ES2923932T3 - Un procedimiento mejorado para la preparación de rivaroxabán que implica un intermedio novedoso - Google Patents

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ES2923932T3 ES17890544T ES17890544T ES2923932T3 ES 2923932 T3 ES2923932 T3 ES 2923932T3 ES 17890544 T ES17890544 T ES 17890544T ES 17890544 T ES17890544 T ES 17890544T ES 2923932 T3 ES2923932 T3 ES 2923932T3
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Dhananjay G Sathe
Arijit Das
Sanjay Raikar
Yashwant S Surve
Bhushan S Pandit
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Abstract

La presente invención se relaciona con el nuevo intermedio clave, perclorato de 4-{4-[(5S)-(Aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona, en la síntesis de rivaroxabán. La invención se relaciona además con la forma cristalina del nuevo intermedio, el proceso para preparar el nuevo intermedio y el método para preparar rivaroxabán usando este nuevo intermedio. La invención proporciona un proceso mejorado y eficiente para la preparación de Rivaroxaban. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento mejorado para la preparación de rivaroxabán que implica un intermedio novedoso
Campo técnico
La presente invención proporciona un intermedio novedoso, un procedimiento para preparar el intermedio novedoso y un procedimiento eficaz y mejorado para la preparación de rivaroxabán o su sal farmacéuticamente aceptable usando el intermedio novedoso.
Antecedentes de la invención
El rivaroxabán, conocido químicamente como (S)-5-cloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil}tiofen-2-carboxamida (FÓRMULA-1), es un anticoagulante oral y se comercializa bajo el nombre comercial Xarelto. Es el primer inhibidor directo del factor Xa activo por vía oral disponible. El 1 de julio de 2011, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP), que puede conducir a una embolia pulmonar (EP), en adultos que se someten a una cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. El 4 de noviembre de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó el rivaroxabán para la profilaxis de accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular no valvular.
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FÓRMULA-1
Un procedimiento para la preparación de rivaroxabán y su intermedio se divulgó por primera vez en el documento WO2001047919 (US7157456 B2) tal como se muestra en el Esquema I, que incluye:
i. Reacción entre I con metilamina ac. en etanol para producir 4-[{4-[(5S)-5-(-aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}]-morfolin-3-ona (oxazolidin amina II);
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Esquema I
ii. Condensación adicional de 4-[{4-[(5S)-5-(-aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}]-morfolin-3-ona (oxazolidin amina II) con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en piridina para producir (S)-5-cloro-N{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-2-il]metil}tiofen-2-caboxamida (rivaroxabán de FÓRMULA-1). En este procedimiento, todos los intermedios y el API final se purifican mediante cromatografía flash. Además, el uso de diclorometano y piridina en exceso como disolvente limita su producción a escala comercial debido a las dificultades de manipulación.
Se describe un procedimiento similar en Journal of medicinal chemistry, 2005, 48, 5900-5908.
El documento US7351823 divulga un procedimiento para preparar rivaroxabán modificando ligeramente el procedimiento divulgado en el documento US7157456 para obtener el mejor rendimiento del producto en comparación con el documento US7157456. Sin embargo los rendimientos del documento US7157456 todavía proporcionan el margen de mejora. En dicho procedimiento, el intermedio VI del esquema I se convierte en su sal clorhidrato y luego se hace reaccionar con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo para obtener rivaroxabán. Sin embargo, la patente no menciona la pureza del producto final. Se forman impurezas diméricas en el procedimiento divulgado en el documento US7351823.
En la misma línea que la del documento US7351823, se han reivindicado y divulgado muchos procedimientos para la preparación de rivaroxabán en las patentes posteriores, en donde se modifica la etapa de convertir el compuesto VI del esquema I en rivaroxabán.
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Compuesto VI el intermedio clave
Se han preparado diferentes sales del compuesto VI o se ha cambiado la base utilizada en la reacción o se seleccionan los disolventes de tal manera que mejore el rendimiento, la facilidad de manejo y la asequibilidad de la reacción del procedimiento global.
El documento US8188270 reivindica modificaciones novedosas y solvatos de rivaroxabán y en el Ejemplo 2. La patente divulga el procedimiento para preparar rivaroxabán en el que el compuesto VI como sal HCl se hace reaccionar con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en presencia de trietilamina y N-metil-2-pirrolidona (NMP) como disolvente. El uso de NMP en mayor cantidad a escala industrial es indeseable, altamente peligroso y perjudicial para el medio ambiente.
El documento US2013253187 divulga un procedimiento para preparar rivaroxabán haciendo reaccionar el compuesto VI como su sal (preferiblemente sulfato) con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en presencia de una base orgánica que tiene un pKa superior a 5,3, o mezclas de los mismos. Las bases orgánicas particularmente preferidas son bases orgánicas con un pKa superior a 8,5, más preferiblemente bases orgánicas con un pKa superior a 10,0. La base más preferida es la N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La solicitud menciona además que "el uso de una base orgánica en lugar de una base inorgánica da más versatilidad a la reacción" y "la base orgánica se disuelve fácilmente tanto en medios orgánicos como en agua, lo que proporciona una reacción más eficaz y, por lo tanto, un mejor rendimiento". El uso de un exceso de CDI costoso, una purificación elaborada para separar los subproductos del producto deseado y un extenso procedimiento de purificación de dos cristalizaciones para obtener rivaroxabán puro compromete los rendimientos y hace que el procedimiento sea largo e indeseable.
El documento WO2013053739 proporciona un procedimiento para preparar rivaroxabán utilizando el compuesto VI, en donde el compuesto VI está en su forma de sal de adición de ácido y en donde el ácido es específicamente un ácido orgánico. El inconveniente del procedimiento son los rendimientos extremadamente bajos (65-85%) de las sales de adición de ácido y la conversión de la sal de adición de ácido en rivaroxabán bruto proporciona producto con un rendimiento no superior al 90%. La purificación adicional de este rivaroxabán bruto de bajo rendimiento disminuye el rendimiento del rivaroxabán puro final.
En el documento WO2013120465 el procedimiento utilizado en la preparación de la sal de adición de ácido del compuesto VI es:
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en donde HA representa un ácido seleccionado del grupo de ácido metanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluensulfónico, (R)- y (S)-canforsulfónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, D- y L-tartárico, benzoico, oxálico y trifluoroacético. El uso de reactivos inestables tales como aldehído e imina, la menor eficacia de carbono y el procedimiento prolongado para preparar rivaroxabán a través de la imina son características indeseables del procedimiento. También el bajo rendimiento del 51% en la formación de imina y del 68% en el acoplamiento de imina con derivado de aminomorfolina, reduce drásticamente el rendimiento global del procedimiento. El uso costoso y pirofórico de t-BuOLi hace que el procedimiento sea inseguro a gran escala y costoso.
El documento WO2013098833 proporciona compuestos de fórmula VI en diversas formas de sales inorgánicas y orgánicas y sus formas en estado sólido. Reivindica un procedimiento para preparar rivaroxabán utilizando estas sales y rivaroxabán de alta pureza. El procedimiento utiliza haluros de sulfonilo para preparar rivaroxabán, que son una fuente potencial de impurezas genotóxicas después de reaccionar con un disolvente alcohólico.
Un procedimiento reivindicado por el documento WO2015198259 utiliza sal nitrato del compuesto VI y el rendimiento global de rivaroxabán es bajo.
Se ha observado que una base simple o una amina cuando se trata con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo conduce a la formación de rivaroxabán con rendimientos extremadamente bajos. También se observó que cuando se usa una sal de la amina para la reacción con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo, se obtienen mejores rendimientos y pureza. También se observa que diferentes sales proporcionan diferente pureza y rendimiento para la reacción. Deja muy claro que la amina es diferente de sus sales en muchos aspectos, principalmente las sales son significativamente diferentes entre sí y de la amina a partir de la cual se forman. Diferentes sales se comportan de manera diferente en la reacción. La estabilidad y reactividad o la capacidad de diferentes sales de amina para formar la calidad de rivaroxabán es impredecible. Por lo tanto, las sales no son lo mismo que la amina a partir de la cual se forman.
En vista de los inconvenientes asociados con los procedimientos de la técnica anterior, existe la necesidad de proporcionar un procedimiento mejor, altamente eficiente en energía, económico, seguro, sin el uso de productos químicos pirofóricos y corrosivos, para preparar rivaroxabán que sea adecuado para escalados industriales y que produzca todos los intermedios y el producto final sustancialmente libres de impurezas y con altos rendimientos. Objeto de la invención
El objeto principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar rivaroxabán usando un intermedio clave novedoso, en donde el procedimiento es altamente eficiente energéticamente, económico, seguro y fácilmente escalable.
Otro objeto de la invención es proporcionar nuevos intermedios clave en la síntesis de rivaroxabán, que son de alto rendimiento, fáciles de purificar y fáciles de manejar.
Aún otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para preparar un intermedio clave en la síntesis de rivaroxabán en donde el procedimiento es de alto rendimiento y fácil de llevar a cabo a mayor escala.
Aún otro objeto de la invención es proporcionar una forma cristalina altamente pura del intermedio clave en la síntesis de rivaroxabán.
Aún otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para preparar una forma cristalina del intermedio clave en la síntesis de rivaroxabán.
Sumario de la invención:
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar rivaroxabán utilizando perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) como intermedio clave novedoso.
La presente invención proporciona además un intermedio novedoso perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5).
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5), en donde el procedimiento comprende:
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de Fórmula-4 con metilamina para obtener amina de fórmula 4a in situ;
Figure imgf000004_0001
ii. convertir la amina preparada in situ de fórmula 4a en la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndola reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000004_0002
Fórmula-4a Fórmula-5
En la presente invención se proporciona un perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino (Fórmula-5).
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Fórmula-5
Según un aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar una forma cristalina altamente pura de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5, en donde el procedimiento comprende las etapas de:
i. Cristalización de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona utilizando disolvente seleccionado de metanol IPA, etanol, diclorometano o una mezcla de los mismos a una temperatura de 30°C -82°C;
ii. Separación de la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona del disolvente.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1: Patrón de XRPD de la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) Lista de picos: Lista de picos tal como se representa en la Fig 1
Fig. 2: Calorimetría diferencial de barrido de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5)
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar rivaroxabán utilizando perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 como intermedio clave novedoso, en donde el procedimiento comprende:
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de fórmula 4 con metilamina acuosa para obtener una amina de Fórmula-4a in situ;
Figure imgf000005_0001
Fórmula-4 Fórmula-4a
ii. convertir la amina preparada in situ de fórmula 4a en la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndola reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000005_0002
Fórmula-4a Fórmula-5
iii. hacer reaccionar perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5, obtenido en la etapa ii con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en presencia de una base y un disolvente para obtener rivaroxabán de Fórmula-1.
Figure imgf000005_0003
Fórmula-5 Cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo Rivaroxabán
El compuesto de Fórmula-4 se prepara mediante los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. La reacción de la etapa i se lleva a cabo utilizando un exceso de metilamina acuosa en presencia de un disolvente seleccionado de metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA), agua o mezclas de los mismos; preferiblemente IPA, a una temperatura de desde 30°C hasta 60°C preferiblemente a de 45°C a 50°C. La amina preparada in situ en la etapa i se acidifica utilizando ácido perclórico en el mismo disolvente que en el de la etapa i para producir perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5.
El perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 formado en la etapa ii está en forma cristalina. La Fórmula-5 en su forma cristalina se usa como producto de partida en la síntesis de rivaroxabán en la etapa iii.
La reacción entre el perclorato de fórmula 5 con el cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo como en la etapa iii se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica seleccionada de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de litio, o una base orgánica seleccionada de trietilamina, N,N diisopropiletilamina, piridina; preferiblemente carbonato de sodio en un solvente seleccionado de cetonas tales como acetona, metiletilcetona, N-metilpiroolidona, metilisobutilcetona (MIBK), hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, disolventes clorados tales como diclorometano, cloroformo, clorobenceno, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o disolventes seleccionados de acetonitrilo, agua, dimetilsulfóxido, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de los mismos; preferiblemente en mezcla de acetona, tolueno y agua, en la relación 2,4:2,2:5,17.
El rendimiento final de rivaroxabán fue de hasta el 98%. La pureza del producto final fue según los estándares ICH. El procedimiento de la presente invención fue de alto rendimiento en comparación con los procedimientos de la técnica anterior. Las materias primas utilizadas en el procedimiento eran baratas y fáciles de manejar, lo que hacía que el procedimiento fuera rentable, energéticamente eficiente y altamente eficiente.
Normalmente, no se conoce el uso de ácido perclórico para formar perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona . La razón puede ser que el ácido perclórico per se es altamente reactivo y tiene un fuerte efecto oxidante. La razón puede ser el hecho de que el ácido perclórico es un agente oxidante muy fuerte y oxida el compuesto muy rápido, en el momento en que entra en contacto con él. Como resultado, un esfuerzo por formar una sal con ácido perclórico puede dar como resultado una sal inestable y entorpecería el propósito de preparar una sal de ácido perclórico.
Sin embargo, sorprendentemente se notó que el perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona es estable, muy puro, cristalino y se produce con muy buenos rendimientos.
A diferencia de las sales utilizadas en la técnica anterior, se encontró que la sal de perclorato es de alto rendimiento, lo que hace que el procedimiento sea eficiente, fácil de manejar, por lo tanto, fácilmente escalable y se puede preparar in situ en la mezcla de reacción durante la preparación de la amina. También da un producto de alta pureza, tanto la sal como el rivaroxabán en la siguiente etapa. El uso de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) de Fórmula-5 como intermediario clave en la síntesis de rivaroxabán hace que todo el procedimiento sea rentable, energéticamente eficiente y fácilmente escalable.
El documento US2013253187 establece que el uso de base orgánica en la reacción entre sulfato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona y cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo, proporciona una reacción más eficaz y, por lo tanto, un mejor rendimiento. Sorprendentemente, se notó que el carbonato de sodio, una base inorgánica, hizo que esta reacción fuera de alto rendimiento, fácil de manejar y altamente eficiente. También el costo de la base inorgánica en comparación con DIPEA, utilizada en el documento US2013253187 es considerablemente menor, lo que abarata el procedimiento. Los rendimientos de reacción en la presente invención son mejores que los del documento US2013253187. Además, el tiempo requerido en la presente invención para preparar rivaroxabán es menor que el descrito en el documento US2013253187. El uso de bases inorgánicas hace que el procedimiento sea fácil de usar y respetuoso con la naturaleza. Según un aspecto de la invención, se proporciona perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5).
Figure imgf000006_0001
Fórmula-5
Sorprendentemente, se descubrió que, en comparación con otras sales conocidas de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona, el rendimiento de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) era alto y el producto obtenido estaba en forma muy pura. Sorprendentemente, se notó que aunque el ácido perclórico es un agente oxidante fuerte, el uso de ácido perclórico podría producir una sal estable. La sal era fácil de manejar y fácilmente escalable. El rendimiento de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona fue mayor que la de la ampliamente utilizada sal de ácido clorhídrico mencionada en el documento de la técnica anterior US7351823.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5), en donde el procedimiento comprende;
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de Fórmula-4 con metilamina para obtener la amina de Fórmula-4a in situ;
Figure imgf000006_0002
ii. convertir la amina preparada in situ de Fórmula-4a en la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndola reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000007_0001
Fórmula-4a Fórmula-5
La reacción de la etapa i se lleva a cabo utilizando un exceso de metilamina acuosa en presencia de un disolvente seleccionado de metanol, etanol, IPA agua o una mezcla de los mismos; preferiblemente IPA, a una temperatura de desde 30°C hasta 60°C preferiblemente a de 45°C a 50°C. La amina obtenida in situ se acidifica usando ácido perclórico para producir perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una forma cristalina altamente pura de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5).
Figure imgf000007_0002
Se caracteriza la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) por patrón de XRPD con valores 20 en 10,26, 19,27, 20,24, 20,58, 24,04 y 31,09 /- 0,20.
Se caracteriza la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) por patrón de XRPD con valores 20 en 10,26, 13,70, 19,67, 20,37, 23,08, 24,76 /- 0,20.
Se caracteriza la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) por patrón de XRPD con valores 20 en 13,70, 19,27, 20,24, 20,37, 24,04 /- 0,20.
En consecuencia, la forma cristalina de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) se caracteriza por un patrón de XRPD con valores de 20 en 10,26, 13,70, 19,27, 19,67, 20,24, 20,37, 20,58, 23,08, 24,04, 24,76 y 31,09 /-0,20.
La forma cristalina del perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) se caracteriza además por el patrón de XRPD con valores 20 en 12,81, 13,17, 14,31, 14,58, 16,84, 18,94, 21,25, 21,39, 21,88, 22,33, 23,75, 27,58, 28,88, 29,06, 29,57, 30,59, /-0,20.
La forma cristalina del perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) se caracteriza por el patrón de XRPD tal como se muestra en la Fig. 1.
La forma cristalina se caracteriza además por DSC. El producto mostró endotermia DSC a 206,84°C, tal como se muestra en la Fig. 2.
Se dice que un compuesto está en forma altamente pura, cuando la pureza del compuesto se mide por HPLC y da un valor de más del 99%.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar una forma cristalina altamente pura de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5), en donde el procedimiento comprende las etapas de:
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de Fórmula-4 con metilamina para obtener amina de Fórmula-4a in situ;
Figure imgf000007_0003
Fórmula-4 Fórmula-4a ii. convertir la amina preparada in situ de Fórmula-4a en la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndola reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000008_0001
Fórmula-4a Fórmula-5
iii. cristalizar perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 obtenido en la etapa ii en un solvente seleccionado de ácido acético, metanol, IPA, etanol, diclorometano y mezcla de los mismos a una temperatura de 30°C a 82°C para obtener cristales de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula 5.
iv. Separar cristal de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona del disolvente.
La reacción de la etapa i se lleva a cabo utilizando un exceso de metilamina acuosa en presencia de un disolvente seleccionado de metanol, etanol, IPA agua o una mezcla de los mismos; preferiblemente IPA, a una temperatura de desde 30°C hasta 60°C preferiblemente a de 45°C a 50°C. La amina obtenida en la etapa i se acidifica con ácido perclórico para producir perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5. La cristalización de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona se lleva a cabo utilizando disolvente seleccionado de ácido acético, metanol, IPA, etanol, diclorometano o mezclas de los mismos; preferiblemente en la mezcla de diclorometano y metanol en una relación de 1:3 a 3:1, siendo preferible 4:2, a una temperatura de 30°C a 82°C. Los cristales de Fórmula-5 se separaron por filtración.
Tal como se describió anteriormente, la naturaleza misma del ácido perclórico desaconseja su uso para formar una sal para su uso en las reacciones. Sorprendentemente, se encontró que la forma cristalina de Fórmula 5 era estable y se produjo con muy buenos rendimientos y excelente pureza. La reacción de desprotección se llevó a cabo en alcohol isopropílico. Cuando se añadió el ácido perclórico a la masa de reacción, se separó de la masa de reacción perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula 5.
Sorprendentemente, el perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino obtenido accidentalmente de Fórmula 5 es obtenido con alto rendimiento (94%) y en forma altamente pura. Esto anuló la necesidad de purificar los intermedios por separado y, por lo tanto, hizo que el procedimiento fuera rentable, fácil de realizar, escalable industrialmente y respetuoso con el medio ambiente. Esto también dio el rivaroxabán puro con alto rendimiento y pureza.
El mismo hecho de que el uso de perclorato, es decir, perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona da como resultado mejores rendimientos y mejor pureza de rivaroxabán que el uso de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona significa que los dos no son iguales y no se puede suponer que sean iguales. Estos dos son técnica, estructural y constitucionalmente diferentes y no son superponibles. Difieren significativamente en su desempeño en la dinámica de reacción debido a diferencias inherentes en ellos que dan como resultado rendimientos diferenciales y pureza del producto. Los ejemplos dados a continuación demuestran el mejor modo de llevar a cabo la presente invención y no limitan la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo-1: Preparación de 2-(2R)-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfonil)fenilamino]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (Fórmula-3) a partir de 4-(4-aminofenil)morfolinona (Fórmula-2) y (S)-(+)glicidilftalimida
Figure imgf000008_0002
Se cargaron 4-(4-aminofenil)morfolinona 100 g, 0,5202 moles y (S)-(+)glicidilftalimida 106,6 g (0,5246 moles) en la mezcla de metanol y agua 1000 ml (9:1) y se calentó hasta 65°C-70°C. Se continuó agitando durante las siguientes 20 horas a 65°C-70°C. Añadir el segundo lote de S)-(+)glicidilftalimida 10,6 g (0,05246 moles) y 200 ml (9:1) de mezcla de metanol y agua y agitar durante las siguientes 12 horas. Se enfrió la masa de reacción hasta 25°C-30°C y se filtró la suspensión en un embudo Buckner, se secó bien por succión. La torta húmeda se lavó con 100 ml de mezcla de metanol y agua (9:1). El sólido obtenido se secó a de 50°C a 55°C para obtener 190 g de compuesto de Fórmula-3 como material seco. Rendimiento-92%
Ejemplo-2: Preparación de 2-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (Fórmula-4) a partir de 2-(2R)-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfonil)fenilamino]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Fórmula-3)
Figure imgf000009_0001
Se cargaron aminoalcohol, 170 g, 0,4293 moles y trietilamina, 4114,72 g, 0,9459 moles, en diclorometano 2380 ml y se enfrió la masa de reacción hasta 0°C - 5°C. A la masa de reacción enfriada se añadió una solución de trifosgeno, 51,09 g en 340 ml de MDC, 0,18 moles gota a gota a de 5°C - 10°C en 60 min, y se agitó durante 60 - 90 min. La masa de reacción se extinguió con agua y se separó por destilación atmosférica de la fase de MDC hasta obtener una masa sólida espesa. Al sólido espeso, se cargaron 1360 ml de tetrahidrofurano, se destilaron 130 ml a vacío. Se enfrió la masa suspendida hasta 25°C -30°C, se agitó durante 30 min, se filtró. El material húmedo se secó a 55°C -60°C para proporcionar 162 g de material seco. Rendimiento- 89%
Ejemplo-3: Preparación de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) y su forma cristalina a partir de 2-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Fórmula-4)
Figure imgf000009_0002
A la suspensión de Fórmula-4, 160 g, 0,379 moles en 800 ml de alcohol isopropílico, se cargó una solución de metilamina al 40%, 130 g, 1,677 moles. La masa de reacción se calentó hasta 45°C-50°C durante 2-3 horas. Se destiló IPA a vacío y se cargaron 800 ml de alcohol isopropílico fresco. Se enfrió la masa de reacción hasta 45°C-50°C y se añadió una solución al 70% de ácido perclórico, 59,6 g, 0,415 moles. Se agitó la masa de reacción durante 1 h a 45-50°C. La masa de reacción se enfrió hasta 0-5°C, se filtró y se secó a 50°C-55°C para producir 160 g de perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona bruto. El perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona bruto tiene naturaleza cristalina y está considerablemente en forma pura.
Preparación de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino puro (Fórmula-5) a partir del bruto
Al anterior perclorato de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona bruto se le cargó 640 ml de diclorometano (4 vol. de producto de partida) y se cargaron 320 ml de metanol. Se calentó la suspensión hasta 38°C - 40°C y se agitó durante 30 min. Se enfrió la suspensión hasta 20°C. Se filtró y se secó por succión. El producto obtenido después del secado fue 138,7 g de sal perclorato cristalina pura con una pureza superior al 99,5% (rendimiento-94%).
Ejemplo-4: Preparación de rivaroxabán a partir de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5).
Figure imgf000009_0003
Fórmula-5 Cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo Rivaroxabán
A la solución enfriada de carbonato sódico, 5,83 g, 0,55 moles en 51 ml de agua, se cargaron 10 g (0,0255 moles) del compuesto de Fórmula-5, seguido de 24 ml de acetona. Se agitó durante 10 min., mientras tanto se preparó una solución dil. de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo (5,7 g de compuesto de cloro diluido con 22 ml de tolueno). Se añadió gota a gota una solución en tolueno de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo a 0°C - 5°C, a la masa de reacción. Se separó un sólido blanco durante la adición de la solución de tolueno. Se agitó durante los siguientes 30 min a 0°C - 5°C, se elevó la temperatura de la masa de reacción hasta 50°C y se cargaron 35 ml de acetona.
Se agitó durante 30 min a de 45 °C a 50 °C, seguido de enfriamiento y filtración, la torta húmeda se suspendió en agua a 55 °C - 60 °C para proporcionar 10,9 g de producto seco (rendimiento-98%).
El material anterior se purificó utilizando una mezcla de metanol y diclorometano seguido de ácido acético para proporcionar material puro con una pureza por HPLC del 99,8%, pureza quiral-99,95%.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para preparar rivaroxabán usando perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5), en donde el procedimiento comprende:
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de Fórmula-4 con metilamina acuosa para obtener amina de Fórmula-4a in situ;
Figure imgf000010_0001
Fórmula-4 Fórmula-4a
ii. convertir amina preparada in situ de Fórmula 4a de la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndolo reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000010_0002
Fórmula-4a Fórmula-5
iii. hacer reaccionar perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5, obtenido en la etapa ii con cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo en presencia de una base y un disolvente para obtener rivaroxabán de Fórmula-1.
Figure imgf000010_0003
Fórmula-5 cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo Rivaroxabán
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde un disolvente de la etapa i y ii se selecciona de metanol, etanol, IPA agua o una mezcla de los mismos.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la base utilizada en la etapa iii se selecciona de una base inorgánica seleccionada de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de litio o una base orgánica seleccionada de trietilamina, N,N diisopropiletilamina, piridina.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente utilizado en la etapa iii se selecciona de cetonas tales como acetona, metiletilcetona, N-metilpiroolidona, MIBK, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno, disolventes clorados tales como diclorometano, cloroformo, clorobenceno , ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo, amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, o disolventes seleccionados de acetonitrilo, agua, dimetilsulfóxido, éteres tal como tetrahidrofurano, dioxano, y mezclas de los mismos.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en donde la mezcla de acetona, tolueno y agua está en una relación de 2,4:2,2:5,17.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) formado en la etapa ii está en forma cristalina.
7. Perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5.
8. Un procedimiento para preparar perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona (Fórmula-5) en donde el procedimiento comprende;
i. hacer reaccionar 2-{(5S)-2-oxo-3-[(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona de Fórmula-4 con metilamina para obtener amina de Fórmula-4a in situ;
Figure imgf000010_0004
Fórmula-4 Fórmula-4a
ii. convertir amina preparada in situ de Fórmula-4a de la etapa i a perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de Fórmula-5 haciéndolo reaccionar con ácido perclórico;
Figure imgf000011_0001
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde un disolvente en la etapa i y ii se selecciona de metanol, etanol, IPA agua o una mezcla de los mismos.
10. Un perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino.
11. El perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino según la reivindicación 10, en donde el perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino se caracteriza por un pico de DSC a 206,84°C.
12. Un procedimiento para preparar perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino de alta pureza (Fórmula-5), en donde el procedimiento comprende las etapas de:
i. cristalizar perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona en un disolvente de cristalización a una temperatura de 30°C a 82°C;
ii. separar cristales de perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona del disolvente de cristalización.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde en la etapa i el disolvente de cristalización se selecciona de ácido acético metanol, IPA, etanol, diclorometano y mezcla de los mismos, preferiblemente una mezcla de diclorometano y metanol en una relación de 1:3 a 3:1, siendo preferible 4:2.
14. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde la temperatura de cristalización en la etapa i es de 30°C a 40°C.
15. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde el perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona de la etapa i se prepara mediante el procedimiento según la reivindicación 8.
16. El perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona cristalino según la reivindicación 10, en donde el perclorato de 4-{4-[(5S)-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-fenil}-morfolin-3-ona se caracteriza por un patrón de XRPD con valores de 20 en 10,26, 13,70, 19,67, 20,37, 23,08, 24,76 /- 0,20.
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