CN104557900A - 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途，其特征在于：发明提供了通式(I)和通式(II)的化合物，其中R1和R2的定义同说明书；发明还提供了上述化合物的制备方法及其在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及噁唑烷酮类化合物，并提供了它们的制备方法及其在抗血栓方面的应用。
背景技术
Xa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，激活后主要催化II因子(凝血酶原)向II a因子(凝血酶)转化，抑制Xa因子可以抑制凝血酶的产生。Xa因子抑制剂通过抑制Xa因子产生抗凝血作用，是一类新型抗凝剂。临床上用于治疗血栓症等心脑血管疾病。随着全球第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的上市，噁唑烷酮类Xa因子抑制剂开始引人注目，其优点在于选择性高、治疗窗宽、与食物、药物相互作用小等。
利伐沙班结构中含有强的亲脂性氯噻吩片段，会降低药物的水溶性及体内非结合部分比例，提高口服生物利用度，增强药效；早期的Xa因子直接抑制剂含有碱性基团，这些基团的引入主要是为了与Xa因子的S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合。我们在寻找新的噁唑烷酮类药物时，设想用亲脂性芳香醚结构替代利伐沙班的氯噻吩片段，期望找到更好的药物；用芳香基取代的哌嗪基替代氯噻吩片段，期望通过芳香基保证药物的脂溶性和口服生物利用度，通过碱性的哌嗪基团与S1口袋189位天冬氨酸上裸露的羧酸以离子键相互作用而结合，增强对Xa因子的抑制作用。根据这一设想合成了一系列噁唑烷酮类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有抗凝作用的噁唑烷酮类化合物。
本发明的另一目的在于提供制备这类化合物的方法。
本发明的进一步目的在于提供上述化合物在血栓症治疗中的应用。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)的噁唑烷酮类化合物：
其中，R1代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。
通式(II)的噁唑烷酮类化合物
其中，R2代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。
根据本发明，R1优选苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2，4-二甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲 氧基苯基、2-乙氧基苯基、1-萘基、2-萘基；R2优选4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝基-4-乙氧羰基苯基、2-硝基-4-丙氧羰基苯基。
优选的通式(I)化合物和通式(II)化合物包括：
(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-乙氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(1-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-(2-氟-4硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸丙酯。
通式(I)化合物的制备方法：化合物I a和通式I b在碱存在条件下发生取代反应。反应的摩尔比为I a∶I b＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；I a与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
其中，R1定义同上。
通式(II)化合物的制备方法：化合物I a和通式II b在碱存在条件下发生取代反应；或者化合物II a和通式II c在碱存在条件下发生取代反应。
具体如下：
I a和通式IIb反应的摩尔比为I a∶IIb＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；I a与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
II a和通式II c反应的摩尔比为II a∶II c＝1∶0.5～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；II a与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
其中，R2定义同上，Y代表卤素。
化合物II a的制备方法：化合物I a与哌嗪发生取代反应。
上述制备方法中可加入少量碘化钾催化。
本发明涉及的部分化合物结构如下：
化合物对人凝血因子X a的体外抑制实验：
本发明共合成了22个噁唑烷酮类化合物，现选择13个化合物进行药理活性的筛选。具体实验方案可参见(金利媛，凝血因子Xa抑制剂的计算机辅助设计和药理活性研究，硕士论文，天津医科大学，天津，2009)。
1.实验材料
1.1药物与试剂
对照品利伐沙班，化合物I 1、I 2、I 4、I 5、I 6、I 10、I 11、I 14、I 15、I 16、II 1、II 2、II 5均由中国药科大学药物化学教研室提供。人凝血因子Xa(FXa)酶联免疫分析试剂盒，武汉华美科技有限公司，产品编号CSB-E12696h。其他试剂均为分析纯。
1.2主要仪器
酶标分析仪：BioTek公司，型号：SYNERGY/H1。
2.实验方法
2.1标准品的制备：临用前15min用样品稀释液将标准品稀释至1ml，反复颠倒震摇使其充分溶解，其浓度为20ng/ml，作系列倍比稀释后，分别稀释至10ng/ml，5ng/ml，2.5ng/ml，1.25ng/ml，0.625ng/ml，0.312ng/ml，样品稀释液为标准浓度0ng/ml。
2.2样品制备：取1mg对照品利伐沙班加0.5ml DMSO溶解，并用水稀释10倍。将1mg噁唑烷酮系列测试样品分别以0.5ml DMSO溶解，用水稀释10倍至200μg/ml。分别取200μl对照品利伐沙班，200μl样品与5ng/ml标准酶溶液200μl混合，25℃温育10min。
2.3加样测值：
2.3.1在96孔酶联板上分别加入100μl的10ng/ml，5ng/ml，2.5ng/ml，1.25ng/ml，0.625ng/ml，0.312ng/ml，0ng/ml的标准酶溶液，取温浴后的样品溶液100μl也加入到96孔酶标板中，覆膜37℃孵育120min。
2.3.2弃去液体，甩干。每孔加A工作液100μl，覆膜孵育60min。
2.3.3弃去液体，甩干，用400μl洗板液浸泡2min，共洗板3次，甩干。
2.3.4每孔加入B工作液100μl，覆膜37℃再孵育60min。
2.3.5弃去液体，甩干，400μl洗板液浸泡2min，洗板5次，甩干。
2.3.6依序每孔加入底物溶液90μl，37℃避光显色30min。
2.3.7依序每孔加终止溶液50μl，终止反应。终止液的加入顺序要与底物溶液的加入顺序一致。
2.3.8用酶标仪在450nm处依次测量各孔的光密度值OD。
对照品利伐沙班及各化合物的样本例数为3例。
3.实验结果：
如表1所示，标准酶量为5ng/ml时，与对照品利伐沙班相比，化合物I16表现出比利伐沙班更好的F Xa抑制作用，化合物I 2、I 5、II 2的体外FXa抑制作用与对照品利伐沙班相当，其他化合物的体外FXa抑制作用较利伐沙班差。
表1：化合物对FXa的抑制作用(标准酶5ng/ml)
具体实施方案
实施例1：(S)-2-氯-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I a)
将(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(I c)(32.7g，0.1mol)、水(200mL)、二氯甲烷(300mL)、碳酸氢钠(16.8g，0.2mol)加入到反应瓶中，搅拌溶清，冰浴条件下滴加氯乙酰氯(13.5g，0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴毕，室温下反应4h，加入二氯甲烷(300mL)和水(150mL)至溶液澄清，静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(250mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(32.31g，88.02％)，mp 180～184℃。
ESI-MS(m/z)：390.1[M+23]+
实施例2：(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I1)
将I a(1g，2.72mmol)、苯酚(0.32g，3.40mmol)、碳酸钾(0.94g，6.81mmol)、乙腈(20mL)、少量碘化钾加入到反应瓶中，回流3.5h，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)溶解，静置分层，有机层用0.1M氢氧化钠水溶液(15mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得灰白色固体(0.83g，72.04％)，mp 163～165℃。
ESI-MS(m/z)：448.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.31(m，3H，Ar-H)，7.12(t，1H，Ar-H)，7.00(t，1H，Ar-H)，6.91(d，J＝7.942Hz，2H，Ar-H)，4.82(m，1H，CH)，4.52(s，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.11(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.68-3.81(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3302，2964，1746，1724，1663，1643，1601，1560，1524，1262，1097，1021，864，800，751，693，554.
实施例3：(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I 2)
参照I1合成方法，由I a和2-氯苯酚反应制得白色固体，收率75.50％，mp 170～173℃。
ESI-MS(m/z)：482.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(d，J＝9.03Hz，2H，Ar-H)，7.34-7.43(m，3H，Ar-H)，7.20-7.25(m，1H，Ar-H)，6.96-7.02(m，1H，Ar-H)，6.89-6.91(m，1H，Ar-H)，4.87(m，1H，CH)，4.53-4.64(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.15(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.75-3.85(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3419，2963，1744，1667，1647，1590，1519，1313，1261，1229，1096，1020，864，800，751，695，553.
实施例4：(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I3)
参照I1合成方法，由I a和4-氯苯酚反应制得白色固体，收率74.32％，mp170～174℃。
ESI-MS(m/z)：482.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(d，J＝8.88Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.70Hz，2H，Ar-H)，7.23(d，J＝8.91Hz，2H，Ar-H)，7.05(t，1H，NH)，6.84(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，4.83(m，1H，CH)，4.49(m，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.12(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.72-3.80(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3421，3303，2963，2360，2341，1746，1724，1664，1521，1492，1347，1314，1261，1096，1019，922，864，799，754，687，550.
实施例5：(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基) 甲基)-乙酰胺(I4)
参照I1合成方法，由I a和4-溴苯酚反应制得白色固体，收率74.38％，264℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：528.1[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(d，J＝8.85Hz，2H，Ar-H)，7.36(t，4H，Ar-H)，7.06(t，1H，NH)，6.79(d，J＝8.79Hz，2H，Ar-H)，4.82(m，1H，CH)，4.48(m，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.12(m，3H，OCHCHHNHand OCH2CH 2N)，3.75(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3420，2964，1738，1664，1523，1490，1347，1313，1262，1230，1096，1016，927，865，800，699，556.
实施例6：(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I5)
参照I 1合成方法，由I a和2，4-二氯苯酚反应制得，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，60∶1)分离得到白色固体，收率68.35％，265℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：516.1[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(d，J＝8.88Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J＝2.46Hz，1H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.91Hz，2H，Ar-H)，7.17-7.21(dd，J＝2.46Hz，J＝8.75Hz，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，4.87(m，1H，CH)，4.56(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.12(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH2N)，3.75-3.83(m，5H，OCHCHHNH，OCH2CH2N and OCHCH2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3420，3280，3103，2963，2873，1748，1723，1664，1646，1518，1481，1314，1289，1261，1229，1099，1022，922，866，801，754，707，552.
实施例7：(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I6)
参照I 1合成方法，由I a和2-甲基苯酚反应制得白色固体，收率72.32％，mp 130～132℃。
ESI-MS(m/z)：462.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d，J＝9.00Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.06-7.19(m，2H，Ar-H)，6.93(t，1H，Ar-H)，6.75(d，J＝8.07Hz，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，CH)，4.49-4.60(m，2H，COCH2OAr)，4.35(s，2H，OCH2CO)，4.03-4.13(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.75-3.84(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，2.30(s，3H，-CH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3415，3310，2964，1751，1726，1666，1650，1607，1523，1496，1261，1228，1097，1021，923，864，800，746，708，551.
实施例8：(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I7)
参照I 1合成方法，由I a和3-甲基苯酚反应制得白色固体，收率71.35％，mp 140～145℃。
ESI-MS(m/z)：462.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.16(t，1H，Ar-H)，7.08(t，1H，NH)，6.82(d，J＝7.56Hz，1H，Ar-H)，6.72(t，2H，Ar-H)，4.82(m，1H，CH)，4.50(s，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.11(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.71-3.80(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，2.32(s，3H，-CH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3422，3308，2963，1746，1725，1663，1643，1604，1524，1477，1262，1233，1097，1019，923，864，800，755，691，555.
实施例9：(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I 8)
参照I 1合成方法，由I a和4-甲基苯酚反应制得白色固体，收率72.55％，mp 174～178℃。
ESI-MS(m/z)：462.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56(d，J＝8.88Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.07(d，J＝8.46Hz，2H，Ar-H)，6.80(d，J＝8.43Hz，2H，Ar-H)，4.82(m，1H，CH)，4.49(s，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.10(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.71-3.80(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，2.26(s，3H，-CH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3375，3291，2963，1747，1724，1664，1646，1604，1524，1513，1262，1234，1098，1021，923，863，801，755，692，555，513.
实施例10：(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I9)
参照I1合成方法，由I a和2-异丙基苯酚反应制得，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，60∶1)分离得到白色固体，收率67.85％，278℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：490.3[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(d，J＝8.85Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝9.06Hz，2H，Ar-H)，7.15(m，1H，Ar-H)，7.02(m，2H，Ar-H)，6.78(d，J＝9.07Hz，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，OCHCH2N)，4.56(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.16(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.75-3.82(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，3.25-3.36(m，1H，ArCH(CH3)2)，1.60(s，6H，-CH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3427，3304，2964，1754，1665，1605，1517，1490，1261，1224，1095，1019，921，864，799，753，707，552.
实施例11：(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I 10)
参照I 1合成方法，由I a和2-叔丁基苯酚反应制得，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，60∶1)分离得到白色固体，收率66.77％，290℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：504.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d，J＝9.05Hz，2H，Ar-H)，7.37(d，J＝9.03Hz，2H，Ar-H)，7.12-7.18(m，1H，Ar-H)，6.93-7.07(m，2H，Ar-H)，6.79(d，J＝9.07Hz，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，OCHCH2N)，4.61(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.15(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.77-3.82(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，1.42(s，9H，-CH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3432，3321，2963，1753，1665，1602，1518，1488，1261，1222，1096，1022，921，864，800，753，707，552.
实施例12：(S)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I11)
参照I 1合成方法，由I a和2，4-二甲基苯酚反应制得，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，60∶1)分离得到白色固体，收率65.88％，280℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：476.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.58(d，J＝9.00Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝9.00Hz，2H，Ar-H)，7.04-7.13(m，2H，Ar-H)，6.76(m，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，OCHCH2N)，4.53(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.05-4.14(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.77-3.83(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，2.28(d，J＝15.30Hz，6H，-CH3×2).
IR(KBr)v(cm-1)：3422，3308，2964，1740，1655，1614，1523，1262，1229，1099，1019，922，864，800，756，704，469.
实施例13：(S)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I12)
参照I 1合成方法，由I a和2-异丙基-5-甲基苯酚反应制得，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，60∶1)分离 得到白色固体，收率66.86％，285℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：504.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.15(d，J＝7.62Hz，1H，Ar-H)，7.06(t，1H，NH)，6.83(m，J＝7.68Hz，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，OCHCH2N)，4.54(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.03-4.14(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.75-3.84(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，3.25(m，1H，ArCH(CH3)2)，2.30(s，3H，-CH3)，1.60(s，6H，ArCH(CH 3)2).
IR(KBr)v(cm-1)：3422，2963，2869，1754，1664，1612，1518，1480，1261，1223，1097，1024，921，864，802，753，708，552.
实施例14：(S)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I13)
参照I 1合成方法，由I a和2-甲氧基苯酚反应制得白色固体，收率73.55％，285℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：478.3[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(t，1H，NH)，7.52(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.33(d，J＝8.91Hz，2H，Ar-H)，6.86-6.99(m，4H，Ar-H)，4.80(m，1H，CH)，4.58(m，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.07(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.92(s，3H，-OCH3)，3.71-3.77(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3324，2964，2850，1742，1662，1644，1536，1508，1261，1228，1095，1023，929，870，800，746，706，582，518.
实施例15：(S)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I14)
参照I 1合成方法，由I a和4-甲氧基苯酚反应制得白色固体，收率74.35％，290℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：478.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.56(d，J＝8.85Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.79Hz，2H，Ar-H)，7.12(t，1H，NH)，6.83(m，4H，Ar-H)，4.83(m，1H，CH)，4.47(m，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.02-4.08(m，3H，OCHCHHNHand OCH2CH 2N)，3.66-3.84(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N，OCHCH 2N and-OCH3).
IR(KBr)v(cm-1)：3372，3291，2964，2932，1734，1665，1649，1525，1512，1262，1098，1019，923，866，799，754，698，590，548.
实施例16：(S)-2-(2-乙氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I15)
参照I 1合成方法，由I a和2-乙氧基苯酚反应制得白色固体，收率76.63％，287℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：492.3[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.81(t，1H，NH)，7.52(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.34(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，6.87-6.99(m，4H，Ar-H)，4.80(m，1H，CH)，4.60(m，2H，COCH2OAr)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.16(m，2H，-OCH 2CH3)，4.03-4.09(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.77-3.82(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N)，1.51(t，3H，-OCH2CH 3).
IR(KBr)v(cm-1)：3310，2963，2926，1742，1663，1596，1511，1478，1261，1224，1096，1021，920，864，800，749，701，551，476.
实施例17：(S)-2-(1-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I 16)
参照I 1合成方法，由I a和1-萘酚反应制得白色固体，收率77.53％，mp 200～204℃。
ESI-MS(m/z)：498.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(m，1H，Ar-H)，7.84(m，1H，Ar-H)，7.50-7.58(m，5H，Ar-H)，7.31-7.36(m，3H，Ar-H)，7.13(t，1H，NH)，6.79(d，J＝7.50Hz，1H，Ar-H)，4.86(m，1H，CH)，4.75(m，2H，COCH2OAr)，4.35(s，2H，OCH2CO)，4.03-4.13(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.74-3.85(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3413，3055，2964，2926，1751，1663，1579，1517，1480，1262，1224，1099，1022，921，864，799，752，704，551，488.
实施例18：(S)-2-(2-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(I17)
参照I 1合成方法，由I a和2-萘酚反应制得白色固体，收率75.88％，mp 198～200℃。
ESI-MS(m/z)：498.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(d，J＝8.52Hz，2H，Ar-H)，7.72(d，J＝8.13Hz，1H，Ar-H)，7.13-7.53(m，8H，Ar-H)，4.81(m，1H，CH)，4.64(m，2H，COCH2OAr)，4.34(s，2H，OCH2CO)，4.00-4.09(m，3H，OCHCHHNH and OCH2CH 2N)，3.70-3.86(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2N and OCHCH 2N).
IR(KBr)v(cm-1)：3293，3108，2963，2926，1746，1724，1665，1649，1524，1261，1224，1097，1019，923，864，800，755，742，692，555，475.
实施例19：(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(II1)
将I a(1g，2.72mmol)、1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.73g，3.51mmol)、碳酸钾(0.94g，6.81mmol)、乙腈(20mL)、少量碘化钾加入到反应瓶中，回流3h，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)溶解，静置分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇，80∶1)分离得到黄色固体(0.83g，68.04％)，mp 195～200℃。
ESI-MS(m/z)：561.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(d，J＝9.33Hz，2H，Ar-H)，7.61(d，J＝8.88Hz，2H，Ar-H)，7.38(d，J＝8.91Hz，2H，Ar-H)，6.81(d，J＝9.36Hz，2H，Ar-H)，4.85(m，1H，CH)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.13(m，3H，COCH2OAr and OCHCHHNH)，3.69-3.89(m，5H，OCHCHHNH，OCHCH 2N and OCH2CH 2N)，3.37-3.42(m，4H，NCH2CH 2NAr×2)，3.11(q，J＝16.38Hz，2H，OCH 2CH2N)，2.61-2.63(m，4H，NCH 2CH2NAr×2).
IR(KBr)v(cm-1)：3395，2964，2926，1736，1724，1675，1659，1599，1519，1488，1363，1307，1261，1222，1098，1013，921，864，800，753，742，699，541，473.
实施例20：(S)-2-(4-(2-氟-4硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺(II 2)
参照II 1合成方法，由I a和1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪反应制得黄色固体，收率66.63％，mp 168～170℃。
ESI-MS(m/z)：579.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90-8.03(m，2H，Ar-H)，7.62(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，7.38(d，J＝8.94Hz，2H，Ar-H)，6.93(t，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，CH)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.04-4.11(m，3H，COCH2OAr and OCHCHHNH)，3.76-3.93(m，5H，OCHCHHNH，OCHCH 2N and OCH2CH 2N)，3.34(m，6H，NCH2CH 2NAr×2and OCH 2CH2N)，2.75(m，4H，NCH 2CH2NAr×2).
1R(KBr)v(cm-1)：3391，2963，2850，1737，1676，1662，1607，1517，1377，1334，1262，1226，1201，1104，1082，1017，882，866，802，746，702.
实施例21：(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(II 3)
参照II 1合成方法，由I a和1-(2-硝基-4-甲氧羰基苯基)哌嗪反应制得黄色固体，收率66.63％，244℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：619.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(s，1H，Ar-H)，8.11(m，1H，Ar-H)，7.60(d，J＝8.82Hz，2H，Ar-H)，7.38(d，J＝8.82Hz，2H，Ar-H)，7.09(d，J＝8.67Hz，1H，Ar-H)，4.87(m，1H，CH)，4.36(s，2H，OCH2CO)，4.05-4.15(m，3H，COCH2OAr and OCHCHHNH)，3.94(s，3H，-OCH 3)，3.69-3.88(m，5H，OCHCHHNH，OCHCH 2N and OCH2CH 2N)，3.14-3.19(m，6H，NCH2CH 2NAr×2and OCH 2CH2N)，2.67(m，4H，NCH 2CH2NAr×2).
IR(KBr)v(cm-1)：3415，2963，2826，1751，1663，1614，1518，1346，1294，1261，1230，1098，1013，1017，921，864，800，769，755，686，553.
实施例22：(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(II4)
参照II1合成方法，由I a和1-(2-硝基-4-乙氧羰基苯基)哌嗪反应制得黄色固体，收率69.83％，248℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：633.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(s，1H，Ar-H)，8.11(m，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝8.70Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.97Hz，2H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.76Hz，1H，Ar-H)，4.87(m，1H，CH)，4.34-4.42(m，4H，OCH2CO and-OCH 2CH3)，4.03-4.08(m，3H，COCH2OAr and OCHCHHNH)，3.62-3.94(m，5H，OCHCHHNH，OCHCH 2N and OCH2CH 2N)，3.21(m，6H，NCH2CH 2NAr×2and OCH 2CH2N)，2.67(m，4H，NCH 2CH2NAr×2)，1.40(t，3H，-OCH2CH 3).
1R(KBr)v(cm-1)：3487，3357，2964，2832，1751，1665，1613，1518，1478，1346，1292，1261，1234，1098，1019，920，864，800，754，686，552.
实施例23：(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸丙酯(II 5)
参照II 1合成方法，由I a和1-(2-硝基-4-丙氧羰基苯基)哌嗪反应制得黄色固体，收率65.83％，250℃熔融并分解。
ESI-MS(m/z)：647.2[M+23]+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(s，1H，Ar-H)，8.10(m，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝9.12Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.79Hz，2H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.97Hz，1H，Ar-H)，4.85(m，1H，CH)，4.26-4.34(m，4H，OCH2CO and-OCH 2CH2CH3)，4.03-4.11(m，3H，COCH2OAr and OCHCHHNH)，3.62-3.94(m，5H，OCHCHHNH，OCHCH 2N and OCH2CH 2N)，3.18(m，6H，NCH2CH 2NAr×2and OCH 2CH2N)，2.65(m，4H，NCH 2CH2NAr×2)，1.79(q，J＝6.84Hz，2H，-OCH2CH 2CH3)，1.02(t，3H，-OCH2CH2CH 3).
IR(KBr)v(cm-1)：3480，3358，2964，1751，1666，1613，1518，1346，1290，1261，1234，1100，1022，921，864，800，756，689，552。
Claims (9)
1.通式(I)的噁唑烷酮类化合物
其中，R1代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。
2.通式(II)的噁唑烷酮类化合物
其中，R2代表取代或无取代的杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羰基、羧基及其衍生物等。
3.权利要求1～2的化合物，其特征在于：R1代表苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2，4-二甲基苯基、2-异丙基-5-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、1-萘基、2-萘基；R2代表4-硝基苯基、2-氟-4硝基苯基、2-硝基-4-甲氧羰基苯基、2-硝基-4-乙氧羰基苯基、2-硝基-4-丙氧羰基苯基。
4.通式(I)化合物和通式(II)化合物包括：
(S)-2-苯氧基-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-溴苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(3-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-异丙基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-叔丁基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-异丙基-5-甲基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-甲氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-乙氧基苯氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(1-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(2-萘氧基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-2-(4-(2-氟-4硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)-乙酰胺；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(S)-3-硝基-4-(4-((((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-噁唑啉-5-基)甲基)氨甲酰基基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸丙酯。
5.通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：化合物Ia和通式Ib在碱存在条件下发生取代反应。反应的摩尔比为Ia∶Ib＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
其中，R1与权利要求1定义相同。
6.通式(II)化合物的制备方法，其特征在于：化合物Ia和通式IIb在碱存在条件下发生取代反应；或者化合物IIa和通式1Ic在碱存在条件下发生取代反应。
具体如下：
Ia和通式IIb反应的摩尔比为Ia∶IIb＝1∶1～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
IIa和通式IIc反应的摩尔比为IIa∶IIc＝1∶0.5～10；所用溶剂包括DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；IIa与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；反应温度为0～150℃。
其中，R2与权利要求2定义相同，Y代表卤素。
7.化合物IIa的制备方法，其特征在于化合物Ia与哌嗪发生取代反应。
8.权利要求5～6所述的制备方法中可加入少量碘化钾催化。
9.通式(I)、(II)化合物在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。
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| CN105348275A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-02-24 | 中国药科大学 | 噁唑烷酮类化合物及其合成方法与医药应用 |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN1434822A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
| CN101610767A (zh) * | 2006-11-02 | 2009-12-23 | 拜耳先灵制药股份公司 | 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 |
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2014
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Patent Citations (2)
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