UA73339C2 - Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation - Google Patents

Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation Download PDF

Info

Publication number
UA73339C2
UA73339C2 UA2002076161A UA2002076161A UA73339C2 UA 73339 C2 UA73339 C2 UA 73339C2 UA 2002076161 A UA2002076161 A UA 2002076161A UA 2002076161 A UA2002076161 A UA 2002076161A UA 73339 C2 UA73339 C2 UA 73339C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
carbon atoms
residue
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
UA2002076161A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA73339(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of UA73339C2 publication Critical patent/UA73339C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується області згортання крові. Насамперед даний винахід стосується нових оксазолідинонових похідних, способів їхнього одержання, а також їхнього застосування в якості активних речовин в лікарських засобах.
Згортання крові являє собою захисний механізм організму, за допомогою якого можуть бути швидко і надійно "герметизовані" дефекти в стінці судини. Так можна виключити, чи відповідно, звести до мінімуму втрату крові.
Зупинка кровотечі після ушкодження судини відбувається переважно завдяки системі згортання крові, у якій 70 запускається ферментативний каскад складних реакцій протеїнів плазми. У цьому беруть участь численні фактори згортання крові, кожний з яких, якщо він активований, переводить в активну форму наступну неактивну ступінь каскаду. В кінці каскаду відбувається перетворення розчинного фібриногену в нерозчинний фібрин, що і приводить до утворення згустку крові. При згортанні крові традиційно розрізняють внутрішню і зовнішню системи, які сходяться в загальному завершальному реакційному шляху. Ключова роль при цьому належить 12 об'єднуючому ці шляхи згортання фактору Ха, який утворюється з проферментного фактора Х. Активована серинова протеаза Ха розщеплює протромбін до тромбіну. Утворений тромбін, у свою чергу знову розщеплює фібриноген до фібрину -- волокнистої желеподібної речовини згортання. Крім того, тромбін є могутнім спусковим механізмом агрегації тромбоцитів, які також вносять значний вклад у гемостаз.
Стабілізація нормального гемостазу -- між кровотечею і тромбозом - підкоряється складному механізму регуляції. Неконтрольована активація системи згортання чи дефектне блокування процесу активування можуть викликати утворення локальних тромбів чи емболії в судинах (артеріях, венах, лімфатичних судинах) чи в обсягах серця. Результатом цього можуть бути такі захворювання з тяжким кінцем, як інфаркт міокарда, стенокардія (включаючи приступи стенокардії), реок-клюзії і рестенози після ангіопластичних операцій чи аортокоронарного шунтування, інсульт, переміжні ішемічні приступи, захворювання, зв'язані з закупоркою с периферичних артерій, емболії легень чи глибокі венозні тромбози; ці захворювання далі будуть загалом Ге) позначатися як тромбоемболічні захворювання. Крім того, підвищена зсілість крові в системному відношенні при коагулопатії споживання може приводити до розсіяного внутрішньовазального згортання.
Ці тромбоемболічні захворювання являють собою найпоширенішу причину патології ісмертності в основних індустріальних країнах (Рзспугетрбеї, Кіупізспез Ууопегрисп (Пшірембел, Клінічес Вюртербург), 257-е видання, о 1994, видавництво Вальтер де Грюйтер, с.199 і сл., ключове слово "Вішдегіппипуд"; Котрр Гехікоп Спетіе се ("Блутгеріннург"; Румпп Лексікон Хемі), версія 1.5, 1998, видавництво Георг Тіме, Штуттгарт, ключове слово "ВіІшдегіппипо"; І орегі Зігуег, Віоспетіє, Зресігит адег УУіззепзспай ("Блутгеріннургу, Люберт Стріє, Біохемі, о
Спектрум дер Віссеншафт) Ферлагсгезельшафт мбх Гейдельберг, 1990, с.259 і сл.). со
У відомих з рівня техніки антикоагулянтів, тобто таких, що перешкоджають згортанню крові чи речовин, що 3о блокують згортання, проявляються різні недоліки, які часто ускладнюють їхнє застосування. Тому на практиці в ефективний спосіб лікування, чи відповідно, профілактики тромбоемболічних захворювань виявляється дуже складним і незадовільним.
Для терапії і профілактики тромбоемболічних захворювань знаходить застосування гепарин, який « використовується для парентерального чи підшкірного введення. В даний час усе частіше й частіше перевага З 70 віддається низькомолекулярному гепарину завдяки його гарним фармакокінетичним властивостям; правда, і з с його допомогою не вдається усунути описувані далі відомі недоліки, які виявляються при лікуванні гепарином. з» Так, наприклад, гепарин не активний при прийомі через рот і характеризується порівняно невеликим часом напівперетворення. Оскільки гепарин одночасно блокує багато факторів каскаду згортання крові, він діє неселективно. Крім того, існує високий ризик кровотеч, і насамперед можуть проявитися кровотечі в мозку і кровотечі в шлунково-кишковому тракті, можуть виникнути тромбопенія, медикаментозне облисіння чи і остеопороз (РзсПпугетбеї, Кіупізспез МУУопегрисп! (Пшірембел, Клінічес Вюртербург), 257-е видання, 1994, оз видавництво Вальтер де Грюйтер, с.610, ключове слово "Нерагіп"; Котрр Гехікоп СПпетіе ("Гепарин", (Пшірембел, Клінічес Вюртербург) версія 1.5, 1998, видавництво Георг Тіме, Штуттгарт, ключове слово "Нерагіп" о ("Гепарин"). со 20 Другий клас антикоагулянтів представлений антагоністами вітаміну К. До них відносяться, наприклад, 1,3-індандіони, але насамперед такі сполуки, як варфарин, фенпрокумон, дикумарол і інші похідні кумарину, які с неселективно блокують у печінці синтез різних продуктів визначених факторів згортання, утворення яких залежить від вітаміну К. їх ефект обумовлений механізмом дії, починає виявлятися тільки дуже повільно (прихований період до прояву ефекту від 36 до 48 годин). Ці сполуки можуть, звичайно, прийматися через рот, 25 але через високий ризик кровотеч і вузького терапевтичного індексу вони мають необхідність в ретельному
ГФ) підборі індивідуальних установок і контролі стану пацієнта. Крім того, для них описані інші побічні ефекти, наприклад, шлунково-кишкові порушення, випадіння волосся і некрози шкіри (Рзспугетрбеї!, Кіупізспез Ууопетрисп о (Пшірембел, Клінічес Вюртербург), 257-е видання, 1994, видавництво Вальтер де Грюйтер, с.292 і сл., ключове слово "Сутагіпдегімаїе"; ШПтаппе Епсусіоредіа ої Іпайвігіа! Спетівігу ("Кумаріндерівейт"; Уллманн'с 60 Енціклопедія оф Індастріал Кемістрі), 5-е видання, МСН (ВіСсіАш) Ферлагсгезельшафт, Вейнгейм, 1985-1996, ключове слово "М(атіп К" (Вітамін К).
Останнім часом описаний новий терапевтичний напрямок у лікуванні і профілактиці тромбоемболічних захворювань. Метою цього нового терапевтичного напрямку є інгібування фактора Ха (заявки на міжнародний патент Мо99/373054 і Мо99/06371; у.Нацйирітапп, У.5іШггереспег, Тпготровіз Кезеагсп (Джі. Хауфтманн, Джі. бо Штурцебеккер, Тромбосіс Рісіч) 1999, 93, 203; Р. АІ-Ореїді, 9У.А.Озігет, Расіог Ха іппіріоге ру сіазвіса! апа сотрбіпайогіа! спетівігу, ООТ (Ел-Обейді, Джі. А. Острем, Фактор Ха інгібіторе бай классікал енд кмбінаторіл кемістрі ДДТ) 1998, 3, 223; Р. А!І-Обреїді, 9У.А.Овігет, Басіог Ха іппірйоге, Ехр. Оріп. ТНег. Раїйепів (Ел-Обейді, Джі. А. Острем, Фактор Ха інгібіторе, Експ. Опік Зер. Патенте) 1999, 0,931; В.Каїзег, Тиготрбіп апа Ттасіог Ха іппіріге. Огиде ої (Ше Ешішге (Бі. Кайзер, Тромбін енд фактор Ха інгібіторе. Драгс оф зе
Фьюче) 1998,23,423; А.О2ап, Апійпготбоїїс адепів. Етегоіпда Огидз (А. Узан, Антіхромоботік агенте. Емерджінг
Драгс) 1998, 3, 189; В.-МЖ. 2пи, К.М.5сагрогоцди, Сип. Оріп. Сага. Риїт. Кеп. Іпу. Огидв (Бі-юЮ.Жу,
Р.М.Скарбороус, Карр. Опін. Кард. Палм. Рен. Інв. Драгс) 1999, 7 (1), 63). При цьому було показано, що різні як пептидні, так і непептидні сполуки в дослідах на тваринах проявляють властивості інгібіторів фактора Ха. 70 Відповідно до цього задача даного винаходу полягала в розробці нових речовин для боротьби з захворюваннями, що проявляють велику терапевтичну широту.
У першу чергу вони повинні бути придатні для більш ефективної профілактики і/чи терапії тромбоемболічних захворювань і при цьому вони повинні бути позбавлені, принаймні частково, описаних вище недоліків рівня техніки, причому поняття "тромбоемболічні захворювання" у змісті даного винаходу стосуються в першу чергу /5 таких важких захворювань, як інфаркт міокарда, стенокардія (включаючи приступи стенокардії"), реокклюзії і рестенози після ангіопластичних операцій чи аортокоронарного шунтування, інсульт, переміжні ішемічні приступи, захворювання, зв'язані з закупоркою периферичних артерій, емболії легень чи глибокі венозні тромбози.
Інша задача даного винаходу полягала в розробці нових антикоагулянтів, які з підвищеної селективністю інгібують фактор згортання крові Ха і за допомогою яких повинні бути виключені, принаймні частково, проблеми, характерні для відомих з рівня техніки способів лікування тромбоемболічних захворювань.
Згідно з цим об'єктом даного винаходу є заміщені оксазолідинони загальної формули (І) що в с во ве о до
І де Ге)
В" означає залишок тіофену (тієніл), який може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного с до декількох разів заміщений,
В2 означає будь-який органічний залишок, і)
З, В, в, 5, в ї ВВ, однакові чи різні, означають атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю с від одного до шести,
Зо а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, - проте за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б " означає незаміщений 2-тіофеновий залишок і одночасно залишок ВК? означає фенільний залишок, що заміщений від одного до декількох разів, і одночасно кожний із залишків БЕЗ, 27, 5, 25 в і ВЗ означають атом водню. «
При цьому перевага надається сполукам загальної формули (І), де з с В" означає залишок тіофену (тієніл), який може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного й до декількох разів заміщений залишком із групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, "» амінометильна група, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми, причому ця група може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщена атомами галогенів, циклоалкільна група з числом атомів
Вуглецю від трьох до семи, алкоксигрупа з числом атомів вуглецю від одного до восьми, імідазолінільна група, -І група -С(-МН)МН», карбамоїльна група, моно- і діалкіл-амінокарбонільна група з числом атомів вуглецю в алкільних залишках від одного до чотирьох, іо В? означає одну з наступних груп: (95) А-, оз 7 А-М-, 0-М-А-, іЧе) в-М-А-, в. в-м-, В-Мм-В-, р-М-в-, причому о залишок "А" означає арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, переважно арильну іме) групу з числом атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема ця фенільна чи нафтильна група, краще, коли це фенільна група, 60 залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до трьох гетероатомів і/чи ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема, він містить до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "ОО" означає залишок насиченого чи частково ненасиченого чи біциклічного гетероцикла з числом членів у циклі від чотирьох до дев'яти, який може бути сконденсований з бензолом і який містить до трьох 65 гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню,
залишок "М" означає групу -МН-, -СНо-, -СНоСН»-, -О-, -МН-СН»о-, -СНО-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНОО-, -600-,-0Ос-, -5-, -50.- чи означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група с числом атомів вугледю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до /о десяти, алканоїлокси-метилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, гідроксиалкілкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гідроксиалкільному залишку від одного до чотирьох, група -СООК?", -802827, -С(МА2" 28-95, «СОМ? 502МЕ28в79, ОЗ, МАЗІ, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом 75 атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, група-ОК 27, -МА?8р29,-сОо(МЕ) Ме? В28) і «С(Ме27В28)-Ме 2, причому м означає 0 чи1 їі 827, 282 однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, карбамоїльну, трифторметильну, фенільну чи піридильну групу чи 22 і 28 ци відповідно 2" і КЗ разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи частково ненасичений п'яти-, шести чи семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, с однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і г)
ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкілсульфоніьну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, о діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту відодного до чотирьох су і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають групу -«СНоОС(МЕ27в28)-МА 9 чи -СОВЗ, причому со
ВЗ означає алкоксигрупу з числом атомів вуглецю від одного до шести, алкоксиалкільну групу з числом ( атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до їч- чотирьох, алкоксикарбонілалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алкоксикарбонільну групу з числом атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох, алканоїлалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільному « 0 Залишку при карбонільній групі від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, ш-в циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкенільну групу з числом атомів вуглецю від с двох до шести, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до восьми, причому вона може бути заміщена :з» фенільною чи ацетильною групою, означає арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, гетероарильну групу з числом атомів вуглецю від п'яти до десяти, трифторметильну, тетрагідрофуранільну групу
ЧИ ЗалИШОК бутиролактону, - ВЗ, В, в, 5, в і 8, однакові чи різні, означають атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, о а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, оз проте за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б ! означає незаміщений 2-тіофеновий с 50 залишок і одночасно залишок Б? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний із залишків БЕЗ, 27, 5, 25 в і ВЗ означають атом водню.
Ме) При цьому також є кращими сполуки загальної формули (І), де
В" означає залишок тіофену (тієніл), зокрема 2-тіофен, який може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно хлором чи бромом, аміногрупою, амінометильною групою чи алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до восьми, краще метильною групою, причому алкільний
Ф! залишок з числом атомів вуглецю від одного до восьми може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно фтором, по В? означає одну з наступних груп:
А. бо А-М-, 0-М-А-, в-М-А-, вВ-. в-м-, бо в-м-В-,
р-М-в-, причому залишок "А" означає арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, краще арильну групу
З числом атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема це фенільна чи нафтильна група, найкраще, коли це фенільна група, залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до трьох гетероатомів і/чи ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема він містить до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, 70 залишок "Ю" означає залишок насиченого чи частково ненасиченого гетероцикла з числом членів у циклі від чотирьох до семи, який містить до трьох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -СН», -«СНЬСН»-, -О-, - МН-СН»-, -СНо-МН-, -ОСН»-, -СНЬО-, -СОМН-, -МНОО-, -б00-, -0ОС-, -5- або означає ковалентний зв'язок, 15 при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група с числом атомів вугледю в арильному залишку від шести до 20 чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильном залишку від п'яти до десяти, алканоїлокси-метилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, група -сб0ов27, -502827, -С(МА2"в28)-МАЗ, -СОМА?В?9, 502Ме28в?9, ОО, МЕЗО, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом су 25 атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, група о -о0827, -ЧЕ28829, «СО(МНДМе 2 В28) ї «С(МА?"в28)-МА 9, причому м означає 0 чит і 827, 8 їв, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом /Ф 30 атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи со чи 27 ї 828 чи відповідно К27 і К29 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи 6 частково ненасичений п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, що включає до трьох, краще до двох, со однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і 35 ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом - атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкілсульфонільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміносалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, « діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту від одного до чотирьох - їв алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в с алкільному залишку від одного до чотирьох, арилкарбонільну групу з числом атомів вуглецю в арильному
Із» залишку від шести до чотирнадцяти, - гетероарилкарбонільну групу з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алкіламінокарбонільну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох чи групу -«СНоС(МЕ 2728-22, - що ВЗ, В, в, 5, в і 8, однакові чи різні, означають атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, о а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, 2) проте за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б ! означає незаміщений 2-тіофеновий 5ор залишок і одночасно залишок 2 означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і о У ВврЗрірбБрбор7;:рв одночасно кожний із залишків КУ, К", КУ, КУ, К' ії К" означають атом водню. іЧе) При цьому найкращі сполуки загальної формули (І), де
В" означає залишок тіофену (тієніл), зокрема 2-тіофен, який може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно хлором чи бромом, чи алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до восьми, переважно метильною групою, причому алкільний залишок з числом атомів вуглецю від о одного до восьми може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно фтором, о В? означає одну з наступних груп:
А. 60 Ад-М-, 0-М-А-, в-М-А-, вВ-. в-м-, б5 в-М-В-,
р-М-в-,
Причому залишок "А" означає фенільну чи нафтильну групу, зокрема фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "0" означає залишок насиченого чи частково ненасиченого чи шестичленного гетероциклу який містить до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, 70 залишок "М" означає групу -МН-, -О-, -МН-СН»-, -СНО-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНСО- або означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, /5 арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в оарильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, група -«б(МК27в28)-Мт29, сОоМА?8в29, 502МВ28829, гідроксильна група, група -МАЗОВЗ!, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, гідроксильна група, метоксигрупа, , група -«МК29829, «СО(МНМе 2 В) ї -«С(МВ27в28)-МА 9, причому м означає 0 чи 1, переважно це 0, і 27, 28 | 29 однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом. ЄМ атомів вуглецю від одного до чотирьох або циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу Ге) чи 22 і 28 ци відповідно 2" і КЗ разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи частково ненасичений п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і б 3о ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом с атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну групу, с алкілсульфонільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, «9 діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту від одного до чотирьох м і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох чи фенілкарбонільну групу,
ВЗ, в, ве, в в і 28, однакові чи різні, означають атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, « 20 а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, - с проте за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б " означає незаміщений 2-тіофеновий ц залишок і одночасно залишок БК? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і "» одночасно кожний із залишків БЕЗ, 27, 5, 25 в і ВЗ означають атом водню.
Особлива перевага при цьому надається сполукам загальної формули (І), де
В" означає залишок 2-тіофена, який може бути заміщений у 5-положенні залишком із групи: хлор, бром, - метильна чи трифторметильна група,
Га В? означає одну з наступних груп:
А. о А-М.-, о 70 О-М-А-, в-М-А-, іЧе) в-, в-м-, в-М-В-, 29 р-м-в-,
ГФ) причому залишок "А" означає фенільну чи нафтильну групу, зокрема фенільну групу, о залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, бо залишок "0" означає залишок насиченого чи частково ненасиченого п'яти- чи шестичленного гетероциклу який включає атом азоту і може містити ще один гетероатом і/чи ланку в ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група і атом кисню, чи він може містити до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -О-, -МН-СН»-, -СНО-МН-, -ОСН»-, -СН»О-,.-СОМН-, -МНСО- або означає бо ковалентний зв'язок,
при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, група -соме28р?9, 502Мв8829, гідроксильна група, група -«МЕЗОВ, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група, 70 і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, гідроксильна група, метоксигрупа, група -МЕ28829, «сСО(МНуМе? 28) і «С(Ме?"в28)-МА У, причому м означає 0 чи 1, переважно це 0, і 827, 8 їв, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох або циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу чи 22 ї 28 ци, відповідно, К2" і К29 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи частково ненасичений п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і
ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну групу, алкілсульфонільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміносалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, с діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту від одного до чотирьох (3 і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоіїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох чи фенілкарбонільну групу,
ВЗ, В, в, 5, в і 8, однакові чи різні, означають атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, Ф 3о а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, со проте за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б ! означає незаміщений 2-тіофеновий со залишок і одночасно залишок БК? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний із залишків КУ, 7, 25, В, В і Е8З означають атом водню. і.
Найкращі при цьому сполуки загальної формули (І), де -
В" означає залишок 2-тіофену який може бути заміщений у 5-положенні залишком із групи: хлор, бром, метильна чи трифторметильна група,
В? означає 0-А-, причому « залишок "А" означає феніленову групу, залишок "О" означає насичений п'яти- чи шестичленний гетероцикл, який через атом азоту зв'язаний з "А" т с і в якому у безпосередній близькості від з'єднувального атома азоту знаходиться карбонільна група і "з у якого вуглецевий атом у циклі може бути замінений на гетероатом з ряду: атом сірки, азоту і кисню, " причому позначена раніше група "А" в мета-положенні стосовно місця з'єднання з оксазолідиноном може бути від одного до двох разів заміщена залишком із групи: атоми фтору, хлору, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметильна - група, метильна група чи ціаногрупа, с З, ве, ве? в В і 8 означають атом водню, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. о Також найкращі при цьому сполуки наступної формули (в) сі
Николаев!
Ме) ак МУ мн о і його фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. Зокрема в сполуках наведеної вище формули (1)
ЗАЛИШОК
В" означає тіофен (тієніл), який може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного до
Ф, декількох разів заміщений залишком із групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, алкільна група з числом ко атомів вуглецю від одного до восьми, причому ця група може бути у свою чергу від одного до декількох разів заміщена атомами галогенів, циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, алкоксигрупа з бо числом атомів вуглецю від одного до восьми, імідазолінільна група, група -С(-МН)МН», карбамоїльна група, моно- і діалкіламінокарбонільна група з числом атомів вуглецю в алкільних залишках від одного чотирьох.
Краще, коли в сполуках загальної формули (І) залишок
В означає тіофен (тієніл), зокрема 2-тіофен, який може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно хлором чи бромом, алкільною групою з числом атомів вуглецю від одного до б5 восьми, краще метильною групою, причому алкільний залишок з числом атомів вуглецю від одного до восьми, краще, коли це метильний залишок, який може бути у свою Чергу від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно фтором.
У сполуках загальної формули (І) залишки
ВЗ, В, в, 5, в і 28, однакові чи різні, можуть означати зокрема атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до шести, переважно це атом водню чи алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, найкраще атом водню.
Залишок В, тобто органічний залишок, може бути зокрема обраний із наведених далі груп замісників.
У сполуках загальної формули (І) залишок
В? може зокрема означати групу наступної формули
У-ХАСН вх (СО) (СНаю (СУА) (СНо)о», де т означає ціле число від 0 до б, переважно від 1 до З, п означає 0 чи 1, р означає ціле число від 0 до 3, переважно це 0 чи 1, ої означає ціле число 0 чи 1, оо означає ціле число 0 чи 1,
ВЗ Її "0, однакові чи різні, означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, переважно це метильна група, алкоксигрупу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, переважно це метоксигрупа, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, гідроксильну групу ци атом фтору,
Х і Х однакові чи різні, означають атом кисню, групу М-В"! чи ковалентний зв'язок,
Причому
В" означає атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, переважно це сч ов Метильна група, чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи,
У означає залишок насиченого чи частково ненасиченого циклічного вуглеводню з числом членів у циклі від (о) трьох до семи, який може включати від одного до трьох однакових чи різних гетероатомів і/чи ланок ланцюга на основі гетероатомів із групи: азот, кисень, сірка, сульфоксидна і сульфонільна групи, причому Фу цей залишок У може бути заміщений п'яти- чи шестичленним ароматичним чи насиченим чи частково ненасиченим циклічним вуглецевим залишком з числом членів у циклі від трьох до семи, який може включатидо (9 трьох однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень, сірка, і со при цьому даний залишок може бути у свою чергу заміщений залишком із групи: ціаногрупа, гідроксильна група, атоми галогенів, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, група і -в(еМе З3Ме Зв і -МАВ МЕ 75, ї- причому
В"? означає атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, «
ВЗ їв, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, - с і/чи "» ВЗ в'з разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-, шести чи семичленний " гетероцикл, який може містити до двох додаткових гетероатомів з ряду: азот, кисень і/чи сірка,
В" Її "5, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом 42 атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи чи і алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до п'яти оз чи цей залишок М, крім того, може бути заміщений залишком із групи: оксогрупа, ціаногрупа, тіонова група, о атоми галогенів, група -ОБ76, -М6, -МА9В17, -С(-МА МА 9»! і алкільна група з числом атомів вуглецю (95) 50 від одного до чотирьох, с де алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох у свою чергу може бути заміщена залишком з групи: гідроксильна група, ціаногрупа, -МЕ 987 ї (Ме ЗМУ, причому 275 ї ВТ, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи чи
Ф) алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, ко В"З означає атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, 60 В" ї В"? однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи і/чи
Ві в'в разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, який може містити до двох додаткових гетероатомів з ряду: азот, кисень і/чи сірка. 65 Найкращі сполуки загальної формули (І), у яких залишок
В2 означає групу наступної формули
У-ХА(СНо)рхА (СО) (СНо)ог (СВУ (СН), де т означає ціле число від 0 до 3, п означає ціле число 0 чи 1, р означає ціле число 0 чи 1, 03 означає ціле число 0 чи 1, оо означає ціле число 0 чи 1,
ВЗ ї КО, однакові чи різні, означають атом водню, метильну групу, метоксигрупу, гідроксильну групу чи 70 атом фтору,
Х і Х, однакові чи різні, означають атом кисню, групу М-Б'! чи ковалентний зв'язок, причому Б означає атом водню чи метильну групу,
У означає залишок п'яти-, шести- чи семичленного насиченого циклічного вуглеводню, який може включати один чи два однакових чи різних гетероатоми і/чи ланки ланцюга на основі гетероатомів із групи: азот, кисень, сірка, сульфоксидна і сульфонільна групи, зокрема це циклогексильна, піперазинільна, морфолінільна, тіоморфолінільна, діазепінільна, піролідинільна і піперидинільна групи, причому цей залишок У може бути заміщений п'яти- чи шестичленним ароматичним або насиченим чи частково ненасиченим п'яти-, шести чи семичленним циклічним вуглеводневим залишком, який може включати до двох однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень, сірка, і при цьому даний залишок може бути у свою чергу заміщений залишком із групи: ціаногрупа, гідроксильна група, атоми фтору, хлору, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, група -с(еМе З3Ме ЗМ ї «МАВ МВ 5, причому с 29 В"? означає атом водню, метильну, етильну, циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу, Го)
ВЗ ї в" однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, метильну, етильну, циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу і/чи Фо зо ВЗ в'я разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, який може містити до двох додаткових гетероатомів з ряду: азот, кисень і/чи сірка, зокрема це ме) піперидинільна, піперазинільна, морфолінільна і тіоморфолінільна група, с
В Її В", однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, метильну, етильну, циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу або ацетильну групу о 35 і/чи ч- цей залишок М, крім того, може бути заміщений залишком із групи: оксогрупа, ціаногрупа, тіонова група, атоми фтору, хлору, гідроксильна група, метоксигрупа, група -МА З, аміногрупа, диметиламіногрупа група -С(ЕМВ З)3Ме ЗВ»: ії метильна група, « де метильна група у свою чергу може бути заміщена залишком із групи: гідроксильна група, ціаногрупа, 40 трупа -МА"9В7 і -С(-МА УМА В, в) с причому з» 279 в", однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, метильну групу, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи чи ацетильну групу,
В "8 означає атом водню, метильну групу чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, - що 279 Її В"? однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, метильну групу чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи о і/чи 2) Ві в'в разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-. шести чи семичленний 50 гетероцикл, який може містити до двох додаткових гетероатомів з ряду: азот, кисень і/чи сірка, зокрема це о піперидинільна, піперазинільна, морфолінільна і тіоморфолінільна група.
Ге) У сполуках загальної формули (І) залишок
В? може також означати 2(со)(СВВ причому з означає ціле число від 1 до 6,
ІФ) Ї означає 0 чи 1, ко 220 Її 227, однакові чи різні, означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, алкоксигрупу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів 60 вуглецю від трьох до семи, гідроксильну групу чи атом фтору, 7 означає залишок, обраний із групи: ціаногрупа, група -С(МА?2в23)3Ме?Я, -«СО(МН) Ме? ії -Ме?9р 26, причому и означає 0 чи 1, переважно це 0,
В, З і, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом бо атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи,
переважно це атом водню чи метильна група чи п і з разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють п'яти-, шести- чи семичленний гетероцикл, який може містити до двох додаткових гетероатомів і/чи членів у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: азот, кисень, сірка, сульфоксидна і/чи сульфонільна група, 225 і 826 однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи, переважно це атом водню, метильна група чи етильна група, причому алкільна група з числом атомів вуглецю 70 від одного до чотирьох і циклоалкільна груп з числом атомів вуглецю від трьох до семи у свою чергу можуть бути заміщені гідроксильною групою чи алкоксигрупою з числом атомів вуглецю від одного до шести.
Крім того, у сполуках загальної формули (І) залишок
В? може бути представлений однією з наступних груп:
А.
А-М-, 0-М-А-, в-М-А-, в-м-, в-М-В-, р-М-в-, причому залишок "А" означає арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, краще арильну групу з числом атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема це фенільна чи нафтильна група, ще краще, коли це фенільна група, с залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до трьох гетероатомів і/чи о ланок у ланцюзі на основі гетероатомів, зокрема він містить до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "ОО" означає насичений чи частково ненасичений гетероцикл із числом членів у циклі від чотирьох до семи, який може включати до трьох гетероатомів, і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом б» сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, со залишок "М" означає групу -МН-, -СНо-, -СНоСН»-, -О-, -МН-СН»о-, -СНО-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНОО-, -б00-, -0ОС-, -5- або означає ковалентний зв'язок, со при цьому с позначені вище групи "А", "В" ії "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, ї- карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з числом атомів вугледю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, « гетероарилкарбонільна група з числом атомів вугледю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, група З с -с0ов27, -802827, -«С(МА2"в28)-М8?9, -СОМе?88?9, 502Ме?88?9, ОВ, МАЗІ, алкільна група з числом » атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, група
ОВТ, -МА28р29, «СО(МНДМА2" 28) і -С(МА27В28)-МА 29, причому оз м означає О чит і о т, ес кт, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох чи циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи с» 7 і/чи с 22 ї 28 ци, відповідно, К2" і К29 разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи частково ненасичений п'яти-, шести чи семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і
ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з числом атомів вуглецю від трьох до семи,
Ф) алкіл-сульфонільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом ка атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміносалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту від одного до чотирьох бо 1 в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, арилкарбонільну групу з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільну групу з числом атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алкіламінокарбонільну групу з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох -СНосС(Ме 2"в28)-МА 8, 65 Також кращі сполуки загальної формули (І), у яких залишок
В? означає одну з наступних груп:
А.
А-М-, 0-М-А-, в-М-А-, в. в-м-, в-М-В-, р-М-в-, 70 причому залишок "А" означає фенільну чи нафтильну групу, зокрема фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- чи шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "0" означає насичений чи частково ненасичений п'яти- чи шестичленний гетероцикл, який може 7/5 Включати до двох гетероатомів і/чи ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -О-, -МН-СН»-, -СНО-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНСО- або означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи "А", "В" ії "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, арилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в арильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з числом атомів вуглецю в гетероарильном залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в с ов алкільному залишку від одного до трьох, група -С(МК2"т28)-М?9, -СОМ28?з, -5802МК28829, гідроксильна група, група -МЕЗОБЗ!, алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, а також о циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група, і при цьому алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, а також циклопропільна, циклопентильна чи циклогексильна група можуть бути у свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, Ф) гідроксильна група, метоксигрупа, група -«МК?8829, «СО(МНХу(МЕ27 28) ї -с(Ме2" 283, со причому м означає 0 чи 1, переважно це 0, і со 827, 8 їв, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом с атомів вуглецю від одного до чотирьох або циклопропільну, циклопентильну чи циклогексильну групу 3о і/чи - 22 і 28 ци відповідно 2" і КЗ разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи частково ненасичений п'яти-. шести чи семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових чи різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і «
ВЗ Її 81, однакові чи різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з числом з 70 атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну групу, с алкілсульфонільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксиалкільну групу з числом :з» атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміносалкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіноалкільну групу з числом атомів вуглецю в алкільних залишках в атомі азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алканоїльну групу з числом атомів вуглецю в алкільному - 15 залишку від одного до трьох чи фенілкарбонільну групу.
Також у сполуках загальної формули (І) залишок о В? може означати групу формули со й сю я, с причому 232 означає атом водню чи алкільну групу з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох, переважно це атом водню чи метильна група,
МУ означає атом сірки, групу МН чи атом кисню, переважно це атом сірки. Крім того, у сполуках формули (І) залишок
Ф, В? може означати групу формули мо уО- поем КУ во і, нарешті, у сполуках загальної формули (І) залишок
В? може означати групу формули кад
С, б5 Дотепер оксазолідинони описувалися головним чином лише як антибіотики, а в деяких випадках і в якості блокаторів моноаміноксидаз і антагоністів фібриногену (огляд по цій темі: В.Ківді, К-Епдегтапп, Ехр. Оріп.
Тнег. Раїепів (Бі. Рідл, Р-Ендерманн, Експ. Опін.іЗер. Патентз) 1999, 9 (У), 625), причому для проявлення антибактеріальних властивостей зважаючи на усе, виявляється обов'язковим присутність невеликої 5-(ациламінометильної| групи (переважно 5-(ацетил-амінометильної| групи).
Заміщені арил- і гетероарилфенілоксазолідинони, у яких атом азоту оксазолідинонового кільця може бути зв'язаний із заміщеним від одного до декількох разів фенільним залишком і які можуть містити в 5-положенні оксазолідинонового кільця незаміщений М-метил-2-тіофенкарбоксамідний залишок, а також їх застосування в якості речовини з антибактеріальною дією відомі з патентів США Мо5929248, Мо5801246, Мо5756732, Мо5654435, 7/0 Ме5654428 і Мо5565571.
Крім того, оксазолідинони, що містять бензамідні групи, відомі в якості синтетичних проміжних продуктів при синтезі інгібіторів фактора Ха чи, відповідно, антагоністів фібриногену (заявка на міжнародний патент
Мо99/31092, заявка на європейський патент Моб23615).
Відповідні винаходу сполуки загальної формули (І) у залежності від набору замісників можуть існувати в 7/5 бстереоізомерних формах, які відрізняються як зображення і його дзеркальне відображення (енантіомери) або не так, як зображення і його дзеркальне відображення (діастереомери). Винахід стосується як енантіомерів чи діастереомерів, так і до будь-яких їхніх сумішей. Рацемічні форми, також, як і діастереомери, можуть бути розділені відомими способами на стереоізомерно однорідні складові.
Крім того, визначені сполуки загальної формули (І) можуть знаходитися в таутомерних формах. Це явище відоме фахівцю, і такі сполуки також входять в об'єм домагань винаходу.
Не викликають побоювань з фізіологічної точки зору солі, тобто прийнятні з фармацевтичної точки зору солі, можуть бути представлені солями відповідних винаходу сполук з неорганічними чи з органічними кислотами. Перевага віддається солям з неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, фосфорною кислотою чи із сірчаною кислотою, або солям з органічними с об Ккарбоновими кислотами чи сульфокислотами, наприклад, з оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, лимонною кислотою, і) винною кислотою, молочною кислотою, бензойною кислотою або з метансульфокислотою, етансульфокислотою, бензолсульфокислотою, толуолсульфокислотою чи з нафталіндисульфокислотою.
У якості фармацевтично прийнятних солей можуть бути названі і солі зі звичайними основами, наприклад, Ге! зо болі лужних металів (наприклад, натрієві чи калієві солі), солі з лужноземельними металами (наприклад, кальцієві чи магнієві солі) або солі амонію, що є похідними аміаку або таких органічних амінів, як, о наприклад, діетиламін, триетиламін, діззопропілетиламін, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, с дигідроабіетиламін чи метилпіперидин.
Згідно з винаходом поняття "гідрати" стосується таких форм сполук наведеної вище загальної формули (І), ме) які у твердому чи в рідкому стані в результаті гідратації утворюють молекулярну сполуку з водою (сольват). У ї- гідратах молекули води приєднані без участі валентних зв'язків міжмолекулярними силами, зокрема за рахунок утворення місточкових водневих зв'язків. Тверді гідрати містять воду у вигляді так називаної кристалізаційної води в стехіометричних відношеннях, причому молекули води за станом зв'язування не обов'язково повинні бути рівноцінними. Прикладами гідратів є полуторні гідрати, моногідрати, дигідрати чи тригідрати. Точно також це « стосується і гідратів солей відповідних винаходу сполук. з с Згідно з винаходом поняття "проліки" стосується таких форм сполук наведеної вище загальної формули (1), які самі по собі можуть бути біологічно активними чи неактивними, але які, проте, можуть бути переведені у ;» відповідну біологічно активну форму (наприклад у результаті метаболічного перетворення, сольволізу чи іншим шляхом).
Поняття "галоген" стосується атомів фтору, хлору, брому і йоду. Перевага віддається атомам хлору чи -І фтору.
Поняття "алкільна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми" стосується лінійного чи о розгалуженого алкільного залишку з числом атомів вуглецю від одного до восьми. В якості приклада можна оо назвати метильну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, трет.-бутильну, н-пентильну і 5р Н-гексильну групу. Похідними від цього визначення аналогічним чином є відповідні алкільні групи з меншим о числом атомів вуглецю, наприклад алкільні групи з числом атомів вуглецю від одного до шести й алкільні групи
Ге) з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох. Загалом перевага віддається алкільній групі з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох.
Похідними від цього поняття є і значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, ов наприклад алкілсульфонільної, гідроксиалкільної. гідроксиалкілкарбонільної, алкоксиалкільної, алкоксикарбонілалкільної, алканоїл-алкільної, аміноалкілної чи алкіламіноалкільної груп.
Ф) Поняття "циклоалкільна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи" стосується циклічного алкільного ка залишку, що включає від трьох до семи атомів вуглецю. У якості приклада можна назвати циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну чи циклогептильну групу. Похідними від цього поняття бо аналогічним чином є відповідні циклоалкільні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад циклоалкільні групи з числом атомів вуглецю від трьох до п'яти. Перевага віддається циклопропільній, циклопентильній і циклогексильній групам.
Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад циклоалканоїльної групи. 65 У рамках даного винаходу поняття "алкенільна група з числом атомів вуглецю від двох до шести" стосується лінійного чи розгалуженого алкенільного залишку з числом атомів вуглецю від двох до шести. Перевага віддається лінійному чи розгалуженому алкенільному залишку з числом атомів вуглецю від двох до чотирьох. У якості приклада варто назвати вінільну, алільну, ізопропенільну і н-бут-2-ен-1-ільну групу.
Поняття "алкоксильна група з числом атомів вуглецю від одного до восьми" стосується лінійного чи розгалуженого алкоксильного залишку з числом атомів вуглецю від одного до восьми. У якості прикладів варто назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, трет.-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, н-гептоксигрупу і н-октоксигрупу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні алкоксильні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад алкоксильні групи з числом атомів вуглецю від одного до шести й алкоксильні групи з числом атомів вуглецю від 7/0 одного до чотирьох. Загалом перевага віддається алкоксильним групам з числом атомів вуглецю від одного до чотирьох.
Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад алкокси-алкільної. алкоксикарбоніл-алкільної і алкоксикарбонільної груп.
Поняття "моно- чи діалкіламінокарбонільна група з числом атомів вуглецю в кожній з алкільних груп від 7/5 одного до чотирьох" відноситься до аміногрупи, яка приєднана через карбонільну групу і має один лінійний чи розгалужений алкільний замісник чи, відповідно, два однакових чи різних лінійних чи розгалужених алкільних замісники з числом атомів вуглецю в кожному від одного до чотирьох. В якості прикладів варто назвати метиламіногрупу, етиламіногрупу, н-пропіламіногрупу, ізопропіламіногрупу, трет.-бутиламіногрупу,
М.М-диметиламіногрупу, /М.М-діетиламіногрупу, М-етил-М-метиламіногрупу, М-метил-М-н-пропіламіногрупу,
М-їзопропіл-М-н-пропіламіногрупу і М-трет.-бутил-М-метил-аміногрупу.
Поняття "алканоїльна група з числом атомів вуглецю від одного до шести" відноситься до лінійного чи розгалуженого алкільного залишку з числом атомів вуглецю від одного до шести, який у 1-положенні несе з'єднаний подвійним зв'язком атом кисню і приєднаний по 1-положенню. В якості прикладів варто назвати формільну, ацетильну, пропіонільну, н-бутирильну, ізобутирильну, півалоїльну, н-гексаноїльну групу. Похідними сч
Від цього поняття аналогічним чином є відповідні алканоїльні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від одного до п'яти, алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від і) одного до чотирьох і алканоїльні групи з числом атомів вуглецю від одного до трьох. Загалом перевага віддається алканоїльним групам з числом атомів вуглецю від одного до трьох.
Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних Ге! зо замісників, наприклад циклоалканоїльної і алканоїлалкільної груп.
Поняття "циклоалканоїльна група з числом атомів вуглецю від трьох до семи" відноситься до представленого о вище циклоалкільного залишку з числом атомів вуглецю від трьох до семи, який приєднаний через карбонільну (су групу.
Поняття "алканоілоксиметилоксигрупа з числом атомів вуглецю в алкільній групі від одного до шести" ме) зв Відноситься до лінійного чи розгалуженого алканоїлоксиметоксильного залишку з числом атомів вуглецю в ча алкільній групі від одного до шести. В якості прикладів варто назвати ацетоксиметилоксигрупу, пропіоноксиметилоксигрупу, н-бутироксиметилоксигрупу, ізобутироксиметилоксигрупу, півалоілоксиметилоксигрупу, н-гексаноїлоксиметилоксигрупу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні алканоїлоксиметилоксигрупи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад « алканоїлоксиметилоксигрупи з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох. Загалом 7-3) с перевага віддається алканоїлоксиметилоксигрупам з числом атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох. ;» Поняття "арильна група з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти" відноситься до ароматичного залишку з числом атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти. В якості приклада варто назвати фенільну, нафтильну, фенантренільну й антраценільну групу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні -І арильні групи з меншим числом атомів вуглецю, наприклад арильні групи з числом атомів вуглецю від шести до десяти. Загалом перевага віддається арильним групам з числом атомів вуглецю від шести до десяти. і Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних 2) замісників, наприклад арилкарбонільної групи.
Поняття "гетероарильна група з числом атомів вуглецю від п'яти до десяти чи ароматичний гетероцикл з о числом членів у циклі від п'яти до десяти, що включає до трьох гетероатомів і/чи членів у ланцюзі на основі
Ге) гетероатомів з ряду: атом сірки, кисню, азоту і/чи група -МО (фрагмент М-оксиду)" відноситься до моно-" чи біциклічного гетероароматичного замісника, приєднаного через атом вуглецю в циклі гетероароматичного замісника чи у відповідному випадку через атом азоту в циклі гетероароматичного замісника. У якості приклада ов варто назвати піридильну, піридил-М-оксидну, піримідильну, піридазинільну, піразинільну, тієнільну, фурильну, піролільну, піразолільну, імідазолільну, тіазолільну, оксазолільну чи ізоксазолільну, індолізинільну,
Ф) індолільну, бензо|рІгієнільну, бензо|(р|фурильну, індазолільну, хінолільну, ізохінолільну, нафтиридинільну, ка хіназолінільну групу. Похідними від цього поняття аналогічним чином є відповідні гетероцикли з меншим розміром циклу, наприклад п'яти- чи шестичленні ароматичні гетероцикли. Загалом перевага віддається п'яти- чи бо шестичленним ароматичним гетероциклам, наприклад, піридильній, піридил-М-оксидній, піримідильній, піридазинільній, фурильній і тієнільній групам.
Похідними від цього поняття є також значення відповідних складових частин інших більш складних замісників, наприклад гетероарилкарбонільної групи з числом атомів вуглецю від п'яти до десяти.
Поняття "насичений чи частково ненасичений, моно- чи біциклічний гетероцикл з числом членів від трьох до б5 дев'яти, який може бути сконденсований з бензолом і який включає до трьох гетероатомів і/чи членів у ланцюгу на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна група, сульфонова група, атом азоту, група МО
(фрагмент М-оксиду) і/чи атом кисню", відноситься до гетероциклу, який може містити один подвійний зв'язок чи декілька подвійних зв'язків, який може бути моно- чи біциклічним, у якого два сусідні атоми вуглецю в циклі можуть бути сконденсовані з бензольним кільцем і який приєднаний через атом вуглецю в циклі чи через атом азоту в циклі. В якості прикладів варто назвати тетрагідрофурильну, піролідинільну, піролінільну, піперидинільну, 1,2-дигідропіридинільну, 1,4-дигідропіридинільну, піперазинільну, морфолінільну, морфолініл-М-оксидну, тіоморфолінільну, азепінільну, 1,4-діазепінільну і циклогексильну групу. Перевага віддається піперидинільній, морфолінільній і піролідинільній групам.
Похідними від цього поняття є також аналогічні цикли з меншим розміром циклу, наприклад п'яти-, шести- і 7/0 Семичленні цикли.
Об'єктом даного винаходу є також спосіб одержання відповідних винаходу сполук загальної формули (І), коли по одному з альтернативних шляхів
ІА) проводять взаємодію сполук загальної формули (ІІ) ще
Р де
В: ие д ян є. де залишки В2, КЗ, Кк, 5, Кб, Кк" їі КЗ мають наведені вище значення, з карбоновими кислотами загальної формули (ПІ)
ТО
5 (, пе сч залишок КЕ" має наведене вище значення, або проводять взаємодію з відповідними галогенангідридами карбонових кислот, переважно з і) хлорангідридами карбонових кислот, або ж з відповідними симетричними чи змішаними ангідридами карбонових кислот, що представляють собою похідні представлених вище карбонових кислот загальної формули (І), причому реакцію проводять в інертних розчинниках у присутності, якщо це необхідно, активуючого реагенту ду
Зо чи конденсуючого засобу і/чи основи з утворенням сполук загальної формули (І) о (зе) вам о сх о то в
ВІ Ге) 1 р Ф. - де 1р?2рзрірбБрборт:рв : залишки КК", КУ, КУ, 7, КР, КУ, Кі КЕ" мають наведені вище значення, або ж, коли за іншим альтернативним шляхом « (БІ зі сполук загальної формули (ІМ)
ВЗде р? о - с «От а КБ де и? де залишки В", 23, КУ, 5, 6, В" і 28 мають наведені вище значення, дією придатних селективних окиснювачів в інертному розчиннику переводять у відповідні епоксиди загальної ш- формули (М) г) п я чт м (95) нео вв ст 70 де с залишки ВЕ", ВУ, ВУ, ВУ, 25, В і ВЗ мають наведені вище значення, і в інертному розчиннику в присутності, якщо це необхідно, каталізатора взаємодією з аміном загальної формули (МІ) 29 в2-мна (М, де, о залишок В? має наведене вище значення, спочатку одержують сполуки загальної формули (МІЇ) 60 не ВЗ де и ма вом нНО Вб дв де залишки В", Б2, 23, В", 25, 25, В і 28 мають наведені вище значення, бо і їх потім в інертному розчиннику в присутності фосгену чи еквівалентної фосгену речовини, наприклад карбонілдіїмідазолу, циклізують з утворенням сполук загальної формули (І) що в : то боях ви о,
Ге) де 0 залишки К", В, ВЗ, в", 25, 25, В ї 28 мають наведені вище значення, причому, як для альтернативного способу |А)|, так і для альтернативного способу (БІ, у тих випадках, коли К 2 означає насичений чи частково ненасичений циклічний вуглеводневий залишок з числом членів у циклі від трьох до семи, що включає один чи декілька однакових чи різних гетероатомів із групи: азот і сірка, за цим може випливати окиснення дією селективного окиснювача до відповідного сульфоксиду, сульфону чи М-оксиду чи як для альтернативного способу |АЇ, так і для альтернативного способу |Б|, у тих випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки включає нітрильну групу, за цим може випливати перетворення такої нітрильної групи звичайними способами в амідинову групу, чи як для альтернативного способу |АЇ, так і для альтернативного способу |Б|, у тих випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки включає аміногрупу з трет.-бутоксикарбонільним захистом, за цим може випливати відщіплення трет.-бутоксикарбонільного захисту з аміногрупи звичайними способами, чи як для альтернативного способу |АЇ, так і для альтернативного способу |Б|, у тих випадках, коли молекула сч отриманої таким способом сполуки включає аніліновий чи бензиламіновий залишок, за цим може випливати взаємодія такої аміногрупи з різними реагентами, наприклад з карбоновими кислотами, ангідридами карбонових о кислот, хлорангідридами карбонових кислот, ізоціанатами, хлоридами судьфокислот чи з алкілгалогенідами з утворенням відповідних похідних, і/чи, Фо як для альтернативного способу |АЇ, так і для альтернативного способу |Б|, у тих випадках, коли молекула отриманої таким способом сполуки включає фенільний залишок, за цим може випливати реакція з о хлорсульфоновою кислотою і наступна взаємодія з амінами з утворенням відповідних сульфамідів. со
Відповідні винаходу способи можуть бути в якості прикладів проілюстровані наведеними далі схемами реакцій. (зе) 7 Е о СІ. М'Яз-Диметиламінопропіл)- - у уз Хо . бу фур ежтеаюиья о М М ------------- ж
М УА ме но Діізопропілетиламін, «
Е о (Фі шк чав 9 Ус - с -/ -а г» К 9 сі т
КД і ) йо М і ФІ Піридин - АХ в с -І ' Е о сі і с КД ) у мо сві
ОО А- АХ ін о) 70 з м.-Хлорнадбен- с хол ру со Ху 99 | СХ м ? Карбонілді- о Су в імідазол іме) 600000 -0Дутут о о
Описаний раніше процес окиснення, який може випливати за цими перетвореннями, може бути проілюстрований наступною далі схемою реакцій. б5 є о ММОюзо, ме 3 Х й , г у це а сн А 8-х м - ай но Же
І пр о о Е чи (ую З х /
А ни. У
У якості розчинників для реалізації описаних вище способів підходять органічні розчинники, які інертні в умовах реакцій. До них відносяться такі галогензаміщені вуглеводні, як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлоретан, тетрахлоретан, 1,2-дихлоретилен чи трихлоретилен, такі прості ефіри, як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диметиловий ефір гліколю чи диметиловий ефір діетиленгліколю, такі спирти, як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол чи трет.-бутанол, такі т5 вуглеводні, як бензол, ксилол, толуол, гексан чи циклогексан, а також диметилформамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, піридин, гексаметилтриамід фосфорної кислоти чи вода.
Можна також використовувати суміші розчинників, що містять вищезгадані розчинники.
При цьому в якості активуючих реагентів чи конденсуючих засобів для представлених вище способів підходять використовувані звичайно для цього реагенти, наприклад | гідрохлорид
М'-«(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду, М,М'-дициклологексилкарбо-діїмід, гідрат 1-гідрокси-1Н-бензтриазолу і подібні їм сполуки.
У якості основ підходять звичайні неорганічні й органічні основи. До них переважно відносяться такі гідроксиди лужних металів, як, наприклад, гідроксид натрію чи гідроксид калію, чи такі карбонати лужних металів, як карбонат натрію чи карбонат калію, а також метилят натрію чи калію або етилят натрію чи калію, чи сч 29 трет.-бутилят калію, такі аміди, як амід натрію, біс--(триметилсиліл)амід літію чи діїзопропіламід літію, або Ге) ж такі аміни, як триетиламін, діізопропілетиламін, діізопропіламін, 4-М,М-диметиламінопіридин чи піридин.
При цьому основа може бути використана в кількості від 17 до 5 молів, переважно від 1 до 2 молів, з розрахунку на 1 моль сполуки загальної формули (11). зо Загалом реакції протікають у температурному інтервалі від -782С до температури кипіння реакційної маси, Ф переважно в інтервалі від 09С до температури кипіння "реакційної маси. (зе)
Взаємодії можуть проводитися при нормальному, при підвищеному чи при зниженому тиску (наприклад в со інтервалі від 0,5 до 5бар). Загалом роботи проводять при нормальному тиску.
У якості придатних селективних окиснювачів як при одержанні епоксидів, так ії для можливого випадку о з5 проведення реакції окиснення з утворенням сульфону, сульфоксиду чи М-оксиду, можуть розглядатися, чн наприклад, м-хлорнадбензойна кислота, метаперйодат натрію, М-метилморфолін-М-оксид, монопероксифталева кислота чи тетраоксид осмію.
Що стосується одержання епоксидів, то для цього використовуються звичайні умови проведення реакцій.
Що стосується більш точних указівок на умови проведення реакцій для окиснення в сульфон, сульфоксид чи « 20 М-оксид, якщо вони проводяться, то тут можна посилатися на наступну літературу: М.К. Ваграснуп і ін., У. Мед. з с Спет. (М.Р.Барбашун і др., Джі. Мед. Хем.) 1996, 39, 680, а також міжнародна заявка Мо97/10223.
Крім того, можна послатися на наведені в експериментальній частині приклади від 14 до 16. :з» Амідинування, якщо воно проводиться, протікає в звичайних умовах. Інші подробиці процесу можна знайти в прикладах від 31 до З5 і від 140 до 147.
Сполуки загальних формул (І), (І), (ІМ) ї (МІ) загалом відомі чи фахівцю або ж вони можуть бути -І отримані звичайними способами. Одержання оксазолідинонів, зокрема необхідних 5-(амінометил)-2-оксооксазолідинів, представлено в міжнародних заявках на патент Мо98/01446, Мо93/23384, о Мо97/03072, У.А.ТисКег (Джі. А. Такер) і ін; У. Мей. Спет. (Джі. Мед. Хем.) 1998, 41, 3727; 5.9.ВгіскКпег с (Ес.Джі.Брікнер) і ін., У. Мей. Спет. (Джі. Мед. Хем.) 1996, 39, 673; МУ.А.Сгедогу (В. А. Грегорі) і ін., 9.
Мед. Спет. (Джі. Мед. Хем.) 1989, 32,1673. о Відповідні винаходу сполуки загальної формули (І) показують цінний спектр фармакологічної активності,
Ге; який не можна було передбачити заздалегідь, тому вони зокрема можуть знайти застосування для профілактики і/чи для лікування захворювань.
Відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), у тому числі і сполуки, які не можуть бути захищені як вв речовини в якості об'єкта винаходу, діють зокрема як антикоагулянти і тому вони переважно можуть знайти застосування в лікарських засобах для профілактики і/чи для лікування тромбоемболічних захворювань. У змісті (Ф) даного винаходу до "тромбоемболічних захворювань" відносяться зокрема такі серйозні захворювання, як
ГІ інфаркт міокарда, стенокардія (включаючи приступи стенокардії), реоклюзії і рестенози після ангіопластичних операцій чи аортокоронарного шунтування, інсульт, переміжні ішемічні приступи, захворювання, зв'язані з во закупоркою периферичних артерій, емболії легень чи глибокі венозні тромбози.
Крім того, відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), у тому числі і сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу, придатні рівною мірою для лікування розсіяного інтравазального згортання крові.
І, нарешті, відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), у тому числі і сполуки, які не можуть бути 65 захищені в якості речовин як об'єкта винаходу, можуть також розглядатися в якості засобів для профілактики учи для лікування атеросклерозу й артриту, а крім того, і для профілактики і/чи лікування хвороби
Альцгеймера і рака.
Відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), у тому числі і сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовини як об'єкта винаходу, діють зокрема як селективні інгібітори фактора згортання крові Ха, і
Вони не блокують, чи блокують тільки при значно більш високих концентраціях, інші серинові протеази, наприклад, тромбін, плазмін чи трипсин.
У межах даного винаходу поняття "селективні" стосується таких інгібіторів фактора згортання крові Ха, у яких значення ІСьо для інгібування фактора Ха в 100 разів, краще в 500 разів, зокрема в 1000 разів, менше ніж значення ІС бо для інгібувания інших серинових протеаз, зокрема тромбіну, плазміну і трипсину, а що 7/0 Стосується способів експериментальної перевірки селективности, то вони представлені далі в описуваних методиках тестування по прикладах А-Та.1) і а.2).
Крім того, відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), у тому числі і сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу, можуть бути використані також для запобігання коагуляції ех мімо, наприклад, при консервуванні крові чи для біологічних проб, що містять фактор Ха.
Згідно з викладеним об'єктом даного винаходу є оксазолідинони формули (І), які зокрема неочікувано проявляють сильну і селективну блокуючу дію на фактор Ха, причому це відноситься і до сполук, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу.
Разом з цим, іншим об'єктом винаходу є також лікарські засоби і фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну відповідну винаходу речовина загальної формули (І) разом з одним чи з декількома фармакологічно безпечними допоміжними речовинами чи речовинами носіями і які можуть знайти застосування відповідно до наведених вище показань.
Крім того, цей винахід стосується способу профілактики і/чи лікування захворювань тіла людини чи тварин, зокрема вищезгаданих захворювань, з використанням відповідних винаходу сполук загальної формули (1), включаючи також сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу. с
Крім того, в об'єм домагань даного винаходу входить також спосіб запобігання згортання крові іп міо, зокрема при консервуванні крові чи в біологічних пробах, які містять фактор Ха, що відрізняється тим, що і) вводять сполуки загальної формули (І), включаючи також сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу.
При розгляді способів введення в організм відповідних винаходу сполук доуваги можуть бути прийняті всі Ге! зо звичайні лікарські форми. Краще, коли введення здійснюється орально, лінгвально, сублінгвально, буккально, ректально чи парентерально (це значить без участі шлунково-кишкового тракту, тобто внутрішньовенно, і, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, у шкіру, підшкірно, через шкіру, внутрішньочеревинно чи (У внутрішньом'язово). Зокрема для цього підходять оральний і внутрішньовенний спосіб уведення. Особлива перевага надається оральному способу введення, що являє собою ще одну перевагу в порівнянні з відомою з о рівня техніки терапією тромбоемболічних захворювань. ї-
Нові активні речовини загальної формули (І) можуть бути відомим способом переведені в такі звичайні лікарські форми, як таблетки, драже, пігулки, грануляти, аерозолі, сиропи, емульсії, суспензії і розчини, з використанням інертних нетоксичних, придатних у фармацевтичному відношенні носіїв чи розчинників. При цьому терапевтично активна сполука, у кожному окремому випадку повинна бути присутньою у концентрації від « приблизно 0,1 до 95мас.9о, переважно від 0,5 до УОмас.9о, зокрема від 1 до в5мас.9о, від усієї суміші, тобто в ств) с кількостях, які достатні для досягнення запропонованого інтервалу дозувань.
Проте в окремих випадках може з'явитися необхідність у відхиленні від зазначених вище кількостей, а саме з в залежності від маси тіла чи, відповідно, від способу введення, у залежності від індивідуального відношення до ліків, від виду лікарської форми і від моменту часу чи, відповідно, інтервалу, у який відбувається його прийом. Так, у деяких випадках може виявитися достатньою менша ніж зазначена вище мінімальна кількість, тоді -І як в інших випадках з'являється необхідність у перевищенні зазначеної верхньої границі. У випадку введення в організм підвищених кількостей можна рекомендувати їхній розподіл протягом дня на кілька окремих доз. о Лікарські форми одержують, наприклад, шляхом розведення активних речовин розчинниками і/чи 2) речовинами носіями з використанням, якщо це необхідно, емульгуючих засобів і/чи диспергуючих засобів, 5о причому, наприклад, у випадку використання в якості розріджувача води при необхідності можуть бути о використані й органічні розчинники в якості солюбілізаторів.
Ге Загалом визначені переваги виходять, коли при внутрішньовенному способі введення для досягнення діючих результатів прописують кількості від приблизно 0,001 до 1Омг/кг, переважно від приблизно 0,01 до 1Омг/кг, зокрема від приблизно 0,1 до 8мг на кг маси тіла. 5Б Загалом визначені переваги виходять, коли при оральному способі введення для досягнення діючих результатів прописують кількості від приблизно 0,01 до 5Омг/кг, переважно від приблизно 0,1 до 1Омг/кг, (Ф) зокрема від приблизно 0,5 до 8мг на кг маси тіла. ка Проте в окремих випадках може з'явитися необхідність у відхиленні від зазначених вище кількостях при внутрішньовенному чи, відповідно, при оральному уведенні, а саме в залежності від маси тіла чи, відповідно, во від способу введення, у залежності від індивідуального відношення до ліків, від виду лікарської форми і від моменту часу чи, відповідно, інтервалу, у який відбувається його прийом. Так, у деяких випадках може виявитися достатньою менша ніж зазначена вище мінімальна кількість, тоді як в інших випадках з'являється необхідність у перевищенні зазначеної верхньої границі. У випадку введення в організм підвищених кількостей можна рекомендувати їхній розподіл протягом дня, із прийомом декількох окремих доз чи з використанням 65 уповільненого уливання.
Відповідні винаходу сполуки загальної формули (І), включаючи також сполуки, які не можуть бути захищені в якості речовин як об'єкта винаходу, відрізняються від звичайних препаратів для лікування тромбоемболічних захворювань, зокрема тим, що завдяки селективному блокуванню фактора Ха досягається велика терапевтична широта. Для пацієнта це означає менший ризик кровотечі, а для лікуючого лікаря кращу установку пацієнта на видужання. Крім того, будучи обумовлений механізмом дії, ефект проявляється швидко. Проте, насамперед відповідні винаходу сполуки дозволяють приймати їх через рот, що є ще однією перевагою при лікуванні відповідними винаходу сполуками.
Цей винахід ілюструється наступними далі прикладами, які ніяк не можуть обмежувати об'єм його домагань.
Приклади 70 А. Оцінка фізіологічної активності 1. Загальні методики випробувань
Особлива перевага біологічних властивостей відповідних винаходу сполук може бути встановлена наступними способами. а) Опис експериментів (іп міго) а.1) Вимірювання блокування фактора Ха
Ферментативна активність фактора Ха (ЕХа) людини вимірювалася за результатами взаємодії специфічного стосовно ЕХа хромогенного субстрату. При цьому фактор Ха відщеплює від хромогенного субстрату п-нітроанілін. Вимірювання проводилися за наведеною далі методикою на пластинках для мікротитрування.
Досліджувані речовини розчиняють у диметилсульфоксиді в різних концентраціях і інкубують їх при го температурі 259 протягом 10 хвилин з ЕРХа людини (0,5нМоль/л у вигляді розчину в ТРІС-буфері з концентрацією 5Оммоль/л С,С,С-тріс-(гідроксиметил)амінометану, 15О0ммоль/л хлориду натрію, 0,195 альбуміну бичачої сироватки, рН-8,3). У контрольному досліді беруть чистий диметилсульфоксид. Після цього додають хромогенний субстрат (15О0мкмоль/л РегаспготеФ ЕХа виробництва Пентафарм). Після інкубування протягом 20 хвилин при 259С визначають екстинкцію при 40О5нНМ. Екстинкції в завантаженнях для випробувань з с досліджуваними речовинами порівнюють з контрольними завантаженнями без досліджуваної речовини і виходячи з цього розраховують значення ІСво. о а.2) Визначення селективності
Для доказу селективного інгібування фактора Ха досліджувані речовини досліджувалися на інгібування інших серинових протеаз людини, таких, як тромбін, трипсин, плазмін. Для визначення ферментативної активності Ге») тромбіну (75мУ/мл), трипсину (500мУ/мл) і плазміну (3,2нМоль/л) ці ферменти розчиняють у ТРІС-буфері (100ммоль/л, 20ммоль/л хлориду кальцію, рН-8,0) і протягом 10 хвилин інкубують з досліджуваною речовиною о чи з розчинником. Після цього додаванням відповідних специфічних хромогенних субстратів (Спготогут со
ТиготбріпФ виробництва Берінгер Маннгейм, Спготогут Тгурзіп?У виробництва Берінгер Маннгейм, Спготогут
Ріазтіп? виробництва Берінгер Маннгейм) запускають ферментативну реакцію і через 20 хвилин визначають о 3з5 екстинкцію при 405нНМ. Усі визначення проводять при 37 С. Екстинкції в завантаженнях для випробувань з ч- досліджуваними речовинами порівнюють з контрольними пробами без досліджуваної речовини і виходячи з цього розраховують значення ІСво). а.3) Визначення антикоагуляційноїдії «
Антикоагуляційну дію досліджуваних речовин визначають іп міїго у плазмі крові людини. Для цього людську 70 кров збирають у приймач з використанням 0,11 молярного розчину цитрату натрію при співвідношенні в суміші - с цитрат натрію/кров, що дорівнює 1/9. Безпосередньо після відбору кров добре перемішують і протягом 10 хвилин а центрифугують при приблизно 20009. Рідину над осадом відбирають піпеткою. Протромбіновий час (синоніми: "» тромбопластиновий час, експрес-аналіз) визначають у присутності варійовних концентрацій досліджуваної речовини чи відповідного розчинника за допомогою тест-набору, що надходить у продаж, (Меоріавіїпе виробництва Берінгер Маннгейм). Досліджувані сполуки протягом 10 хвилин інкубують з плазмою при -і температурі 372С. Після цього додатком тромбопластину викликають згортання і фіксують час початку згортання. сю Визначають концентрацію досліджуваної речовини, яка викликає дворазове збільшення протромбінового часу. )б) Визначення антитромботичної дії (іп мімо) (95) 6.1) Модель артеріовенозного шунтування (на пацюках) сю 50 Голодних пацюків самців (штам НЗО СРВ МУ) вагою від 200 до 250г наркотизують розчином Котрип/Кейамеї (12мг/кг/5Омг/кг). Утворення тромбу викликають на артеріовенозному шунті за аналогією з описаною СпНгізіорпег іЧе) М. Вепу (Крістофер Н. Беррі) й ін., Вг. У. Рпаппасо (Бр. Джі. Фаннако) (1994), 113, 1209-1214, методикою. Для
Цього препарують ліву яремну вену і праву сонну артерію. Між обома судинами встановлюють екстракорпоральний шунт за допомогою поліетиленового (РЕ 60) шланга довжиною 1Осм. У середині цього поліетиленового шланга вставлений ще один поліетиленовий (РЕ 160) шланг довжиною Зсм, у який у якості о тромбогенної поверхні поміщена петля з розкуйовдженої нейлонової нитки. Екстракорпоральний кровообіг підтримують протягом 15 хвилин. Після цього видаляють шунт і відразу зважують нейлонову нитку з тромбом. їмо) Вихідну масу нейлонової нитки визначають до початку досліду. Досліджувані речовини дають тваринам, що знаходяться в стані неспання, перед накладенням екстракорпорального кровообігу внутрішньовенно через вену бо хвоста чи орально через глотковий зонд.
Результати наведені в таблиці 1. в 1 10 я нн по тя ян нн п ПО по
ПОП: НИ ПО ПОЛО в ТТ ни и нн п ПО ваз 70 6.2) Модель артеріального тромбозу (на пацюках)
Голодних пацюків самців (штам НОЮ СРВ:УУ) наркотизують так, як описано вище. Вага пацюків у середньому приблизно 200г. Ліву сонну артерію препарують на довжину приблино 2см. Утворення артеріального тромбу індукують шляхом механічного ушкодження судини за аналогією з описаної в роботі К.Мепа і ін., Мапуп
Зсптіедерегуз Агсп. РІаппасої. (К.Менг і ін. Нунан Шмідебергз Арх. Фаннакол) (1977), З01, 115-119, /5 Методикою. Для цього препаровану сонну артерію відключають від кровообігу затискачами, на дві хвилини охолоджують у металевому жолобку до -122Сб и для стандартизації розміру тромбу одночасно стискають вантажем у 200г. Після цього додатково знижують струм крові пружинним затискачем, що охоплює сонну артерію, установленим на деякому видаленні від ушкодженої ділянки судини. Ближній затискач знімають, закривають рану і знову розкривають її через 4 години для витягування ушкодженого відрізку судини. Відрізок 2о судини розкривають у поздовжньому напрямку і видаляють тромб з ушкодженої ділянки судини. Відразу визначають масу тромбів у вологому стані. Досліджувані речовини дають тваринам, що знаходяться в стані неспання, внутрішньовенно Через вену хвоста чи орально через глотковий зонд. 6.3) Модель венозного тромбозу (на пацюках)
Голодних пацюків самців (штам НОЮ СРВ:УУ) наркотизують так, як описано вище. Вага пацюків у с об середньому приблизно 200г. Ліву яремну вену препарують на довжину приблизно 2см. Утворення венозного тромбу індукують шляхом механічного ушкодження судини за аналогією з описаною в роботі К.Мепа і ін., Мапуп і)
Зсптіедерегуз Агсп. РІпаппасої. (К. Менг і ін., Наунін Шмідербергс Арх. Фаннкол.) (1977), 301, 115-119, методикою. Для цього яремну вену відключають від кровообігу затискачами, на дві хвилини охолоджують у металевому жолобку до -122С і для стандартизації розміру тромбу одночасно стискають вантажем у 200г. Знову ду 3о відкривають кровообіг і закривають рану. Через 4 години знову розкривають рану для вивільнення тромбу з ушкодженого відрізка судини. Відразу визначають масу тромбів у вологому стані. Досліджувані речовини уводять о тваринам, що знаходяться в стані неспання, внутрішньовенно через вену хвоста чи орально через глотковий со зонд.
Б. Приклади одержання Ше
Вихідні сполуки ча
Одержання З-морфолінону описане в патенті США Мо5349045.
Одержання М-(2,3-епоксипропіл)фталіміду описано в 9У.-ММ.Спет і ін. Тейапедгоп Гей. (Джі.-В.Хем і ін.
Тетрагідрон летт.)1998,39, 8483.
Заміщені аніліни можуть бути отримані в результаті взаємодії, наприклад 4-фторнітробензолу, « 420 2,А-дифторнітробензолу чи 4-хлорнітробензолу з відповідними амінами чи амідами в присутності основи. Ця 8 с реакція може також проводитися в присутності таких паладієвих каталізаторів, як діацетат й паладію/ОРРЕ/трет.-бутилат натрію (Тейгапйедгоп Гей. (Тетрагідрон Летт.) 1999, 40, 2035) чи мідь (Кеподег, "» Зупіпезіз (Ренжер, Сінтезіс) 1985, 856; Аебрізспег і ін., Нейегосусіеєз (Аібішер і ін., Гетероциклс) 1998, 48, 2225). Галогензаміщені ароматичні сполуки без иітрогрупи можуть бути також спочатку перетворені у відповідні аміди для того, щоб потім провести нітрування в 4-положення (патент США Мо3279880). -І І. 4--4-Морфолін-3-оніл)нітробензол
Фо Су» ун у
М
Фо ши ва й со 20 У 2л М-метилпіролідону розчиняють 2моля (202г) морфолін-3-она (Е.РгеїЇ, О.Нагаег, Апдем. Спет. (Е.Пфейл,
Ю. Хардер, Ангев. Хем.) 79, 1967, 188). Протягом двох годин окремими порціями додають 88г (2,2моля) гідриду с натрію (6095 у парафіні). Після закінчення виділення водню при охолодженні, підтримуючи кімнатну температуру, протягом 1 години додають по краплях 282г (2моля) 4-фторнітробензолу і залишають реакційну суміш на ніч при перемішуванні. Після цього у вакуумі 12мбар при температурі 762 З відганяють 1,7л об'єму рідини, залишок 22 виливають у 2л води й екстрагують цю суміш двічі по 1л етилацетату. Після промивання об'єднаних органічних
ГФ) фаз водою сушать сульфатом натрію і відганяють у вакуумі розчинник. Очищення проводять т хроматографуванням на силікагелі сумішшю гексан/етилацетат (1:1) з наступною кристалізацією з етилацетату.
Продукт одержують у вигляді безбарвної" чи коричневої твердої речовини з виходом 78г (17,690о від теорії). во Спектр ТН-яЯМР (ЗОО0МГЦ, дейтерохлороформ): 3,86 (м., 2Н, СНЬСН»), 4,08 (м, 2Н, СНЬСН»), 4,49 (с, 2Н,
СН.СО), 7,61 (д., 2Н, 3)-8,95Гц, СНСН), 8,28 (д., 2Н, 30-8,95Гц, СНСН).
Мас-спектр (відносна інтенсивність у 95): 222 (74, М"), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90(37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).
Аналогічно синтезовані наступні сполуки: 65 З-фтор-4-(4-морфолін-3З-оніл)нітробензол, 4-(М-піперидоніл)нітробензол,
З-фтор-4-(М-піперидоніл)нітробензол, 4-(М-піролідоніл)нітробензол,
З-фтор-4-(М-піролідоніл)нітробензол.
І. 4--4-Морфолін-З-оніл)анілін
МО» Ме роз, дент, Ж о Ло о. ло то В автоклаві в 200мл тетрагідрофурану розчиняють 6бЗг (0,275моля) 4-(4-Морфолін-3-оніл)нітробензолу, додають 3,1г 5956-ного паладію на вугіллі і 8 годин гідрують при температурі 7092С і під тиском водню 5О0бар.
Після відокремлення каталізатора фільтруванням відганяють у вакуумі розчинник і очищають продукт кристалізацією з етилацетату. Одержують продукт у вигляді безбарвної чи блакитної твердої речовини з виходом 75 20г (37,695 від теорії).
Очищення також може бути проведене хроматографуванням на силікагелі сумішшю гексану і етилацетату (1:77).
Спектр ТН-ЯМР (ЗОО0МГЦ, дейтерохлороформ): 3,67 (м., 2Н, СНЬСН»), 3,99 (м., 2Н, СНоСН»), 4,27 (с, 2Н,
СН.СО), 6,68 (д., 2Н, 3)-8,71Ггц, СНСН), 7,03 (д., 2Н, 30-8,71Ггц, СНСН).
Мас-спектр (відносна інтенсивність у 90): 192 (100, М"), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).
Аналогічно синтезовані наступні сполуки:
З-фтор-4-(4-морфолін-3-оніл)анілін, 4-(М-піперидоніл)анілін, Ге
З-фтор-4-(М-піперидоніл)анілін, о 4-(М-піролідоніл)анілін,
З-фтор-4-(М-піролідоніл)анілін.
Загальний спосіб одержання 4-заміщених анілінів взаємодією //1-фтор-4-нітро-бензолів |і 1-хлор-4-нітробензолів з первинними і вторинними амінами з наступним відновленням (о) х . оди води с дк - и У о - г ст- со де
МО» МО, Мне о
ХУ, СІ і -
Еквімолярні кількості фторнітробензолу чи, відповідно, хлорнітробензолу й аніліну розчиняють у диметилсульфоксиді чи в ацетонітрилі (концентрація розчину від 0,1М до 1,0М) і залишають при перемішуванні на ніч при температурі 1002С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють « ефіром і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Якщо в реакційній суміші випадає осад, то його відфільтровують і промивають ефіром чи ацетонітрилом. Якщо й у т с матковому розчині виявляють продукт, то його обробляють ефіром і водою, як це описано вище. Сирі продукти "» можуть бути очищені хроматографуванням на силікагелі (сумішами дихлорметан/цикпогексан і " дихлорметан/етанол).
Для завершального відновлення нітросполуку розчиняють у метанолі, у етанолі чи в сумішах етанолу з дихлорметаном (концентрації в розчинах від 0,01М до 0,5М), додають 1095-ний паладій на вугіллі і залишають на - ніч при перемішуванні в атмосфері водню під нормальним тиском. Потім фільтрують і упарюють. Сирий продукт о може бути очищений хроматографуванням на силікагелі (сумішами дихлорметану з етанолом) чи методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (сумішами ацетонітрилу з водою). о У якості альтернативного відновника може бути також використаний порошок заліза. Для цього нітросполуку с 20 розчиняють в оцтовій кислоті (концентрація в розчині від О,1М до 0,5М) і при 902С окремими порціями додають протягом 10-15 хвилин шість еквівалентів порошку заліза і воду (від 0,3 до 0,5 від об'єму оцтової кислоти). ще Через 30 хвилин при температурі 902 фільтрують і упарюють фільтрат. Залишок екстрагують етилацетатом з додаванням 2н розчину гідроксиду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт може бути очищений хроматографуванням на силікагелі (сумішами дихлорметану з 22 етанолом) чи методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (сумішами ацетонітрилу з водою).
Ф! Аналогічним способом отримані наступні вихідні сполуки.
Ш-1. Трет.-бутил-1 (4-амінофеніл)-І -пролінат о Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (90)-304 (М-Нн--МмМесн,100), 263 (М.Н, 20).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,7Ухв. 60 І-2. 1-(4-Амінофеніл)-З-піперидинкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-5220 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,59Ххв.
ПІ-3. 1 -4-Амінофеніл)-4-піперидинкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-5220 (МАН, 100). бо ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,57хв.
ПІ-4- 1-(4-Амінофеніл)-4-піперидинон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) «191 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,6б4хв.
ПІ-5- 1-(4-Амінофеніл)-І -пролінамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-206 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,72хв.
ПІ-6. (1-«4-Амінофеніл)-3-піперидиніл)метанол
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (90)-207 (МАН, 100). 70 ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,бОхв.
ПІ-7. (1-«4-Амінофеніл)-2-піперидиніл)метанол
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-207 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,59Ххв.
ПІ-8. Етиловий ефір 1-(4-амінофеніл)-2-піперидинкарбонової кислоти
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-249 (МАН, 35), 175 (100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,43хв.
ПІ-9. (1-4-Амінофеніл)-2-піролідиніл|Іметанол
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) «193 (МАН, 45).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,7Ухв.
НПІ-10.. 4--2-метилгексагідро-5Н-піроло!|3,4-а|-ізоксазол-5-іл)уфеніламін
Одержують з 4-(2-метилгексагідро-5Н-піроло|З,4-4|зоксазолу (Ледіег, Са! В., і ін.,, 9. Нейегосусі.
Спет. (Зіглер, Карл Б. І ін., Джі. Гетероцикл. Хем.), 25,2,1988,719-723).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-220 (М'АН, 50), 171 (100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,54хв. сч
Ш-11. 4-(1-Піролідиніл)-3-(трифторметил)анілін
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) 5231 (МАН, 100). і)
ВЕРХ (метод 7): час утримання З,4Охв.
ПІ-12.. 3-Хлор-4-(1-піролідиніл)анілін
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (9У0)-197 (МАН, 100). б зо ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,78хв.
П-13. 5-Аміно-2-(4-морфолініл)бензамід о
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-222 (МАН, 100). с
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,7 7хв.
ПІ-14. 3-Метокси-4-(4-морфолініл)анілін ме)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-209 (МАН, 100). М
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,67хв.
ПІ-15.. 1-(5-Аміно-2-(4-морфолініл)фенілтетанон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-5221 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,7 7хв. «
Загальний спосіб одержання 4-заміщених анілінів взаємодією 1-фтор-4-нітро-бензолів з амідами з наступним п) відновленням с й . . в е ;» К пом чо оно
ІхЯ ве « о кт
ОА, -0- і, - Мо (Мо, Мне 2) У диметилформаміді розчиняють амід і додають 1,5 еквівалента трет.-бутилату калію. Суміш 1 годину перемішують при кімнатній температурі потім окремими порціями додають 1,2 еквіваленти о 1-фтор-4-нітробензолу. Реакційну суміш залишають при перемішуванні на ніч при кімнатній температурі, 2) 20 розбавляють ефіром і етилацетатом і промивають насиченим розчином бікарбонату натрію у воді. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт може бути очищений ср хроматографуванням на силікагелі (сумішами дихлорметану з етанолом).
Для завершального відновлення нітросполуку розчиняють у етанолі (концентрації в розчинах від О,01М до 0О,5М), додають 1095-ний паладій на вугіллі і залишають на ніч при перемішуванні в атмосфері водню під 29 нормальним тиском. Потім фільтрують і упарюють. Сирий продукт може бути очищений хроматографуванням на
ГФ) силікагелі (сумішами дихлорметану з етанолом) чи методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (сумішами ацетонітрилу з водою). о У якості альтернативного відновника може бути також використаний порошок заліза. Для цього нітросполуку розчиняють в оцтовій кислоті (концентрація в розчині від 0,1М до 0,5М) і при 902С окремими порціями додають бо протягом 10-15 хвилин шість еквівалентів порошку заліза і воду (від 0,3 до 0,5 від об'єму оцтової кислоти).
Через 30 хвилин при температурі 902 фільтрують і упарюють фільтрат. Залишок екстрагують етилацетатом з додаванням 2 н розчину гідроксиду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт може бути очищений хроматографуванням на силікагелі (сумішами дихлорметану з етанолом) чи методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (сумішами ацетонітрилу з водою). бо Аналогічним способом отримані наступні далі вихідні сполуки.
ІМ-1.. 1-(4-аміно-2--трифторметил)феніл)|-2-піролідинон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-245 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,98хв.
ІМ-2. 4-(ІД-Аміно-2--трифторметил)феніл|-3-морфолінон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-261 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,54х8в.
ІМ-3. 4-(4-Аміно-2-хлорфеніл)-3-морфолінон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-227 (МАН, 100). 70 ВЕРХ (метод 4): час утримання 1,96хв.
Ім-4. 4--4-Аміно-2-метилфеніл)-3-морфолінон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-207 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,7 хв.
ІмМ-5. 5-Аміно-2-(3-оксо-4-морфолініл)бензонітрил
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-218 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 1,85х8в.
ІМ-6.. 1-(4-Аміно-2-хлорфеніл)|-2-піролідинон
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-5211 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,27хв.
ІМ-7. 4-(4-Аміно-2.6-диметилфеніл)-3-морфолінон
Одержують з 2-фтор-1,3-диметил-5-нітрбензолу (Вагіоїї і ін., У. Огд. Спет. (Бартолі і ін., Джі Орг. Хем.) 1975, 40, 872)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-5221 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,7 7хв. сч
ІМ-8. 4-(2.4-Діамінофеніл)-З3-морфолінон
Одержують з 1-фтор-2,4-динітробензолу. і)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-208 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 0,бОхв.
Ім-9.. 4-(4-Аміно-2-хлорфеніл)-2-метил-3-морфолінон Ге! зо Одержують з 2-метил-З-морфолінону (Е.РіеїЇ, О.Нагдег, Апдем/. Спет. (ЕЕ. Пфейл, Ю. Хардер.Ангев.Хем.) 1967, 79,188). о
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-241 (МАН, 100). с
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,27хв.
ІМ-10.. 4-(4-Аміно-2-хлорфеніл)-6-метил-З3-морфолінон ме)
Одержують з б-метил-3-морфолінону (європейський патент Мо350002). М
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-241 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання 2,43хв.
Синтетичні приклади
Наступні далі приклади від 1 до 13, від 17 до 19 і від 36 до 57 відносяться до варіанта (АЇ| способу одержання. «
Приклад 1 з с Одержання . М-4(55)-3-(3-Фтор-4-морфолінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду а Е о 85 чук Ус -- МАХ дн -і У 9, Омл диметилформаміду розчиняють 0,45г (1,52ммоля) с (55)-5-(амінометил)-3-(3-фтор-4-морфолінофеніл)-1,3-оксазолідин-2-она (отриманий за методикою 5.).Вгіскпег і ін., У.Мей. Спет. (Сі Джі. Брікнер і ін. Джі. Мед. Хем.)1996, 39, 673) 0,25г (1,52ммоля) (95) 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти і 0,Зг (1,3 еквіваленти) гідрату 1-гідрокси-1Н-бензтриазолу. До цієї суміші с 50 додають 0,31г (1,98ммоля, 1,3 еквівалента) М'-(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду і при кімнатній температурі додають по краплях 0,39г (0,5Змл, З,05ммоля, 2 еквівалента) діїізопропілетиламіну. Залишають на іЧе) ніч перемішуючи при кімнатній температурі. Додають 2г силікагелю і упарюють суміш у вакуумі до сухого стану.
Залишок хроматографують на силікагелі градієнтом концентрацій толуолу/етилацетату. Одержують 0,412г (61,595 від теорії) цільової сполуки з т.пл. 197960,
ГЕ (на силікагелі, толуол/етилацетат 1:1)-0,29 (у вихідного продукту Ке0,0). о Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація): 440,2 (М--Н), СІ-матриця.
Спектр ТН-яЯМР (ас-диметилсульфоксид, ЗООМГц): 2,95 (м., 4Н), 3,6 (т., 2Н), 3,72 (м., 4Н), 3,8 (д.д., о 1Н), 4,12 (т., 1Н), 4,75-4,85 (м., 1Н), 7,05 (т., 1Н), 7,15-7,2 (м., ЗН), 7,45 (д.д., 1Н), 7,68 (д., 1Н),8,95 (т., 1Н).
Приклад 2 бо М(58)-3--4-Морфолінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о сі сонна іч а
Одержують за аналогією з прикладом 1 з бензил-4-морфолінофенілкарбамату через стадію утворення бо (55)-5-(амінометил)-3-(3-фтор-4-морфолінофеніл)-1,3-оксазолідин-2-ону.
Т.пл. 198960.
Значення ІСво-4ЗнНМ.
Ек (на силікагелі, толуол/етилацетат 1:1)-0,24.
Приклад З
М-(4(55)-3-(З-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-іл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід еЕ о с 5 «ук меді
М- МА дн 70 Одержують аналогічно з (55)-5-(амінометил)-3-|ІЗ-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-іл)феніл)-1,3-оксазолідин-2-она (його одержання описане в М.К.Ваграснпнуп і ін., У. Мед. Спет. (М.Р.Барбахан і ін., Джі Мед. Хем.) 1996,33,680).
Т.пл. 19396,
Вихід 82905.
ГЕ (на силікагелі, толуол/етилацетат 1:1)-0,47 (у вихідного продукту Ке0,0).
Приклад 4 5-Бром-М-((55)-3-|З-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-іл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-2-тіофенкарбоксамід
Е (9) Вг л-т- з Хо с 5 М М --/ а
Одержують аналогічно з 5-бромтіофен-2-карбонової кислоти.
Т.пл.200960,
Приклад 5 5-метил-М-(1(55)-3-ІЗ-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-ілуфеніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-2-тіофенкарбоксамід
Е о сн Ге 4 у мо У (о)
М-- МА ін
Одержують аналогічно з 5-метилтіофен-2-карбонової кислоти.
Т.пл. 16720, (22)
Приклад 6
М-((55)-3-(6-Метилтієно|(2,3-б|Іпіридин-2-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід со о сі дона їй
М
Мк МА мн со
Одержують аналогічно з // (55)-5-(амінометил)-3-(б-метилтієно|(2,3-в|піридин-2-іл)-1,3-оксазолідин-2-ону м (його одержання описане в заявці на європейський патент Мо785200).
Т.пл. 24796,
Приклад 7
М-4(55)-3-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-б-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-т « 20 юфенкарбоксамід а -о с м фо У "М ; - ває УА м
Одержують аналогічно з 6-(55)-5-(амінометил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|-3-метил-1,3-бензотіазол-2(3Н)-ону (його одержання описане - в заявці на європейський патент Мо738726). о Т.пл. 21796,
Приклад 8 і ІМ-((55)-3-(3-Фтор-4-(4-(4-піридиніл)піперазино|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенк о 20 арбоксамід
Е о Й сі со -щ-оит -- Хо У и; МА
Одержують аналогічно з го (55)-5-(амінометил)-3-(3-фтор-4-І4-(4-піридиніл)піперазино|феніл)-1,3-оксазолідин-2-ону (його одержують
ГФ! аналогічно У.А.ТискКег і ін., У. Мед. Спет. Джі. А. Такер і ін, Джі Мед. Хем.) 1998,41,3727).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): 516 (М.--Н), СІ-матриця. ю Приклад 9
М-4(55)-3-І(3-Фтор-4-(4-метилилпіперазино)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбокса 60 мід
Е о сі -к ук У о Ан
Одержують аналогічно з (55)-5-(амінометил)-3-|ІЗ-фтор-4--4-метилпіперазино)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону. 65 Приклад 10
М((58)-3-(3-Фтор-4-(4-трет.-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)феніл)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-5-хло р-2-тіофенкарбоксамід
Е о сі -- -- Ф у У - м а 9 М-й Мн
Одержують аналогічно з (55)-5-(амінометил)-3-(З-фтор-4-(4-трет.-бутоксикарбоніл-піперазин-1-іл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону (його одержання наведене у вже цитованій заявці на міжнародний патент Мо93/23384.
Т.пл. 18490, 70 Ер (На діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-0,42.
Приклад 11
М-(4(55)-3-ІЗ-Фтор-4-(4-піперазин-1-іл)уфеніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)у-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Е о сі «ю0ту У 15000-ї УА мн
Одержують дією трифтороцтової кислоти в метиленхлориді на сполуку за прикладом 10.
Значення ІСв5о-140ОнМ.
Спектр ТН-яЯМР (ас-диметалсульфоксид): 3,01-3,25 (м., 8Н), 3,5-3,65 (м., 2Н), 3,7-3,9 (м., 1Н), 4,05-42 (м., 1Н), 4,75-4,9 (м., 1Н), 7,05-7,25 (м., ЗН), 7,5 (д.д., 1Н), 7,7 (д., 1Н), 8,4 (ш.с., 1Н), 9,0 (т., 1Н).
Приклад 12
М-((55)-3-(2,4-Біпіридиніл-5-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілуметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о
М М вої УА А см
Одержують оаналогачно з (55)-5-(амінометил)-3-(2,4-біпіридиніл-5-іл)-1,3-2-оксо-оксазолідин-2-ону (його (8) одержання наведене в заявці на європейський патент Мо789026).
Ех; (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:2)-0,6.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): 515 (М.--Н), СІ-матриця. Ф зо Приклад 13
М-4(55)-2-Оксо-3-(4-піперидинофеніл)-1,3-оксазолідин-5-ілметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід і
У, ей со
М М с к ), УА м со
Одержують з 5-(гідроксиметил)-3-(4-піперидинофеніл)-1,3-оксазолідин-2-ону (його одержання наведене в їч- патенті ФРН Мо2708236) після його перетворення в мезилат, взаємодії з фталімідом калію, гідразинолізу і реакції з 5-хлортіофен-2-карбоновою кислотою.
Ех (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-0,31. «
Т.пл. 20596,
Приклад 17 - с М-(4(55)-2-Оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о (в) сі з о і фе У
УА мн
З 1-(4-амінофеніл)піролідин-2-она (його одержання наведене в роботі Керре і ін., дивіиз Ііерідв Апп. -| Спет., (Реппе і ін., Джастус Лібігс Енн. Хем.) 596, 1955, 209) за аналогією з відомою схемою синтезу сю (59.ВгісКпег і ін., У. Мей. Спет. (С. Джі. Брікнер і ін., Джі Мед. Хем.) 1996, 39, 673) після взаємодії з бензилокси-карбонілхлоридом, наступної реакції з К-гліцидилбутиратом, перетворення в мезитилат, взаємодії з (95) фталімідом калію, гідразинолізу в метанолі і реакції з 5-хлортіофен-2-карбоновою кислотою одержують зрештою сю 50. М-((55)-2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід.
Отриманий таким чином іЧе) ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл/|-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід характеризується значенням ІС 50-4нНМ (визначення значення ІС 59 проведено відповідно до описаного вище прикладу А-1.а.1) "Вимірювання блокування фактора Ха/").
Т.пл. 229960, о Значення К,; (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-0,05 (у вихідного продукту К0,0).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): 442,0 (2196, МаіМа, СіІ-матриця) 420,0 (7295, МАН, СіІ-матриця), де 302,3 (1290), 215 (5296), 145 (10096).
Спектр ТН-ЯМР (до-диметилсульфоксид, ЗООМГцщ): 2,05 (м., 2Н), 2,45 (м., 2Н), 3,6 (т., 2Н). 3,77-3,85 (м., 60 ЗН), 4,15 (т., 1Н), 4,75-4,85 (м., 1Н), 7,2 (д., 1Н), 7,5 (д, 2Н), 7,65 (д., 2Н), 7,69 (д., 1Н), 8,96(т., 1Н).
Далі приводяться окремі стадії описаного вище синтезу за прикладом 17 з відповідними підготовчими операціями.
До 4г (22,7ммоля) 1-(4-амінофеніл)піролідин-2-ону і З бмл (28,4ммоля) М,М-диметиланіліну в 107мл тетрагідрофурану при температурі -209С повільно додають 4,27г (25,0З3ммоля) бензилового ефіру бо хлормурашиної кислоти. Перемішують 30 хвилин при -202С і після цього дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Додають О,бл етилацетату і промивають органічну фазу 0О,5л насиченого розчину хлориду натрію. Відокремлену органічну фазу сушать сульфатом магнію й упарюють розчинник у вакуумі.
Залишок розтирають з діетиловим ефіром і піддають вакуум-фільтрації. Одержують 5,2г (73,89о від теорії) бензил-4-(2-оксо-1-піролідиніл)-фенілкарбамату у вигляді світло-бежевих кристалів з температурою плавлення 17426.
В атмосфері аргону до 1,47г (16,6бммоля) ізоамілового спирту в 200мл тетрагідрофурану при температурі -1406С7 додають по краплях 7,27мл 2,5 молярного розчину н-бутиллітію в гексані, причому для зміни кольору доданого в якості індикатора М-бензиліденбензиламіну необхідно було додати ще 8мл бутиллітію. Перемішують 70 10 хвилин при -109С7б, охолоджують до -782С і повільно додають розчин 4,7г (15,14ммоля) бензил-4-(2-оксо-1-піролідиніл)фенілкарбамату. Після ще раз додають до зміни кольору індикатора на рожевий 4мл розчину бутиллітію. Перемішують 10 хвилин при -782С, додають 2,62г (18,17ммоля) К-гліцидилбутирату і продовжують перемішування протягом 30 хвилин при -78960.
Реакційній масі дають нагрітися до кімнатної температури і залишають її на ніч, до суміші додають 200мл 15 води і відганяють тетрагідрофуранову складову у вакуумі. Водний залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать сульфатом магнію й упарюють її у вакуумі. Залишок розтирають з 50Омл діетилового ефіру і піддають вакуум-фільтрації кристали, що випадають в осад, у вакуумі.
Одержують З,76бг (9090 від теорії) (5К)-5-(гідроксиметил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону з температурою плавлення 1489 20 ізначенням КЕ; (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-50,04 (у вихідного продукту К0,3).
У 160мл дихлорметану при 0 перемішують З,бг (13,03 моля) (5К)-5-(пдроксиметил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону і 2,9г (28,67ммоля) триетиламіну. При перемішуванні додають 1,79г (15,64ммоля) хлорангідриду метансульфокислоти і 1,5 години перемішують при 02С і ще З години при кімнатній температурі. с 25 Реакційну суміш промивають водою й екстрагують водну фазу ще раз метиленхлоридом. Об'єднані органічні (9 екстракти сушать сульфатом магнію й упарюють. Після цього залишок (1,67г) розчиняють у 7Омл ацетонітрилу, додають 2,62г (14,1бммоля) фталіміду калію і 45 хвилин перемішують у закритій посудині при нагріванні в мікрохвильовій печі при температурі 18020.
Суміш відокремлюють фільтруванням від нерозчинного залишку, фільтрат упарюють у вакуумі, залишок (1,9Гг) б 30 розчиняють у метанолі і додають 0,47г (9,37ммоля) гідразингідрату. Нагрівають при кипінні 2 години, со охолоджують, додають насичений розчин бікарбонату натрію і шість разів екстрагують загальним об'ємом 2л метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сирого Шк (55)-5-(амінометил)-3-(4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону сушать сульфатом магнію й «с упарюють у вакуумі.
Зо На, кінцевій стадії для одержання -
ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл/|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду в 7,бмл диметилформаміду розчиняють 0,32г (1,1бммоля) отриманого на попередній стадії (55)-5-(амінометил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-ону, 0, 19г (1,1бммоля) «
Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти і 0,23г (1,51ммоля) гідрату 1-гідрокси-1Н-бензтриазолу. Додають 0,29г З7З (1,51ммоля) М'-«(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіїміду і при кімнатній температурі додають по краплях 0,Зг с (О4мл, 2,32ммоля, 2 еквіваленти) діїзопропілетиламіну. Залишають на ніч перемішуючи при кімнатній ; з» температурі.
Суміш упарюють у вакуумі до сухого стану, розчиняють залишок у Змл диметилсульфоксиду і хроматографують методом ВЕРХ з оберненою фазою градієнтом суміші ацетонітрил/вода/0,596 трифтороцтової 75 кислоти, Ці фракції після хроматографування упарюють для відокремлення ацетонітрилу і піддають ї вакуум-фільтрації сполуку, що випадає в осад. Одержують 0,19г (3990 від теорії) цільової сполуки. о Аналогічно отримані наведені далі сполуки.
Приклад 18 о М-(4(55)-2-Оксо-3-І4-(1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (4) 50 За аналогією з прикладом 17 з 4-піролідин-1-іл-аніліну (Керре і ін., дивіиз Ііерідз Апп. Спет., (Реппе і ін., Джастус Лібігс Енн. Хем.) 596, 1955, 151) одержують сполуку с ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(1-піролідиніл)феніл/)-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід.
ІСво-4Онм.
Т.пл. 216960,
Значення К; (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-0,31 (у вихідного продукту КеО,0).
ГФ) Приклад 19 7 ІМ-(4(55)-2-Оксо-3-(4-(діетиламіно)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Аналогічно з /М,М-діетилфеніл-1,4-діаміну (патент США Мо2811555, 1955) одержують сполуку
ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(діетиламіно)феніл)|-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід. бо ІСво-27ОНМ.
Т.пл. 181960,
Значення К,; (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-50,25 (у вихідного продукту К0,0).
Приклад 36 в5 М-(4(55)-3-(2-Метил-4-(4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з 2-метил-4-(4-морфолінил)аніліну (У.Е. иМайе і ін., У. Ат. Спет. ос. (Джі. Е. ЛюВаллеє і ін.
Джі.Ем. Хем.Сос.) 1948,70, 2223).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/з2 (90)-436 ((М--НІ",100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод І): час утримання (96)-3,77 (98).
ІСво-1,26мкМ.
Приклад 37
М-45(55)-3-(3-Хлор-4-морфолінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з З-хлор-4-(4-морфолініл)аніліну (Н.К.Зпудег і ін., У. РНапп. Зеї. (Аш. Снідер і ін., Джі.
Фанн. Сай.) 1977, 66,1204). 710 Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-456 ((М'-НІ|", 100), Сіо-матриця.
ВЕРХ (метод 2): час утримання (965)-4,31 (100).
ІСво-ЗЗнМ.
Приклад 38
М((55)-3-(4--4-Морфолінілсульфоніл)феніл)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілі-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з 4-(4-морфолінілсульфоніл)аніліну (Адаїгтз і ін., У. Ат. Спет. ос. (Адамс і ін., Джі. Ем. Хем.
Сое.) 1939,67,2342).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-486 ((М'-НІ", 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,07 (100).
ІСво-2мкМ.
Приклад 39
М-(4(55)-3-І4-(1-Азетидинілсульфоніл)феніл|/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з 4-(1-азетидинілсульфоніл)аніліну.
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, аміак): т/2 (95)-473 ((МАМН.1",100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,10 (100). с
ІСво-0,84мМкМ. о
Приклад 40
ІМ-І(55)-3-4-(Диметиламіно)сульфоніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксам
ІД
Одержують з 4-аміно-М,М-диметилбензолсульфонаміду (І.К.Кпаппа і ін., У. Мей Спет. (Ай.К. Ханна і ін., Ме
Джі. Мед. Хем.) 1997, 40,1619). со
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-444 ((М-НІ|", 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,22 (100). о
ІСво-9ОнМ. Гео)
Загальний спосіб ацилювання 5-(амінометил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)-феніл|-1.3-оксазолідин-2-она хлорангидридами карбонових кислот. - о о
Олени о о « у, - с От ОН лья :з» о (в)
До відповідного хлорангідриду кислоти (2,5 еквіваленти) при кімнатній температурі в атмосфері аргону додають по краплях приблизно децимолярний розчин 5-(амінометил)-3-(4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-она (за прикладом 45) (1,0 еквівалента) і і абсолютного піридину (близько б еквівалентів) в абсолютному дихлорметані. Суміш приблизно 4 години оз перемішують при кімнатній температурі, потім додають приблизно 5,5 еквівалентів Ро-трисаміну (виробництва
Аргоноут Текнолоджіз). Суспензію слабко перемішують протягом двох годин, після розведення сумішшю о дихлорметан/диметилформамід (3:1) фільтрують (смолу промивають сумішшю дихлорметан/диметилформамид) оз 20 | упарюють фільтрат. Отриманий продукт, якщо це необхідно, очищають методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. со За аналогічною схемою одержують наступні сполуки.
Приклад 41
ІМ-(42-Оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-2-тіофен-карбоксамід 55 Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 6): т/2 (90)-386 (МАН, 100).
ГФ) Рідинна хроматомас-спектрометрія: час утримання (96)-3,04 (100).
ІСво-1,3мМкМ. о Загальний спосіб одержання ацильних похідних на основі 5-(амінометил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-она і карбонових кислот б5 о
Хо нн мн ОО щ А й о - МН в на о о
До 2,9 еквіваленти зв'язаного зі смолою карбодіїміду (Ре-карбодіїмід виробництва Аргоноут Текнолоджіз) 70 додають відповідну карбонову кислоту (приблизно 2 еквіваленти) і суміш з абсолютного дихлорметану і диметилформаміду (приблизно 9:1). Після легкого струшування протягом приблизно 15 хвилин при кімнатній температурі додають 5-(амінометил)-3-(4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-2-он (за прикладом 45) (1,0 еквівалента) і залишають суміш при струшуванні на ніч. Після цього смолу відфільтровують (промивають дихлорметаном) і упарюють фільтрат. Отриманий продукт, якщо це необхідно, очищають методом 75 препаративної ВЕРХ з оберненою фазою.
За аналогічною схемою одержують наступні сполуки.
Приклад 42 5-Метил-М-(12-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл/)-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-2-тіофенкарбоксамід
Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-400 (МАН, 100).
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 6): час утримання (905)-3,23 (100).
ІСво-0,16бмкм.
Приклад 43 5-Бром-ІМ-(12-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл/)-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-2-тіофен-карбоксамід
Рідинна хроматомас-спеїстрометрія: т/л (90)-466 (МАН, 100). Ге
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 5): час утримання (905)-3,48 (78). (5)
ІСво-0,014мкМ.
Приклад 44
ІМ-(4(55)-2-Оксо-3-(4-(3-оксо-4-морфолінил)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (22) о я Я МН 0 -- клро ва й со й . со (а; молю - й (в) 9 рч- и 3, 9 -- 0 М М, 8-е-Н-е -- за, «
І о - с їх м но ---о М -- - -- - - - - Я - -- ж» » ва улні
Я ї й ян о й 5 с а). 2-(2К)-2-Гідрокси-3-14-(3-оксо-4-морфолінил)феніл|аміно)пропіл)-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон
Суспензію 2-((25)-2-оксиранілметил|-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діону (А.С цісай і ін. Тейгапедгоп Авут. (А. (95) 50 Гаткейт і ін., Тетрагідрон Асім.) 1996, 7, 1641) (5,68г, 27,бммоля) і 4-(4-амінофеніл)-3-морфолінону (5,37г, с 27,Уммоля) у суміші етанолу з водою (9:1, 140мл) 14 годин кип'ятять зі зворотним холодильником (осад переходить у розчин, через деякий час знову утворюється осад). Осад (цільовий продукт) відфільтровують, тричі промивають діетиловим ефіром і сушать. Об'єднані маткові розчини упарюють у вакуумі і після додавання другої порції 2-((25)-2-оксиранілметил/|-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону-(2,84г, 14, О0ммоля) суспендують у суміші етанолу з 59 водою (9:1, 7Омл) і 13 годин кип'ятять зі зворотним холодильником (осад переходить у розчин, через деякий час
ГФ) знову утворюється осад). Осад (цільовий продукт) відфільтровують, тричі промивають діетиловим ефіром і 7 сушать. Загальний вихід 10,14г, 9295 від теорії.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/л (95)-418 (М'-Ма)", 84), З96(ЦМНІ", 93). во ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-3,34 (100). б) 2-4(55)-2-Оксо-3-І4-(3-оксо-4-морфолінил)феніл)|-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон
До суспензії аміноспирту (3,58г, 9 О0бммоля) у УОмл тетрагідрофурану в атмосфері аргону при кімнатній температурі додають М,М'-карбонілдіїмідазол (2,94г, 18,1ммоля) і диметиламінопіридин (каталітична кількість).
Реакційну суспензію 12 годин перемішують при 602С (осад переходить у розчин, через деякий час осад знову 65 утворюється), додають другу порцію М,М'-карбонілдіїмідазолу (2,94г, 18,1ммоля) і перемішують при 602С ще 12 годин. Осад (цільовий продукт) відфільтровують, промивають тетрагідрофураном і сушать. Фільтрат упарюють у вакуумі й очищають додаткову порцію продукту за допомогою флеш-хроматографії (суміші дихлорметану з метанолом). Загальний вихід 3,32г, 8790 від теорії.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-422 (МН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання (965)-3,37 (100). в). М-(4(55)-2-Оксо-3-І4-(3-оксо-4-морфолінил)феніл/|-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
До суспензії оксазолідинону (4,45г, 10,бммоля) у 102мл етанолу при кімнатній температурі додають по краплях метиламін (4095-ний розчин у воді, 10,2мл, 0,142моля). Реакційну суміш 1 годину кип'ятять зі зворотним холодильником і упарюють у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у наступній 70 реакції.
До розчину аміну в УОмл піридину в атмосфері аргону при 09Сб додають по краплях хлорангідрид
Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти (2,29г, 12,7ммоля). Охолодження льодом припиняють, перемішують реакційну суміш 1 година при кімнатній температурі і додають воду. Після додавання дихлорметану і розділенню фаз екстрагують водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать сульфатом натрію, фільтрують і 75 упарюють у вакуумі. Цільовий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії (суміші дихлорметану з метанолом). Загальний вихід 3,92г, 8695 від теорії.
Т.пл. 232-23326.
Спектр ТН-ЯМР (до-диметилсульфоксид, 200МГц): 9,05-8,90 (т., У-5,8Гц, 1Н), 7,70 (д., 9У-4,1Гц, 1Н), 7,56 (д., 9У-9,0ГцЦ, 2Н), 7,41 (д., 9У-9,0ГцЦ, 2Н), 7,20 (д., 9-4,1ГЦ, 1Н), 4,93-4,75 (м., 1), 4,27-4,12 (м., ЗН), 4,02-3,91 (м., 2Н), 3,91-3,79 (д.д., У-6,1Гц, 9,2Гц, 1Н), 3,76-3,66 (м., 2Н), 3,66-3,54 (м., 2Н).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-436 ((М'-НІ|", 100, СІ-матриця).
ВЕРХ (метод 2): час утримання (965)-3,60 (100).
І а--382 (з 0,2985, диметилсульфоксид), ее: 9996.
ІСво-0,78М сч 29 Аналогічно отримані наведені далі сполуки. Ге)
Приклад 45 5-метил-М-(1(55)-2-оксо-3-І(4-(3-оксо-4-морфолінил)феніл|)|-1,3-оксазолідин-5-іл)у-метил)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/л (95)-831 (2МНІ", 100), 416 (МАНІ, 66). Фо
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-3,65 (100).
ІСво-4 2нМ Ге)
Приклад 46 с 5-Бром-М-(1(55)-2-оксо-3-І4-(3-оксо-4-морфолінил)феніл)|-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/з2 (90)-480 (МН) 100, Вг-матриця). ме)
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-3,87 (100). ї-
ІСво-0,3нМ
Приклад 47
М-4(55)-3-(3-Ізопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-б-іл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-5-хлор -2-тіофенкарбоксамід « но - с не я, о ч М о о но що НО руни СК
Гідрохлорид ше СЕ С в
Ге - У мл тетрагідрофурану суспендують 200мг (0,6ммоля) гідрохлориду оо 6-(55)-5-(амінометил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІ|-3-ізопропіл-1,3-бензоксазол-2(ЗН)-ону (європейський патент Мо738726) і додають 0,2бмл (1,83ммоля) триетиламіну і 132мг (0,7Зммоля) хлорангідриду і Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти. Реакційну суміш залишають на ніч при перемішуванні при кімнатній с 20 температурі і після цього упарюють. Продукт виділяють хроматографуванням на колонці (силікагель, метиленхлорид/етанол: від 50:1 до 20/1). Одержують 115мг (4395 від теорії) цільової сполуки. ще Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-436 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання -3,78(100).
Аналогічно отримані приведені далі сполуки.
Ф) іме) 60 б5 п сті а о ІСзо ер тет
Хіральний
Е о сі да у Хо Кві
М М в М- МА ун
Хіральний 0,074 о сі 5 на / МА 50 Хіральний 115 о (о
З.
У Мо Ус . ще и УА 19 51 Хіральний 22 о сі 5. ме чо о: Мн -- 52 | Хіральний 160 о
М о 8 сі ії - А ж се
Е
9 се тера | тс оду о 53 Хіральний Мас-спектр 074 (глектророз- сі пилення): т 3, У тих (95) 2 431 щ з- (Мен,
Ме МА м нбустне (22) с) риня со 54 Хіральний 221
Ге) о сі .
Хо ав
С» Кк Ге)
УА ої
Зо з 5-аміно-2-піролідино-бензонітрилу В. Грелл, -
Р. Харнаус, Г. Грісс, Р. Саутер, Е. Раппречт і Інші,
Дж. Мед. Кем. 1998, 41, 5219 (Му. Огей, В Нигпачз, 0. Огізв, і В. Зашег, Е. Вирргесії: еї. гі... Мей, Спет. 1998, 41, 5219. 55 Хіральний « о о СІ 5. «060530 з с МА з 3-(4-амінофеніл) оксазолідин-2-ону М. Артіко п і інші; Фармако Наукове вид. 1969, 24, 179 а (М. Агіісо еї. а); Рагтасо Ева. 5сі. 1969, 24, 179) 56 Хіральний 0,004 о о Вг 5. с (З Хо 4
М М, -| УА (95)
МО с с: НИ ЕС 57 Хірапльний 0,58 о о о се ж; У (Че) - УА у 58 о о сі 228-230 9-4 Хо У
М. М «су о, А щд Й
ІФ) Наведені далі приклади від 20 до 30 і від 58 до 139 стосуються варіанта ІБ) способу одержання, причому іме) приклади 20 і 21 представляють одержання вихідних сполук.
Приклад 20 60 Одержання М-аліл-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду о 8 -бІ З ис и КН; я о -е нн
До охолоджуваного льодом розчину 2,63мл (З5ммолей) аліламіну в 14,2мл абсолютного піридину і 14,2мл в абсолютного тетрагідрофурану додають 7,61г (42ммоля) хлорангідриду 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти.
Охолодження льодом припиняють і З години перемішують суміш при кімнатній температурі перед тим, як упарити її в вакуумі. До залишку додають воду і відфільтровують тверду речовину. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (дихлорметан). Вихід 7,20г (9995 від теорії).
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН): т/2 (905219 (МАМН»,, 100), 202 (МНН, 32).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (905)-3,96хв. (98,9).
Приклад 21
Одержання М-(2-оксиранілметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду о о ю ту я росу
До розчину, що охолоджують льодом 2,0г (9,92ммоля) М-аліл-5-хлор-2-тіофенкарбокс-аміду в ЛОмл дихлорметану додають 3,83г м-хлорнадбензойної кислоти (вміст приблизно 6095). Суміш залишають при перемішуванні на ніч, вона при цьому нагрівається до кімнатної температури, і після цього три рази промивають її 1096-вим розчином бісульфату натрію. Органічну фазу два рази промивають насиченим розчином бікарбонату 79 натрію і насиченим розчином хлориду натрію, сушать сульфатом магнію й упарюють. Продукт очищають хроматографією на силікагелі (циклогексан/етилацетат 1:1).
Вихід 837 мг (3995 від теорії)
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МНА): т/2 (90)-253 (МААМН»,, 100), 218 (МАН, 80).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (905)-3,6Охв. (близько 80).
Загальний спосіб одержання заміщених похідних М-(3-аміно-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду з
М-(2-оксиранілметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду ї в. І 5.
До розчину похідної первинного аміну або аніліну (від 1,5 до 2,5 еквівалентів) у 1,4-діоксані, в сумішах с 1,4-діоксану з водою або в етанолі або ж у сумішах етанолу з водою (концентрація від приблизно 0,3 до і) 1,0моль/л) при кімнатній температурі або при температурах до 809С додають окремими порціями
М-(2-оксиранілметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (1 еквівалент). Перед упарюванням суміш перемішують від 2 до 6 годин. З реакційної суміші продукт може бути виділений за допомогою хроматографії на силікагелі (суміші дФ3 Циклогексану з етилацетатом, дихлорметану з метанолом або суміші дихлорметану, метанолу і триетиламіну).
Аналогічним способом одержують наступні далі сполуки. і.
Приклад 22 со
І-ІЗ-«Бензиламіно)-2-гідроксипропіл)|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-325 (МАН, 100). о
ВЕРХ (метод 1): час утримання (905)-3,87хв. (97,9). ча
Приклад 23 5-хлор-М-І3-(3-ціаноаніліно)-2-гідроксипропіл|-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) 336 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 2): час утримання (905)-4,04хв. (100). «
Приклад 24 шщ с 5-хлор-М-І3-(4-ціаноаніліно)-2-гідроксипропіл|-2-тіофенкарбоксамід й Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-336 (МАН, 100). «» ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-4,12хв. (100).
Приклад 25 5-хлор-М-(3-(4-(ціанометил)аніліно|-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід -і Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-350 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання (905)-3,бОхв. (95,4). о Приклад 26
Ге) 5-хлор-М-(3-ІЗ-(ціанометил)аніліно|-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-350 (МАН, 100). о ВЕРХ (метод 4): час утримання,(90)-3,7бхв. (94 2).
Ге) Приклад 58 трет.-Бутил-4-(3-((5-хлор-2-тієніл)карбонілІаміно)-2-гідроксипропіл)аміно|-бензилкарбамат
Одержують з трет.-бутил-4-амінобензилкарбамату Байоорг. Мед. Кем. Летт.; 1997; 1921-1926 (Вісогд. Меа.
Спет. Гек., 1997, 1921-1926).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням, катіони): т/2(90)-440 (МАН, 100); (іонізація електророзпиленням, іФ) аніони): т/2 (90) 5438 (М-Н, 100). ко ВЕРХ (метод 1): час утримання (95)-4,О8хв. (100).
Приклад 59 во трет.-Бутил-4-(3-((5-хлор-2-тієніл)карбонілІаміно)-2-гідроксипропіл)аміно|-фенілкарбамат
Одержують з М-трет.-бутоксикарбоніл-1,4-фенілендіаміну.
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (90)-426 (МАН, 45), 370 (100).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-4,06 (100).
Приклад 60 65 трет.-Бутил-2-гідрокси-3-114-(2-оксо-1-піролідиніл)фенілІіаміно) пропіл-карбамат
Одержують з 1-(4-амінофеніл)-2-піролідинону Джастас Лібегс Енн. Кем.; 1955; 596; 204 (дивіиз Іерідз Апп.
Спет. 1955, 596, 204).
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН»): т/2 (90)-350 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-3,57 (97).
Приклад 61
ІМ-(3-13-фтор-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
У 1бмл етанолу і їмл води протягом б годин кип'ятять зі зворотним холодильником 800мг (З3,8мМмоля) 4-(4-аміно-2-фторфеніл)-3-морфолінону і 700мг (3,22ммоля) М-(2-оксиранілметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду.
Упарюють в вакуумі, після обробки етилацетатом відділяють вакуумфільтрацією кристали, що випали, і 7/0 хроматографією маточного розчину одержують 27бмг (1770 від теорії) цільової сполуки.
Ех; (етилацетат): 0,25.
Приклад 62
ІМ-(3-Аніліно-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з аніліну.
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН»): т/2 (90)-311 (МАН, 100),
СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (96)-3,79 (100).
Приклад 63
М-(2-гідрокси-3-(4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з 4-(4-амінофеніл)-3-морфолінону.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/з2 (90)-410 (МН), 50), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-3,58 (100).
Приклад 64
ІМ-ІЗ-44-(Ацетил(циклопропіл)аміно|феніл)аміно)-2-гідроксипропіл|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід Га
Одержують з М-(4-амінофеніл)-М-циклопропілацетаміду:
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (90)-408 (ІМ'-НІ", 100), СІ-матриця. о
ВЕРХ (метод 3): час утримання (96)-3,77 (100).
Приклад 65
ІМ-ІЗ-4-(Ацетил(метил)аміно|феніл)аміно)-2-гідроксипропіл|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (о)
Одержують з М-(4-амінофеніл)-М-метилацетаміду:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-382 (МАН, 100). со
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,З1хв. со
Приклад 66
М-(2-Гідрокси-3-14-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уфенілІіаміно) пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о
Одержують з 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уаніліну Боучет і інш.; Дж. Кем.. Сое. Перкін Транс 2, 1974; 449 Д(|- (Вошиснеї! еї аї., 9. Спет. 5ос. Регкіп Тгапв. 2; 1974; 449).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (903-378 ((М-НІ" 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,55хв. «
Приклад 67 трет.-Бутил-1-14-((3-((5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-аміно|-феніл)-І -пролінат т с Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-480 (МАН, 100). хз» ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,4Охв.
Приклад 68 1-4-І(3-((5-хлор-2-тієніл)/карбоніл|аміно)-2-гідроксипропіл)аміно|феніл)-4-піперидинкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (9У0)-437 (МАН, 100). - ВЕРХ (метод 4): час утримання (965)-2,39хв. о Приклад 69 1-4-І(3-((5-хлор-2-тієніл)/карбоніл|аміно)-2-гідроксипропіл)аміно|феніл)-3-піперидинкарбоксамід о Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-437 (МАН, 100). о 20 ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,43хв.
Приклад 70
Ме) М-(2-гідрокси-3-114-(4-оксо-1-піперидиніл)феніл|аміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-408 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,43хв.
Приклад 71
Ге! 1-4-((3-(Щ(5-хлор-2-тієніл)/карбоніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-аміно|-феніл)-І -пролінамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-423 (МАН, 100). де ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,51хв.
Приклад 72 60 І-(2-гідрокси-3-(14-ІЗ-(гідроксиметил)-1-піперидиніл|феніліаміно)пропіл)|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-424 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,43хв.
Приклад 73
І-(2-гідрокси-3-(14-І(2-(гідроксиметил)-1-піперидиніл|феніліаміно)пропіл)|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід б5 Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-424 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,49хв.
Приклад 74
Етиловий ефір 1-4-((3-((5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-аміно|феніл)-2-піперидинкарбонової кислоти
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-466 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,02хв.
Приклад 75
ІМ-(2-гідрокси-3-(14-І(І2-(гідроксиметил)-1-піролідинілІфеніл)аміно)пропіл|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-410 (МАН, 100). 70 ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,48хв.
Приклад 76
М-(2-гідрокси-3-Ч4-(2-метилгексагідро-5-Н-піролої|З,4-4|ізоксазол-5-1л)феніл|-аміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофе нкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-437 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 5): час утримання-1,74хв.
Приклад 77
М-(2-пдрокси-3-14-(1-піролідиніл)-3--трифторметил)феніл|аміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-448 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,ЗОхв.
Приклад 78
ІМ-(2-гідрокси-3-114-(2-оксо-1-піролідиніл)-3-"-трифторметил)феніл|аміно)зпропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-462 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,5Охв.
Приклад 79 сч
ІМ-(3-14-(3-оксо-4-морфолініл)-3-хлорфеніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-444 (МАН, 100). і)
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,26хв.
Приклад 80
ІМ-(2-гідрокси-3-114-(3-оксо-4-морфолініл)-3-"трифторметил)феніл|аміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід Ге! зо Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-478 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,37хв. о
Приклад 81 с
М-(2-гідрокси-3-І3-метил-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-424 (МАН, 100). о
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,86хв. ї-
Приклад 82
ІМ-(3-14-(3-оксо-4-морфолініл)-3-ціанофеніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-435 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,1Охв. «
Приклад 83 з с 5-хлор-М-(3-3-хлор-4-(1-піролідиніл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід . Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-414 (МАН, 100). и?» ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,49хв.
Приклад 84 5-хлор-М-(3-3-хлор-4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід -І Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-428 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,3Охв. і Приклад 85 2) ІМ-(3-13,5-Диметил-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-438 (МАН, 100). о ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,84хв.
Ге) Приклад 86
ІМ-(3-13--(Амінокарбоніл)-4-(4-морфолініл)фенілІ|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-439 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,32хв.
Приклад 87
Ф) М-(2-гідрокси-3-І3-метокси-4-(4-морфолініл)фенілІаміно)пропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід ка Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-426 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,32хв. во Приклад 88
ІМ-(3-13-ацетил-4-(4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-438 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,46хв.
Приклад 89 65 ІМ-(3-13-Аміно-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-425 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,45хв.
Приклад 90 5-хлор-М-(3-|3-хлор-4-(2-метил-3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-458 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,44хв.
Приклад 91 5-Хлор-М-(3-Ї13-хлор-4-(2-метил-5-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-458 (МАН, 100). 70 ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,48хв.
Приклад 91а
І-(2-гідрокси-3-(14-І(3-оксо-4-морфолініл)метил|феніл)аміно)пропіл|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з 4-(4-амінобензил)-3-морфолінону Саррі і інш. Дж. Амер. Кем. Сое; 77; 1955; 633 (ЗийЙгтеу еї. а|., У. Атег. Спет. ос. 77; 1955; 633).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-424 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,66бхв.
Загальний спосіб одержання З-замішених похідних
Б-хлор-М-|(2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметилі|-2-тіофенкарбоксаміду з заміщених похідних
М-(З-аміно-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамідів ці о а о «туру чер й в
До розчину заміщеної похідної М-(3З-аміно-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (1,0 еквівалент) в абсолютному тетрагідрофурані (концентрація близько 0,моль/л) при кімнатній температурі додають с карбонілдіїмідазол (від 1,2 до 1,8 еквівалента) або порівняний з ним за властивостями еквівалент фосгену. При г) кімнатній температурі або, якщо це необхідно, при підвищеній температурі (до 702) суміш перемішують від 2 до 18 годин і упарюють в вакуумі. Продукт може бути очищений за допомогою хроматографії на силікагелі (сумішами дихлорметану і метанолу або циклогексану і етилацетату).
Аналогічним способом одержують наступні далі сполуки: іа
Приклад 27 со
М-КЗ-бензил-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МНА): т/2 (96)-372 (М.Ма, 100), о 351 (МН, 45). со
ВЕРХ (метод 1): час утримання (905)-4,33хв. (100).
Приклад 28 - 5-Хлор-М-13-(ціанофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН): т/2 (96)-362 (МАН, 42), 145(100). «
ВЕРХ (метод 2): час утримання (965)-4,13хв. (100).
Приклад 29 в с 5-хлор-М-(13-(4-(ціанометил)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-2-тіофенкарбоксамід "» Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) 376 (МАН, 100). " ВЕРХ (метод 4): час утримання-4,12хв.
Приклад 30 5-хлор-М-(13-І3-(ціанометил)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-2-тіофенкарбоксамід
Ше Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-376 (МАН, 100).
Ге) ВЕРХ (метод 4): час утримання-4,17хв.
Приклад 92 о трет.-Бутил-4-(5-(((5-хлор-2-тієніл)карбонілІаміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|ісензилкарбамат
Ге) 20 Одержують з сполуки за прикладом 58:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-488 (М'4Ма, 23), 349 (100). с ВЕРХ (метод 1): час утримання (96)-4,51 (98,5).
Приклад 93 трет.-Бутил-4-(5-(((5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|френілкарбамат 29 Одержують з сполуки за прикладом 59:
ГФ) Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-493 (М.«Ма, 70), 452 (МАН, 10), 395(100).
ВЕРХ (метод 1). час утримання (965)-4,41 (100). ді Приклад 94 трет.-Бутил-2-оксо-3-(4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іліуметилкарбамат бо Одержують з сполуки за прикладом 60:
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН»): т/2 (90)-393 (МАМН»,, 100).
ВЕРХ (метод 3): час утримання (905)-(90)-3,97 (100).
Приклад 95
ІМ-(13-ІЗ-фтор-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід б5 о є сі сечу
М-ї Мн 5 У 20мл діоксану протягом двох годин кип'ятять зі зворотним холодильником 2бОмг (0,608ммоля)
ІМ-(3-13-фтор-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|аміно)-2-гідроксипропіл)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 61), 197мг (1,22ммоля) карбонілдіїімідазолу і 7мг диметиламінопіридину. Потім додають 20мл ацетонітрилу і перемішують протягом ЗОхв. у мікрохвильовій печі в закритій ємкості при температурі 18026.
Розчин упарюють на роторному випарнику і хроматографують методом ВЕРХ на колонці з оберненою фазою. 70 Одержують 53Змг (1995 від теорії) цільової сполуки.
Спектр ЯМР (ЗООМГЦ, (дабс-диметилсульфоксид): 5-3,6-3,7 (м., 4Н), 3,85 (д.д., 1Н), 3,95 (м., 2Н), 42 (м., 71), 4,21 (а, 2Н), 4,85 (м., 71Н), 4,18 (а, 2Н), 7,19 (д., 71Н, тіофен), 7,35 (д.д., 1Н), 7,45 (т., МН), 7,55 (д.д., 1Н), 7,67 (д., 1Н, тіофен), 8,95 (т., ІН, СОМН).
Приклад 96
М-К2-оксо-3-феніл-1,3-оксазолідин-5-іл)уметилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з сполуки за прикладом 62:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/з (95)-359 ((М'-Ма)", 71), 337 (МАНІ), 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,39 (100).
ІСво-2мкМ.
Приклад 97
ІМ-(42-оксо-3-І4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл)-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з сполуки за прикладом 63:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/з (95)-458 (|М'-Ма)", 66), 436 (МН), 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-3,89 (100). с 29 ІСво-1,4нМ. о
Приклад 98 -((3-4-(Ацетил(циклопропіл)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з сполуки за прикладом 64:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням). т/з (95)-456 ((М--Ма/|", 55), 434 (МАНІ, 100), СІ-матриця. Ф
ВЕРХ (метод 3): час утримання (905)-4,05 (100). (зе)
ІСво-оОнМ.
Приклад 99 о -(3-4-(Ацетил(метил)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (зе)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-408 (МАН, 30), 449 (МАНАСНЗСН, 100).
І й -
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,6бхв.
Приклад 100
ІМ-(12-оксо-3-І4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)іуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-404 (МАН, 45), 445 (МАНАСНЗАСМ, 100). «
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,77хХв. 70 Приклад 101 не с трет.-Бутил-1-14-І5-4(5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІфеніл)-І -пролінат :з» Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-450 (М'-Н-56, 25), 506 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-5,13хв.
Приклад 102 - 15 1-4-(5-40(5-хлор-2-тієніл)/карбонілІаміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|феніл)-4-піперидинкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-463 (МАН, 100). (95) ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,51хв. сю Приклад 103 1-4-(5-40(5-хлор-2-тієніл)/карбонілІаміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|феніл)-3-піперидинкарбоксамід (95) 20 Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-463 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,67хв. 3е)
Приклад 104
ІМ-(412-оксо-3-І4-(4-оксо-1-піперидиніл)феніл)|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/: (90)-434 (МАН, 40), 452 (МАНН 20, 100), 475 (МАНАСНЗСМ, 60).
ГФ) ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,44хв.
ГФ Приклад 105 1-4-І5-40(5-хлор-2-тієніл)/карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІфеніл)-І -пролінамід во Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-449 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,54хв.
Приклад 106 -((3-14-ІЗ-(гідроксиметил)-1-піперидиніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбокс амід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-450 (МАН, 100). 65 ВЕРХ (метод 5): час утримання-2,53Ххв.
Приклад 107 -((3-14-(2-(гідроксиметил)-1-піперидиніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбокс амід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-450 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 5): час утримання-2,32хв.
Приклад 108
Етиловий ефір 1-4-І5-40(5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІфеніл)-2-піперидинкарбонової 7/0 Кислоти
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-492 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 5): час утримання-4,35хв.
Приклад 109 -((3-14-(2-(гідроксиметил)-1-піролідиніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил/|-5-хлор-2-тіофенкарбокс амід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-436 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,98хв.
Приклад 110
М-(12-оксо-3-І4-(1-піролідиніл)-3-"трифторметил)феніл/)-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбокса 20. Мід
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (9У0)-474 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-4,б3хв.
Приклад 111
ІМ-(13-(4-(2-метилгексагідро-5Н-піроло|3,4-4|ізоксазол-5-іл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хло сч р-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-463 (МАН, 100). і)
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,56хв.
Приклад 112
М-(2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)-3-"'трифторметил)феніл|-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-5-хлор-2-тіофенк Ге! зо арбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-488 (МАН, 100). і,
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,6б4хв. с
Приклад 113
ІМ-(13-ІЗ-хлор-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід ме)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-470 (МАН, 100). М
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,41хв.
Приклад 114
М-(2-оксо-3-І4-(3-оксо-4-морфолініл)-3-"'трифторметил)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенка рбоксамід «
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-504 (МАН, 100). шщ с ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,55хв.
Приклад 115 ; » ІМ-(13-ІЗ-метил-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація елекгророзпиленням): т/2 (9У0)-450 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,23хв. -І Приклад 116 5-хлор-М-(13-(3-ціано-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-2-тіофенкарбоксамід о Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-461 (МАН, 100). 2) ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,27хв.
Приклад 117 о ІМ-(13-|ІЗ-хлор-4-(1-піролідиніл)феніл/)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Ге) Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-440 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,72хв.
Приклад 118
ІМ-(13-ІЗ-Хлор-4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-454 (МАН, 100).
Ф) ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,49хв. ка Приклад 119
ІМ-(13-ІЗ,5-диметил-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбокс во амід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-464 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,3Охв.
Приклад 120
ІМ-(13-ІЗ-(Амінокарбоніл)-4-(морфолініл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілу-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксам ввід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-465 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,07хв.
Приклад 121
ІМ-(13-ІЗ-метокси-4-(4-морфолініл)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-452 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,86хв.
Приклад 122
ІМ-(13-ІЗ3-Ацетил-4-(4-морфолініл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-464 (МАН, 100). 70 ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,52хв.
Приклад 123
ІМ-(13-ІЗ3-Аміно-4-(3-оксо-4-морфолініл)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-451 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 6): час утримання-3,16хв.
Приклад 124
М(3-(З-хлор-4-(2-метил-3-оксо-4-морфолініл)феніл/|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбо ксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-484 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,59хв.
Приклад 125
ІМ-(13-ІЗ-хлор-4-(2-метил-5-оксо-4-морфолініл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хлор-2-тіофенкарб оксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-484 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,б3Зхв. сч
Приклад 125а
М-К2-оксо-3-14-І(3-оксо-4-морфолініл)метилІфеніл)-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід і)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-450 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-3,25хв.
У результаті розкриття епоксидного зв'язку аміном з наступною циклізацією в відповідний оксазолідинон Ге! зо отримані також наведені далі сполуки. со й ІС ек ри Тв о
Е о сі 229(розкп.)
Хо 9 с з оба щ . е о ту 17 ій 9 Ве 159 09,0007 лтх і Хо о . їй ші 128 о є о Вг 5 озон из) ;» | УА дн 129 о о Вг
Хо 9
З -- - М. 5 (95) (95) о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
130 ох 9 сі 206 | 0,0033
Хо 9 8; о З
Е У гу т У 9 о М - а. 131 о сі 195 о 5 й о-на ШИ
Мн 132 ій о 8- ув 042
Ф о 133 ій Кч сі 217 0,062 о. т ря о 8 14 19 ій сі 207 ба 7 о
І й я вази ЩІ
МН
Й одержують з 144-аміно-феніл)піперидин-3-олу
Пп. К. Дж. Тонгі інші., Дж. Амер. Кем. Сос. 1960, 82, 1988 (І. К. У. Топу ві. аі., . Атег. Снет. Зос. 1960, вг, 1988) 135 9 202
У Е о в. се з | | 655 о
УА м 136 є 2399. | 1» (о) ту
Ок о СІ со -ннаа нн со
Е
137 Й Ку 0,044 Гео) 03 3. Х, гу ї- и М
МА
138 9 сі 95 ; речи: ух « оон З с 139 3 о В8 с 217 17 з очна
У наступних далі прикладах від 14 до 16 наведені приклади реалізації винаходу з факультативною стадією окислювання, тобто з реакцією, що являє собою можливу стадію способу одержання. - Приклад 14 (95) М-(455)-3-ІЗ-фтор-4-(1-оксо-1|Ілямбда|" са «4-тіазинан-4-іл)феніл|-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Е сі (95) 0-8 науч с М-е А ув
До розчину перйодату натрію (0,05г, 0,2Зммоля) у 0,54мл води додають при температурі 02 01г (0,22ммоля) 5 М-(4(55)-3-ІЗ-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-іл)феніл/)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду, отриманого за прикладом З, у 0,/7мл метанолу. Після цього додають їмл диметилформаміду і 8 годин (Ф) перемішують при кімнатній температурі. Після додавання ще Б5Омг періодату натрію знову залишають на ніч при
Ге перемішуванні при кімнатній температурі. На закінчення до реакційної суміші додають 5Омл води і нерозчинний продукт фільтрують під вакуумом. Після промивання водою і сушіння одержують бомг (5895 від теорії) кристалів. во Т.пл.: 25796,
Ех; (силікагель, толуол/етилацетат 1:1)-0,54 (у вихідного продукту К,0,46).
Значення ІСво-1,1мкМ.
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація): 489 (МАМН,), СІ-матриця.
Приклад 15 65 Одержання
Мм-(455)-3-(4-(1,1-діоксо-Тлямбда) 9,4-тіазинан-4-іл-3-фторфеніл/|-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-5-хлор-2-тіоф енкарбоксаміду є о сі
Ул У в фо а
До отриманого за прикладом З
М-4(55)-3-(З-фтор-4-(1,4-тіазинан-4-іл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (01г, 0,22ммоля) у З3,32мл суміші з 71 частини води і З частин ацетону додають 8Омг (0,ббммоля)
М-метилморфолан-М-оксиду і О,Тмл 2,596-вого розчину тетраоксиду осмію в 2-метил-2-пропанолі. Залишають на то ніч при перемішуванні при кімнатній температурі і знову додають 40мг М-метилморфолін-М-оксиду. Знову залишають на ніч при перемішуванні при кімнатній температурі, виливають реакційну суміш у 5Омл води і три рази екстрагують етилацетатом. З органічної фази після сушіння і упарювання одержують 2Змг, а з водяної фази після відділення вакуумфільтруванням нерозчинної твердої речовини одержують 19мг (загальний вихід 3995 від теорії) цільової сполуки. 9 Тлл: 238.
Ех; (толуол/етилацетат 1:1)-50,14 (у вихідного продукту К,-О,46).
Значення ІСво-21онМ.
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація): 505 (МАМН,), СІ-матриця. 20 Приклад 16
М-оксид
М-«(55)-3-(3-фтор-4-морфолінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілІметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду
Цю речовину одержують дією магнієвої солі монопероксифталевої кислоти на
М-((55)-3-(3-фтор-4-морфолінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілІметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід, отриманий сч ре за прикладом 1.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): 456 (МАН, 2195, СІ-матриця), 439 (10095). (о)
Наведені далі приклади від З1 до З5 і від 140 до 147 стосуються реалізації винаходу з факультативною стадією амідування, тобто з реакцією, що являє собою можливу стадію способу одержання.
Загальний спосіб одержання оамідинів і похідних амідинів з ціанометилфенілзаміщених похідних 20 М-(2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл-метил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду
Відповідна ціанометилфенілзаміщена похідна «о
М-(2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (1,0 еквівалент) разом з триетиламіном с (8,0 еквівалентів) перемішують від одного до двох днів при кімнатній температурі в насиченому сірководнем піридині (концентрація близько 0,05-0,1моль/л). Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають (зе) з двонормальною соляною кислотою. Органічну фазу сушать сульфатом магнію, фільтрують і упарюють в вакуумі. М
Сирий продукт розчиняють в ацетоні (0,01-0,1моль/л) і додають метил йодид (40 еквівалентів). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі від двох до п'яти годин і після цього упарюють в вакуумі.
Залишок розчиняють в метанолі (0,01-0,Тмоль/л) і для одержання незаміщених амідинів додають ацетат амонію (З еквіваленти) і хлорид амонію (2 еквіваленти). Для одержання заміщених амідинових похідних до « 20 розчину в метанолі додають первинні або вторинні аміни (1,5 еквівалента) і оцтову кислоту (2 еквіваленти). -в
Через 5-30 годин видаляють розчинник у вакуумі й очищають залишок за допомогою хроматографії на с КРВ-колонці з силікагелем (вода/ацетонітрил від 9/1 до 1/140,195 трифтороцтової кислоти). :з» Аналогічним способом одержують наступні далі сполуки:
Приклад 31
ІМ-(13-І4-(2-Аміно-2-іміноетил)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід 45 с. й -1 Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/, (У0)-393 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,6б3хв. (95) Приклад 32 сю ІМ-(13-І3-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметил)феніл/)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарб 5р оксамід (65) Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-419 (МАН, 100). с ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,6б1хв.
Приклад 33 -((3-13-(2-іміно-2-(4-морфолініл)етил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-463 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,7Охв.
ГФ) Приклад 34
Ге -((3-13-(2-іміно-2-(1-піролідиніл)етил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-447 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,82хв. 60
Приклад 35
ІМ-(13-І3-(2-Аміно-2-іміноетил)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)у-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-393 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,бОхв. в5 Приклад 140
ІМ-(13-І4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-ілметил)феніл/)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарб оксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-419 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,6б5хв.
Приклад 141 -((3-14-І(2-Іміно-2-(4-морфолініл)етил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2(90)-463 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,6б5хв.
Приклад 142 70 -((3-14-(2-Іміно-2-(1-піперидиніл)етил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-461 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,83хв.
Приклад 143 -((3-14-(2-іміно-2-(1-піролідиніл)етил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-447 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,76бхв.
Приклад 144 5-хлор-М-І(3-4-(2-(циклопентиламіно)-2-іміноетил|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)у-метил|/|-2-тіофенкарбо ксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-461 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,89Ххв.
Приклад 145
ІМ-41Т13-(4-12-Іміно-2-((2,2,2-трифторетил)аміно|етил)феніл-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофе нкарбоксамід с
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-475 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,7Охв. і)
Приклад 146
ІМ-(13-І4-(2-Аніліно-2-іміноетил)феніл|/|-2-оксо-1,3-оксазолідан-5-іл)іуметил)-5-хпор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-469 (МАН, 100). б зо ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,83хв.
Приклад 147 і -((3-14-(2-іміно-2-(2-піридиніламіно)етилІ|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил|-5-хлор-2-тіофенкарбок с самід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-470 (МАН, 100). о
ВЕРХ (метод 4): час утримання-2,84хв. ї-
Наведені далі приклади від 148 до 151 стосуються відщеплення з аміногрупи захисної трет.-бутоксикарбонільної групи.
Загальний спосіб відщеплення горе/л.-бутоксикарбонільних захисних груп « ки -- В-КН, З
В с До розчину сполуки з трет.-бутоксикарбонільної захисною групою в або хлороформі в дихлорметані "» (концентрація приблизно від 0,1 до 0,3 моль/л) що охолоджують льодом додають краплями водяну " трифтороцтову кислоту (близько 9095). Приблизно через 15хв. охолодження льодом припиняють і перемішують суміш близько 2-3 годин при кімнатній температурі, потім упарюють розчин і висушують в високому вакуумі.
Залишок розчиняють в дихлорметані або в суміші дихлорметану і метанолу і промивають насиченим розчином ш- бікарбонату або натрію однонормальним розчином гідроксиду натрію. Органічну фазу промивають насиченим 2) розчином хлориду натрію, сушать над невеликою кількістю сульфату магнію і концентрують її. Очищення, якщо воно необхідне проводять шляхом кристалізації з діетилового ефіру або сумішей діетилового ефіру з о дихлорметаном. оо 50 За аналогією з цим з попередників з трет.-бутоксикарбонільними захисними групами одержують наступні далі сполуки. с Приклад 148
ІМ-(13-І4--(Амінометил)феніл)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з сполуки за прикладом 92:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2(90)-349 (М-МН », 25), 305 (100).
ГФ) ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-3,68 (98).
ІСво: 2,2мМкМ. о Приклад 149
М-43-(4-Амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід 6о Одержують з сполуки за прикладом 93:
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90) 352 (МАН, 25).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-3,50 (100).
ІСво: 2мкМ.
Альтернативний синтез цієї сполуки з одержанням чистих енантіомерів представлений наступною далі бо схемою перетворень див. також Делаланде СА. ОЕ 2836305, 1979; Кем. Абстр. 90,186926 (моді. асп Оеїаіапає
5.А., ОЕ 2836305,1979; Спет. Арвіг. 90, 186926).: 1. Бутилітій
Н 2. В-Гліцидилбутират ; - ав 3. Хлорид амонію!вода
Ге 1. Фтапімід, діетилазоди-
Хелен ц -ох дід дня иикавсо ї сі
М М о 5 Цинкісоляна кислота й с, ж (о) ї с - У о о
Приклад 150
ІМ-(13-(І4-(гліциламіно)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Одержують з сполуки за прикладом 152.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням, катіони): т/2 (90)-408 (100). с
ВЕРХ (метод 3): час утримання (95)-3,56 (97). о
ІСво: 2мкМ.
Приклад 151 5-(Амінометил)-3-І4-(2-оксо-1-піролідиніл)феніл/|-1,3-оксазолідин-2-он
Одержують з сполуки за прикладом 60: Ме
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-276 (МАН, 100). с
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-2,99 (100).
ІСво: 2МКМ. о
Наведені далі приклади від 152 до 166 стосуються перетворень по аміногрупі анілінозаміщених або с бензиламінозаміщених оксазолідинонів при дії різних реагентів.
Зо Приклад 152 в.
М-(13-І4-(М-трет.-Бутилоксикарбоніл-гліциламіно)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хлор-2-тіофенк арбоксамід о о СІ « о. но Ж с Хо кові й у " МА - с До розчину 751мг (4,Зммоля) трет.-бутилоксикарбонілгліцину, 87Омг (б4ммоля) гідрату "» 1-гідрокси-1Н-бензтриазолу, 1790мг (4,7ммоля) гексафторфосфату " О-бензтриазол-1-іл)-М.М.М'.М'-тетраметилуронію і 1,4їмл (12,9ммоля) М-метилморфоліну в 1Ббмл суміші диметилформаміду і дихлорметану (1:11) при температурі 09Сб додають 754мг (2,ммоля)
ІМ-43-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (отриманий за прикладом
Ше 149). Суміш залишають на ніч при перемішуванні при кімнатній температурі, після цього розбавляють водою.
Ге) Тверду речовину, що випала, відфільтровують і сушать. Вихід 894мг (79,79о від теорії).
Мас-спектр (десорбційно-хімічна іонізація, МН»): т/2 (903-526 (МААМН,,100). о ВЕРХ (метод 3): час утримання (96)-4,17 (97).
Ге) 50 Приклад 153 с -К(3-4-(Ацетиламіно)метилі|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о іч о ей
ХАН
МН МН
До суміші ЗОмг (0,082ммоля) іФ) ІМ-(13-(4-(амінометил)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за ко прикладом 148) у 1,5мл абсолютного тетрагідрофурану, 1,0мл абсолютного дихлорметану і О0,02мл абсолютного піридину при температурі 0 додають 0,015мл (0,16б4ммоля) оцтового ангідриду. Суміш залишають на ніч при бо перемішуванні при кімнатній температурі. Після додавання ефіру і кристалізації одержують продукт. Вихід ЗОмг (8790 від теорії)
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/ (90)-408 (МАН, 18), 305 (85).
ВЕРХ (метод 1): час утримання (96)-3,78 (97).
ІСво: О,бмкМ. 65 Приклад 154
М-43-4«(Амінокарбоніл)аміно|метилуфеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Й о сі о о 7 «аНоа
До суміші ЗОмг (0,082ммоля) 95 ІМ-(13-(4-(амінометил)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)іуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 148) і 1,0мл дихлорметану при кімнатній температурі додають краплями 0,19мл (0,82ммоля) триметилсилілізоціанату. Залишають при перемішуванні на ніч і після додавання ефіру виділяють продукт фільтруванням. Вихід 21,1мг (52965 від теорії).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/ (905)-409 (МАН, 5), 305 (72). то ВЕРХ (метод 1): час утримання (965)-3,67 (83).
ІСво: 1,3мМкМ.
Загальний спосіб ацилювання
ІМ-ІЗ-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду хлорангідридами карбонових кислот з ї 5 с й о ни-(7у ча Що о о сі --ьи ра Хо У в нк-4 ж
Мн й
В атмосфері аргону до відповідного хлорангідриду кислоти (2,5 еквіваленти) додають краплями приблизно децимолярний розчин /М-13-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 149) (1,0 еквівалента) у суміші абсолютних дихлорметану і піридину (19:1). Суміш сч залишають при перемішуванні на ніч, додають приблизно 5 еквівалентів РО-Тгізатіпе (виробництва Аргоноут (3
Текнолоджіз) і 2мл абсолютного дихлорметану. Після слабкого перемішування протягом 1 години відфільтровують і концентрують фільтрат. При необхідності продукт очищають методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою.
За аналогічною методикою одержують наступні сполуки. Ф
Приклад 155 Гео)
ІМ-(13-І4--(Ацетиламіно)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-394 (МАН, 100). со
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 6): час утримання (905)-3,25 (100). со
ІСво: 1,2мкМ.
Приклад 156 -
М-(2-оксо-3-14-((2-тієнілкарбоніл)аміно|феніл)-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-462 (МАН, 100).
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 6): час утримання (95) -3,87 (100). «
ІСво:/1,3мкМ. 70 Приклад 157 н- с -К3-4-((метоксиацетил)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід :з» Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-424 (МАН, 100).
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 6): час утримання (905)-3,39 (100).
ІСво: О,7З3мкМ. - Приклад 158
М-х4-І5-4(5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|-феніл)3,5-диметил-4-ізоксаз (95) олкарбоксамід
Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-475 (МАН, 100). о .
ІСво:0,46бмкм. (95) 50 Приклад 159 с М-43-(4-(З-хлорпропіл)сульфоніл|аміно)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбокс амід 52 ж
ГУ УК в
Ф) оо 7 До охолоджуваного льодом розчину 26,4мг (0,15ммоля) 3-хлор-1-пропансульфохлориду і. О0,ОЗмл (0,2ммоля) триетиламіну в З,Бмл абсолютного дихлорметану додають З5мМг (0,Тммоля)
ІМ-43-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 60 149). Через ЗОхв припиняють охолодження льодом і залишають суміш на ніч при перемішуванні при кімнатній температурі, потім додають 15Омг (близько 5,5 еквівалентів) РЗ-Тгізатіпе (виробництва Аргоноут Текнолоджівз) і
О,бБмл дихлорметану. Суспензію легко перемішують протягом двох годин, фільтрують (смолу промивають сумішшю дихлорметану з метанолом) і упарюють фільтрат. Продукт очищають методом препаративної ВЕРХ з оберненою фазою. Вихід 19,бмг (4095 від теорії). бо Рідинна хроматомас-спектрометрія: п/з: (90)-492 (МАН, 100).
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 5): час утримання (905)-3,82 (91).
ІСво: 1,7мкМ.
Приклад 160
ІМ-(13-І4-(1,1-діоксидо-2-ізотіазолідиніл)феніл)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Год) о сі
КА о 5. о-на а
МН
Суміш з 13,5мМг (0,027ммоля) 790... Мм-13-(4-Щ(З-хлорпропіл)сульфонілІ|аміно)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|Іметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 159) і 7,б6мг (0,055ммоля) карбонату калію в О0,2мл диметилформаміду 2 години нагрівають при температурі 1002. Після охолодження розбавляють дихлорметаном і промивають водою.
Органічну фазу сушать і упарюють. Залишок очищають методом препаративної тонкошарової хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол, 95:5).
Вихід 1,8мг (14,495 від теорії).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-456 (М'АН, 15), 412 (100).
Рідинна хроматомас-спектрометрія (метод 4): час утримання (905)-3,81 (90).
ІСво: О,14мкМ.
Приклад 161
ІМ-І(55)-3-4-(5-хлорпентаноїл)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)у-метил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід ій ще 3, г у подо, о с
У 2тмМл тетрагідрофурану розчиняють О,5г (1,29ммоля) о
М-«(55)-3-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду (отриманий за прикладом 149) і додають 0,2г (1,29ммоля) хлорангідриду 5-хлорвалеріанової кислоти, а також 0,395мМл (2,83ммоля) триетиламіну. Реакційну суміш упарюють в вакуумі і хроматографують на силікагелі градієнтом розчинників від суміші толуол/етилацетат (1:11) до чистого етилацетату. Одержують З15мг (5290 від теорії) Фу 3о твердої речовини.
Т.пл.: 2116. о
Приклад 162 со
ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-піперидиніл)феніл|-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід с "бобу ;
М М :
УА зн
В інертній атмосфері до 5мл диметилсульфоксиду додають ЗОмг 60905-вого гідриду натрію в парафіновому маслі і протягом ЗОхв. нагрівають при 752С до закінчення виділення газу. Після цього додають краплями розчин « 290мг (0,617ммоля) 40. М-((55)-3-4-(5-хлорпентаноїл)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метилі|-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду в) с (отриманий за прикладом 161) у бмл метиленхлориду і залишають на ніч при перемішуванні при кімнатній "» температурі. Реакцію зупиняють і виливають суміш у 100мл води, екстрагують етилацетатом. Упарену органічну " фазу хроматографують на колонці КР-8, елююючи сумішшю ацетонітрил/вода. Одержують 2Омг (7,595 від теорії) цільової сполуки. Т.пл.: 20590.
Спектр ЯМР (ЗООМГЦ, ав-диметилсульфоксид): 5-1,85 (м., 4Н), 2,35 (м., 2Н), 3,58 (м., 4Н), 3,85 (м., 1Н), 4,2 (т., 1), 4,82 (м., 1Н), 7,18 (д., 1Н, тіофен), 7,26 (д., 2Н), 7,50 (д., 2Н), 2,68 (д., 1Н, тіофен), о 9,0 (т., ІН, СОМН).
ІСво: 2,8нМ. о Приклад 163 оз 20 ІМ-І(55)-3-14-(З-бромпропіоніл)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід (о с! (че; в н Ф що Ус с УА м 22 Цю речовину одержують за аналогією з прикладом 149.
Ге! Приклад 164 ю ІМ-(4(55)-2-оксо-3-І4-(2-оксо-1-азетиданіл)феніл/|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід я КИ
Одержують аналогічним способом шляхом циклізації отриманого за прикладом 163 бромпропіонільної сполуки з відкритим ланцюгом дією гідриду натрію в диметилсульфоксиді.
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-406 (МАН, 100), СІ-матриця.
ІСво: ЗВОНМ. бо Приклад 165 трет.-Бутиловий ефір 4-(А-ЇІ5-(Л(5-хлор-2-тієніл)укарбоніліаміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-іл|феніл)-3,5-діоксо-1-піперазинкар бонової кислоти
Шилова ноцевії
М М й вад МА в
До розчину 199мг (0,8бммоля) трет.-бутоксикарбоніл-імінодіоцтової кислоти, ЗООмг (2,2ммоля) 70 гідроксибензтриазолу, О,ббмл (бммолей) М-метилморфоліну і 647мг (1,7ммоля) НВТО додають ЗОбОмг (О,85ммоля) М-13-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл|метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду в бмл суміші з диметилформаміду і дихлорметану (1:1). Суміш залишають при перемішуванні на ніч, потім розбавляють дихлорметаном і промивають водою, насиченим розчином хлориду амонію, насиченим розчином бікарбонату натрію, водою і насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію й упарюють.
Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (суміш дихлорметану і метанолу 98:2). Вихід 134мг (2995 від теорії).
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): пт/2 (90)-571 (М'4Ма, 82), 493 (100).
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,39 (90).
ІСво: 2мкМ.
Приклад 166
Трифторацетат
МІ(55)-3-4-(3К)-3-аміно-2-оксо-1-піролідиніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметилі|-5-хлор-2-тіофенкарбо ксаміду ї, о ой Й «Вч Ге на-й фі. о | о 7енз ; ук о пг43-Диметиламінопропіп)- сі
ПИШЕ у о У-ї Ф
Дійопропілетиламін т МА Ід ні-8
Йодид триметилоульфонію, о о о сі їй карбонат капію зад Ме о в со ж ї- ее Шо 3, че -Ю ОНУ «
М-(трет.-Бутоксикарбоніл)-М1-(4-((55)-5-(1(5-хлор-2-тієніл)/укарбоніліаміно)-метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин- - с З-ілІфеніл)-О-метіонінамід а У ЗбБмл диметилформаміду розчиняють 429мг (1,72ммоля) М-трет.-бутоксикарбоніл-О-метіоніну, бО5мг "» (1,72ммоля) М-Щ(55)-3-(4-амінофеніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілІметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду і 527мг (З44ммоля) сгідрату 1-гідрокси-1ІН-бензтриазолу, додають ббоОмг (3,4їммоля) гідрохлориду
М'«(З-диметиламінопропіл)-М-етилкарбодіміду і потім додають краплями б8Омг (5,334ммоля) -і М-етил-дізопропіламіну. Залишають на два дні при перемішуванні при кімнатній температурі. Отриману с суспензію фільтрують під вакуумом і промивають залишок диметилформамідом. До об'єднаних фільтратів додають небагато силікагелю, упарюють в вакуумі і хроматографують на силікагелі градієнтом концентрацій від (95) толуолу до суміші 10 частин толуолу і 7 частин етилацетату. Одержують 17Омг (17905 від теорії") цільової с 50 сполуки з т.пл. 18390.
Ех (на діоксиді кремнію, толуол/етилацетат 1:1)-0,2. с Спектр "Н-ЯМР (З00МГЦц, ав-диметилсульфоксид): 5-1,4 (с, 1Н, трет.-бутоксикарбоніл), 1,88-1,95 (м., 2Н), 2,08 (с, ЗН, 5СН»), 2,4-2,5 (м., 2Н, частково перекривається сигналом диметилсульфоксиду), 3,6 (м., 2Н), 3,8 (м., 1), 4,15 (м., 2Н), 4,8 (м., 71Н), 7,2 (ІН, тіофен), 7,42 (д., частина АВ-системи, 2Н), 7,6 (д., 25 частина АВ-системи, 2Н), 7,7 (д., 1Н, тіофен), 8,95 (т., ІН, СНоМНСО), 9,93 (с.ш., 1Н, МН).
ГФ) трет.-бутил-(3К)-1-14-І(55)-5-(Л(5-хлор-2-тієніл)укарбоніліаміно)-метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3 -іл|феніл)-2-оксо-3-піролідинілкарбамат ді У 2мМл диметилсульфоксиду розчиняють 17Омг (0,292ммоля)
М2-(трет.-бутоксикарбоніл)-М1-4-((55)-5-(((5-хлор-2-тіент)карбонт|аміно)-метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілі 60 фенілі-О-метіонінаміду і додають 178,5мг (0,875ммоля) йодиду триметилсульфонію і 60,4мг (0,437ммоля) карбонату калію і 3,5 години перемішують при температурі 802. Після цього упарюють в високому вакуумі і промивають залишок етанолом. У залишку одержують 9ЗУмг цільової сполуки.
Спектр "Н-ЯМР (З00МГЦ, дв-диметилсульфоксид): 5-1,4 (с, 1Н, трет.-бутоксикарбоніл), 1,88-2,05 (м, 1Н), в 2,3-2,4 (м., 1), 3,7-3,8 (м., ЗН), 3,8-3,9 (м., 1Н), 4,1-4,25 (м., 1), 425-445 (м., 1Н), 4,75-4,95 (м. 1Н), 7,15 (1Н, тіофен), 7,25 (д., 1Н), 7,52 (д., частина АВ-системи, 2Н), 7,65 (д., частина АВ-системи, 2Н),
7,65 (д., 1Н, тіофен), 9,0 (с.ш., 1Н).
Трифторацетат
ІМ-І((55)-3-14-(З3К)-3-аміно-2-оксо-1-піролідиніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)метил/|-5-хлор-2-тіофенкарб оксаміду в 4мл метиленхлориду суспендують 97мг (0,181ммоля) трет.-бутил-(3К)-1-14-((55)-5-(1(5-хлор-2-тієніл)укарбоніліаміно)-метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІфеніл)-2- оксо-3-піролідинілкарбамату- Додають 1,5мл трифтороцтової кислоти і 1 годину перемішують при кімнатній температурі. Після цього упарюють в вакуумі й очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт /о ацетонітрил/вода/0,195 трифтороцтова кислота). Після упарювання відповідної фракції одержують 29мг (3770 від теорії) цільової сполуки з т.пл. 2412СХрозкл.).
Ех (на діоксиді кремнію, етанол/триетиламін 17:1)-0,19.
Спектр ТН-ЯМР (ЗООМГЦ, (дс-диметилсульфоксид): 6-1,92-2,2 (м, 1Н), 2,4-2,55 (м., 1Н, частково перекривається сигналом диметилсульфоксиду), 3,55-3,65 (м., 2Н), 3,75-3,95 (м., ЗН), 4,1-4,3 (м., 2Н), 75 4,75-4,9 (м., 1Н), 7,2 (1Н, тіофен), 7,58 (д., частина АВ-системи, 2Н), 7,7 (д., частина АВ-системи, 2Н), 7,68 (д., 1Н, тіофен), 8,4 (с.ш., ЗН, МН»), 8,9(Т., 1ТН, МНСО).
Наведені далі приклади від 167 до 170 стосуються введення сульфонамідних груп у фенілзаміщені оксазолідинони.
Загальний спосіб одержання заміщених сульфонамідів з 20. М-К2-оксо-3-феніл-1.3-оксазолідин-5-іл)уметил|5-хлор-2-тіофенкарбоксаміду сі сі обза-4о5фО в о й о 8 ді сем п-Р-Р чо й о
В атмосфері аргону до хлорсульфонової кислоти (12 еквівалентів) при температурі 59С0 додають
М-(2-оксо-3-феніл-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|б-хлор-2-тіофенкарбоксамід (отриманий за прикладом 96).
Реакційну суміш 2 години перемішують при кімнатній температурі і після цього виливають в воду з льодом. Осад, Фу зр що випав, відфільтровують, промивають водою і сушать.
Потім в атмосфері аргону при кімнатній температурі розчиняють в тетрагідрофурані (концентрація 0,1 со моль/л) і додають відповідний амін (З еквіваленти), триетиламін (1,1 еквівалента) і диметиламінопіридин (0,1 с еквівалент). Реакційну суміш перемішують протягом 1-2 годин і після цього упарюють в вакуумі. Цільовий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії (суміші дихлорметану з метанолом). со
За аналогією з цим одержують наступні далі сполуки. і -
Приклад 167
ІМ-(412-оксо-3-І4-(1-піролідинілсульфоніл)феніл/|-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2(95)-492 ((Ма-Ма/|", 100), 470 (М--НІ", 68), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (965)-4,34 (100). «
ІСво-0,5мМкМ. шщ с Приклад 168 -((3-4-(4-метил-1-піперазиніл)сульфоніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метилі|-5-хлор-2-тіофенкарбо ;з» ксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-499 (МН, 100),
СіІ-матриця. -І ВЕРХ (метод 2): час утримання (965)-3,3 (100).
Приклад 169 о ІМ-(12-оксо-3-І4-(1-піперидинілсульфоніл)феніл|-1,3-оксалідин-3-іліметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксимід (95) Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-484 ((М'-НІ", 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 2): час утримання (96)-4,4 (100). (95)
Приклад 170 іЧе) ІМ-((3-14-К4-гідрокси-1-піперидиніл)сульфоніл|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-мул)метил|-5-хлор-2-тіофенка рбоксамід
Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/2 (90)-500 ((М'-НІ", 100), СІ-матриця.
ВЕРХ (метод 3): час утримання (96)-3,9 (100). о Приклад 171 ю ІМ-(42-оксо-3-І4-(1-піролідиніл)феніл)-1,3-оксазолідин-5-іліметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід о ооо, с очно се 50 о З ва; ще Ма! нетрою а й
У бмл дихлорметану і Омл трифтороцтової кислоти розчиняють 78О0мг (1,54ммоля) трет.-бутил-1-14-І5-4(5-хлор-2-тієніл)карбоніл|аміно)метил)-2-оксо-1,3-оксазолідин-3-ілІфеніл)-пролінату і 65 перемішують суміш протягом двох днів при температурі 402С. Потім реакційну суміш упарюють і перемішують з ефіром і 2М розчином гідроксиду натрію. Водяну фазу упарюють і перемішують з ефіром і 2М соляною кислотою.
Отриману при цій екстракції органічну фазу сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт хроматографують на силікагелі (дихлорметан/етанол/концентрований водний розчин аміаку в співвідношенні від 100/1/0,1 до 20/1/0,1).
Одержують 280мг (4095 від теорії) продукту. Мас-спектр (іонізація електророзпиленням): т/: (У0)-406 (МАН, 100).
ВЕРХ (метод 4): час утримання (965)-3,81хв.
Параметри ВЕРХ і параметри рідинної хроматомас-спектрометрії в наведених вище даних ВЕРХ і рідинної хроматомас-спектрометрії в представлених вище прикладах час утримання зазначений в хвилинах): 70 ЇЇ колонка Кготавії С18, 1-К температура 309С, швидкість потоку 0,/5мл/хв, елюент А-0,01М НОСІО,,
Б-ацетонітрил, градієнт: -»0,5хв. 98905 А. »4,5хв. 1095 А. »6,5хв. 1095 А; (2) колонка Кготавії С18 6072, 1-К температура 302С, швидкість потоку О,75мл/хв, елюент А-0,01М НзРО,,
Б-ацетонітрил, градієнт: -»0,5хв. 90905 А--»4,5хв. 10905 А--»6б,5бхв. 1095 А;
ІЗЇ колонка Кготазгії С18 6072, І-К температура 302С, швидкість потоку 0,75мл/хв, елюент А-0,005М НСІО,,
Б:ацетонітрил, градієнт: -»0,5хв. 98905 А-»4,5хв. 10905 А-»6,5хв. 1095 А; ( колонка Зуттеїйгу С18 2,1х150мм, обігрівач колонки 502С, швидкість потоку 0О,бмл/хв, елюент А-О,бг
ЗО96-вий соляної кислоти на 1л води, Б-ацетонітрил, градієнт: О,Охв. 9095 А. »4,Охв. 1095 А. »Охв. 1095 А;
ІЗ) МНА-20О, прилад Місготазз Оцайго І С2 колонка буттейу С18 50ммх2,мм, З,5мМкМ, температура 409С, швидкість потоку О,5мл/хв, елюент
А-ацетонітриля0,196 мурашиної кислоти, Б-водано,196 мурашиної кислоти, градієнт: О,Охв. 10956 А-»4хв. 9090
А- »бхв. 90965 А;
ІЄ) МНА-2Р, прилад Місготазз Ріаногт І СЯ колонка буттейу С18 50ммх2,мм, З,5мМкМ, температура 409С, швидкість потоку О,5мл/хв, елюент сч
А-ацетонітриля0,196 мурашиної кислоти, Б-водано,196 мурашиної кислоти, градієнт: О,Охв. 1095 А. »4хв. 9090
А »бхв. 9096 А; о
ГІ МНА-70, прилад Місготавзз Оцайго І С2 колонка буттейу С18 50ммх2,мм, З,5мМкМ, температура 409С, швидкість потоку О,5мл/хв, елюент
АгхацетонітрилнО,196 мурашиної кислоти, Б-водано, 190 мурашиної кислоти, градієнт: О,Охв. 590 А-»їхв. 5956 ФФ)
А-»бхв. 90905 А-»бхв. 9095 А.
Загальний спосіб одержання оксазолідинонів загальної формули Б твердофазним синтезом со
Взаємодії різних зв'язаних зісмолою продуктів протікали без постадійного виділення в роздільних со реакційних судинах.
У 7Омл диметилсульфоксиду розчиняють 1,2г (3,75ммоля) со 5-(бромметил)-3-(4-фтор-3З-нітрофеніл)-1,3-оксазолідин-2-ону А (отриманий з епібромгідрину і ї- 4-фтор-3-нітро-фенілізоціанату з бромідом літію і трибутилфосфіноксидом у ксилолі за аналогією з 05 4128654, приклад 2) і 1,0їмл (4,1Зммоля) діїзопропілетиламіну, додають вторинний амін (1,1 еквівалента, аміно компонент 1) і проводять взаємодію протягом 5 годин при температурі 5520. До цього розчину додаютьсмолу «
Тепіабеі Зат (500м, 0,25ммоль/г і для протікання реакції витримують 48 годин при 75 2б. смолу відфільтровують і багатократно промивають метанолом, диметилформамідом, метанолом, дихлорметаном і З с діетиловим ефіром і сушать смолу (5,00г) суспендують в дихлорметані (8Омл), додають діізопропілетиламін (10 "» еквівалентів) і хлорангідрид 5-хлортіофен-2-карбонової кислоти |отриманий в результаті реакції " Б-хлортіофен-2-карбонової кислоти (5 еквівалентів) з 1-хлор-1-диметиламіно-2-метилпропеном (5 еквівалентів) у дихлорметані (2О0мл) при кімнатній температурі протягом 15хв. і залишають на 5 годин при кімнатній температурі для протікання реакції. Отриману смолу відфільтровують і багатократно промивають метанолом, і дихлорметаном і діетиловим ефіром і сушать. Після цього смолу суспендують в суміші диметилформаміду і води с (об'ємне відношення 9:2, 8Омл), додають дигідрат дихлориду олова (5 еквівалентів) їі проводять взаємодію протягом 18 годин при кімнатній температурісмолу знову багатократно промивають метанолом, о диметилформамідом, водою, метанолом, дихлорметаном і діетиловим ефіром і сушать. Цю смолу суспендують с 50 в дихлорметані додають діїзопропілетиламін (10 еквівалентів) і при 09С додають хлорангідрид кислоти (5 еквівалентів похідної кислоти 71) і для протікання реакції залишають на ніч при кімнатній температурі. с Карбонові кислоти перед проведенням взаємодії переводять в відповідні хлорангідриди дією 1-диметиламіно-1-хлор-2-метилпропену (1 еквівалент з розрахунку на карбонову кислоту) в дихлорметані при кімнатній температурі протягом 15хв. смолу багатократно промивають диметилформамідом, водою, 29 диметилформамідом, метанолом, дихлорметаном і діетиловим ефіром і сушать. В разі використання як похідної
ГФ) кислоти 1 амінокислот з 9У-флуоренілметилоксикарбонільною захисною групою цю захисну групу на останній стадії реакції знімають дією піперидину в диметилформаміді (об'ємне співвідношення 1/4) при кімнатній де температурі протягом 15хв., а смолу промивають диметилформамідом, метанолом, дихлорметаном і діетиловим ефіром і сушать. Після цей продукт віддеплюють від твердої фази трифтороцтової кислотою в дихлорметані 60 (об'ємне співвідношення 1:1),ємолу відфільтровують і упарюють реакційні розчини. Сирі продукти фільтрують через силікагель (дихлорметан і метанол у співвідношенні 9:1) і упарюють для одержання порції продуктів Б. б5 ож о ом о у литі т Хо - вує у я / у; МА в ож 9 ТепасевАМ 2 В Ф 3, - - ж в МА інн. рова ' о , Яеуг т З фо «а ни МАК м. говАМ п
Хлорид опова (Ії) В Я, «Же --- чо - - в МАМ. вм 5 еквівапентів о в
НІ (9; «Ха т Ф фо «У --- в М. ввам - о
У е й
Трифтороцтова кислота іх 3, ва: в дихлорметані 1:1 М - в МАК дн с
Способом твердофазного синтезу одержують наступні далі сполуки: Го)
Приклад 172
ІМ-(13-ІЗ-аміно-4(1-піроліаніл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
М о сі о-355 ій
М М
МА м (зе)
За аналогією з загальним способом одержання похідних Б проводять реакцію 5г (1,25ммоля)смоли Тепіасе! с
ЗАМ з піролідином як аміно похідною 1. Отриманий після відновлення дигідратом дихлориду олова анілін без наступного ацилювання відщеплюють від твердої фази й упарюють. Сирий продукт перемішують з етилацетатом о з5 | розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу висолюють хлоридом натрію, декантують і упарюють досуха. Цей М. сирий продукт очищають вакуумною флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/етилацетат, від 3:11 до 1:2).
Спектр "Н-ЯМР (З00МГЦ, дейтерохлороформ): 1,95-2,08 (широкий сигнал, 4Н), 3,15-3,30 (широкий сигнал, « 4Н), 3,65-3,81 (м. 2Н), 3,89 (дд.д., 1Н), 4,05 (дд., 1Н), 4,81 (дддд., 1Н) 646 (дд., 1Н), 6,72 40. (Д.д., 1Н), 6,90 (д.д., 1Н), 6,99 (д.д., 1Н), 7,03 (д.д., 1Н), 7,29 (д., 1Н). - с Приклад 173 й М-(-К9-3-(р ,» -Аланіламіно)-4-(З-гідроксипропіл)аміно|феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)уметил|-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід
Не о о Ки)
В но- ще а У со УА і со За аналогією з загальною методикою одержання похідних Б проводять взаємодію 5г (1,25ммоля)смоли
Тепіасбе| 5БАМ з азетидином як аміно похідною 1 і з захищеним флуоренілметилоксикарбонільною о групою р-аланіном як похідною кислоти 1. Отриманий після відщеплення сирий продукт 48 годин перемішують в
Ге) метанолі при кімнатній температурі й упарюють досуха. Цей сирий продукт очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт суміші води, трифтороцтової кислоти й ацетонітрилу,
Спектр ТН-ЯМР (400МГЦ, дейтерометанол): 2,31 (тт., 2Н), 3,36 (т., 2Н), 3,54 (т., 2Н), 3,62 (т., 2Н), 3,72 (Ддд., 1Н), 3,79 (дд., 71Н), 4,01 (дд., 1Н), 4,29 (дд., 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,85-4,95 (м.. 71Н), 7,01 (д., о 1Н), 4,48-7,55 (м., 2Н), 7,61 (д., 1Н), 7,84 (д., 1Н).
Приклад 174 іме) 0М-(3-І4-(3-Аміно-1-піролідиніл)-З-нітрофеніл)|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл)-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід ом (в) сі "то у
М М
Я у
За аналогією з загальною методикою одержання похідних Б проводять взаємодію 13Омг (32,5мкКМоля)смоли
Тепіасе| ЗАМ з трет.-бутил-З-піролідинілкарбаматом як аміно похідною 1. Отриману після ацилювання
Б-хлортіофенкарбоновою кислотою похідну нітробензолу віддеплюють від твердої фази й упарюють. Цей сирий бо продукт очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт суміші води,
трифтороцтової кислоти й ацетонітрилу.
Спектр ТН-ЯМР (400МГЦ, дейтерометанол): 2,07-2,17 (м., 1Н), 2,39-2,49 (м., 1Н), 3,21-3,40 (м., 2Н), 3,45 (д.д. Л1Н), 3,50-3,60 (м., 71Н), 3,67 (дд., 1Н), 3,76 (д.д. 7Н), 3,88-4,00 (м., 2Н), 4,14-421 (т., 1Н), 4,85-4,95 (м., 1Н), 7,01 (д., 1Н), 7,11 (д., 1Н), 7,52 (д., 1Н), 7,66 (д.д., 1Н), 7,93 (д., 1Н)
Приклад 175
М-(13-(З-аміно-4-(1-піперидиніл)феніл|-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-ілуметил)-5-хлор-2-тіофенкарбоксамід тм о сі о пд Хе м
М
76 «А ун
За аналогією з загальною методикою одержання похідних Б проводять взаємодію 13Омг (32,5мкКМоля)смоли
Тепіасе! ЗАМ з піперидином як аміно похідною 1. Отриманий після відновлення анілін, не проводячи наступної стадії адилювання, віддеплюють від твердої фази й упарюють. Цей сирий продукт очищають за допомогою
ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт суміші води, трифтороцтової кислоти й ацетонітрилу.
Спектр ТН-яЯМР (400МГЦ, дейтерометанол): 1,65-1,75 (м., 2Н), 1,84-1,95 (м., 4Н), 3,20-3,28 (м., 4Н), 3,68 (дід. 1Н), 3,73 (дд. 1Н), 3,90 (д.д. 1Н), 4,17 (дд., 1Н), 4,80-4,90 (м, 71Н), 7,00 (д., 71Н), 7,05 (дд., 1Н), 7,30-7,38 (м., 2Н), 7,50 (д., 1Н).
Приклад 176
ІМ-(13-ІЗ--Ацетиламіно)-4-(1-піролідиніл)феніл)-2-оксо-1,3-оксазолідин-5-іл/-метил)-5-хлор-2-тіофенкарбокса мід о
Н о с! оон
А м с
За аналогією з загальною методикою одержання похідних Б проводять взаємодію 13Омг (32,5мкКМоля)смоли о
Тепіасе! ЗАМ з піролідином як аміно похідною 1 і з ацетилхлоридом як похідним кислоти 1. Сирий продукт перемішують з етилацетатом і з розчином бікарбонату натрію, органічну фазу висолюють хлоридом натрію, декантують і упарюють досуха. Цей сирий продукт очищають методом вакуумної флеш-хроматографії на силікагелі (суміш дихлорметану і етилацетату в співвідношеннях від 1:1 до 0:1). (о)
Спектр "Н-ЯМР (400МГЦц, дейтерометанол): 1,93-2,03 (широкий сигнал, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 3,20-3,30 (широкий со сигнал, 4Н), 3,70 (д., 2Н), 3,86 (дд., 1Н), 4,10 (д.д. 1Н), 4,14 (д.д, 1Н), 4,80-4,90 (м., 7Н), 7,00 (д., 1Н), 7,07 (д., 1Н), 7,91 (д.д. 1Н), 7,51 (д., 1Н), 7,60 (д., 1Н). Ше
За аналогією з загальною методикою одержання синтезують наступні далі сполуки. с з м рей 178 о, 249 з3и в) ;» 179 4,63 46,7 о,
І о -І (95) 347 48 а дасрух о 50 Ю й с:
Ф) іме) бо б5
231 933 183 21 в оо, о 184 о . у,
Й
3 а: ве 187 ну о сч о ші 23333 ТЕТ 188 ак 3,89 - 56,6
Ге) о со о 337 муто со - Ге)
І ний 191 152 т « 20 - с . ит 192 3,2 ; о о , -І 193 287 501 (95) о (95) с» 7 (Че) ко бо б5 ре пре Б: У о о 325 ті ; яко 195 2,66 61 у :
М
ШЕ: ШИ о, се --- 00000 ЕЕ о д-ра о, 272 65,7 о Ф со 200 зл 513 о, Ге)
Ге) -
ШЕ
202 и о, 151 «(райо з с Го - І 204 о 255 882 га (95) (95) се 70 (Че) ко бо б5
205 вв о, о сн 2,86 пів о, - 207 2а о, яою і ЩШ о 2,56 679 у се 2 о т-р 01 20 о 367 ти в-ш Ге») 2,54 вод со соло, со
Ге) 22 о 59
Й ШЕ: Й Й 213 ооо, за 61а « с 4 ро 2Аї та . щ щі, -1 25 Шокакня, 813 (95) Ю (95) с» 7 (Че) ко бо б5 рення продо ПА ПЕС 216 о, 49,5
ШИ с,
ШЕ СЯ
4,7 51,5 до о, 21 о 453 се діт о о 9 І
Го)
Го) 223 о 416 693 со з ду | щі нййю ю | - 225 397 632 с . и» 15 226 оо -І (95) І 227 663 с й (95) (че) ко бо б5 з-і сн 1 не 228 441 ооо, сибю 5117 я 231 о 439 642 й ауто 232 о 7495
Дуо 233 о 417 а с з о т-к 001000 ГЕ нт 234 421 собу ДО Ф со 235 о 215 с
З со зе - ща 237 о 4,65 75,8 шщ с . а 238 753 в -І о 239 й 424 622 (95) в со 50 о її (че) ко 60 65
-н| ся 0000010 1 ШЖ ян 240 а о 4,16 7 ай ме 243 4,12
Ї г 244 чи 662 у ай 245 СА я 4,86 62 о, о се - о -і с 010111 ГЕ Тео 246 523 58,3
Ге)
Ге)
У д Ге)
Ї : 249 о Ї що с . г» У 250 о г зді 652 -І о, (95) (95) 251 2,86 36,5 с і 5 --р ян 00000001 ет
І Ех ко 253 о зві 614 5) ою й 254 о 249 154 б5
Усі продукти твердофазного синтезу були охарактеризовані за допомогою рідинної хроматомас-спектрометрії. Для цього в відповідності зі стандартом використовувалася наступна система поділу: прилад НР 1100 з УФ-детектором (208-400нНМ), температура обігрівача 402, колонка УУа(еге-Зуттейу С18 (5бммх2,1мм, З,5мМкМ), рухлива фаза А: 99,995 ацетонітрилу/0,196 мурашиної кислоти, рухлива фаза Б: 99,995 води/0,196 мурашиної кислоти, градієнт: ооо 100500 050. то оо воо ло оо 5оо 00100 050 воло вою 100. тво 100 вою | ово
Аналіз речовин проводився за допомогою приладу Місготавзз СОцЧайго І С7 М5, іонізація електророзпиленням (катіони/аніони).
В приведених структурах, що містять залишки 7.7" або -0 мова завжди йде про функціональні групи пе Зк або -он о.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполуки загальної формули (І) сч 1 (о, о Во Шк о І ЕЗ «дяк о І-в со ва З в а со де о В" означає тіофен (тієніл), що може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного до - декількох разів заміщений, В? означає будь-який органічний залишок, ВЗ, В", КВ б В і КВ, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів «Ф вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, З с але винятком сполук загальної формули (І), в яких залишок В! означає незаміщений 2-тіофеновий залишок і :з» одночасно залишок Б2 означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний з залишків 23, В, В?, 5, в 7 і 28 означає атом водню.
    2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, Що -і В" означає тіофен (тієніл), що може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного до декількох разів заміщений залишком з групи: атом галогену, ціаногрупа, нітрогрупа, аміногрупа, амінометильна о група, алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми, причому ця група може бути в свою Га чергу від одного до декількох разів заміщена атомами галогенів, циклоалкільна група з кількістю атомів 5о Вуглецю від трьох до семи, алкоксигрупа з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми, імідазолінільна о група, група -С(-МН)МН», карбамоїльна група, а також моно- і діалкіламінокарбонільна група з кількістю Ге) атомів вуглецю в алкільних залишках від одного до чотирьох, В? означає одну з наступних груп:
    А.
    А-М.-, О-М-А.-, і) в-М-А-, іме) в-, в-м-, 60 в-м-В, р-м-в-, причому залишок "А" означає арильну групу з кількістю атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, переважно арильну групу з кількістю атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема фенільну або нафтильну групу, особливо 65 переважно фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до трьох гетероатомів -58в-
    і/або ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема він містить до двох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "Ю" означає залишок насиченого або частково ненасиченого моно- або біциклічного гетероциклу з кількістю членів у циклі від чотирьох до дев'яти, котрий може бути сконденсований з бензолом і який містить до трьох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -СН»е-, -бСньсн»е-, -О-, -МН-СН»-, -СНО-МН-, -ОСН»о-, -СНьО-, -«СОМН-, -МНеО-, -Ф00-, -0ОС-, -5-, -505- або ж означає ковалентний зв'язок, 70 і при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" в кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група з кількістю атомів вугледю в арильному залишку від шести до 7/5 Чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алканоїлоксиметилоксигрупа з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, гідроксіалкілкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в гідроксіалкільному залишку від одного до чотирьох, група -«СООК?", -505827, -С(МА?"в28)-М8?9, «СОМ, -502М288?9, ОК, МАЗІ, алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути у свою Чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, група -ОК2", -МЕ288 29, «СО(МНДМе 228) ї -С(Ме27В28)-Ме 2, причому у означає 0 або 1, і с В", 28 їв, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з о кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, алканоїльну групу з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, карбамоїльну, трифторметильну, фенільну або піридильну групу, і/або б» 22 ії 28 або, відповідно, К2" і К?9 разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють насичений або со частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, однакових або різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і ме) ВЗ Її в, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з кількістю с атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, Зо алкілсульфонільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксіалкільну групу з кількістю - атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, діалкіламіноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в кожному алкільному залишку біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають групу -СНоС(МВ 27 в28)-М29 « дю або -СОК З, -о с причому
    . ВЗ означає алкоксигрупу з кількістю атомів вуглецю від одного до шести, алкоксиалкільну групу з и?» кількістю атомів вуглецю в алкоксільному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алкоксикарбонілалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в алюкоксильному залишку від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в -І алкільному фрагменті від одного до чотирьох, алкоксикарбонільну групу з кількістю атомів вуглецю в алкоксильному залишку від одного до чотирьох, алканоїлалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в алкільному о залишку при карбонільній групі від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, 2) циклоалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, алкенільну групу з кількістю атомів вуглецю Від двох до шести, алкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми, причому вона може бути о заміщена фенільною або ацетильною групою, означає арильну групу з кількістю атомів вуглецю від шести до Ге чотирнадцяти, гетероарильну групу з кількістю атомів вуглецю від п'яти до десяти, трифторметильну, тетрагідрофуранільну групу або бутиролактон, ВЗ, в, ве, 85 в і 28, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів Вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, о але за винятком сполук загальної формули (І), в яких залишок БК " означає незаміщений 2-тіофеновий де залишок і одночасно залишок КК? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний з залишків В, 7, 22, 5, В і 28 означає атом водню. 6о З. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що В" означає тіофен (тієніл), зокрема 2-тіофен, що може бути від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно хлором або бромом, аміногрупою, амінометильною групою або алкільною групою з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми, переважно метильною групою, причому алкільний залишок з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми може бути в свою чергу від одного до декількох разів заміщений бо атомами галогенів, переважно фтором,
    В? означає одну з наступних груп:
    А. А-М-, О-М-А.-, в-М-А-,
    в. в-м-, в-м-в-, р-м-в-, причому залишок "А" означає арильну групу з кількістю атомів вуглецю від шести до чотирнадцяти, переважно арильну групу з кількістю атомів вуглецю від шести до десяти, зокрема фенільну або нафтильну групу, особливо переважно фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до трьох гетероатомів і/або ланок ланцюга на основі гетероатомів, зокрема він містить до двох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "0" означає залишок насиченого або частково ненасиченого гетероциклу з Кількістю членів у циклі від чотирьох до семи, що містить до трьох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -СН»-, -ССНоСН»-, -О-, -МН-СН»е-, -СНо-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНОО-, -б00-, -0ОС-, -5- або ж означає ковалентний зв'язок, Га при цьому позначені вище групи "А", "В" ії "0" в кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, і9) нітрогрупа, карбамоїльна група, піридильна група, алканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, циклоалканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в циклоалкільному залишку від трьох до семи, арилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в арильному залишку від шести до од) чотирнадцяти, гетероарилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алканоїлоксиметилоксигрупа з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до шести, група о -сб0ов827, -805827-сС(МВ278283-М89, -СОоМе?8829, -502М28879 ОЗ -МАЗОВЗ!, алкільна група з кількістю со атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, і при цьому алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до шести і циклоалкільна група з о кількістю атомів вуглецю від трьох до семи можуть бути в свою Чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, їЇч- група -ОК2", -МЕ?288 29, «СО(МНДМе 228) ї -«С(МВ27в28)-МА 9, причому м означає 0 або 1, і « 227, 282, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох або циклоалкільну групу з кількістю З с атомів вуглецю від трьох до семи, "» і/або " Ві ве28, відповідно, В" і Е?9? разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють насичений або частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до трьох, переважно до двох, однакових або різних гетероатомів із групи: азот, кисень і сірка, і ї ВЗ Її в, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з кількістю (95) атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклоалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від трьох до семи, с алкілсульфонільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксіалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, (95) 20 діалкіламіноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в кожному алкільному залишку біля атома азоту від с одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до чотирьох, арилкарбонільну групу з кількістю атомів вуглецю в арильному залишку від шести до чотирнадцяти, гетероарилкарбонільну групу з кількістю атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до десяти, алкіламінокарбонільну групу з кількістю атомів вуглецю в 25 алкільному залишку від одного до чотирьох або групу -СНоС(МЕ 2"в28)-МА 9, (Ф) ВЗ, в, ве, 85 в і 28, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів ка вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, во але за винятком сполук загальної формули (І), в яких залишок БК " означає незаміщений 2-тіофеновий залишок і одночасно залишок БК? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний з залишків ВЗ, 27, 25, 25. в ї 28 означають атом водню.
    4. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, Що В" означає тіофен (тієніл), зокрема 2-тіофен, що може бути від одного до декількох разів заміщений бо атомами галогенів, переважно хлором або бромом, або алкільною групою з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми, переважно метильною групою, причому алкільний залишок з кількістю атомів вуглецю від одного до восьми може бути в свою чергу від одного до декількох разів заміщений атомами галогенів, переважно фтором, В? означає одну з наступних груп: А, А-М-, О-М-А.-, в-М-А-,
    в. 70 в-М., в-м-в-, р-м-в-, причому залишок "А" означає фенільну або нафтильну групу, зокрема фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- або 75 ШшШестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "О" означає залишок насиченого або частково ненасиченого п'яти- або шестичленного гетероциклу, що містить до двох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -О-, -МН-СН», -СНо-МН-, -ОСН»-, -СНЬО-, -СОМН-, -МНОО- або ж означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" у кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком із групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, су арилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в арильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, і) алканоїлоксиметилоксигрупа з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, група -с(мв 2728-22, «сСОоМегбв?9, 502МА88З, гідроксильна група, група -МЕЗОВ, алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група, Ге) і при цьому алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група можуть бути в свою чергу заміщені залишком із групи: ціаногрупа, со гідроксильна група, метоксигрупа, група -МЕ28829, «СО(МНДМе 2" В) ї -С(МЕ27в283-Ме 2, (зе) причому м означає 0 або 1, переважно це 0, і со В", 28 їв, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з Зо кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох або ж циклопропільну, циклопентильну або циклогексильну - групу, і/або В?" ії 28 або, відповідно, БК" і К?? разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють насичений або «Ф частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових або різних З 70 гетероатомів з групи: азот, кисень і сірка, і с ВЗ Її в, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з кількістю :з» атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну групу, алкілсульфонільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксіалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, - 15 діалкіламіноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в кожнім з алкільних залишків біля атома азоту від одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з кількістю (95) атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох або фенілкарбонільну групу, о ВЗ, в, ве, 85 в і 28, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів Вуглецю від одного до шести, о а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, Ге) але за винятком сполук загальної формули (І), в яких залишок БК " означає незаміщений 2-тіофеновий залишок і одночасно залишок Б? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і одночасно кожний з залишків В, 7, 22, 5, В і 28 означає атом водню.
    5. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, які відрізняються тим, що Ге! В" означає 2-тіофен, що може бути заміщений у 5-положенні залишком із групи: хлор, бром, метильна або трифторметильна група, о В? означає одну з наступних груп:
    А. 60 А-М-, О-М-А.-, в-М-А-,
    в. в-м-, б5 в-м-в-,
    р-м-в-, причому залишок "А" означає фенільну або нафтильну групу, зокрема фенільну групу, залишок "В" означає п'яти- або Шестичленний ароматичний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів з ряду: атом сірки, атом азоту, МО-група (фрагмент М-оксиду) і атом кисню, залишок "О" означає залишок насиченого або частково ненасиченого п'яти- або шестичленного гетероциклу, що включає атом азоту і може містити ще один гетероатом і/або ланку в ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, 70 сульфоксидна, сульфонільна група й атом кисню, або він може містити до двох гетероатомів і/або ланок у ланцюзі на основі гетероатомів з ряду: атом сірки, сульфоксидна, сульфонільна група й атом кисню, залишок "М" означає групу -МН-, -О-, -МН-СН»-, -СНо-МН-, -ОСН»-, -СНьО-, -СОМН-, -МНОО- або ж означає ковалентний зв'язок, при цьому позначені вище групи "А", "В" і "0" в кожному окремому випадку можуть бути від одного до декількох разів заміщені залишком з групи: атоми галогенів, трифторметильна група, оксогрупа, ціаногрупа, піридильна група, алканоїльна група з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, арилкарбонільна група з кількістю атомів вуглецю в арильному залишку від шести до десяти, гетероарилкарбонільна група з кількістю 2о атомів вуглецю в гетероарильному залишку від п'яти до шести, алканоїлоксиметилоксигрупа з кількістю атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох, група -СОМК?9в?9, -502М888?9, гідроксильна група, група -МЕЗОБЗ!, алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна, циклопентильна або циклогексильна група, і при цьому алкільна група з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох і циклопропільна,, СМ циклопентильна або циклогексильна група можуть бути в свою чергу заміщені залишком з групи: ціаногрупа, о гідроксильна група, метоксигрупа, група -МЕ28829, «СО(МНДМе 2" В) ї -С(МЕ27в283-Ме 2, причому м означає 0 або 1, переважно це 0, і 27, 8 9 однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з. 9 кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох або ж циклопропільну, циклопентильну або циклогексильну со групу, і/або о 27 ї 828 або, відповідно, В?" і КЗ разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють насичений або с частково ненасичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що включає до двох однакових або різних Зо гетероатомів з групи: азот, кисень і сірка, і - ВЗ Її в, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню, алкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, циклопропільну, циклопентильну, циклогексильну групу, алкілсульфонільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, гідроксіалкільну групу з кількістю « дю атомів вуглецю від одного до чотирьох, аміноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох, з діалкіламіноалкільну групу з кількістю атомів вуглецю в кожнім з алкільних залишків біля атома азоту від с одного до чотирьох і в алкільному фрагменті від одного до чотирьох, означають алканоїльну групу з кількістю :з» атомів вуглецю в алкільному залишку від одного до трьох або фенілкарбонільну групу, ВЗ, в, ве, 85 в і 28, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів Вуглецю від одного до чотирьох, - а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки, але за винятком сполук загальної формули (І), у яких залишок Б " означає незаміщений 2-тіофеновий о залишок і одночасно залишок БК? означає від одного до декількох разів заміщений фенільний залишок і (95) одночасно кожний з залишків, 23, 7, В», 259, в і 28 означають атом водню. с 50 6. Сполуки загальної формули (І), за п. 1, які відрізняються тим, що В" означає 2-тіофен, що може бути заміщений у 5-положенні залишком з групи: Ме, хлор, бром, метильна або трифторметильна група, В? означає О-А-, причому: залишок "А" означає феніленову групу, 59 залишок "ЮО" означає насичений п'яти- або шестичленний гетероцикл, що зв'язаний з "А" через атом азоту і в Ф! якому в безпосередній близькості від з'єднувального атома азоту знаходиться карбонільна група й в якому атом вуглецю в циклі може бути замінений на гетероатом з ряду: атом сірки, азоту і кисню, причому де позначена раніше група "А" в мета-положенні відносно місця приєднання до оксазолідину може бути від одного до двох разів заміщена залишком з групи: атоми фтору, хлору, нітрогрупа, аміногрупа, трифторметильна 60 група, метильна група або ціаногрупа, ВЗ, в", 2», 85, В і 8 означають атом водню, а також їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки.
    7. Сполука за п. 1 наступної формули б5
    (ан о 5 т Хв А де о М М - МАК лін (8) і її фармацевтично прийнятні солі, гідрати і проліки. 70 8. Спосіб одержання заміщених оксазолідинонів за пп. від 1 до 7, коли за одним з альтернативних варіантів ІА) проводять взаємодію сполук загальної формули (ІІ) 8) (І),
    в. Ж ти Пе) 1 р е ЕЕ І в вет сн де залишки К2, ВЗ, В7, 25, 5. в і 28 мають наведені в п.1 значення, з карбоновими кислотами загальної формули (ІП) но в (ПО, З сч щі о 6) де залишок КЕ має наведене в п. 1 значення, або ж проводять взаємодію з відповідними галогенангідридами карбонових кислот, переважно з хлорангідридами карбонових кислот, або ж з відповідними симетричними або змішаними ангідридами ду зо карбонових кислот, що являють собою похідні представлених вище карбонових кислот загальної формули (ІП), причому реакцію проводять в інертних розчинниках у присутності, якщо це необхідно, активуючого реагенту або і, засобу, що конденсує, і/або основи з утворенням сполук загальної формули (І) с (о) (), р о в: ко їм в: Я в в 7 ш-М й еЕ ч в З - с о ч » де " залишки КЕ", К2, ВЗ, 7, В», 5 р і 8 мають наведені в п. 1 значення, або ж, коли за іншим альтернативним варіантом ІБ) з сполук загальної формули (ІМ) -і з КЕ Е 7 а (М), (95) А сю ве " Ві се 70 ваз Ге) де залишки КЕ", ВЗ, 7, В», 5 р і 28 мають наведені в п. 1 значення, які дією придатних селективних окислювачів в інертному розчиннику переводять в відповідні епоксиди загальної формули (М) з Е Е 7 а (М), о А т в) ше юЮ ЕЕ 60 де залишки КЕ", ВЗ, 7, В», 5 р і 28 мають наведені в п. 1 значення, і в інертному розчиннику в присутності, якщо це необхідно, каталізатора взаємодією з аміном загальної формули (МІ) в А «Кн. (МІ), 65 де залишок ВЕ? має наведене в п. 1 значення, спочатку одержують сполуки загальної формули (МІЇ)
    в в ЕЕ а (МІ), І ВІ: мно я щ 1 2 Н на юЮ | й в: де залишки В", 2, 3, 7, в», К5, в і 28 мають наведені в п. 1 значення, і їх потім в інертному розчиннику в присутності фосгену або еквівалентної фосгену то речовини, наприклад карбонілдіімідазолу, циклізують з утворенням сполук загальної формули (І) (8) «() с Ж Кк ти о в: ЕЗ «да 1 в Ж В (8) де залишки К", Б, ВУ, В", В, 25, В і 28 мають наведені в п. 1 значення, причому для альтернативного способу |А| і для альтернативного способу |БІ в тих випадках, коли К? означає насичений або частково ненасичений циклічний вуглеводневий залишок з кількістю членів у циклі від трьохдо СМ семи, що включає один або декілька однакових або різних гетероатомів з групи: азот або сірка, за цим можуть о проводити окислювання дією селективного окислювача до відповідного сульфоксиду, сульфону або М-оксиду, і/або для альтернативного способу ІА|Ї і для альтернативного способу |Б|, в тих випадках, коли молекула одержаної таким способом сполуки включає нітрильну групу, за цим можуть проводити перетворення такої б» нітрильної групи звичайними способами в амідинову групу, со і/або для альтернативного способу ІА|Ї і для альтернативного способу |Б|, в тих випадках, коли молекула со одержаної таким способом сполуки включає аміногрупу з третбутоксикарбонільним захистом, за цим можуть с проводити відщеплення третбутоксикарбонільного захисту з аміногрупи звичайними способами, і/або - для альтернативного способу ІА|Ї і для альтернативного способу |Б|, в тих випадках, коли молекула одержаної таким способом сполуки включає аніліновий або бензиламінний залишок, за цим можуть проводить взаємодію такої аміногрупи з різними реагентами, наприклад з карбоновими кислотами, ангідридами карбонових « кислот, хлорангідридами карбонових кислот, ізоціанатами, хлоридами сульфокислот або з алкілгалогенідами з утворенням відповідних похідних, - с і/або ч для альтернативного способу ІА|Ї і для альтернативного способу |Б|, в тих випадках, коли молекула ни одержаної таким способом сполуки включає фенільний залишок, за цим можуть проводити реакцію з хлорсульфоновою кислотою і наступну взаємодію з амінами з утворенням відповідних сульфамідів.
    9. Лікарський засіб, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (І) за пп. від 1 до 7 поряд з - одним або з декількома фармакологічно допустимими допоміжними речовинами або речовинами-носіями. о 10. Застосування сполук загальної формули (І) с (0, о Х о 20 В -М а в: (32) І ве 5 2 В в? й (ФІ (8) По) де В" означає тіофен (тієніл), що може бути сконденсований з бензолом і який може бути від одного до во декількох разів заміщений, В2 означає будь-який органічний залишок, ВЗ, в, ве, 85 в і 28, однакові або різні, означають атом водню або алкільну групу з кількістю атомів вуглецю від одного до шести, а також їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів і проліків, 65 для одержання лікарських засобів або фармацевтичних композицій для профілактики і/або для лікування тромбоемболічних захворювань, зокрема інфаркту міокарда, стенокардії (включаючи приступи стенокардії),
    реоклюзій і рестенозів після ангіопластичних операцій або аортокоронарного шунтування, інсульту, ішемічних нападів, що перемежовуються, захворювань, зв'язаних із закупоркою периферичних артерій, емболії легень або тромбозів глибоких вен.
    11. Застосування сполук загальної формули (І) за п. 10 для одержання лікарських засобів або фармацевтичних композицій для профілактики і/або для лікування захворювань за рахунок позитивного ефекту, що викликається інгібуванням фактора Ха.
    12. Застосування сполук загальної формули (І) за п. 10 для одержання лікарських засобів або фармацевтичних композицій для лікування синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. 70 13. Застосування сполук загальної формули (І) за п. 10 для одержання лікарських засобів або фармацевтичних композицій для профілактики і/або для лікування таких захворювань, як атеросклероз, артрит, хвороба Альцгеймера або рак.
    14. Застосування сполук загальної формули (І) за п. 10 для одержання лікарських засобів або фармацевтичних композицій для інгібування фактора Ха.
    15. Спосіб запобігання згортанню крові іп мйго, зокрема в консервованій крові або в біологічних пробах, що містять фактор Ха, який відрізняється тим, що додають сполуки загальної формули (І) за п. 10. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 2о науки України. с щі 6) (о) (зе) (зе) (зе) і -
    - . и? -і (95) (95) (95) 3е) іме) 60 б5
UA2002076161A 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation UA73339C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73339C2 true UA73339C2 (en) 2005-07-15

Family

ID=7934434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076161A UA73339C2 (en) 1999-12-24 2000-12-11 Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation

Country Status (50)

Country Link
US (8) US7157456B2 (uk)
EP (2) EP1261606B1 (uk)
JP (2) JP4143297B2 (uk)
KR (3) KR20070094672A (uk)
CN (3) CN1900074B (uk)
AR (1) AR032436A1 (uk)
AT (1) ATE289605T1 (uk)
AU (2) AU775126C (uk)
BE (1) BE2008C046I2 (uk)
BG (1) BG65683B1 (uk)
BR (1) BR0017050B1 (uk)
CA (1) CA2396561C (uk)
CO (1) CO5251440A1 (uk)
CU (2) CU23208A3 (uk)
CY (2) CY2008019I1 (uk)
CZ (1) CZ301432B6 (uk)
DE (3) DE19962924A1 (uk)
DK (2) DK1261606T3 (uk)
DO (2) DOP2000000114A (uk)
EE (1) EE05169B1 (uk)
ES (2) ES2237497T3 (uk)
FR (1) FR08C0051I2 (uk)
GT (1) GT200000216A (uk)
HK (3) HK1092140A1 (uk)
HN (1) HN2000000267A (uk)
HR (2) HRP20020617B1 (uk)
HU (1) HU226522B1 (uk)
IL (2) IL149896A0 (uk)
LT (1) LTC1261606I2 (uk)
LU (1) LU91497I2 (uk)
MA (1) MA25646A1 (uk)
MX (1) MXPA02006241A (uk)
MY (1) MY140488A (uk)
NL (1) NL300370I2 (uk)
NO (4) NO323699B1 (uk)
NZ (2) NZ519730A (uk)
PE (1) PE20010963A1 (uk)
PL (2) PL200413B1 (uk)
PT (2) PT1261606E (uk)
RU (1) RU2297415C2 (uk)
SG (1) SG130939A1 (uk)
SI (2) SI1261606T1 (uk)
SK (1) SK287272B6 (uk)
SV (1) SV2002000245A (uk)
TR (2) TR200201636T2 (uk)
TW (2) TWI277615B (uk)
UA (1) UA73339C2 (uk)
UY (1) UY34152A (uk)
WO (1) WO2001047919A1 (uk)
ZA (1) ZA200204188B (uk)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
AU2002367959A1 (en) * 2001-10-18 2003-12-31 Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
AU2003220222A1 (en) 2002-03-13 2003-09-29 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
RU2006143842A (ru) * 2004-05-13 2008-08-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP1748997A1 (de) * 2004-05-13 2007-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
ATE429423T1 (de) * 2004-07-20 2009-05-15 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
PE20060619A1 (es) * 2004-07-29 2006-07-11 Ferrer Int Derivados de oxazolidinona como antibacterianos
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
JP2008527043A (ja) 2005-01-19 2008-07-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002584A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1899299B1 (en) 2005-06-27 2010-10-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007016501A (es) 2005-06-27 2008-03-06 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas heterociclicos n-enlazados del receptor de p2y1, utiles en el tratamiento de condiciones tromboticas.
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
KR101364400B1 (ko) * 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
CA2635262C (en) * 2005-12-30 2011-08-16 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
EP2181993A1 (en) * 2006-03-31 2010-05-05 Research Foundation Itsuu Laboratory Antimicrobial oxazolidinone derivatives
CN101610768B (zh) 2006-04-20 2012-03-21 詹森药业有限公司 抑制c kit激酶的方法
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572201A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
ATE510832T1 (de) 2006-04-20 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
BRPI0711296A2 (pt) 2006-05-05 2011-08-23 Millennium Phamaceutical Inc inibidores de fator xa
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
DE102007018662A1 (de) 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
MX2009011089A (es) 2007-04-23 2009-10-30 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida en calidad de antagonistas de p2y12.
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
WO2009044777A1 (ja) 2007-10-02 2009-04-09 Research Foundation Itsuu Laboratory ７員ヘテロ環を有するオキサゾリジノン誘導体
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US8741890B2 (en) 2007-11-15 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
AU2008335922A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
DE102008028071A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
RU2011104360A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Рациофарм ГмбХ (DE) Фармацевтические соединения, содержащие 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-митил)-2-тиофенкарбоксамид
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
MA32998B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxosmithkline Llc Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA035562B1 (ru) 2009-06-18 2020-07-08 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
PL2459555T3 (pl) 2009-07-31 2022-03-28 Krka, D.D., Novo Mesto Sposoby krystalizacji rywaroksabanu
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
US20120231076A1 (en) 2009-10-06 2012-09-13 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
JP5796872B2 (ja) 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2521723A1 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
EP2354128A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
BR112012019925B1 (pt) 2010-02-11 2022-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Macrociclos como inibidores do fator xia
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
US9221771B2 (en) 2011-04-11 2015-12-29 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
EP2705028B1 (en) 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) * 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013098833A2 (en) 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
WO2013054275A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
KR101937514B1 (ko) 2011-10-14 2019-01-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
WO2013121436A2 (en) 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
JP2015514114A (ja) 2012-04-06 2015-05-18 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ リバーロキサバンを調製するためのプロセス
WO2013156936A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2013164833A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Symed Labs Limited Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
IN2014DN10209A (uk) 2012-05-24 2015-08-07 Ranbaxy Lab Ltd
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
EP2882734B1 (en) 2012-08-03 2016-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone as factor xia inhibitors
PL2880026T3 (pl) 2012-08-03 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropirydon P1 jako inhibitory czynnika XIA
IN2015DN00659A (uk) 2012-08-07 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP2935255B1 (en) 2012-12-21 2017-08-16 Farma GRS, d.o.o. A process for preparation of rivaroxaban
EP2895176B1 (en) 2012-12-26 2016-10-19 Wanbury Limited Rivaroxaban intermediate and preparation thereof
CN105431429A (zh) * 2012-12-26 2016-03-23 Wanbury有限公司 取代的噁唑烷酮类的醛衍生物
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
WO2014183667A1 (zh) * 2013-05-17 2014-11-20 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN105431428A (zh) * 2013-06-03 2016-03-23 拜耳制药股份公司 取代的苯并噁唑
CA2914040A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (uk) 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
IN2014MU00072A (uk) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
IN2014CH00290A (uk) * 2014-01-23 2015-08-14 Symed Labs Ltd
EP3099687B1 (en) 2014-01-31 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (uk) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
JP2017516845A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 ノース チャイナ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 血液凝固因子Ｘａ阻害剤としてのヒドラジド化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
AU2015291467B2 (en) 2014-07-15 2019-01-24 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2016030669A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
NO2721243T3 (uk) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
WO2016150785A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Bace1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN108026083B (zh) 2015-06-19 2021-08-27 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的二酰胺大环
CN114805365A (zh) 2015-07-29 2022-07-29 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10112921B2 (en) 2015-11-04 2018-10-30 Lonza Ltd Method for preparation of thiophene-2-carbonyl chlorides with oxalyl chloride
CA3010726A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients coadministered a factor xa inhibitor and verapamil
CN109195973A (zh) 2016-03-02 2019-01-11 百时美施贵宝公司 具有因子xia抑制活性的二酰胺大环类化合物
WO2018001914A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
US11034683B2 (en) 2017-01-04 2021-06-15 Unichem Laboratories Ltd Process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP3505160A1 (en) 2017-12-31 2019-07-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) * 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) * 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) * 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ATE95176T1 (de) 1987-10-21 1993-10-15 Du Pont Merck Pharma Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
WO1996023788A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Pharmacia + Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69616366T2 (de) 1995-09-01 2002-07-04 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen
DK1019385T3 (da) 1995-09-15 2004-05-24 Upjohn Co Aminoaryloxazolidinon-N-oxider
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CN1138765C (zh) 1997-05-30 2004-02-18 法玛西雅厄普约翰美国公司 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
CN1211384C (zh) 1997-07-11 2005-07-20 法玛西雅厄普约翰美国公司 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
PT1030852E (pt) 1997-11-12 2004-02-27 Upjohn Co Derivados de oxazolidinona e composicoes farmaceuticas
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
US6239152B1 (en) 1998-01-23 2001-05-29 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
BR9910443A (pt) 1998-05-18 2001-01-02 Upjohn Co Aperfeiçoamento da atividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona usando-se derivados de arginina
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
EA005567B1 (ru) 1999-12-21 2005-04-28 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
CN1413218A (zh) 1999-12-28 2003-04-23 味之素株式会社 天冬甜素衍生物的结晶
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8007811B2 (en) 2005-02-14 2011-08-30 Epitopix, Llc Polypeptides and immunizing compositions containing gram positive polypeptides and methods of use
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
KR101364400B1 (ko) 2005-10-04 2014-02-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 5-클로로-ｎ-(｛(5ｓ)-2-옥소-3-［4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐］-1,3-옥사졸리딘-5-일｝-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
UY34152A (es) 2013-02-28
LU91497I9 (uk) 2019-01-02
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
NZ519730A (en) 2005-02-25
HU226522B1 (en) 2009-03-30
AU775126C (en) 2005-09-01
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
BE2008C046I2 (uk) 2019-12-16
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
BR0017050A (pt) 2002-11-05
HN2000000267A (es) 2001-06-13
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
NO323699B1 (no) 2007-06-25
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
SV2002000245A (es) 2002-01-15
TWI226330B (en) 2005-01-11
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
CN1262551C (zh) 2006-07-05
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
CN1772751A (zh) 2006-05-17
PL355665A1 (en) 2004-05-04
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
US7576111B2 (en) 2009-08-18
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
SG130939A1 (en) 2007-04-26
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
GT200000216A (es) 2002-06-12
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
IL205242A0 (en) 2011-07-31
IL205242A (en) 2011-12-29
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
SI1261606T1 (uk) 2005-08-31
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
US8530505B2 (en) 2013-09-10
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
AU775126B2 (en) 2004-07-15
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
AR032436A1 (es) 2003-11-12
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
US7157456B2 (en) 2007-01-02
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
ZA200204188B (en) 2003-05-27
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
MY140488A (en) 2009-12-31
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
EE200200341A (et) 2003-10-15
IL149896A0 (en) 2002-11-10
NO20070981L (no) 2002-08-14
TWI277615B (de) 2007-04-01
EE05169B1 (et) 2009-06-15
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
CN1434822A (zh) 2003-08-06
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
TW200422299A (en) 2004-11-01
CN100549008C (zh) 2009-10-14
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
FR08C0051I1 (uk) 2008-10-17
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
NO2009001I2 (uk) 2010-05-11
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
NO20023043L (no) 2002-08-14
CU23208A3 (es) 2007-06-20
LU91497I2 (fr) 2009-01-19
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
CN1900074A (zh) 2007-01-24
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
CU23423B7 (es) 2009-09-08
PT1261606E (pt) 2005-07-29
AU2841401A (en) 2001-07-09
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
BG106825A (en) 2003-02-28
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
US7592339B2 (en) 2009-09-22
US8822458B2 (en) 2014-09-02
CA2396561C (en) 2008-10-14
CN1900074B (zh) 2012-07-11
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
HK1092140A1 (en) 2007-02-02
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
US7585860B2 (en) 2009-09-08
NZ537058A (en) 2006-04-28
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
EP1526132A3 (de) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73339C2 (en) Substituted oxazolidinones and use thereof for the prevention of blood coagulation
RU2321407C2 (ru) Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
CA2624323A1 (en) Combination therapy comprising substituted oxazolidinones for the prevention and treatment of cerebral circulatory disorders
AU2004202422B2 (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation