｎ−（｛３−［３−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.60 分

実施例１４０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分

実施例１４１
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（４−モルホリニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分

実施例１４２
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピペリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分

実施例１４３
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（１−ピロリジニル）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.76 分

実施例１４４
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−（シクロペンチルアミノ）−２−イミノエチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.89 分

実施例１４５
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛２−イミノ−２−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分

実施例１４６
Ｎ−（｛３−［４−（２−アニリノ−２−イミノエチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分

実施例１４７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［２−イミノ−２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分

以下の実施例１４８ないし１５１は、ＢＯＣアミノ保護基の除去に関する：
Ｂｏｃ保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）の除去の一般的方法：

水性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、約９０％）を、クロロホルムまたはジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｂｏｃ）−保護化合物の氷冷した溶液（約０.１ないし０.３ｍｏｌ／ｌ）に滴下して添加する。約１５分後、氷冷を取り除き、混合物を室温で約２−３時間撹拌し、その後溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させる。残渣をジクロロメタンまたはジクロロメタン／メタノールに取り、飽和重炭酸ナトリウムまたは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、少量の硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。エーテルまたはエーテル／ジクロロメタン混合物からの結晶化により、必要に応じて精製を行う。

以下のものは、同様の方法で、適するＢｏｃ−保護前駆物質から製造した：
実施例１４８
Ｎ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９２から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH₂, 25), 305 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC₅₀: 2.2 μM

実施例１４９
Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９３から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.50 (100).
IC₅₀: 2 μM

この化合物のエナンチオピュアな代替的合成を、以下のスキームに示す（Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926も参照）：

実施例１５０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１５２から出発：
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.56 (97).
IC₅₀: 2 μM

実施例１５１
５−（アミノメチル）−３−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン
実施例６０から出発：
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 2.99 (100).
IC₅₀: 2 μM

以下の実施例１５２ないし１６６は、アニリン−またはベンジルアミン−置換オキサゾリジノン類の様々な試薬によるアミノ基−誘導体化に関する：
実施例１５２
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）７５４ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）１５ｍｌ中のＢｏｃ−グリシン７５１ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ_２Ｏ）８７０ｍｇ（６.４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ‘,Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］１７９０ｍｇ（４.７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１.４１ｍｌ（１２.９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、その後水で希釈する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させる。収量：８９４ｍｇ（理論値の７９.７％）；
MS (DCI, NH₃): m/z (%) = 526 (M+NH₄, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.17 (97).

実施例１５３
Ｎ−［（３−｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

無水酢酸（０.０１５ｍｌ、０.１６４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１.５ｍｌおよび無水ジクロロメタン１.０ｍｌ、無水ピリジン０.０２ｍｌ中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８より）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。エーテルの添加および結晶化の後に生成物を得る。収量：３０ｍｇ（理論値の８７％）。
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.78 (97).
IC₅₀: 0.6 μM

実施例１５４
Ｎ−｛［３−（４−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

トリメチルシリルイソシアネート０.１９ｍｌ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.０ｍｌ中のＮ−（｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４８より）３０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で滴下して添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、エーテルの添加後に、生成物を濾過により得る。収量：２１.１ｍｇ（理論値の５２％）。
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.67 (83).
IC₅₀: 1.3 μM

Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの塩化カルボニルによるアシル化の一般的方法：

約０.１モル濃度の無水ジクロロメタン／ピリジン（１９：１）中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）（１.０ｅｑ.）の溶液を、アルゴン下で適当な酸塩化物（２.５ｅｑ.）に滴下して添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、約５ｅｑのＰＳ−トリスアミン（Argonaut Technologies）および無水ジクロロメタン２ｍｌを添加する。１時間穏やかに撹拌し、続いて濾過および濾液の濃縮を行う。生成物を必要に応じて分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１５５
Ｎ−（｛３−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.25 (100).
IC₅₀: 1.2 μM

実施例１５６
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−｛４−［（２−チエニルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.87 (100).
IC₅₀: 1.3 μM

実施例１５７
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC₅₀: 0.73 μM

実施例１５８
Ｎ−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC₅₀: 0.46 μM

実施例１５９
５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド

Ｎ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）３５ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ジクロロメタン３.５ｍｌ中の３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド２６.４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０３ｍｌ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。３０分後、氷冷を取り除き、混合物を室温で終夜撹拌し、その後ＰＳ−トリスアミン (Argonaut Technologies）１５０ｍｇ（約５.５ｅｑ）およびジクロロメタン０.５ｍｌを添加する。懸濁液を２時間穏やかに撹拌し、濾過し（樹脂をジクロロメタン／メタノールで洗浄する）、濾液を濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。収量：１９.６ｍｇ（理論値の４０％）。
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.82 (91).
IC₅₀: 1.7 μM

実施例１６０
５−クロロ−Ｎ−（｛３−［４−（１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

ＤＭＦ０.２ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−｛［３−（４−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１５９より）１３.５ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７.６ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱する。冷却し、続いてジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）で精製する。収量：１.８ｍｇ（理論値の１４.４％）
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (方法 4): rt (%) = 3.81 (90).
IC₅₀: 0.14 μM

実施例１６１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１４９より）０.５ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２７ｍｌに溶解し、５−クロロバレリルクロリド０.２ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.３９５ｍｌ（２.８３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を真空で蒸発させ、シリカゲルで、トルエン／酢酸エチル＝１：１−＞酢酸エチルグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。固体３１５ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
M.p.: 211℃.

実施例１６２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

流動パラフィン中の６０パーセントＮａＨ３０ｍｇを、不活性条件下でＤＭＳＯ５ｍｌに添加し、混合物を７５℃で３０分間、ガスの発生が止まるまで加熱する。次いで、塩化メチレン５ｍｌ中の５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（５−クロロペンタノイル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例１６１より）２９０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応を停止し、混合物を水１００ｍｌに添加し、酢酸エチルで抽出する。蒸発させた有機相をＲＰ−８カラムでクロマトグラフィーし、アセトニトリル／水で溶離する。標的化合物２０ｍｇ（理論値の７.５％）を得る。
M.p.: 205℃;
NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1H), 7.18 (d,1H,チオフェン), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,1H,チオフェン), 9.0 (t,1H,CONH).
IC₅₀: 2.8 nM

実施例１６３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３−ブロモプロピオニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様の方法で、実施例１４９から得る。

実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

を、同様の方法で、ＮａＨ／ＤＭＳＯを使用する実施例１６３の鎖式のブロモプロピオニル化合物の環化により得る。
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン.
IC₅₀: 380 nM

実施例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−３,５−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシレート

ＤＭＦおよびジクロロメタン（１：１）の混合物６ｍｌ中のＮ−｛［３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］−メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−イミノ二酢酸１９９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ３００ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０.６６ｍｌ（６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ６４７ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を終夜撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した後、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製する。収量：１３４ｍｇ（理論値の２９％）；
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (90).
IC₅₀: 2 μM

実施例１６６
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート

Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン４２９ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド６０５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＢＴ水和物５２７ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３５ｍｌに溶解し、ＥＤＣＩ塩酸塩６６０ｍｇ（３.４４１ｍｍｏｌ）を、次いで、滴下してＮ−エチルジイソプロピルアミン６８９ｍｇ（５.３３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２日間撹拌する。得られる懸濁液を吸引濾過し、残渣をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液を少量のシリカゲルと混合し、真空で蒸発させ、シリカゲルで、トルエン−＞Ｔ１０ＥＡ７グラジエントを用いてクロマトグラフィーする。標的化合物１７０ｍｇ（理論値の１７％）を、融点１８３℃で得る。
R_f (SiO₂, トルエン/酢酸エチル=1:1):0.2.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ=1.4 (s,1H,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, 部分的にDMSOにより覆われる), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.42 (d, AB 系の一部, 2H), 7.6 (d, AB 系の一部, 2H), 7.7 (d, 1H, チオフェン), 8.95 (t,1H, CH₂NHCO), 9.93 (bs,1H,NH).

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメート
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−Ｄ−メチオニンアミド１７０ｍｇ（０.２９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌに溶解し、トリメチルスルホニウムヨージド１７８.５ｍｇ（０.８７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６０.４ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３.５時間撹拌する。次いでそれを高真空下で蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄する。標的化合物９９ｍｇが残る。
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ =1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3-2.4 (m,1H), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-4.95 (m,1H), 7.15 (1H, チオフェン), 7.25 (d,1H), 7.52 (d, AB 系の一部, 2H), 7.65 (d, AB 系の一部, 2H), 7.65 (d, 1H, チオフェン), 9.0 (幅広い s,1H).

Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−｛４−［（５Ｓ）−５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−２−オキソ−３−ピロリジニルカルバメート９７ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１.５ｍｌの添加後、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を真空で蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡグラジエント）で精製する。関連する画分の蒸発により、標的化合物２９ｍｇ（理論値の３７％）を、融点２４１℃（分解）により得る。
R_f (SiO₂,EtOH/TEA=17:1) 0.19.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ =1.92-2.2 (m,1H), 2.4-2.55 (m,1H, 部分的にDMSOピークにより覆われる), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.58 (d, AB 系の一部, 2H), 7.7 (d, AB 系の一部, 2H), 7.68 (d, 1H, チオフェン), 8.4 (幅広い s,3H, NH3), 8.9 (t,1H,NHCO).

以下の実施例１６７ないし１７０は、フェニル−置換オキサゾリジノン類へのスルホンアミド基の導入に関する：
５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミド類の製造の一般的方法

５−クロロ−Ｎ−［（２−オキソ−３−フェニル−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド（実施例９６より）を、クロロスルホン酸（１２ｅｑ.）に、アルゴン下、５℃で添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に添加する。析出した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。

次いでそれをテトラヒドロフラン（０.１ｍｏｌ／ｌ）に、アルゴン下、室温で溶解し、適するアミン（３ｅｑ.）、トリエチルアミン（１.１ｅｑ.）およびジメチルアミノピリジン（０.１ｅｑ.）を添加する。反応混合物を１−２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。

以下のものを同様の方法で製造した：
実施例１６７
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]⁺, 100), 470 ([M+H]⁺, 68), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC₅₀: 0.5 μM

実施例１６８
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.3 (100).

実施例１６９
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.4 (100).

実施例１７０
５−クロロ−Ｎ−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−２−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]⁺, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.9 (100).

実施例１７１
５−クロロ−Ｎ−（｛２−オキソ−３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［５−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝プロリネート７８０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸９ｍｌに溶解し、混合物を４０℃で２日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、エーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と撹拌する。水相を濃縮し、エーテルおよび２Ｎ塩酸と撹拌する。この抽出からの有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ｃｏｎｃ.ａｑ.ＮＨ_３溶液＝１００／１／０.１ないし２０／１／０.１）。
生成物２８０ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.81 分.

先行する実施例で記載したＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳデータのＨＰＬＣパラメーターおよびＬＣ−ＭＳパラメーター（保持時間（ｒｔ）の単位は分である）：
［１］カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分^−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭＨＣｌＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９８％Ａ−＞４.５分１０％Ａ−＞６.５分１０％Ａ
［２］カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分^−１、溶離剤：Ａ＝０.０１ＭＨ_３ＰＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９０％Ａ−＞４.５分１０％Ａ−＞６.５分１０％Ａ
［３］カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分^−１、溶離剤：Ａ＝０.００５ＭＨＣｌＯ_４、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：−＞０.５分９８％Ａ−＞４.５分１０％Ａ＞６.５分１０％Ａ
［４］カラム：Symmetry C18 2.1x150 mm、カラムオーブン：５０℃、流速＝０.６ｍｌ分^−１、溶離剤：Ａ＝３０％ＨＣｌ０.６ｇ／水１ｌ、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：０.０分９０％Ａ−＞４.０分１０％Ａ−＞９分１０％Ａ
［５］MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm、温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分^−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分１０％Ａ−＞４分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ
［６］MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分^−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分１０％Ａ−＞４分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ
［７］MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
カラム Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, 温度：４０℃、流速＝０.５ｍｌ分^−１、溶離剤Ａ＝ＣＨ_３ＣＮ＋０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ＝水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分５％Ａ−＞１分５％Ａ−＞５分９０％Ａ−＞６分９０％Ａ

固相支持合成による一般式Ｂのオキサゾリジノン類の製造の一般的方法
様々な樹脂結合生成物を用いる反応は、一組の別個の反応容器中で行う。
５−（ブロモメチル）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オンＡ（ＵＳ４１２８６５４、Ｅｘ.２と同様に、エピブロモヒドリンおよび４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネートから、ＬｉＢｒ／Ｂｕ_３ＰＯを用いてキシレン中で製造）（１.２０ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１.９１ｍｌ、４.１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７０ｍｌ）に溶解し、第二級アミン（１.１ｅｑ、アミン成分１）と混合し、５５℃で５時間反応させた。TentaGel SAM 樹脂（５.００ｇ、０.２５ｍｍｏｌ／ｇ）をこの溶液に添加し、７５℃で４８時間反応させた。樹脂を濾過し、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。樹脂（５.００ｇ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（１０ｅｑ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド［５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（５ｅｑ）および１−クロロ−１−ジメチルアミノ−２−メチルプロペン（５ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中、室温で１５分間反応させることにより製造した］と混合し、室温で５時間反応させた。得られる樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。次いで、樹脂をＤＭＦ／水（ｖ／ｖ９：２、８０ｍｌ）に懸濁し、ＳｎＣｌ_２＊２Ｈ_２Ｏ（５ｅｑ）と混合し、室温で１８時間反応させた。樹脂を再度ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。この樹脂をＤＣＭに懸濁し、ＤＩＥＡ（１０ｅｑ）と、そして０℃で酸塩化物（５ｅｑ、酸誘導体１）と混合し、室温で終夜反応させた。反応の前に、１−ジメチルアミノ−１−クロロ−２−メチルプロペン（１ｅｑ、カルボン酸を基準とする）と、ＤＣＭ中、室温で１５分間反応させることにより、カルボン酸を対応する酸塩化物に変換した。樹脂をＤＭＦ、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させた。ここで、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸を酸誘導体１として使用し、ピペリジン／ＤＭＦ（ｖ／ｖ、１／４）と室温で１５分間反応させることによりＦｍｏｃ−保護基を最後の反応段階で除去し、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。次いで、生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ＤＣＭ（ｖ／ｖ、１／１）で固相から切り離し、樹脂を濾過し、反応溶液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで濾過し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）、一組の生成物Ｂを得るために蒸発させた。

固相支持合成により製造される化合物：
実施例１７２
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

TentaGel SAM 樹脂５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピロリジンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。ＳｎＣｌ_２＊２Ｈ_２Ｏによる還元の後に得られたアニリンを固相から除去し、さらなるアシル化段階なしで、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３溶液に分配し、有機相をＮａＣｌで塩析し、デカンタし、蒸発乾固する。この粗生成物を真空のフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、３：１−１：２）により精製した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.

実施例１７３
Ｎ−［（３−｛３−（β−アラニルアミノ）−４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

TentaGel SAM 樹脂５ｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのアゼチジンおよび酸誘導体１としてのＦｍｏｃ−β−アラニンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。除去後に得られた粗生成物を、メタノール中、室温で４８時間撹拌し、蒸発乾固した。この粗生成物を、水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85-4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.

実施例１７４
Ｎ−（｛３−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのｔｅｒｔ−ブチル３−ピロリジニルカルバメートと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。５−クロロチオフェンカルボン酸によるアシル化の後に得られるニトロベンゼン誘導体を固相から除去し、蒸発させた。粗生成物を水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88-4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.

実施例１７５
Ｎ−（｛３−［３−アミノ−４−（１−ピペリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピペリジンと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。さらなるアシル化段階なしで、還元後に得られるアニリンを固相から除去し、蒸発させた。この粗生成物を、水／ＴＦＡ／アセトニトリルグラジエントを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OH): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.

実施例１７６
Ｎ−（｛３−［３−（アセチルアミノ）−４−（１−ピロリジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド

TentaGel SAM 樹脂１３０ｍｇ（３２.５μｍｏｌ）を、アミン誘導体１としてのピロリジンおよび酸誘導体１としての塩化アセチルと、誘導体Ｂを製造するための一般的方法と同様に反応させた。粗生成物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ_３溶液分配し、有機相をＮａＣｌで塩析し、デカンタし、蒸発乾固した。この粗生成物をシリカゲルで真空のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、１：１−０：１）により精製した。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H.

以下の化合物は、一般的方法と同様に製造した。

固相支持合成の全生成物を、ＬＣ−ＭＳにより特徴解析した。このために以下の分離システムを常に使用した：ＵＶ検出器（２０８−４００ｎｍ）を備えた HP 1100、４０℃のオーブン温度、Waters Symmetry C18 カラム (50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm)、移動相Ａ：９９.９％アセトニトリル／０.１％ギ酸、移動相Ｂ：９９.９％水／０.１％ギ酸；グラジエント：

Micromass Quattro LCZ MS を利用してこれらの物質を検出した。イオン化：ＥＳＩポジティブ／ネガティブ。

上記で詳述した構造中に存在するラジカル

または−Ｏは、常に、

または−ＯＨの官能基を意味する。

Claims

Ａ）式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルの群からのラジカルにより５位で置換されている２−チオフェンであり、
Ｒ^２はＤ−Ａ−であり
｛ここで、
ラジカル「Ａ」は、フェニレンであり；
ラジカル「Ｄ」は、窒素原子を介して「Ａ」と結合している飽和の５員または６員の複素環であり、
これは、その結合している窒素原子に隣接するカルボニル基を有し、そして、
ここで、炭素の環構成員は、Ｓ、ＮおよびＯの群からのヘテロ原子により置き換えられていてもよい；
ここで、上記で定義した基「Ａ」は、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位で、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノの群からのラジカルにより一置換または二置換されていることもある｝、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素である］
の化合物、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグまたはそれらの混合物、
Ｂ）アセチルサリチル酸
および
Ｃ）ＡＤＰ受容体アンタゴニスト
を含む組合せ。
化合物Ａ）が、式

の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド、その医薬的に許容し得る塩、水和物、プロドラッグまたはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組合せ。
ＡＤＰ受容体アンタゴニストがＰ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の組合せ。
Ｐ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬が、クロピドグレル、プラスグレルまたはカングレロルであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ。
Ｐ_２Ｙ_１２プリン受容体遮断薬がクロピドグレルであることを特徴とする、請求項３に記載の組合せ。
式（Ｉ）のオキサゾリジノン、アセチルサリチル酸およびＡＤＰ受容体アンタゴニストを適する方法で合わせるか、または製造することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの製造方法。
障害の予防および／または処置のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せ。
必要に応じてさらなる有効医薬成分を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せを含む医薬。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せ、および、１種またはそれ以上の薬理的に適する補助剤および／または担体を含む医薬。
血栓塞栓性障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの使用。
ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作並びに血栓性および血栓塞栓性卒中の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の組合せの使用。